JP4747579B2

JP4747579B2 - アトピー性皮膚炎の予防・治療剤

Info

Publication number: JP4747579B2
Application number: JP2005000303A
Authority: JP
Inventors: 憲一高野
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2005-01-05
Publication date: 2011-08-17
Anticipated expiration: 2025-01-05
Also published as: JP2005220128A

Description

本発明は、インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とする止痒剤であり、アトピー性皮膚炎の予防または治療剤として用いられる。

アトピー性皮膚炎は近年の生活環境の変化により急激にその患者数の増加している慢性炎症性疾患であり、その臨床症状として極度の掻痒感と慢性皮膚病変を主とする疾患である。アトピー性皮膚炎患者に認められる多くの皮疹は掻破行動によって悪化し、さらに痒みがひどくなる。従って、痒みを抑制してこの悪循環を断つことは、大きな治療上の効果を有する。また、激しい痒みは睡眠障害などQOL(Quality of Life)の著しい低下を招くことから、痒みを抑制することはQOLの改善の点においても意義がある。

アトピー性皮膚炎をはじめ蕁麻疹、接触性皮膚炎、痒疹など痒みを伴う疾患は多数あるが、痒みは致命的な症状ではないために、これまであまり研究されていない分野であった。痒み誘起物質としてはヒスタミンが古くから知られており、痒みの抑制に抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤が使用されてきた。しかし、アトピー性皮膚炎における痒みは抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤では抑制されないという報告が数多くあり（非特許文献１〜４参照）、動物試験においてもアトピー性皮膚炎様症状を十分に改善する抗アレルギー剤の報告は少ないのが現状である。現在でもアトピー性皮膚炎の治療には主にステロイド剤や免疫抑制剤が使用されているが、いずれも副作用が問題となっており、その使用が制限されている。

ところで、インチンコウやジフシといった生薬が止痒（抗掻痒）作用を有することは知られているが（特許文献１または２参照）、これらを組み合わせることにより強力な止痒作用を発揮すること、即効性と持効性を併せ持つ止痒剤が得られることについては知られていない。

特開２００２−２９９９０号公報特開平１０−２４５３９５号公報 Berth-Jones, J., Graham-Brown, R. A. C., 1989. Failure of terfenadine in relieving the pruritus of the atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 121, 635-637 Hagermark, O., Wahlgren, C.-F., 1996. Itch in atopic dermatitis: the role of histamine and other mediators and the failure of antihistamine therapy. Dermatol. Ther. 1, 75-82 Klein, P. A., Clark, R. A. F., 1999. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch. Dermatol. 135 (12), 1522-1525 Munday, J., Bloomfield, R., Goldman, M., Robey, H., Kitowska, G. J., Gwiezdziski, Z., Wankiewicz, A., Marks, R., Protas-Ddozd, F., Mikaszewska, M., 2002. Chlorpheniramine is no more effective than placebo in relieving the symptoms of childhood atopic dermatitis with a nocturnal itching and scratching component. Dermatol. 205, 40-45

本発明は、アトピー性皮膚炎様症状に伴う痒みを抑制し、即効性と持効性を併せもつ、副作用の少ないアトピー性皮膚炎の予防または治療剤を提供することを目的とする。

本発明者は自然発症的にアトピー性皮膚炎様の皮膚疾患を発症するNC/Ngaマウスを用いて、その掻破行動を長時間測定することにより、自然発症的に惹起される掻破行動に対する数種生薬の止痒効果について評価を行った。その結果、止痒作用においてインチンコウは持続性を有し、ジフシは即効性を有することを見出した（図２及び３参照）。また、驚くべきことにインチンコウとジフシの併用は止痒作用の即効性と持効性に止まらず、止痒効果を増強させることをも見出した。

かかる知見に基づき完成した本発明の態様の一つは、インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とする止痒剤である。

本発明の他の態様は、インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とするアレルギー性疾患に起因する掻痒感に対する止痒剤である。

本発明の他の態様は、インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とするアトピー性皮膚炎に起因する掻痒感に対する止痒剤である。

本発明の他の態様は、インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とするアトピー性皮膚炎の予防または治療剤である。

本発明により、アトピー性皮膚炎様症状により惹起される掻痒感を低減させることが可能となった。

「インチンコウ（茵陳萵）」は、キク科カワラヨモギまたはその類縁植物より得られる生薬で、本発明においては、乾燥物でも抽出物でもよい。水、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールまたはこれらの混液を抽出溶媒として、インチンコウ抽出物を得ることができる。
「ジフシ（地膚子）」は、アカザ科のホウキギの乾燥果実であり、本発明においては乾燥物でも抽出物でもよい。水、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールまたはこれらの混液を抽出溶媒として、ジフシ抽出物を得ることができる。

ジフシの配合量は、インチンコウ１質量部に対して0.01〜100質量部であり、好ましくは0.1〜10質量部である。インチンコウの配合量を増すと止痒作用が持続し、ジフシの配合量を増すと止痒作用の立ち上がりが早くなるという傾向がある。

インチンコウ及びジフシの有効投与量は、患者の体重、年齢、性別などにより適宜に増減できるが、１日あたり原生薬量として0.1〜10ｇであり、１日に１乃至数回投与できる。

本発明の止痒剤により予防または治療効果が発現する皮膚疾患としてはアトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎を挙げることができるが、特に有効なのはアトピー性皮膚炎である。

本発明の止痒剤は、公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤を配合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、ドライシロップ剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤とすることができる。

