JP2012051866A - フェナシルブロマイド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、優れたトロンビン受容体拮抗剤である２−イソインドール誘導体の合成中間体として有用なフェナシルブロマイド誘導体（ＩＩ）の工業的製造方法を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物を、トリブロミド化合物と反応させて、式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程を含む、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、フェナシルブロマイド誘導体の製造方法に関する。より詳細には、優れたトロンビン受容体拮抗剤である２−イソインドール誘導体の合成中間体として有用なフェナシルブロマイド誘導体の工業的製造方法に関する。

最近、トロンビン受容体に拮抗作用を有する化合物が、トロンビンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待されており、例えば血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍、等の治療や予防に有効であると期待することができる。そのため、薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、投与量、経口有用性、等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤の提供が待望されている。

このような状況下において、特許文献１には、優れたトロンビン受容体阻害活性を有するトロンビン受容体拮抗剤として２−イミノピロリジン誘導体およびその塩が開示されている。２−イミノピロリジン誘導体およびその塩のうち、式（Ａ−１）で表される１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノ−フェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドール−２−イル）−エタノンまたはその塩の製造方法として、式（Ａ−２）で表される化合物と、式（ＩＩ）で表される化合物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中でカップリングさせる方法が記載されている。

さらに、特許文献１には、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法として、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールから、式（Ｉ）で表される化合物を経由して合成する方法が開示されている（実施例７）。しかし、この方法には、反応工程中でニトロ化合物を使用するため安全性確保のための操作が必要になる、２−ブロモエチルエーテルなどの高価な試薬を必要とする、化合物（Ｉ）をブロモ化し化合物（ＩＩ）を得る工程の収率が３５％と低く、通し収率が低い等の課題があった。

一方、特許文献２には、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造方法として、式（Ａ−３）を経由する製造する方法が開示されている。しかし、この方法では、製造工程中に、毒性があるヨウ化メチルなどを使用し、また、合成ルート中の複数の中間体として、不安定なジメチルケタール体化合物を含むなど、工業的な生産上の課題があった。

国際公開第０２／０８５８５５号パンフレット 国際公開第０４／０７８７２１号パンフレット

優れたトロンビン受容体阻害剤として有用である式（Ａ−１）で表される化合物を、工業的に安価に提供するためには、その合成中間体として有用である式（ＩＩ）で表される化合物を、より工業的に優れた方法で安価に製造することが必要である。かかる事情に鑑み、本発明の目的は、優れたトロンビン受容体拮抗剤である２−イソインドール誘導体の工業的製造のため、その合成中間体であるフェナシルブロマイド誘導体（ＩＩ）をより優れた製造方法で提供することにある。

本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で表される化合物をトリブロミド化合物を用いて臭素化することにより、効率的にフェナシルブロマイド誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の［１］〜［９］を提供する。
［１］ 式（Ｉ）

で表される化合物を、トリブロミド化合物と反応させて、式（ＩＩ）

で表される化合物を得る工程（Ａ−１）を含む、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法；
［２］ 工程（Ａ−１）のトリブロミド化合物がフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミドである、［１］に記載の製造方法；
［３］ 式（ＩＩＩ）

で表される化合物を、ジメチルケタール化試薬と反応させて、式（ＩＶ）

で表される化合物を得る工程（Ｂ−１）、
式（ＩＶ）で表される化合物を、モルホリンと反応させて、式（Ｖ）

で表される化合物を得る工程（Ｂ−２）、および
式（Ｖ）で表される化合物を、酸と反応させて、式（Ｉ）

で表される化合物を得る工程（Ｂ−３）
をさらに含む、［１］または［２］に記載の製造方法；
［４］ 工程（Ｂ−１）のジメチルケタール化試薬がオルトぎ酸メチルである、［３］に記載の製造方法
［５］ 工程（Ｂ−２）の反応をパラジウム触媒存在下で行う、［３］または［４］に記載の製造方法；
［６］ 工程（Ｂ−３）の酸が臭化水素酸である、［３］〜［５］のいずれか一項に記載の製造方法；
［７］ 式（ＶＩ）

