JP3710151B2 - デオキシリボフラノシド誘導体の合成方法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体(例えば、アニライド)から、2−デオキシリボースを単離せずに、2−デオキシ−D−リボフラノシド誘導体を得る方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来より、チミジンを始めとする種々の核酸関連化合物(ヌクレオシド、ヌクレオチド等)の合成に有用な中間体の1つであるメチル2−デオキシ−D−リボフラノシド(以下「MDR」という)は、E. Hardegger、Methods Carbohydr. Chem., 1,177〜179頁(1962)に記載されているように、D−グルコースから得られる上記2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンから2−デオキシリボースを合成した後、J. J. Fox らのJ. Am. Chem. Soc.,83,4066(1961)に記載されているように、該2−デオキシリボースを塩化水素ガス/メタノールで処理することにより合成されていた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記した従来の方法ではMDR合成の工程数が多く、また、原料たる2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンから2−デオキシリボースを合成する際に、該2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンをベンズアルデヒド/安息香酸で処理して交換反応を生じさせているため、生成した2−デオキシリボースは水溶液として得られていた。したがって、目的とする2−デオキシリボースを得るためには、反応生成物から水を留去することが不可欠であった。
【0004】
したがって本発明の目的は、上記した従来技術の欠点を解消した2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法を提供することにある。
【0005】
本発明の他の目的は、工程数が少ない2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法を提供することにある。
【0006】
本発明の更に他の目的は、水の留去を必須としない2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究の結果、上記2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体に、有機溶媒中でアルコールを反応させることが、上記目的の達成に極めて効果的であることを見出した。
【0008】
本発明のメチル2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法は上記知見に基づくものであり、より詳しくは、2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体に、有機溶媒中でアルコールを反応させることを特徴とするものである。
【0009】
【作用】
上記した本発明の2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法においては、2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体(アニライド)から、2−デオキシリボースを単離せずに、メチル2−デオキシ−D−リボフラノシド(MDR)を得ているため、工程数を低減することができる。
【0010】
また、本発明の合成法においては、有機溶媒中での反応が可能であるため、水の留去は必須とされない。
【0011】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0012】
(2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体)
本発明においては、2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体を原料として用いる。この2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体の構造は、アルコールとの反応により2−デオキシ−D−リボフラノシドを与えることが可能である限り特に制限されないが、精製(例えば、再結晶による)が容易な点からは、下記式 (化1)の構造を有することが好ましい。
【0013】
【化1】
【0014】
上記式(化1)中、R1 およびR2 は、同一または相異なって、水素原子、アルキル基(好ましくは、炭素数1〜4)、アラルキル基(好ましくは、炭素数7〜10)、アリール基(好ましくは、炭素数6〜11)を示す。
【0015】
後述するアルコールとの反応性の点からは、上記R1 ないしR2 の好ましい組合せは、以下の通りである。
【0016】
<R1 > <R2 >
H 1価のアルキル基
H Ph(=C6 H5 )
H Ph−R3
上記R3 (フェニル環の置換基)としては、アルキル基(好ましくは、炭素数1〜6)が好ましく用いられる。該アルキル基以外の基、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ基等も、反応を実質的に妨害しない限り使用可能である。
後述するアルコールとの反応性の点および精製が容易(結晶性が良好)な点からは、前記2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体(化1)としては、2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミン(化1において、R1 =H、R2 =Ph)が特に好ましく用いられる。
