WO2012014889A1 - フタロニトリル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）で表される化合物を、水および臭化物塩の存在下、臭素と反応させて式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程１と、式（ＩＩ）で表される化合物を、金属シアノ錯体および／または１，３－ジカルボニル化合物の存在下、シアン化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程２を含む、式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法を提供する。式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。
Description
本発明は、フタロニトリル誘導体の製造方法に関する。より詳細には、優れたトロンビン受容体拮抗剤である２－イソインドール誘導体の合成中間体として有用なフタロニトリル誘導体の工業的製造方法に関する。
最近、トロンビン受容体に拮抗作用を有する化合物が、トロンビンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待されており、例えば血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍、等の治療や予防に有効であると期待することができる。そのため、薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、投与量、経口有用性、等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤の提供が待望されている。
このような状況下において、特許文献１には、優れたトロンビン受容体阻害活性を有するトロンビン受容体拮抗剤として２－イミノピロリジン誘導体およびその塩が開示されている。２－イミノピロリジン誘導体およびその塩のうち、式（Ａ－１）で表される１－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリノ－フェニル）－２－（５，６－ジエトキシ－７－フルオロ－１－イミノ－１，３－ジヒドロ－２－イソインドール－２－イル）－エタノンまたはその塩の製造方法として、式（Ａ－２）で表される化合物と、式（Ａ－３）で表される化合物とを、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中でカップリングさせる方法が記載されている。
さらに、特許文献１には、式（Ａ－２）で表される化合物の製造方法として、式（Ｂ－Ｉ）で表される化合物から、式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物を経由して合成する方法が記載されている。式（Ｂ－Ｉ）で表される化合物から式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物の具体的な方法として、アルコールやアセトニトリル等の溶媒中、氷冷から室温の条件で臭素またはＮ－ブロモコハク酸イミドを式（Ｂ－Ｉ）で表される化合物に作用させる方法、あるいは酢酸溶媒中酢酸ナトリウムの存在下に室温から８０℃で臭素を式（Ｂ－Ｉ）で表される化合物作用させる方法が記載されている。
しかしながら、この方法では、式（Ｂ－Ｉ）で表される化合物をｏ－ジブロモ化する際に、副反応により、位置異性体のｍ－ジブロモ体、過剰に臭素化されたトリブロモ体および分解物が生成し、目的とするｏ－ジブロモ体を高選択的に得ることが困難である、精製が煩雑になる等の課題があった。さらに、酢酸等の溶媒を大量に必要とする等、工業的規模での製造方法としては作業面やコスト面で課題があった。
一方、特許文献２には、４－ブロモ－２－フルオロフェノールを原料にして、式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物を位置選択的に製造する方法が記載されている。しかしながら、その製造に４工程を要することから、より短い工程で簡便に製造する方法が求められていた。
特許文献１および３には、式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物から、式（Ｂ－ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法が記載されている。具体的には、特許文献１では、式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物とシアン化銅をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピペリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で反応させることにより式（Ｂ－ＩＩＩ）で表される化合物を得ており、特許文献３では、式（Ｂ－ＩＩ）で表される化合物とシアン化銅を１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（以下、ＤＭＩと称することがある。）溶媒中で反応させることにより式（Ｂ－ＩＩＩ）で表される化合物を得ている。しかしながら、これらの方法では、副生物が多く生成する、収率が低いという課題があり、工業的規模での製造方法として課題があった。
優れたトロンビン受容体阻害剤として有用である式（Ａ－１）で表される化合物を、工業的に安価に提供するためには、その合成中間体として有用である式（Ａ－２）で表される化合物を、より工業的に優れた方法で安価に製造することが必要であり、その前駆物質である式（Ｂ－ＩＩＩ）で表される化合物を安価に提供することが求められている。
かかる事情に鑑み、本発明の目的は、優れたトロンビン受容体拮抗剤である２－イソインドール誘導体の工業的製造のため、その合成中間体であるフタロニトリル誘導体をより優れた製造方法で提供することにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で表される化合物を高選択的にｏ－ジブロモ化することにより、式（ＩＩ）で表される化合物を得、さらに高選択的にニトリル化することにより、式（ＩＩＩ）で表されるフタロニトリル誘導体を効率的に製造することが出来ることを見出し、本発明を完成した。
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。）
すなわち、本発明は、以下の［１］および［２］を提供する。
［１］ 式（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を、水および臭化物塩の存在下、臭素と反応させて式（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を得る工程１と、
式（ＩＩ）で表される化合物を、金属シアノ錯体および／または１，３－ジカルボニル化合物の存在下、シアン化合物と反応させて式（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を得る工程２を含む、
式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法；および
［２］ 前記工程２をヨウ化物塩の存在下で行うことを特徴とする［１］に記載の製造方法。
［１］ 式（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を、水および臭化物塩の存在下、臭素と反応させて式（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を得る工程１と、
