JP4787757B2 - ジブロモフルオロベンゼン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
また本発明は、モノブロモフルオロベンゼン誘導体に関する。
で表される化合物(式中、RAはC1−6アルキル基を、RBはC1−6アルコキシ基を、RCは5−14員ヘテロ環式基をそれぞれ示す。)またはその塩に関する製造方法が記載されている。
すなわち、本発明は、ジブロモフルオロベンゼン誘導体の有用な製造方法を提供することを課題とする。
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示す。)で表される化合物を臭素化することにより、高い位置選択性で目的とするジブロモフルオロベンゼン誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は下記を含む。
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示す。)で表される化合物(I)を、溶媒中、ブロモ化剤と反応させる工程(工程1)を含む、下記一般式(II)
(式中、R1およびR2は、それぞれ前記式(I)のR1およびR2と同意義である。)で表されるジブロモフルオロベンゼン誘導体(化合物(II))の製造方法。
〔2〕前記ブロモ化剤が臭素である、〔1〕に記載の方法。
〔3〕 下記式(III)
で表される化合物(III)を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて、下記一般式(I)
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示す。)で表される前記化合物(I)を得る工程(工程2)をさらに含む、〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔4〕前記アルキル化剤がハロゲン化アルキルである、〔3〕に記載の方法。
〔5〕 下記式(IV)
で表される化合物(IV)を、溶媒中、塩基の存在下、過酸と反応させて、下記式(III)
で表される前記化合物(III)を得る工程(工程3)をさらに含む、〔3〕または〔4〕に記載の方法。
〔6〕 前記過酸が過酸化水素水である〔5〕に記載の方法。
〔7〕 下記式(V)
で表される化合物(V)を、溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させて、下記式(IV)
で表される前記化合物(IV)を得る工程(工程4)をさらに含む、〔5〕または〔6〕に記載の方法。
〔8〕 前記式(I)または(II)のR1およびR2が、ともにエチル基である、〔1〕または〔3〕に記載の方法。
〔9〕 下記一般式(I)
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立してC1−6アルキル基を示す。)で表される化合物。
〔10〕 前記R1およびR2が、ともにエチル基である、〔9〕に記載の化合物。
〔11〕 下記式(III)
で表される化合物(III)。
〔12〕 下記一般式(III−1)
(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水酸基の保護基を意味するかまたは、RaおよびRbは互いに一緒になって保護基を意味する(ただし、Raがメチル基かつRbがt−ブチルジフェニルシリル基である場合を除く。)。)で表される化合物。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基である、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。
ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒類;
酢酸、トリフルオロ酢酸等の低級脂肪酸類;
アセトニトリル、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒;
硫酸、硫酸水溶液、ハロゲン化水素酸水溶液等の無機酸とその水溶液等が挙げられる。これらのうち、溶媒として好ましくは酢酸である。
このうち、ハロゲン化アルキルが好ましく、ハロゲン化アルキルのうちではヨウ化アルキルが好ましい。用いるアルキル化剤は、好ましくはヨウ化メチル又はヨウ化エチルであり、さらに好ましくはヨウ化エチルである。
前記アルキル化剤は、前記化合物(III)に対して好ましくは2当量以上、さらに好ましくは2〜6当量程度用いる。
前記塩基は、前記化合物(III)に対して好ましくは2当量以上、さらに好ましくは2〜4当量程度用いる。
前記過酸は、化合物(IV)に対して、好ましくは1〜3当量用いる。
反応温度は、好ましくは0℃〜150℃である。反応時間は好ましくは30分〜24時間程度である。
(1)前記工程1
(2)前記工程1および工程2
(3)前記工程1、工程2および工程3、または
(4)前記工程1、工程2、工程3および工程4
のいずれかを含む。
ただし、Raがメチル基で、Rbがt−ブチルジフェニルシリル基である場合を除く。
このような保護基としては、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、第3版、T.W.グリーンおよびG.M.ワッツ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク(Protective Groups in Organic Synthesis、Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts(Third Edition、John Wiley & SSons,Inc.)等に挙げられた水酸基の保護基を用いることができる。
アセチル基、プロピオニル基等のC1−6アルキルカルボニル基;
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基等のC1−6アルキル−オキシカルボニル基;
メトキシメチル基、エトキシメチル基等のアルコキシメチル基;2−メトキシエトキシメチル基等のアルコキシ化アルコキシメチル基;
1−エトキシエチル基等のアルコキシエチル基;
ベンジル基、4−メチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基等の置換ベンジル基;等が挙げられ、
その他、フェニルカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジルオキシメチル基、ホルミル基等も挙げられる。
これらのうちでは、好ましくはアルキルシリル基または置換ベンジル基であり、さらに好ましくはt-ブチルジメチルシリル基またはベンジル基である。
ここで「アルキレンジオキシ基」とは、−O−R−O−(Rは炭素原子数が好ましくは1〜6、より好ましくは1〜4のアルキレン基)で表される2価の基である。アルキレンジオキシ基としては、たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、−O−CH(CH3)−O−、−O−C(CH3)2−O−等が挙げられる。
で表される(化合物(式中、RAはC1−6アルキル基を、RBはC1−6アルコキシ基を、RCは5−14員ヘテロ環式基をそれぞれ示す。)またはその塩を製造する際の中間体として有用である。
原料化合物(V)は入手容易であり、さらに、各工程において複雑な精製工程を要しないことから、迅速かつ簡便に目的化合物を得ることができる等、従来法(WO02/85855に記載)と比較して、本製造方法は工業的に優れている。
Claims (12)
- 前記ブロモ化剤が臭素である、請求項1記載の方法。
- 前記アルキル化剤がハロゲン化アルキルである、請求項3に記載の方法。
- 前記過酸が過酸化水素水である請求項5に記載の方法。
- 前記一般式(I)および(II)におけるR1およびR2が、ともにエチル基である、請求項1または3に記載の方法。
- 前記R1およびR2が、ともにエチル基である、請求項9に記載の化合物。
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