で表される化合物を、臭素化試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）

で表される化合物を得る工程（Ｃ−１）、および
式（ＶＩＩ）で表される化合物を、メチル化試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）

で表される化合物を得る工程（Ｃ−２）
をさらに含む、［３］〜［６］いずれか一項に記載の製造方法；
［８］ 工程（Ｃ−１）の臭素化試薬が１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである、［７］に記載の製造方法；および
［９］ 工程（Ｃ−２）のメチル化試薬がジメチル硫酸である、［７］または［８］に記載の製造方法。

本発明の方法によれば、フェナシルブロマイド誘導体（ＩＩ）の製造工程中、毒性があるヨウ化メチルの使用も回避できる。また、式（Ｉ）で表される化合物をトリブロミド化合物で臭素化することにより、臭素化反応を高収率で行なうことができる。また、製造工程中で単離精製する不安定な中間体の数を減らしたフェナシルブロマイド誘導体（ＩＩ）の製造が可能になる。これにより、従来法よりも工業的規模において効率的で安価なフェナシルブロマイド誘導体（ＩＩ）の製造方法が提供でき、また同時に、優れたトロンビン受容体拮抗剤である２−イソインドール誘導体（Ａ−１）の有用な工業的製造方法を提供できる。

実施例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 比較例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 製造例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。

以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には、化合物の塩、無水物、水和物、溶媒和物等も包含される。

本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

本明細書において使用する「塩」とは、一価のカウンターイオンまたは二価のカウンターイオンを形成できる化合物または原子との塩を意味する。具体的には、以下のものに限定されないが、無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等）との塩、有機酸（たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、またはトリフルオロ酢酸等）との塩、または、無機塩基との塩（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩等）、有機塩基との塩（たとえば、メチルアミン塩、エチルアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、リジン塩、ピペリジンまたはモルホリン等との塩）を意味する。モノ−およびビス−塩は用語「塩」に含まれる。そして、本発明に係る化合物の塩にはその塩の無水物と水和物等のその塩の溶媒和物とが包含される。

［工程Ａ］

本発明に係る式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法は、式（Ｉ）で表される化合物を、トリブロミド化合物と反応させる工程Ａ−１を含む。

溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリル、テトラメチレンスルホランまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。好ましくは、エーテル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒である。

トリブロミド化合物としては、ピリジニウム トリブロミド、テトラメチルアンモニウム トリブロミド、テトラブチルアンモニウム トリブロミド、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミドなどが挙げられ、好ましくは、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミドである。トリブロミド化合物は式（Ｉ）で表される化合物に対して０．９当量から２当量用いることができる。好ましくは、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミドを０．９５当量から１．０５当量用いることができ、より好ましくは１．０３当量である。

フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミドの添加・反応温度は−２０℃から５０℃であり、好ましくは、５℃から１５℃であり、より好ましくは１０℃である。添加・反応時間は３時間から１２時間であり、好ましくは、６時間から９時間である。

［工程Ｂ］

式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、ジメチルケタール化試薬と反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程（Ｂ−１）；式（ＩＶ）で表される化合物を、モルホリンと反応させて、式（Ｖ）で表される化合物を得る工程（Ｂ−２）；および式（Ｖ）で表される化合物を、酸と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程（Ｂ−３）を含む方法により製造することができる。各工程は、目的物を単離精製せずに次の工程を行なうこともできる。

工程Ｂ−１は、式（ＩＩＩ）で表される化合物をジメチチルケタール化試薬と反応させて、式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程である。本工程は、酸の存在下で行うことができる。

溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル系溶媒；メタノールのようなアルコール系溶媒もしくはアセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒とメタノールの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエンとメタノールの混合溶媒である。

ジメチルケタール化試薬としては、メタノール、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパン、オルト酢酸メチル、オルトぎ酸メチルなどが挙げられ、好ましくは、オルトぎ酸メチルである。ジメチルケタール化試薬は、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して０．５当量から５当量用いることができ、好ましくは、オルトぎ酸メチルを１当量から２当量用いることができ、より好ましくは、１．２当量用いる。