式（ＩＩ）で表される化合物を、金属シアノ錯体および／または１，３－ジカルボニル化合物の存在下、シアン化合物と反応させて式（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を得る工程２を含む、
式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法；および
［２］ 前記工程２をヨウ化物塩の存在下で行うことを特徴とする［１］に記載の製造方法。
本発明によれば、トロンビン受容体拮抗剤の合成中間体として有用なフタロニトリル誘導体（ＩＩＩ）を安価かつ効率のよい工業的製造方法で、高収率かつ高純度で得ることができる。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物の臭素化工程の選択性が向上し、生成する副生成物の量を従来より大幅に低減することが可能となり、収率および純度が向上する。さらに、式（ＩＩ）で表される化合物のニトリル化の工程の収率も向上する。これにより、従来法よりも工業的規模において効率的で安価なフタロニトリル誘導体（ＩＩＩ）の製造方法が提供でき、また同時に、優れたトロンビン受容体拮抗剤である２－イソインドール誘導体（Ａ－１）の有用な工業的製造方法を提供できる。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には、化合物の塩、無水物、水和物、溶媒和物等も包含される。
本明細書において使用する「および／または」とは、「および」の場合と「または」の場合の両者を含む意味で用いられる。
本明細書において使用する「～」とは、「～」の前後の数値を含む範囲の意味で用いられる。
［工程１］
本発明に係る式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法は、式（Ｉ）で表される化合物を、水および臭化物塩の存在下、臭素と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程１を含む。工程１は、ｏ－ジブロモ化工程である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１～６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。
Ｃ１－６アルキル基として具体的には例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基等が挙げられる。Ｃ１－６アルキル基として、メチル基またはエチル基が好ましく、エチル基がさらに好ましい。
臭化物塩としては、臭素によって酸化されない対カチオンを有する臭化物が挙げられ、好ましくはアルカリ金属の臭化物またはアルカリ土類金属の臭化物が挙げられる。具体的には、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウムおよび臭化バリウム等が挙げられるが、コストの点から臭化ナトリウムが好ましい。
工程１は水の存在下で反応させるが、溶媒として水を用いてもよく、水以外の溶媒に水を加えてよい。水としては、蒸留水、イオン交換水、純水等の医薬品や医薬中間体の製造に通常用いられる水を用いることができる。水以外の溶媒としては、反応を阻害しないものであれば使用することができるが、特に臭素および副生する臭化水素に対して安定であるものであって、相間移動過程を阻害しないものを用いることが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；臭化水素酸などの臭素化反応を阻害しない無機酸とその水溶液等が挙げられ、これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい
本発明においては、反応速度および低環境負荷の理由から、他の溶媒は用いず、水のみを用いることが好ましい。
臭化物塩は、使用する臭素１当量に対して、通常０．５当量以上、好ましくは０．８当量以上、より好ましくは１．０当量である。これより少ない場合は、臭素が水に完溶せず選択性に悪影響を与える可能性がある。また、通常１０当量以下、好ましくは５当量以下、より好ましくは２当量以下である。これより多い場合は、臭化物塩を溶解するためにより多くの水が必要となり、生産性に悪影響を与える可能性がある。
臭素は、式（Ｉ）で表される化合物１当量に対して、通常２．０当量以上、好ましくは２．２当量以上、より好ましくは２．４当量以上である。これより少ない場合は、未反応の中間体が多く残存し、収率を低下させる可能性がある。また、通常、３．０当量以下、好ましくは２．８当量以下、より好ましくは２．６当量以下である。これより多い場合は、過剰な臭素化が進行し収率を低下させる可能性がある。
溶媒は、任意の量を用いることができるが、通常は式（Ｉ）で表される化合物に対して１～１０倍体積量、好ましくは２～７倍体積量であり、より好ましくは３～５倍体積量である。
反応温度は、通常０℃～１００℃であり、好ましくは０℃～５０℃であり、より好ましくは０℃～３０℃である。反応時間は、通常０．５時間～１０時間であり、好ましくは１時間～５時間である。
工程１は、式（Ｉ）で表される化合物と水が相溶しないため、有機相－水相の二相系の反応となる。副生成物である臭化水素が水相に吸収されるため、式（Ｉ）で表される化合物の分解を抑制することができると考えられる。
また、臭化物塩を存在させることにより、水に難溶の臭素を可溶化することができる。これにより、相間移動反応が可能となり、位置選択性の極めて高い臭素化（ｏ－ジブロモ化）反応が可能となると考えられる。
工程１は、例えば、臭素－臭化物塩の水溶液を調製し、これを液体状の式（Ｉ）で表される化合物に対して滴下することにより行われる。その際、水相から有機相への臭素の移動、および副生した臭化水素の有機相から水相への移動が円滑に行われるよう、十分に攪拌混合することが好ましい。
工程１の後、通常、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等により臭素を失活させた後、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の有機溶媒を添加し、水で洗浄処理することが好ましい。
工程１で得られる式（ＩＩ）で表される化合物は、液体もしくは固体であり、固体の場合は相間移動過程を有効に行うために前述の有機溶媒の添加が必要となる場合もある。
式（ＩＩ）で表される化合物は、必要に応じて、公知の手段、例えば蒸留、昇華、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出や結晶化により単離精製することができ、またこれらの手段を組み合わせて用いても良い。また、特に精製が必要なければそのまま次の反応に用いることも可能である。
本発明の工程１により、反応速度が速く、位置選択性の高い臭素化（ｏ－ジブロモ化）反応が可能となり、高い純度の式（ＩＩ）で表される化合物を効率的に得ることができる。また、従来より洗浄工程を簡略化することができる。
［工程２］
本発明に係る式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物を、金属シアノ錯体および／または１，３－ジカルボニル化合物の存在下、シアン化合物と反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程２を含む。工程２はシアン化工程である。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。
工程２は、
