JP4731915B2

JP4731915B2 - メチルウレア化合物の製造方法

Info

Publication number: JP4731915B2
Application number: JP2005001180A
Authority: JP
Inventors: 崇宮脇; 和彦高橋
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2004-01-07
Filing date: 2005-01-06
Publication date: 2011-07-27
Anticipated expiration: 2025-01-06
Also published as: JP2005220129A

Description

本発明は、メチルウレア化合物の製造方法に関する。

式（２）

で示されるメチルウレア化合物は、例えば医薬、農薬、染料等種々の化学製品またはその合成中間体等として有用な化合物である（例えば特許文献１〜３参照。）。

かかるメチルウレア化合物の製造方法としては、例えばエチレンジアミンとメチルイソシアネートとを反応させる方法（例えば非特許文献１参照。）、エチレンジアミンの一方のアミノ基を、例えばアセチル基等の保護基で保護した後、メチルイソシアネートと反応させ、次いでアミノ基の保護基を脱保護する方法（例えば特許文献１参照。）が知られている。しかしながら、いずれの方法も入手性や安全性の点で問題のあるメチルイソシアネートを用いているという問題があり、さらに、前者の方法は、ビス（メチルウレア）化合物が多く副生し、メチルウレア化合物の選択性が悪いという点で、後者の方法は、メチルウレア化合物を選択的に取得するために、煩雑な保護、脱保護という操作が必要であるという点で、必ずしも工業的に十分満足し得るものではなかった。

国際公開第８３／０１７７０号パンフレット欧州特許第５２０７２号明細書欧州特許第８５２８６号明細書Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４，１８４

このような状況のもと、本発明者らは、入手性および安全性の点で問題のあるメチルイソシアネートを用いることなく、メチルウレア化合物を選択性よく製造する方法を開発すべく鋭意検討したところ、（ａ）式（１）

（式中、Ａｒはアミノ基以外の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。）
で示されるＮ−メチルカルバミン酸化合物と過剰量のエチレンジアミンとを反応させて、前記式（２）で示されるメチルウレア化合物と未反応のエチレンジアミンを含む反応液を得、（ｂ）前記反応液を濃縮して、前記反応液中のエチレンジアミンを除去し、式（２）で示されるメチルウレア化合物を取り出すことにより、メチルイソシアネートを用いることなく、目的とするメチルウレア化合物を得ることができることを見出し、本発明に至った。

すなわち本発明は、（ａ）式（１）

（式中、Ａｒはアミノ基以外の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。）
で示されるＮ−メチルカルバミン酸化合物と過剰量のエチレンジアミンとを反応させて、式（２）

で示されるメチルウレア化合物と未反応のエチレンジアミンを含む反応液を得る工程、
（ｂ）前記反応液を濃縮して、前記反応液中のエチレンジアミンを除去し、式（２）で示されるメチルウレア化合物を取り出す工程、
を含むことを特徴とするメチルウレア化合物の製造方法を提供するものである。

本発明によれば、安全性および入手性に問題のあるメチルイソシアネートを用いることなく、効率的にメチルウレア化合物を選択性よく製造できるため、工業的により有利である。

まず（ａ）式（１）

（式中、Ａｒはアミノ基以外の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。）
で示されるＮ−メチルカルバミン酸化合物（以下、Ｎ−メチルカルバミン酸化合物（１）と略記する。）と過剰量のエチレンジアミンとを反応させて、式（２）

で示されるメチルウレア化合物（以下、メチルウレア化合物（２）と略記する。）と未反応のエチレンジアミンを含む反応液を得る工程について説明する。

Ｎ−メチルカルバミン酸化合物（１）の式中、Ａｒはアミノ基以外の置換基で置換されていてもよい芳香族基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。アミノ基以外の置換基で置換されていてもよい芳香族基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−アセチルフェニル基、４−メチル−２−ピリジル基等のアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アシル基等の置換基で置換されていてもよい一価の芳香族基、例えば１，４−フェニレン基、ベンゼン−１，３，５−トリイル基等の前記置換基で置換されていてもよい二価もしくは三価の芳香族基が挙げられる。

かかるＮ−メチルカルバミン酸化合物（１）としては、例えばＮ−メチルカルバミン酸フェニル、Ｎ−メチルカルバミン酸（２−メチルフェニル）、Ｎ−メチルカルバミン酸（４−メチルフェニル）、Ｎ−メチルカルバミン酸（４−メトキシフェニル）、Ｎ−メチルカルバミン酸（３−ニトロフェニル）、Ｎ−メチルカルバミン酸（４−ニトロフェニル）、Ｎ−メチルカルバミン酸（４−クロロフェニル）、Ｎ−メチルカルバミン酸（３−アセチルフェニル）、１，４−ビス（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ベンゼン、１，３，５−トリス（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）ベンゼン等が挙げられ、Ｎ−メチルカルバミン酸フェニルが好ましい。

かかるＮ−メチルカルバミン酸化合物（１）は、例えばＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，２，２７８（１９４３）等に記載のメチルアミンとクロロ炭酸エステル化合物とを塩基の存在下に反応させる方法等により製造することができる。

エチレンジアミンを、Ｎ−メチルカルバミン酸化合物（１）に対して、過剰量用いることにより、選択的にメチルウレア化合物（２）が得られるが、その使用量があまり多すぎても未反応のエチレンジアミンが増加し、後述する工程（ｂ）において、エチレンジアミンの除去操作に時間を要することになるため、実用的な使用量は、Ｎ−メチルカルバミン酸化合物（１）に対して、３〜３０当量、好ましくは５〜１５当量である。

Ｎ−メチルカルバミン酸化合物（１）とエチレンジアミンとの反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒中で行ってもよい。溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばアセトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、水等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、その使用量は、Ｎ−メチルカルバミン酸化合物（１）に対して、通常１〜５０重量倍である。