酸としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類などを挙げることができ、酸を式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して０．００１当量から１当量用いることができる。好ましくは、硫酸を０．００５当量から０．１当量用いることができ、より好ましくは０．０２当量用いる。

オルトぎ酸メチルの滴下・反応温度は０℃から５０℃であり、好ましくは、１５℃から２５℃である。滴下・反応時間は１時間から１０時間であり、好ましくは、５時間から７時間である。

工程Ｂ−２は、式（ＩＶ）で表される化合物を、モルホリンと反応させて、式（Ｖ）で表される化合物を得る工程である。本工程は、パラジウム触媒の存在下で行うことができ、塩基の存在下で行うこともできる。

溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。好ましくは、炭化水素系溶媒とエーテル系溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、トルエンとジグリムの混合溶媒である。

モルホリンは、式（ＩＶ）で表される化合物に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは、１．２当量から１．６当量用いることができ、より好ましくは、１．４当量用いる。

パラジウム触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウム黒等であるかまたは、下記に示すパラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム（０）触媒である。即ち、パラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、酢酸パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロヘキシルホスフィン）パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルフォスフィン）、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン等を挙げることができる。これらのパラジウム触媒を式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．０００２当量から０．０２当量用いることができ、好ましくは、０．０００５当量から０．０１当量用いることができ、より好ましくは、酢酸パラジウムを０．００２当量用いる。また、上記配位子を、式（ＩＶ）で表される化合物に対して０．０００４当量から０．０４当量用いることができ、好ましくは、０．００１当量から０．０２当量用いることができ、より好ましくは、ＢＩＮＡＰを０．００４当量用いる。

塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような無機塩基類、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、のような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属類の酢酸塩またはトリエチルアミンのような有機塩基類等を挙げることができる。塩基を式（ＩＶ）で表される化合物に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは、１．２当量から１．６当量用いることができ、より好ましくは、ナトリウム−ｔ−ブトキシドを１．４当量用いる。

反応温度は８０℃から溶媒の沸点であり、好ましくは、９０℃から１１０℃である。反応時間は１時間から１０時間であり、好ましくは、５時間から７時間である。

工程Ｂ−３は、式（Ｖ）で表される化合物を、酸と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。

溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル系溶媒；メタノールのようなアルコール系溶媒またはアセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。反応は、溶媒を用いても、用いなくてもよく、反応に用いる酸を溶媒として用いることもでき、好ましくは、トルエンと水の混合溶媒を用いる。

酸としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類などを挙げることができる。酸を式（Ｖ）で表される化合物に対して０．１当量から１０当量用いることができ、好ましくは、０．５当量から３当量用いることができ、より好ましくは、臭化水素酸を１当量用いる。

反応温度は０℃から１００℃であり、好ましくは、３５℃から４５℃である。反応時間は０．５時間から１２時間であり、好ましくは、１時間から３時間である。

［工程Ｃ］

式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物を、臭素化試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る工程（Ｃ−１）；および式（ＶＩＩ）で表される化合物を、メチル化試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程（Ｃ−２）を含む方法により製造することができる。各工程は、目的物を単離精製せずに次の工程を行なうこともできる。

工程Ｃ−１は、式（ＶＩ）で表される化合物を、臭素化試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る工程である。本工程は、触媒の存在下で行うことができる。

溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、トルエンとメタノールの混合溶媒である。

臭素化試薬としては、臭素、５，５−ジブロモ−２,２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどが挙げられ、好ましくは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。臭素化試薬は、式（ＶＩ）で表される化合物に対して０．９当量（０．４５倍モル）から１．２当量（０．６倍モル）用いることができ、好ましくは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを０．９６当量（０．４８倍モル）から１．２当量（０．６倍モル）用いることができ、より好ましくは、０．９６当量（０．４８倍モル）用いる。

触媒としては、臭化水素酸などを式（ＶＩ）で表される化合物に対して０．００１当量から１当量用いることができ、好ましくは、臭化水素酸を０．００５当量から０．１当量用いることができ、より好ましくは、０．０１当量用いる。