（ｉ）金属シアノ錯体；および／または
（ｉｉ）１，３－ジカルボニル化合物
の存在下で反応させることを特徴とする。
（ｉ）金属シアノ錯体；および／または
（ｉｉ）１，３－ジカルボニル化合物
の存在下で反応させることを特徴とする。
工程２において、シアン化合物としては、式（ＩＩ）で表される化合物をシアン化する能力のあるものであって、使用する反応溶媒にある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化銀、シアン化亜鉛などのシアン化物イオンをアニオンとして持つ塩などを用いることができる。また、これらから選ばれる複数のシアン化合物を任意の割合に混合して用いてもよい。好ましくは、円滑に反応が進行すること、および安価で取り扱い易いことからシアン化銅が好ましい。
シアン化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、通常２当量以上、好ましくは２．５当量以上、より好ましくは３．０当量以上である。これより少ない場合は、未反応の中間体が多く残存して収率を低下させる可能性がある。また、通常１０当量以下、好ましくは５当量以下、より好ましくは３．５当量以下である。これより多い場合は、銅廃棄物を除去する工程の負荷が大きくなる可能性がある。
金属シアノ錯体としては、使用する反応溶媒にある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、フェロシアン化カリウム、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化ナトリウム、フェリシアン化ナトリウム、ヘキサシアノコバルト（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサシアノクロム（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサシアノマンガン（ＩＩＩ）酸カリウムのようなシアノ基を含有する錯塩などを用いることができ、これらから選ばれる複数の金属シアノ錯体を任意の割合に混合して用いてもよい。中でも、副反応の抑制効果が強く、安価で毒性の小さいことから鉄シアノ錯体が好ましく、特にフェリシアン化カリウムが好ましい。金属シアノ錯体を存在させることにより、反応の選択性が向上する、副生物の生成を抑制する等の効果が得られる。
金属シアノ錯体は、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、通常０．００５当量以上、好ましくは０．０１当量以上、より好ましくは０．０３当量以上である。これより少ない場合は、副生物の抑制効果が小さくなる可能性がある。また、通常０．２０当量以下、好ましくは０．１５当量以下、より好ましくは０．１０当量以下である。これより多い場合は、反応速度を著しく低下させる可能性がある。
また、工程２においては、金属シアノ錯体と共に、ヨウ化物塩を存在させてもよい。ヨウ化物塩を存在させることにより、反応速度が向上する、式（ＩＩＩ）で表されるフタロニトリル誘導体の分解を抑制できる等の効果が得られる。
ヨウ化物塩としては、使用する反応溶媒にある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化銅、ヨウ化銀、ヨウ化亜鉛などのヨウ化物イオンをアニオンとして持つ塩などを用いることができ、これらから選ばれる複数のヨウ化物塩を任意の割合に混合して用いてもよい。中でも、円滑に反応が進行し、安価で取り扱い易いことから、ヨウ化カリウムおよび／またはヨウ化銅が好ましい。
ヨウ化物塩を用いる場合は、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、通常０．０１当量以上、好ましくは０．０２当量以上である。これより少ない場合は、目的とする効果が得られない可能性がある。また、通常、０．２当量以下、好ましくは０．１当量以下である。これより多くしてもさらなる改善効果は認められない。
特に、ヨウ化物塩として、ヨウ化カリウムおよびヨウ化第一銅を用いる場合は、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、ヨウ化カリウムを０．０２当量以上０．０４当量以下、およびヨウ化第一銅を０．００５当量以上０．０２当量以下用いることが好ましい。
反応に用いられる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等の水溶性低級アルコール系溶媒；酢酸エチルなどのエステル系溶媒；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ－メチルピロリドンのようなアミド系溶媒；二硫化炭素、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒；が挙げられ、これらから選ばれる複数の溶媒を任意の割合に混合して用いてもよい。
好ましくは、副生物の生成を抑制することができることからアミド系溶媒であり、より好ましくは、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンである。
反応溶媒は、任意の量を用いることができるが、通常は式（ＩＩ）で表される化合物に対して１～１０倍体積量、好ましくは２～７倍体積量であり、より好ましくは３～５倍体積量である。
反応温度は、通常２０℃～２４０℃であり、好ましくは１００℃～１６０℃であり、より好ましくは１２０℃～１４０℃である。反応時間は、通常５時間～４０時間であり、好ましくは１０時間～３０時間であり、より好ましくは１５時間～２５時間である。
１，３－ジカルボニル化合物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水フタル酸等のカルボン酸無水物、コハク酸イミド、Ｎ－メチルコハク酸イミド、フタルイミド等の酸イミド、アセチルアセトン、３，３－ジメチル－２，４－ペンタンジオン等のβ－ジケトンが挙げられるが、好ましくはカルボン酸無水物であり、特に好ましくは助剤の効果およびコストの点から無水コハク酸または無水マレイン酸である。
１，３－ジカルボニル化合物を存在させることにより、副生物の生成を抑制する等の効果が得られる。また、溶媒として、Ｎ－メチルピロリドンを用いた場合も、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを用いた場合と同様に副生物の生成を抑制することができる。
１，３－ジカルボニル化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、通常０．２当量以上、好ましくは０．３５当量以上、より好ましくは０．５当量以上である。これより少ない場合は、副生物の抑制効果が低下する可能性がある。また、通常３．０当量以下、好ましくは２．０当量以下、より好ましくは１．０当量以下である。これより多くしてもさらなる改善効果は認められない。
上記反応は、式（ＩＩ）で表される化合物、シアン化合物、金属シアノ錯体および／または１，３－ジカルボニル化合物、必要に応じてヨウ化物塩、および反応溶媒を予め混合して加熱して行なってもよいし、予め反応溶媒にシアン化合物、金属シアノ錯体および／または１，３－ジカルボニル化合物、さらに必要に応じてヨウ化物塩を溶解および／または懸濁させて加熱した液に、式（ＩＩ）で表される化合物を添加してもよいが、前者の方法が工業的に安全且つ容易であり好ましい。
上記反応は、必要に応じて臭化第二銅等の二価の銅化合物の存在下で行ってもよい。これにより、後処理における反応生成物の抽出効率を向上させることが可能となる。