反応温度は、通常−１０〜１２０℃の範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲である。

続いて、（ｂ）前記反応液を濃縮して、前記反応液中のエチレンジアミンを除去し、式（２）で示されるメチルウレア化合物を取り出す工程について説明する。

前記工程（ａ）終了後、メチルウレア化合物（２）と未反応のエチレンジアミンを含む反応液が得られ、かかる反応液を濃縮して、前記反応液中に含まれるエチレンジアミンを除去することにより、目的とするメチルウレア化合物（２）を取り出すことができる。

前記反応液の濃縮操作は、常圧条件下で行ってもよいし、減圧条件下で行ってもよい。好ましくは減圧条件下で実施される。減圧条件下で実施する場合のその操作圧力は、通常５〜５０ｋＰａである。

より容易に前記反応液からエチレンジアミンを除去するため、エチレンジアミンと共沸混合物を形成する溶媒の共存下に反応液を濃縮し、エチレンジアミンを共沸除去することが好ましい。かかるエチレンジアミンと共沸混合物を形成する溶媒としては、例えばトルエン、混合キシレン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、前記反応液中のエチレンジアミンを除去可能な量であればよく、前記反応液中のエチレンジアミンに対して、通常１０〜２０重量倍である。なお、前記工程（ａ）において、反応溶媒として、エチレンジアミンと共沸混合物を形成する溶媒を用いた場合には、溶媒の使用量によっては、新たにエチレンジアミンと共沸混合物を形成する溶媒を加えなくてもよい。

かくして、反応液から未反応のエチレンジアミンを除去し、エチレンジアミンを実質的に含まないメチルウレア化合物（２）を取り出すことができる。取り出したメチルウレア化合物（２）は、通常の精製手段によりさらに精製してもよい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。

実施例１
エチレンジアミン３６ｇとトルエン３６ｇとからなる溶液中に、内温５０℃で、Ｎ−メチルカルバミン酸フェニル９．３ｇとトルエン７０ｇとからなる溶液を、２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、反応させた後、内温６０℃、操作圧１６ｋＰａで濃縮処理し、未反応のエチレンジアミンを共沸除去した。濃縮残渣にトルエン１０７ｇを加え、同温度、同操作圧で濃縮処理し、エチレンジアミンをトルエンにより共沸除去する操作を合計６回繰り返し、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレアを含む濃縮残渣を得た。ガスクロマトグラフィ（以下、ＧＣと略記する。）分析したところ、エチレンジアミンは検出限界以下（ＧＣ面積百分率値で、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレアに対して０．１％以下）であった。

実施例２
エチレンジアミン１２ｇとトルエン１２ｇとからなる溶液中に、内温５０℃で、Ｎ−メチルカルバミン酸フェニル３ｇとトルエン２２ｇとからなる溶液を、８０分かけて滴下した。同温度で３０分攪拌、反応させた後、内温６０℃、操作圧１６ｋＰａで濃縮処理し、未反応のエチレンジアミンを共沸除去した。濃縮残渣にトルエン３０ｍＬを加え、同温度、同操作圧で濃縮処理し、エチレンジアミンをトルエンにより共沸除去する操作を合計５回繰り返し、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレアを含む濃縮残渣を得た。ＧＣ分析したところ、エチレンジアミンは検出限界以下（ＧＣ面積百分率値で、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレアに対して０．１％以下）であった。濃縮残渣中には、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレアとともに、エチレンビス（メチルウレア）が含まれていたが、その生成比は、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレア／エチレンビス（メチルウレア）＝９２／８であった。
該濃縮残渣に、室温で、酢酸エチル２００ｍＬを加え、氷冷し、エチレンビス（メチルウレア）を析出させた。析出したエチレンビス（メチルウレア）を濾別した後、濃縮処理し、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレアを得た。

実施例３
エチレンジアミン７９．５ｇとｏ−キシレン１６０ｇとからなる溶液中に、内温６０℃で、Ｎ−メチルカルバミン酸フェニル２０ｇとｏ−キシレン２４０ｇとからなる溶液を、２時間かけて滴下した。同温度で２時間攪拌、反応させた後、内温６０℃、操作圧９ｋＰａで濃縮処理し、未反応のエチレンジアミンを共沸除去した。濃縮残渣にｏ−キシレン４００ｇを加え、同温度、同操作圧で濃縮処理して、エチレンジアミンを共沸除去し、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレアを含む濃縮残渣を得た。ＧＣ分析したところ、エチレンジアミンは検出限界以下（ＧＣ面積百分率値で、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−メチルウレアに対して０．１％以下）であった。

Claims

（ａ）式（１）

（式中、Ａｒはフェニル基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。）
で示されるＮ−メチルカルバミン酸化合物と、式（１）で示されるＮ−メチルカルバミン酸化合物に対して３〜３０当量のエチレンジアミンとを反応させて、式（２）

で示されるメチルウレア化合物と未反応のエチレンジアミンを含む反応液を得る工程、
（ｂ）トルエン；ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンおよびエチルベンゼンの混合物である混合キシレン；ｏ−キシレン；ｍ−キシレン；ｐ−キシレン；またはエチルベンゼンの存在下に前記反応液を濃縮して、前記反応液中のエチレンジアミンを除去し、式（２）で示されるメチルウレア化合物を取り出す工程、
を含むことを特徴とするメチルウレア化合物の製造方法。
工程（ｂ）において、５〜５０ｋＰａの減圧条件下にて前記反応液を濃縮して、エチレンジアミンを除去し、式（２）で示されるメチルウレア化合物を取り出す請求項１に記載のメチルウレア化合物の製造方法。