１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの添加・反応温度は−４０℃から−１０℃であり、好ましくは、−３０℃から−２０℃である。添加・反応時間は３時間から１２時間であり、好ましくは、５時間から８時間である。

工程Ｃ−２は、式（ＶＩＩ）で表される化合物を、メチル化試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程である。本工程は、塩基の存在下で行うことができる。

溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒もしくは水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。好ましくは、エーテル系溶媒と水の混合溶媒であり、より好ましくは、メチル ｔ−ブチルエーテルと水の混合溶媒である。

メチル化試薬としては、ヨウ化メチル、トリメチルホスホニウムヨウ素、ジメチル硫酸などが挙げられ、好ましくは、ジメチル硫酸である。メチル化試薬は、式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して２当量（１倍モル）から１０当量（５倍モル）用いることができ、好ましくは、ジメチル硫酸を４当量（２倍モル）から６当量（３倍モル）用いることができ、より好ましくは、５当量（２．５倍モル）用いる。

塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基類、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、のような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属類の酢酸塩またはトリエチルアミンのような有機塩基類等を挙げることがでる。塩基を式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して２当量から１０当量用いることができ、好ましくは、水酸化ナトリウムを２．１当量から３．１当量用いることができ、より好ましくは、２．７当量用いる。

ジメチル硫酸の滴下・反応温度は０℃から４０℃であり、好ましくは、１５℃から２５℃である。滴下・反応時間は３時間から１２時間であり、好ましくは、５時間から７時間である。

本発明に係る化合物は、例えば以下の実施例および製造例等に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。

ＨＰＬＣ純度とは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析において、所望の化合物のピーク面積をすべてのピークの面積の合計で除した数値を意味する。

推定収率とは、所望の化合物を単離精製せずに溶液として得た場合において、ＨＰＬＣの分析結果から算出される当該溶液に含まれる所望の化合物の含有量に基づいて推定される収率を意味する。

［製造例１］１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン

窒素雰囲気下、トルエン３６２５ｍＬ（２５．０倍容量）に無水塩化アルミニウム１２８．７１ｇ（０．９６５ｍｏｌ、１．０倍モル）を加え、−３１℃まで冷却した。−３７〜−３１℃で、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール １４５．００ｇ（０．９６５ｍｏｌ、１．０倍モル）を１時間３０分で滴下し、次いで−３８〜−３８℃で、塩化アセチル７５．７７ｇ（０．９６５ｍｏｌ、１．０倍モル）を２時間３０分で滴下し、６時間反応させた。この反応液を５〜７℃で水１０１５ｍＬ（７．０倍容量）中へ１時間で滴下し、トルエン１４５ｍＬ（１．０倍容量）で洗い込んだ。２〜５℃で３０分間保温した後、濾過し、湿結晶をトルエン２９０ｍＬ（２．０倍容量）、水４３５ｍＬ（３．０倍容量）の順で洗浄し、バス温５０℃以下で減圧乾燥させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを１４９．１９ｇ（０．７７６ｍｏｌ、収率８０．４％、ＨＰＬＣ純度９９．０％）得た。

［実施例１］１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの製造方法：工程Ｃ−１

窒素雰囲気下、トルエン２４０ｍＬ（６．０倍容量）、メタノール２０ｍＬ（０．５倍容量）に１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン ４０．００ｇ（０．２０８ｍｏｌ、１．０倍モル）及び４８％臭化水素酸０．３５ｇ（０．００２ｍｏｌ、０．０１倍モル）を加え、−２６℃まで冷却した。−２５〜−２８℃で、ジブロマンチン（１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン）２９．１５ｇ（０．１０２ｍｏｌ、０．４９倍モル）を４．５時間で分割添加し、１時間反応させた。この反応液を１８〜２５℃にて水１２０ｍＬ（３．０倍容量）に亜硫酸ナトリウム１．３１ｇ（０．０１０ｍｏｌ、０．０５倍モル）を加えた水溶液中へ５８分で滴下し、トルエン２０ｍＬ（０．５倍容量）とメタノール１，６ｍＬ（０．０４倍容量）の混合液で洗い込み、酸化剤の消失をヨウ化カリウム澱粉紙（陰性）で確認した。次いで４８％臭化水素酸７．０１ｇ（０．０４２ｍｏｌ、０．２倍モル）を加え、４４℃に昇温して分液した。有機層に水１２０ｍＬ（３．０倍容量）を加え、４０〜４５℃で洗浄し、分液した。この操作をもう一度繰り返し、１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンのトルエン溶液２８２．４６ｇ（推定収率９５％、ＨＰＬＣ純度９８．５％）を得た。