工程２の後、通常、アンモニア、エチレンジアミン、トリエチレンテトラミン等のアミン類、または臭化鉄（ＩＩＩ）等の酸化剤、またはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化物塩等を用いて副生する銅化合物を除去した後に、抽出、洗浄およびろ過処理することが好ましい。抽出には酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル－ｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等を用いることができる。また、洗浄には、水、酸性水溶液、アルカリ性水溶液または食塩水等を用いることができる。また、活性炭、珪藻土等をろ過助剤として用いてもよい。
工程２で得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物は、液体もしくは固体であり、必要に応じて、公知の手段、例えば蒸留、昇華、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出や結晶化により単離精製することができ、またこれらの手段を組み合わせて用いても良い。また、特に精製が必要なければそのまま次の反応に用いることも可能である。
本発明の工程２により、公知の手段より安価かつ汎用性のある溶媒を用いた反応が可能となり、また副生物の生成を抑制することができるため、高い純度の式（ＩＩＩ）で表される化合物を効率的に得ることができる。また、従来より洗浄工程を簡略化することができる。
また、本発明においては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒、アンモニア、エチレンジアミン、トリエチレンテトラミン等のアミン類、および水を含有する溶液に、上記工程２で得られた反応液を添加して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を晶析させた後、洗浄、ろ過することが好ましい。単離精製時に使用するアミド系溶媒としては、工程２の反応時に使用した溶媒と同じものを用いることが好ましく、特に１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンまたはＮ－メチルピロリドンが好ましい。またアミン類としてはエチレンジアミンが好ましい。
アミド系溶媒、アミン類および水の混合比としては、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、通常、アミド系溶媒：アミン類：水（重量比）＝１：１～５：２～１０、好ましくはアミド系溶媒：アミン類：水（重量比）＝１：１．５～３：３～７である。
この方法により、洗浄液の使用量を低減することができ、また、副生物、不純物等を効率的に除去することができるため、工業的な方法として好ましい。
また、本発明においては、チオ硫酸ナトリウム、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム等の一価銅イオン安定化剤、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム等の無機塩基類、および水を含有する溶液に、上記工程２で得られた反応液を添加して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を晶析させた後、洗浄、ろ過することが特に好ましい。単離精製時に使用する一価銅イオン安定化剤としては、低毒性およびコストの点からチオ硫酸ナトリウムが好ましい。また無機塩基類としては炭酸ナトリウムまたは炭酸リチウムが好ましく、特に後処理の容易さおよびコストの点から炭酸ナトリウムが好ましい。
一価銅イオン安定化剤、無機塩基類および水の混合比としては、式（ＩＩ）で表される化合物１当量に対して、通常、一価銅イオン安定化剤：無機塩基類：水（モル／モル／重量比）＝６～１４：０．５～２：６～１６、好ましくは一価銅イオン安定化剤：無機塩基類：水（モル／モル／重量比）＝８～１２：０．８～１．４：９～１３である。
この方法により、洗浄液の使用量を低減することができ、また、副生物、不純物等を効率的に除去することができる。さらに式（ＩＩＩ）で表される化合物の分解を抑制でき、また一価銅イオンの不均化による設備の銅汚れを回避できるため、工業的な方法として好ましい。
本発明に係る化合物は、例えば以下の実施例および製造例等に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
以下の実施例において、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により生成物の純度及び反応収率を算出しているが、ＨＰＬＣカラムとして株式会社ワイエムシィ社製のＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ（長さ１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ）を使用した。
［実施例１］ １，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼンの製造：工程１
グラスライニング（ＧＬ）反応釜１に、市販の１，２－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン１１７．０ｋｇ（６３５ｍｏｌ）および水１１７Ｌを仕込み０℃まで冷却した。ＧＬ反応釜２で臭素２４３．６ｋｇ（１．５２ｋｍｏｌ）、臭化ナトリウム１１７．６ｋｇ（１．１４ｋｍｏｌ）、水３５１Ｌを混合して臭素／臭化ナトリウム水溶液を調製し、ＧＬ反応釜１に０～９℃で４．５時間かけて滴下した。滴下終了後、ＧＬ反応釜２を水１８Ｌで洗浄してＧＬ反応釜１に加えた。ＧＬ反応釜１を２９℃まで昇温して、さらに１．７時間攪拌し臭素化反応混合物を得た。ＧＬ反応釜３で、ヘプタン２４０．１ｋｇ、水酸化ナトリウム８８．９ｋｇ（２．２２ｋｍｏｌ）、水３５６Ｌを混合してヘプタン／水酸化ナトリウム水溶液を調製し、１℃に冷却した。ＧＬ反応釜１の臭素化反応混合物を、ＧＬ反応釜３に２５℃以下を保ちながら滴下した後、ＧＬ反応釜１をヘプタン７９．６ｋｇで洗浄してＧＬ反応釜３に加えた。さらにＧＬ反応釜３にチオ硫酸ナトリウム五水和物５０．２ｋｇ（２０２ｍｏｌ）を２５℃以下に保ちながら添加した。得られた反応混合物を２５℃で静置・分液して下層を廃棄し、さらに水４６８Ｌで３回分液洗浄した。得られたヘプタン溶液をカートリッジフィルター（ＴＣＷ－１－ＣＳＳ；アドバンテック東洋株式会社）でろ過後、ヘプタン７８．０ｋｇで洗浄し、２５℃～６０℃で減圧濃縮して微黄色オイル状の粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼンを得た。（２１８．２ｋｇ、純度９４．３重量％、６０１ｍｏｌ、収率９４．７％）
［比較例１］ 工程１
国際公開パンフレットＷＯ０２／０８５８５５の実施例７工程２に記載の方法に準じて、１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼンを製造した。