【0017】
この2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンは、例えば、E. Hardeggerの方法(Methods Carbohydr. Chem., 1,178頁、1962年)により好適に製造することができる。
【0018】
(反応溶媒)
本発明において反応溶媒として用いる有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素(例えば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン)、芳香族炭化水素((例えば、ベンゼン、トルエン)、脂肪族炭化水素(例えば、n−ペンタン、n−ヘキサン)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF))、エステル(例えば、酢酸メチル、酢酸エチル)が、必要に応じて2種以上組合せて使用可能である。また、後述するアルコール(反応試薬、例えば、炭素数1〜4の低級アルコール)を、反応溶媒を兼ねて用いることも可能である。
【0019】
上記した溶媒の中でも、生成物/副生物(例えば、後述する「酸触媒」のアミン塩)の溶解性を利用した分離ないし精製が容易な点からは、1,2−ジクロロエタン(ClCH2 CH2 Cl)を反応溶媒として用いることが特に好ましい。
【0020】
本発明において、反応溶媒の使用量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体10g(2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンの場合、0.048モル)に対して、30〜200ml程度、更には50〜100ml程度用いることが好ましい。
【0021】
(アルコール)
本発明において使用可能なアルコール(R4 −OH)は、上記反応溶媒と相溶可能(compatible)である限り特に制限されないが、製造されるべき2−デオキシ−D−リボフラノシドの反応性の点からは、炭素数1〜4の低級アルコールであることが好ましく、メタノール(CH3 OH)であることが特に好ましい。このアルコールを構成するアルキル基(R4 )の種類を選択することにより、生成されるべき2−デオキシ−D−リボフラノシド(化2)の1−位のアルコキシ基(−OR4 )の種類のコントロールが可能となる。
【0022】
【化2】
【0023】
上記アルコール(反応試薬として)の使用量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体10g(2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンの場合、0.048モル)に対して、5〜50g程度、更には7〜20g程度用いることが好ましい。
【0024】
(酸触媒)
本発明においては、必要に応じて酸触媒を用いてもよい。この酸触媒としては、公知の無機または有機のブレンステッド酸ないしルイス酸を特に制限なく用いることが可能である。より具体的には例えば、硫酸、塩酸、リン酸、スルホン酸(メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等)、カルボン酸(トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)が、必要に応じて2種以上組合せて使用可能である。更には、水(ないし水分)またはアルコールと反応して酸を与える酸誘導体(例えば、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化チオニル)を酸触媒として使用することも可能である。
【0025】
上記した酸触媒の中でも、反応性および後処理(アミン塩の溶解性の差を利用した除去)が容易な点からは、メタンスルホン酸(CH3 SO3 H)を用いることが特に好ましい。
【0026】
本発明において、酸触媒の使用量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体に対して、モル数で0.5〜3倍程度、更には0.9〜1.2倍程度(特に1.0〜1.1倍程度)用いることが好ましい。
【0027】
(水の存在下での反応)
本発明においては、必要に応じて水の存在下で反応を行うことにより、収率を向上させることが可能である。この場合、水の量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体に対して、モル数で0.1〜2倍程度、更には0.3〜1.5倍程度(特に0.5〜1倍程度)用いることが好ましい。
【0028】
(反応条件)
本発明において、上記メタンスルホン酸の存在下で、原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体にアルコールを反応させる反応条件は、液相での反応が可能である限り特に制限されない。反応効率および副反応抑制のバランスの点からは、反応温度は、50℃以下、更には30℃以下(特に−5〜5℃程度)であることが好ましい。
【0029】
上記反応の終了は、TLC(薄層クロマトグラフィー)等の通常の手段によって確認することが可能である。反応時間は、上記した反応温度にもよるが、通常は10時間以下、更には3時間〜5時間程度であることが好ましい。
【0030】
本発明において、上記した溶媒ないし反応試薬を加える順番は特に制限されないが、副反応の抑制の点からは、原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体を、必要に応じて水を含有させた有機溶媒(アルコールも使用可)に分散ないし懸濁させた後、該分散ないし懸濁液に、アルコールと酸触媒とを同時に加える(例えば、酸触媒のアルコール溶液として加える)ことが好ましい。