［実施例２］１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）エタノンの製造方法：工程Ｃ−２

窒素雰囲気下、実施例１で得られた１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンのトルエン溶液２８２．４６ｇ（０．１９８ｍｏｌ相当）にトルエン１６ｍＬ（０．３倍容量）、水８０．４ｍＬ（１．５倍容量）及び２０％水酸化ナトリウム水溶液４３．４９ｇ（０．２１７ｍｏｌ、１．１倍モル）を加え、２８〜２９℃で２分間攪拌し、分液して、１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンのナトリウム塩の水溶液１７７．２２ｇを得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０７ｍＬ（２．０倍容量）を加え、２１℃に冷却し、１８〜２３℃でジメチル硫酸６２．３３ｇ（０．４９４ｍｏｌ、２．５倍モル）を３時間５分かけて滴下し、ジメチル硫酸を約１／５滴下した時点から２０％水酸化ナトリウム水溶液６３．２６ｇ（０．３１６ｍｏｌ、１．６倍モル）を４ｇ／時間くらいのペースでゆっくり滴下して行った。ジメチル硫酸の滴下終了の１時間後にＨＰＬＣで反応の終了を確認し、水酸化ナトリウム水溶液の滴下速度を上げて、６時間５２分で滴下を終えた。次いで、水１６ｍＬ（０．３倍容量）及びトリエチルアミン４．００ｇ（０．０４０ｍｏｌ、０．２倍モル）を加え、昇温して４２〜４６℃で４時間１０分保温し、分液した。有機層に水１０７ｍＬ（２．０倍容量）を加え、４０〜４５℃で洗浄し、分液した。有機層にメタノール２９５ｍＬ（５．５倍容量）を加え、バス温７０℃以下で減圧濃縮し、メタノール１２９ｍＬ（２．４倍容量）を加え、濃縮で析出した結晶を４０〜４２℃で保温溶解させた。次に２５℃まで冷却し、接種した後、２５℃で３０分間保温し、２５〜２６℃で水４３ｍＬ（０．８倍容量）を１時間で滴下し、２５℃で３０分間保温した。次いで５℃まで冷却し、０〜５℃で１時間１５分保温した後、濾過し、湿結晶をメタノール４８ｍＬ（０．９倍容量）、水１６ｍＬ（０．３倍容量）の混合液で洗浄し、バス温５０℃以下で減圧乾燥させ、１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）エタノンを５４．６３ｇ（０．１９２ｍｏｌ、収率９６．９％、ＨＰＬＣ純度１００．０％）得た。

［実施例３］２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソールの製造方法：工程Ｂ−１

窒素雰囲気下、トルエン３００ｍＬ（３．０倍容量）、メタノール２２．４７ｇ（２．０倍モル）に１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）エタノン １００．００ｇ（０．３５１ｍｏｌ、１．０倍モル）及び濃硫酸０．３４ｇ（０．００４ｍｏｌ、０．０１倍モル）を加え、１９〜２０℃にてオルトぎ酸メチル４４．６５ｇ（０．４２１ｍｏｌ、１．２倍モル）を２時間５分で滴下し、２０℃で２時間３７分反応させた。次いで、モルホリン０．９２ｇ（０．０１１ｍｏｌ、０．０３倍モル）を加えた後、２１〜２９℃にて水２４５ｍＬ（２．４５倍容量）に２０％水酸化ナトリウム水溶液９１．１７ｇ（０．４５６ｍｏｌ、１．３倍モル）を加えた水溶液中へ４２分で滴下し、トルエン１５ｍＬ（０．１５倍容量）で洗い込み、２３〜２７℃で１時間１５分保温後、分液した。有機層を濾過（セライト２．５ｇプレコート）し、トルエン４５ｍＬ（０．４５倍容量）で洗浄し、水３００ｍＬ（３．０倍容量）を加え、２２〜２４℃で洗浄し、分液した。得られた有機層をバス温７０℃以下で減圧濃縮し、１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）エタノンに対して溶媒が約１．５倍容量となるようトルエンを加え、２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソールのトルエン溶液２４５．６２ｇ（推定収率１００％、ＨＰＬＣ純度９９．２％）を得た。