ＧＬ反応釜１に市販の１，２－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン５４．９５ｋｇ（２９８ｍｏｌ）、酢酸２８９．１１ｋｇ、および酢酸ナトリウム６３．７０ｋｇ（７７７ｍｏｌ）を仕込み２５℃に調整した。内温３０℃以下に保ちながら、臭素１２４．１０ｋｇ（７７６ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、滴下終了後臭素仕込みラインを酢酸３．７４ｋｇで洗浄し反応液に加えた。反応混合物を４５℃まで昇温して、さらに６．４時間攪拌した。反応終了後２５℃まで冷却し、攪拌しながらヘプタン１５０．４９ｋｇおよび水４４２Ｌを添加し、内温３０℃以下に保ちながらピロ亜硫酸ナトリウム２５．０６ｋｇを添加した。攪拌・静置後、上層のヘプタン相１と下層の水相を分液して、水相をＧＬ反応釜２へ送液した。ＧＬ反応釜２の水相にヘプタン１５０．５３ｋｇを添加して攪拌・静置し、上層のヘプタン相２を残して水相を廃棄した。ヘプタン相１の入ったＧＬ反応釜１にヘプタン相２を送液後、ＧＬ反応釜２および送液ラインをヘプタン１８．４５ｋｇで洗浄してＧＬ反応釜１に加えた。得られたＧＬ反応釜１のヘプタン溶液を、４％水酸化ナトリウム水溶液２２０．８ｋｇで二回、水２２１Ｌで三回分液洗浄した。洗浄後のヘプタン溶液をカートリッジフィルター（ＴＣＷ－１－ＣＳＳ）でろ過して、ろ過ラインをヘプタン３６．６５ｋｇで洗浄し、２５℃～６０℃で減圧濃縮して黄色オイル状の粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼンを得た。（１０１．９９ｋｇ、純度８５．３重量％、２５４ｍｏｌ、収率８５．３％）
国際公開パンフレットＷＯ０２／０８５８５５の実施例７工程２に記載の方法に準じて、１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼンを製造した。
ＧＬ反応釜１に市販の１，２－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン５４．９５ｋｇ（２９８ｍｏｌ）、酢酸２８９．１１ｋｇ、および酢酸ナトリウム６３．７０ｋｇ（７７７ｍｏｌ）を仕込み２５℃に調整した。内温３０℃以下に保ちながら、臭素１２４．１０ｋｇ（７７６ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、滴下終了後臭素仕込みラインを酢酸３．７４ｋｇで洗浄し反応液に加えた。反応混合物を４５℃まで昇温して、さらに６．４時間攪拌した。反応終了後２５℃まで冷却し、攪拌しながらヘプタン１５０．４９ｋｇおよび水４４２Ｌを添加し、内温３０℃以下に保ちながらピロ亜硫酸ナトリウム２５．０６ｋｇを添加した。攪拌・静置後、上層のヘプタン相１と下層の水相を分液して、水相をＧＬ反応釜２へ送液した。ＧＬ反応釜２の水相にヘプタン１５０．５３ｋｇを添加して攪拌・静置し、上層のヘプタン相２を残して水相を廃棄した。ヘプタン相１の入ったＧＬ反応釜１にヘプタン相２を送液後、ＧＬ反応釜２および送液ラインをヘプタン１８．４５ｋｇで洗浄してＧＬ反応釜１に加えた。得られたＧＬ反応釜１のヘプタン溶液を、４％水酸化ナトリウム水溶液２２０．８ｋｇで二回、水２２１Ｌで三回分液洗浄した。洗浄後のヘプタン溶液をカートリッジフィルター（ＴＣＷ－１－ＣＳＳ）でろ過して、ろ過ラインをヘプタン３６．６５ｋｇで洗浄し、２５℃～６０℃で減圧濃縮して黄色オイル状の粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼンを得た。（１０１．９９ｋｇ、純度８５．３重量％、２５４ｍｏｌ、収率８５．３％）
［実施例２］ ４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの製造：工程２
ＧＬ反応釜１に、実施例１で得られた粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（２１８．２ｋｇ、９４．３重量％、６０１ｍｏｌ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン８６８．９ｋｇ、シアン化銅１６７．００ｋｇ（１．８６ｋｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム５．９５ｋｇ（１８．１ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３．００ｋｇ（１８．１ｍｏｌ）、およびヨウ化銅１．１５ｋｇ（６．０４ｍｏｌ）を仕込んで混合物とした後、反応釜内を窒素置換した。この混合物を攪拌しながら１３３℃まで加熱し、２１．４時間攪拌した後に冷却した。ＧＬ反応釜２にトリエチレンテトラミン３４３．００ｋｇ（２．３５ｋｍｏｌ）、水１７２６Ｌ、およびトルエン８８９．７５ｋｇの混合液を調製し、ＧＬ反応釜１の反応液を３０℃以下に保ちながら約１時間かけて滴下した。さらにＧＬ反応釜１をＮ－メチルピロリドン２１１．６５ｋｇで洗浄してＧＬ反応釜２に加えた。得られた反応混合物から２５℃で上層のトルエン相１と下層の水相を分液して、さらに水相をトルエン５３３．９５ｋｇで抽出した後、廃棄した。トルエン相１に抽出トルエン相を加え、送液ラインをトルエン１７．８０ｋｇで洗浄した。得られたトルエン相に珪藻土（昭和化学工業社製、商品名：ラヂオライト）４１．１０ｋｇを添加・攪拌後ろ過し、ろ過残渣と送液ラインをトルエン５３３．８０ｋｇで洗浄してろ過液に混合した。得られたトルエン溶液から水相を分液・廃棄後、５重量％エチレンジアミン／５重量％食塩を溶解した水溶液約８２５ｋｇ×２回、３．５重量％塩酸８２３．２ｋｇ、水８２５Ｌ×３回で順次分液洗浄した。洗浄後のトルエン相に、活性炭４．０５ｋｇ／トルエン２２．００ｋｇの混合物を添加・攪拌後、ろ過した。反応釜と送液ラインをトルエン５３．４５ｋｇで洗浄し、ろ過液に混合した。得られたトルエン溶液を５０℃で減圧濃縮し、４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリル濃度を３８．３重量％に調整した。濃縮後トルエン溶液に５０～５５℃でヘプタン４２１．６ｋｇを約１時間かけて滴下し、５℃付近まで３．５時間かけて冷却した。さらに５℃で２時間攪拌した後に遠心分離し、得られた結晶をトルエン４４．４５ｋｇ／ヘプタン１０５．７０ｋｇの混合液で洗浄して、粗４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリル１１２．０５ｋｇを得た。得られた粗結晶をトルエン８８．９ｋｇに５５℃で溶解し、ヘプタン７０．４ｋｇを約１時間かけて滴下した。得られた懸濁液を５５℃で約１時間攪拌した後、４時間かけて５℃付近まで冷却した。さらに５℃で２時間攪拌した後に遠心分離し、得られた結晶をトルエン４４．６ｋｇ／ヘプタン１０５．７ｋｇの混合液で洗浄した。得られた湿体を５０度以下で減圧乾燥し、微黄色結晶状の４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルを得た（１０５．７０ｋｇ、ＨＰＬＣ純度９８．０％、収率７５．０％）。
［実施例３］ 工程２
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．０１ｇ、９２．４重量％、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．３１ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７０．７％）。
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．０１ｇ、９２．４重量％、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．３１ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７０．７％）。
［実施例４］ 工程２
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．０１ｇ、９２．４重量％、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）、無水コハク酸０．３０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７３．３％）。