なお、本発明の止痒剤は、全身性の掻痒感に対しては経口投与が好ましいが、局所的な掻痒感に対しては外用剤として患部に塗布することも有効である。

本発明の止痒剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、ビタミン類、他の生薬等を配合することもできる。

以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。なお、インチンコウ及びジフシはエキスとして配合しており、配合量は原生薬換算量である。

実施例１
インチンコウ１００ｇ
ジフシ１００ｇ
乳糖１７００ｇ
微結晶セルロース５００ｇ
低置換ヒドロキシプロピルセルロース５００ｇ
タルク５０ｇ
硬化ヒマシ油５０ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末を直打法により１錠重量３００ｍｇになるように打錠して錠剤を得た。

実施例２
インチンコウ５０ｇ
ジフシ５０ｇ
乳糖４００ｇ
微結晶セルロース４５０ｇ
タルク５０ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末を１号硬カプセルに２５０ｍｇずつ充填し、カプセル剤を得た。

実施例３
インチンコウ１０ｇ
ジフシ１０ｇ
エラグ酸ナトリウム５ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム３ｇ
メチルパラベン２ｇ
精製水２０４ｇ
流動パラフィン（＃７０）５０ｇ
スクワラン１００ｇ
セトステアリルアルコール６０ｇ
蜜蝋２０ｇ
モノステアリン酸グリセリン１５ｇ
ソルビタンモノラウレート２０ｇ
プロピルパラベン１ｇ
上記の成分をそれぞれ混合し均一に乳化し、更に香料を適量加えクリーム剤５００ｇを得た。

試験例１：NC/Ngaマウス自発性掻破行動に対する作用
（試験方法）
試験動物は体重約30ｇのNC/Nga系雄性マウス、１群８匹を用いた。マウスは発症している動物と1週間同居させ、掻破行動を誘起させた。
自発性掻破行動数はニューロサイエンス社製の掻痒測定システム（NS-SCT16）を用いて測定した。上記動物の後肢にスクラッチ測定用マグネットを挿入し、１匹ずつ測定用ケージに入れ、溶媒（0.2％CMC溶液）経口投与後掻破行動数を24時間測定した（pre値）。その後、各薬剤を経口投与し、再び掻破行動数を24時間測定した（post値）。各生薬エキスは50％エタノール抽出物を用い、0.2％CMC溶液に用時懸濁した。得られた波形は、スクラッチ計測・解析用ソフトウェアにより1.5秒以上の足の動きを１回の掻破行動として数値化し、統計解析処理を行い、pre値、post値間の有意差検定を行った。
なお、デキサメタゾンはステロイド剤であり、本発明の止痒剤と比較するために投与した。

（実験結果）
結果を表１及び図１〜５に示した。

インチンコウは70mg/kgでは抑制作用は認められなかった（表１及び図１）。200mg/kgでは有意な抑制作用が認められたものの、その抑制作用はあまり強くなかった（表１及び図１）。また、その抑制作用はジフシに比べて持続的であること（持効性）が確認された（図２及び３）。

ジフシは70mg/kgでは抑制作用は認められなかった（表１及び図１）。200mg/kgでも有意な抑制作用は認められなかったが（表１及び図１）、インチンコウに比べてその抑制作用の立ち上がりが早いこと（即効性）が確認された（図２及び３）。

これらに対して、インチンコウ及びジフシを併用した群では、70mg/kgずつ及び200mg/kgずつのいずれにおいても強力な抑制作用を示し、その抑制作用はデキサメタゾンの１mg/kg投与より強かった（表１及び図１）。また、その抑制作用は投与直後から発現し（即効性）、長時間にわたって持続すること（持効性）が確認された（図４及び５）。

重度のアトピー性皮膚炎の場合、治療の初期段階では副作用はあるが治療効果の大きいステロイド剤を投与し、治療が進んだ段階で副作用の少ない本発明の止痒剤に切り替えるという治療法が考えられる。

また、アトピー性皮膚炎は一旦治癒してもすぐに再発することが多い疾患であり、予防剤の投与が有効であるが、副作用の強いステロイド剤を予防剤として投与するのは患者に対する負担が大きい。これに対して、本発明の止痒剤であれば、副作用が少なく、長期間の投与が可能であるので、再発防止用の予防剤としては極めて有効である。

本発明により、アトピー性皮膚炎の予防及び治療に極めて有効な医薬品の供給が期待される。

NC/Ngaマウス自発性掻破行動に対するインチンコウ、ジフシ、デキサメタゾン単独及びインチンコウとジフシ併用の場合の抑制作用を示すグラフである。 NC/Ngaマウス自発性掻破行動に対するインチンコウ200mg/kg投与の抑制作用を示すグラフである。 NC/Ngaマウス自発性掻破行動に対するジフシ200mg/kg投与の抑制作用を示すグラフである。 NC/Ngaマウス自発性掻破行動に対するインチンコウ及びジフシ70mg/kg併用投与の抑制作用を示すグラフである。 NC/Ngaマウス自発性掻破行動に対するインチンコウ及びジフシ200mg/kg併用投与の抑制作用を示すグラフである。

Claims

インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とする止痒剤。
インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とするアレルギー性疾患に起因する掻痒感に対する止痒剤。
インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とするアトピー性皮膚炎に起因する掻痒感に対する止痒剤。
インチンコウ及びジフシを含有することを特徴とするアトピー性皮膚炎の予防または治療剤。