［実施例４］１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノンの製造方法：工程Ｂ−２およびＢ−３

窒素雰囲気下、実施例３で得られた２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソールのトルエン溶液１０５．７３ｇに２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソールに対して溶媒が約２．０倍容量となるようトルエンを３５．５ｍＬ加えた。次いでジグリム５０ｍＬ（１．０倍容量）、モルホリン１８．４１ｇ（０．２１１ｍｏｌ、１．４倍モル）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド２０．３１ｇ（０．２１１ｍｏｌ、１．４倍モル）を加え、十分に窒素置換を行った後、酢酸パラジウム６８ｍｇ（０．０００３ｍｏｌ、０．００２倍モル）及びＢＩＮＡＰ３７６ｍｇ（０．０００６ｍｏｌ、０．００４倍モル）を加え、更に窒素置換を行った。次いで９０℃まで昇温し、９０〜９７℃で５時間１５分反応させた。この反応液を２０℃まで冷却し、水５０ｍＬ（１．０倍容量）を加え、２６℃で１５分間攪拌し、分液した。有機層に活性炭１．２５ｇ（０．０２５倍重量）を加え、２６℃で２０分間攪拌し、濾過（セライト２ｇプレコート）し、トルエン３０ｍＬ（０．６倍容量）で洗浄し、水１００ｍＬ（２．０倍容量）を加え、２９〜３０℃で洗浄し、分液した。
次いで有機層に水３０ｍＬ（０．６倍容量）及び４８％臭化水素酸２５．４４ｇ（０．１５１ｍｏｌ、１．０倍モル）を加え、昇温して３７〜４５℃で１時間３０分保温し、分液した。４３℃にて有機層に水１００ｍＬ（２．０倍容量）及び２０％水酸化ナトリウム水溶液１．５１ｇ（０．００８ｍｏｌ、０．０５倍モル）を加え、分液した。有機層をバス温７０℃以下で減圧濃縮し、２−プロパノール１７５ｍＬ（３．５倍容量）を加え、更に減圧濃縮した。この操作をもう一度繰り返した。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノンに対して溶媒が約２．２５倍容量となるよう２−プロパノールを加え、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノンの２−プロパノール溶液 １３２．０ｇとし、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５０ｍＬ（１．０倍容量）及び水８７．５ｍＬ（１．７５倍容量）を加え、濃縮で析出した結晶を４０℃で保温溶解させた。次に２４℃まで冷却し、接種した後、２４℃で３０分間保温し、水１００ｍＬ（２．０倍容量）を１時間４０分で滴下し、２５℃で３０分間保温した。次いで４℃まで冷却し、１〜４℃で１時間２０分保温した後、濾過し、湿結晶をメタノール１２５ｍＬ（２．５倍容量）、水５０ｍＬ（１．０倍容量）の混合液で洗浄し、バス温５０℃以下で減圧乾燥させ、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノンを３８．８９ｇ（０．１３３ｍｏｌ、収率８８．４％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）得た。