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．０１ｇ、９２．４重量％、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）、無水コハク酸０．３０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７３．３％）。
［実施例５］ 工程２
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．０１ｇ、９２．４重量％、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７８ｇ（８．７１ｍｍｏｌ）、無水マレイン酸０．２９ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７７．５％）。
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．０１ｇ、９２．４重量％、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７８ｇ（８．７１ｍｍｏｌ）、無水マレイン酸０．２９ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７７．５％）。
［実施例６］ 工程２
試験管型反応器に、比較例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．００ｇ、８９．９重量％、２．６３ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン３．６ｍＬ、シアン化銅７０８ｍｇ（７．９１ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム４１．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、臭化第二銅３６．７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１６．２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７１．９％）。
試験管型反応器に、比較例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．００ｇ、８９．９重量％、２．６３ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン３．６ｍＬ、シアン化銅７０８ｍｇ（７．９１ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム４１．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、臭化第二銅３６．７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１６．２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７１．９％）。
［実施例７］ 工程２
試験管型反応器に、比較例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（０．９８ｇ、８９．９重量％、２．５８ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン３．６ｍＬ、シアン化銅７０７ｍｇ（７．８９ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム４６．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４２．４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅４７．４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１６．０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７５．６％）。
試験管型反応器に、比較例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（０．９８ｇ、８９．９重量％、２．５８ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン３．６ｍＬ、シアン化銅７０７ｍｇ（７．８９ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム４６．２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４２．４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅４７．４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１６．０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（７５．６％）。
［実施例８］ 工程２
試験管型反応器に、比較例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（０．９９ｇ、８９．９重量％、２．６０ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン３．６ｍＬ、シアン化銅７１４ｍｇ（７．９７ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム三水和物５９．８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４５．６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅４８．１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１６．０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（６８．０％）。
試験管型反応器に、比較例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（０．９９ｇ、８９．９重量％、２．６０ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン３．６ｍＬ、シアン化銅７１４ｍｇ（７．９７ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム三水和物５９．８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４５．６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅４８．１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１６．０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（６８．０％）。
［実施例９］ 工程２