【0031】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。
【0032】
【実施例】
実施例1
滴下ロートおよび温度計を装着した反応用フラスコ内で、2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミン(化1において、R1 =H、R2 =Ph)10g(0.048モル)を、1,2−ジクロロエタン50mlとメタノール7.6g(0.237モル)とからなる混合溶媒中に懸濁させ、上記フラスコ内の液温を0〜5℃に維持しつつ撹拌した。
【0033】
メタノール7.6g(0.237モル)に溶解させたメタンスルホン酸4.6g(0.048モル)を上記滴下ロートに入れ、該ロートから上記メタンスルホン酸のメタノール溶液を30分かけて滴下した。滴下終了後、0〜5℃で、5時間撹拌して反応を行った。
【0034】
反応終了後、析出した塩(メタンスルホン酸のアニリン塩)を濾過により除去し、得られた濾液にトリエチルアミン1.7g(0.017モル)を加えて中和した後、減圧下で溶媒を留去して、シラップ状のメチル2−デオキシ−D−リボフラノシド(MDR粗製物、α、β混合物として収率75%)を得た。
【0035】
このようにして得られたメチル2−デオキシ−D−リボフラノシドの物性データは、以下の通りであった。
【0036】
1 H−NMR(D2 O):δ5.0〜5.25(m、2H、H−1(α、β))、3.45〜4.45(m、8H、H−3、4、5、5´(α、β))、3.34(s、6H、OMe×2(α、β))、1.65〜2.35(m、4H、H−2、2´(α、β))
本実施例で得られたメチル2−デオキシ−D−リボフラノシドの構造は、上記した1 H−NMRデータと下記文献に記載された値との一致により確認した。
【0037】
MDR(α):C.Vargeese, E.Abushanab; J. Org. Chem., 55,4400 (1990)
MDR(β):J.A.Gerlt, V.Youngblood; J. Am. Chem. Soc,102,7433(1980)
実施例2
実施例1で用いた反応溶媒(1,2−ジクロロエタン−メタノールの混合溶媒)に代えて、1,2−ジクロロエタン50mlと、メタノール7.6g(0.237モル)と、水0.85g(0.047モル、原料に対して1.0倍モル)とからなる混合溶媒を用いた以外は、実施例1と同様にして反応および後処理を行ったところ、シラップ状のメチル2−デオキシ−D−リボフラノシド(MDR粗製物、α、β混合物として収率85%)が得られた。
【0038】
実施例3
滴下ロートおよび温度計を装着した反応用フラスコ内で、2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミン(化1において、R1 =H、R2 =Ph)10g(0.048モル)を、メタノール30g(0.936モル)と、水0.85g(0.047モル、原料に対して1.0倍モル)とからなる混合溶媒中に懸濁させた以外は、実施例1と同様にして反応および後処理を行ったところ、シラップ状のメチル2−デオキシ−D−リボフラノシド(MDR粗製物、α、β混合物として収率約85%)が得られた。
【0039】
実施例4
実施例3で用いたメタンスルホン酸(酸触媒)に代えて、硫酸(濃度95%)を2.5g(0.048モル)用いた以外は、実施例3と同様にして反応および後処理を行ったところ、シラップ状のメチル2−デオキシ−D−リボフラノシド(MDR粗製物、α、β混合物として収率約80%)が得られた。
【0040】
【発明の効果】
上述したように本発明によれば、2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体に、有機溶媒中でアルコールを反応させることを特徴とする2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法が提供される。
【0041】
上記した本発明の合成方法によれば、2−デオキシリボースを単離しないため、合成の総工程数の低減が可能となる。更に、上記本発明の合成法においては、有機溶媒中での反応が可能なため水の留去は必須でなくなり、効率的なデオキシリボフラノシド合成が可能となる。
Claims (6)
- 酸触媒の存在下に、前記アルコールとの反応を行う請求項1記載の2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法。
- 前記2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体が、2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンである請求項1記載の2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法。
- 前記アルコールとして、炭素数1〜4の低級アルコールを用いる請求項1記載の2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法。
- 前記アルコールとしてメタノールを用いてメチルリボフラノシドを得る請求項2記載の2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法。
- 水の存在下で前記アルコールとの反応を行う請求項1記載の2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法。
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