［実施例５］２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形Ｉ）の製造方法：工程Ａ−１

窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６６ｍＬ（４．０倍容量）、メタノール２４．８ｍＬ（１．５倍容量）に１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン １６．５０ｇ（０．０５６６ｍｏｌ、１．０倍モル）を加え、１０℃にてフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド２１．９３ｇ（０．０５８ｍｏｌ、１．０３倍モル）を５時間で分割添加し、３時間３０分反応させた。反応液を別の容器に移し、ＴＨＦ８．３ｍＬ（０．５倍容量）で洗い込み、６℃まで冷却し、別途調製しておいた水６．６ｍＬ（０．４倍容量）と亜硫酸ナトリウム０．３６ｇ（０．００３ｍｏｌ、０．０５倍モル）からなる水溶液を５〜６℃にて３０分で滴下し、酸化剤の消失をヨウ化カリウム澱粉紙（陰性）で確認した。次いで５〜６℃で水７６ｍＬ（４．６倍容量）を２時間で滴下し、５〜６℃で１５時間３０分保温し、濾過し、湿結晶をメタノール２６．４ｍＬ（１．６倍容量）と水６．６ｍＬ（０．４倍容量）の混合液、水８２．５ｍＬ（５．０倍容量）の順で洗浄し、バス温８０℃以下で減圧乾燥させ、粗２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形Ｉ）を１９．７３ｇ（０．０５３ｍｏｌ、収率９４．１％、ＨＰＬＣ純度９８．３％）得た。

［参考例１］２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（ＩＩ型結晶）の製造方法：ＷＯ２００４／０７８７２１の実施例２０

４−［５−（１，１−ジメトキシエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル］モルホリン（６００ｇ，１．７８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．６７Ｌ）およびメタノール（０．８９Ｌ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、７℃にてフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド（７１６ｇ，１．８７ｍｏｌ）を投入した。１時間撹拌後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６６０ｍＬ）を反応液に加えた。さらに水（４．６８Ｌ）を投入し、１時間撹拌後、結晶をろ取し、標記化合物の粗結晶を黄肌色結晶として得た。
標記化合物の粗結晶をｎ−ヘプタン（１９８０ｍＬ）および２−プロパノール（６６０ｍＬ）の混合溶媒で７℃にて懸濁撹拌した。１３時間撹拌後、結晶を濾取し、１０％ ２−プロパノール／ｎ−ヘプタン溶液（６６０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（６６０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥（５０℃）し標記化合物を淡黄白色結晶（ＩＩ型結晶）として５６６．２ｇ得た（収率８６．０％，ＨＰＬＣ純度９９．０％）。

［製造例２］２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩＩ）
窒素雰囲気下、アセトン１３０ｍＬ（６．５倍容量）に２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形Ｉ）２０．００ｇを加え、３８℃に昇温して溶解させた。３０℃まで冷却して結晶形ＩＩを接種した。更に２５℃に冷却し、２時間１４分保温したが、結晶が析出しないため、再度結晶形ＩＩを０．２０ｇと多めに接種し、２５℃で２０時間保温した後、濾過し、アセトン２０ｍＬ（１．０倍容量）で洗浄し、バス温４０℃以下で減圧乾燥させ、２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩＩ）を７．９１ｇ（接種量を差し引き後７．７１ｇ、収率３８．５％）得た。

［製造例３］２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩＩ）
窒素雰囲気下、アセトン１５０ｍＬ（６．０倍容量）、ＴＨＦ１２．５ｍＬ（０．５倍容量）に２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形Ｉ） ２５．００ｇを加え、３７〜４１℃に昇温して溶解させ、異物濾過し、アセトン２５ｍＬ（１．０倍容量）で洗浄した。２９℃まで冷却し、結晶形ＩＩＩを接種し、２５℃で水２５ｍＬ（１．０倍容量）を１時間で滴下し、２５℃で１時間保温した。次いで５℃まで冷却し、０〜５℃で水２５ｍＬ（１．０倍容量）を１時間で滴下し、０℃で１時間保温した後、濾過し、アセトン１９．５ｍＬ（０．７８倍容量）と水５．５ｍＬ（０．２２倍容量）の混合液で洗浄し、バス温４０℃以下で減圧乾燥させ、２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩＩ）を２２．７７ｇ（収率９１．１％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）得た。