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．００ｇ、９２．４重量％、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスクシンイミド０．３４ｇ（９８重量％、２．９５ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（６４．１％）。
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．００ｇ、９２．４重量％、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスクシンイミド０．３４ｇ（９８重量％、２．９５ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．２時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（６４．１％）。
［実施例１０］ 工程２
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．００ｇ、９２．４重量％、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチル－２，４－ペンタンジオン０．３８ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（４９．９％）。
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．００ｇ、９２．４重量％、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチル－２，４－ペンタンジオン０．３８ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（４９．９％）。
［実施例１１］ 工程２
ＧＬ反応釜１に実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（４２６．９７ｋｇ、９６．４重量％、１．２０ｋｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン１２７４．７５ｋｇ、シアン化銅３２４．００ｋｇ（３．６２ｋｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム３１．７０ｋｇ（９６．３ｍｏｌ）、および無水マレイン酸５９．１０ｋｇ（６０３ｍｏｌ）を仕込んだ後、反応釜内を窒素置換した。この混合物を攪拌しながら１３３℃まで加熱し、２１．２時間攪拌した後、冷却して反応液を得た。ＧＬ反応釜２にエチレンジアミン７３８．６ｋｇ、水１６４４Ｌ、およびＮ－メチルピロリドン４１１．７ｋｇの混合液を調製し、ＧＬ反応釜１の反応液を内温３０℃以下に保ちながら約１時間かけて滴下した。ＧＬ反応釜１をＮ－メチルピロリドン２０７．４５ｋｇで洗浄して加え、得られた反応混合液を２５℃で１時間攪拌後、遠心分離した。分離物を６．４重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液１６４４．２ｋｇ、および水３２８８Ｌで洗浄した。洗浄後の粗結晶をトルエン１６９３ｋｇに溶解し、活性炭８．２５ｋｇ／トルエン８９．１ｋｇの混合物と珪藻土（昭和化学工業社製、商品名：ラヂオライト）１６．４０ｋｇを添加してさらに１時間攪拌した。得られた混合物を加圧ろ過し、トルエン３５６．７５ｋｇで洗浄した。得られたトルエン溶液から水相を分液・廃棄後、水１６４５Ｌを添加して分液洗浄した。このトルエン溶液に、活性炭８．２５ｋｇ／トルエン１０７ｋｇの混合物を添加後、約１時間攪拌してろ過し、トルエン３５７．６５ｋｇで洗浄した。得られたトルエン溶液を５０℃で減圧濃縮し、４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリル濃度を３７．７重量％に調整した。濃縮後トルエン溶液にヘプタン８４６．０５ｋｇを５５℃以下で１時間かけて滴下し、５℃付近まで４．７時間かけて冷却した。さらに５℃で２時間攪拌した後に遠心分離し、分離物をトルエン８８．６ｋｇ／ヘプタン２１２．０ｋｇの混合液で洗浄した。得られた湿体を２５～５０℃で減圧乾燥し、白色結晶状の４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルを得た（２１３．７５ｋｇ、ＨＰＬＣ純度９８．２％、収率７５．８％）。
ＧＬ反応釜１に実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（４２６．９７ｋｇ、９６．４重量％、１．２０ｋｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン１２７４．７５ｋｇ、シアン化銅３２４．００ｋｇ（３．６２ｋｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム３１．７０ｋｇ（９６．３ｍｏｌ）、および無水マレイン酸５９．１０ｋｇ（６０３ｍｏｌ）を仕込んだ後、反応釜内を窒素置換した。この混合物を攪拌しながら１３３℃まで加熱し、２１．２時間攪拌した後、冷却して反応液を得た。ＧＬ反応釜２にエチレンジアミン７３８．６ｋｇ、水１６４４Ｌ、およびＮ－メチルピロリドン４１１．７ｋｇの混合液を調製し、ＧＬ反応釜１の反応液を内温３０℃以下に保ちながら約１時間かけて滴下した。ＧＬ反応釜１をＮ－メチルピロリドン２０７．４５ｋｇで洗浄して加え、得られた反応混合液を２５℃で１時間攪拌後、遠心分離した。分離物を６．４重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液１６４４．２ｋｇ、および水３２８８Ｌで洗浄した。洗浄後の粗結晶をトルエン１６９３ｋｇに溶解し、活性炭８．２５ｋｇ／トルエン８９．１ｋｇの混合物と珪藻土（昭和化学工業社製、商品名：ラヂオライト）１６．４０ｋｇを添加してさらに１時間攪拌した。得られた混合物を加圧ろ過し、トルエン３５６．７５ｋｇで洗浄した。得られたトルエン溶液から水相を分液・廃棄後、水１６４５Ｌを添加して分液洗浄した。このトルエン溶液に、活性炭８．２５ｋｇ／トルエン１０７ｋｇの混合物を添加後、約１時間攪拌してろ過し、トルエン３５７．６５ｋｇで洗浄した。得られたトルエン溶液を５０℃で減圧濃縮し、４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリル濃度を３７．７重量％に調整した。濃縮後トルエン溶液にヘプタン８４６．０５ｋｇを５５℃以下で１時間かけて滴下し、５℃付近まで４．７時間かけて冷却した。さらに５℃で２時間攪拌した後に遠心分離し、分離物をトルエン８８．６ｋｇ／ヘプタン２１２．０ｋｇの混合液で洗浄した。得られた湿体を２５～５０℃で減圧乾燥し、白色結晶状の４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルを得た（２１３．７５ｋｇ、ＨＰＬＣ純度９８．２％、収率７５．８％）。
［比較例２］ 工程２
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．０１ｇ、９２．４重量％、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（３１．５％）。
試験管型反応器に、実施例１と同様にして製造した粗１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１．０１ｇ、９２．４重量％、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン３ｍＬ、シアン化銅０．７９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）を仕込んで、系内を窒素置換後１３０℃に昇温し１７．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析結果から４，５－ジエトキシ－３－フルオロフタロニトリルの反応収率を算出した（３１．５％）。