［製造例４］２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩＩ）
窒素雰囲気下、アセトン６７．５ｍＬ（４．５倍容量）、ＴＨＦ１５ｍＬ（１．０倍容量）に２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形Ｉ）１５．００ｇを加え、３５〜３７℃に昇温して溶解させ、異物濾過し、アセトン７．５ｍＬ（０．５倍容量）で洗浄した。３０℃まで冷却し、結晶形ＩＩＩを接種し、２５〜３０℃で３０分保温した。次いで水１５ｍＬ（１．０倍容量）を１時間で滴下し、２５℃で１時間保温した。更に４℃まで冷却し、３〜４℃で水３０ｍＬ（２．０倍容量）を１時間５分で滴下し、２〜３℃で１時間１２分保温した後、濾過し、アセトン９．４ｍＬ（０．６２５倍容量）と水５．６ｍＬ（０．３７５倍容量）の混合液で洗浄し、バス温４０℃以下で減圧乾燥させ、２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩＩ）を１４．３８ｇ（収率９５．９％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）得た。

［製造例５］２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩＩ）
窒素雰囲気下、アセトン４５ｍＬ（４．５倍容量）、ＴＨＦ１０ｍＬ（１．０倍容量）に２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩ）１０．００ｇを加え、３５℃に昇温して溶解させ、異物濾過し、アセトン５ｍＬ（０．５倍容量）で洗浄した。２５℃まで冷却し、水１０ｍＬ（１．０倍容量）を１時間で滴下し（途中結晶形ＩＩＩを接種）、２４〜２５℃で１時間保温した。更に０℃まで冷却し、０〜１℃で水２０ｍＬ（２．０倍容量）を１時間で滴下し、１℃で１時間保温した後、濾過し、アセトン６．３ｍＬ（０．６２５倍容量）と水３．８ｍＬ（０．３７５倍容量）の混合液で洗浄し、バス温４０℃以下で減圧乾燥させ、２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（結晶形ＩＩＩ）を９．５２ｇ（収率９５．２％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）得た。

実施例５、比較例１および製造例２〜５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを以下の条件で測定した。
Ｘ線測定条件
装置： Ｘ線回折装置 Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ
走査範囲： ２〜４０°
電圧： ３０ｋＶ
電流： １５ｍＡ
発散スリット： １．２５°
散乱スリット： １．２５°
受光スリット： ０．３ｍｍ
スキャンスピード： ２°／ｍｉｎ

実施例５、比較例１および製造例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ図１〜３に示す。また、代表的な回折角（２θ）を表１にまとめた。なお、製造例３〜５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、製造例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンと一致したことから、製造例２〜５で得られた結晶は同一であることを確認した。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）
   

   

   で表される化合物を、トリブロミド化合物と反応させて、式（ＩＩ）
   

   

   で表される化合物を得る工程（Ａ−１）を含む、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。
2. 工程（Ａ−１）のトリブロミド化合物がフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミドである、請求項１に記載の製造方法。
3. 式（ＩＩＩ）
   

   

   で表される化合物を、ジメチルケタール化試薬と反応させて、式（ＩＶ）
   

   

   で表される化合物を得る工程（Ｂ−１）；
   式（ＩＶ）で表される化合物を、モルホリンと反応させて、式（Ｖ）
   

   

   で表される化合物を得る工程（Ｂ−２）；および
   式（Ｖ）で表される化合物を、酸と反応させて、式（Ｉ）
   

   

   で表される化合物を得る工程（Ｂ−３）
   をさらに含む、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 工程（Ｂ−１）のジメチルケタール化試薬がオルトぎ酸メチルである、請求項３に記載の製造方法。
5. 工程（Ｂ−２）の反応をパラジウム触媒存在下で行う、請求項３または４に記載の製造方法。
6. 工程（Ｂ−３）の酸が臭化水素酸である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
7. 式（ＶＩ）
   

   

   で表される化合物を、臭素化試薬と反応させて、式（ＶＩＩ）
   

   

   で表される化合物を得る工程（Ｃ−１）；および
   式（ＶＩＩ）で表される化合物を、メチル化試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）
   

   

   で表される化合物を得る工程（Ｃ−２）
   をさらに含む、請求項３〜６いずれか一項に記載の製造方法。
8. 工程（Ｃ−１）の臭素化試薬が１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである、請求項７に記載の製造方法。
9. 工程（Ｃ−２）のメチル化試薬がジメチル硫酸である、請求項７または８に記載の製造方法。

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