［参考例１］ 国際公開パンフレットＷＯ２００６／０１８９５５の調製例１
１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１３７．０ｇ、０．４０１ｍｏｌ、含量８１％）、シアン化銅（１０７．５ｇ、１、２００ｍｏｌ）および１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（６００ｍＬ）の混合物を減圧窒素置換後、窒素雰囲気下において１３０℃で１７時間、１４０℃で４時間加熱撹拌した。
反応液を室温まで冷却後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）、トルエン（１．２Ｌ）および濃アンモニア水（１．２Ｌ）を加えて分液し、得られた有機層にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４１１ｍＬ）と濃アンモニア水（８００ｍＬ）を加えて洗浄した。更に有機層を２５％エチレンジアミン水（１．２Ｌ）、１Ｎ塩酸（１．２Ｌ）、水（１．２Ｌ）の順で洗浄した。活性炭を通してろ過後、５０℃にて減圧濃縮して黄色シャーベット状の残渣を得た。トルエン（１００ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を加えて６０℃で加熱溶解後、１０℃以下で冷却撹拌して析出した結晶をろ取した。得られた結晶にトルエン（５０ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を加えて９０℃で加熱溶解後、室温にて撹拌して結晶を析出させた。１０℃以下に冷却後、結晶をろ取し、５０℃にて減圧乾燥して標記化合物を白色結晶として５１．５ｇ（収率：５５％）得た。
１，２－ジブロモ－４，５－ジエトキシ－３－フルオロベンゼン（１３７．０ｇ、０．４０１ｍｏｌ、含量８１％）、シアン化銅（１０７．５ｇ、１、２００ｍｏｌ）および１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（６００ｍＬ）の混合物を減圧窒素置換後、窒素雰囲気下において１３０℃で１７時間、１４０℃で４時間加熱撹拌した。
反応液を室温まで冷却後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）、トルエン（１．２Ｌ）および濃アンモニア水（１．２Ｌ）を加えて分液し、得られた有機層にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４１１ｍＬ）と濃アンモニア水（８００ｍＬ）を加えて洗浄した。更に有機層を２５％エチレンジアミン水（１．２Ｌ）、１Ｎ塩酸（１．２Ｌ）、水（１．２Ｌ）の順で洗浄した。活性炭を通してろ過後、５０℃にて減圧濃縮して黄色シャーベット状の残渣を得た。トルエン（１００ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）を加えて６０℃で加熱溶解後、１０℃以下で冷却撹拌して析出した結晶をろ取した。得られた結晶にトルエン（５０ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を加えて９０℃で加熱溶解後、室温にて撹拌して結晶を析出させた。１０℃以下に冷却後、結晶をろ取し、５０℃にて減圧乾燥して標記化合物を白色結晶として５１．５ｇ（収率：５５％）得た。
Claims (2)
- 式（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を、水および臭化物塩の存在下、臭素と反応させて式（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を得る工程１と、
式（ＩＩ）で表される化合物を、金属シアノ錯体および／または１，３－ジカルボニル化合物の存在下、シアン化合物と反応させて式（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基を示す。］で表される化合物を得る工程２を含む、
式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。 - 前記工程２をヨウ化物塩の存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
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| WO2012014889A1 true WO2012014889A1 (ja) | 2012-02-02 |
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| PCT/JP2011/066961 WO2012014889A1 (ja) | 2010-07-29 | 2011-07-26 | フタロニトリル誘導体の製造方法 |
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| JP (1) | JPWO2012014889A1 (ja) |
| WO (1) | WO2012014889A1 (ja) |
Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO2002085855A1 (fr) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Derives de 2-iminopyrrolidine |
| WO2006018954A1 (ja) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ジブロモフルオロベンゼン誘導体の製造方法 |
| WO2006018955A1 (ja) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | イソインドール誘導体の製造方法 |
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-
2011
- 2011-07-26 JP JP2012526514A patent/JPWO2012014889A1/ja active Pending
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002085855A1 (fr) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Derives de 2-iminopyrrolidine |
| WO2006018955A1 (ja) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | イソインドール誘導体の製造方法 |
| WO2006018954A1 (ja) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ジブロモフルオロベンゼン誘導体の製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GEKKAN FINE CHEMICAL, vol. 35, no. 10, 2006, pages 44 - 52 * |
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