JP3710151B2

JP3710151B2 - デオキシリボフラノシド誘導体の合成方法

Info

Publication number: JP3710151B2
Application number: JP25208894A
Authority: JP
Inventors: 浩之京盛; 友康永瀬; 寿男星
Original assignee: Kobayashi Perfumery Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Perfumery Co Ltd
Priority date: 1994-10-18
Filing date: 1994-10-18
Publication date: 2005-10-26
Anticipated expiration: 2020-10-26
Also published as: JPH08119988A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体（例えば、アニライド）から、２−デオキシリボースを単離せずに、２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体を得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、チミジンを始めとする種々の核酸関連化合物（ヌクレオシド、ヌクレオチド等）の合成に有用な中間体の１つであるメチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド（以下「ＭＤＲ」という）は、E. Hardegger、Methods Carbohydr. Chem., １，１７７〜１７９頁（１９６２）に記載されているように、Ｄ−グルコースから得られる上記２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンから２−デオキシリボースを合成した後、J. J. Fox らのJ. Am. Chem. Soc.,８３，４０６６（１９６１）に記載されているように、該２−デオキシリボースを塩化水素ガス／メタノールで処理することにより合成されていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記した従来の方法ではＭＤＲ合成の工程数が多く、また、原料たる２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンから２−デオキシリボースを合成する際に、該２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンをベンズアルデヒド／安息香酸で処理して交換反応を生じさせているため、生成した２−デオキシリボースは水溶液として得られていた。したがって、目的とする２−デオキシリボースを得るためには、反応生成物から水を留去することが不可欠であった。
【０００４】
したがって本発明の目的は、上記した従来技術の欠点を解消した２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法を提供することにある。
【０００５】
本発明の他の目的は、工程数が少ない２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法を提供することにある。
【０００６】
本発明の更に他の目的は、水の留去を必須としない２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究の結果、上記２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体に、有機溶媒中でアルコールを反応させることが、上記目的の達成に極めて効果的であることを見出した。
【０００８】
本発明のメチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法は上記知見に基づくものであり、より詳しくは、２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体に、有機溶媒中でアルコールを反応させることを特徴とするものである。
【０００９】
【作用】
上記した本発明の２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法においては、２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体（アニライド）から、２−デオキシリボースを単離せずに、メチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド（ＭＤＲ）を得ているため、工程数を低減することができる。
【００１０】
また、本発明の合成法においては、有機溶媒中での反応が可能であるため、水の留去は必須とされない。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
（２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体）
本発明においては、２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体を原料として用いる。この２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体の構造は、アルコールとの反応により２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドを与えることが可能である限り特に制限されないが、精製（例えば、再結晶による）が容易な点からは、下記式（化１）の構造を有することが好ましい。
【００１３】
【化１】

【００１４】
上記式（化１）中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または相異なって、水素原子、アルキル基（好ましくは、炭素数１〜４）、アラルキル基（好ましくは、炭素数７〜１０）、アリール基（好ましくは、炭素数６〜１１）を示す。
【００１５】
後述するアルコールとの反応性の点からは、上記Ｒ¹ないしＲ²の好ましい組合せは、以下の通りである。
【００１６】
＜Ｒ¹＞＜Ｒ²＞
Ｈ１価のアルキル基
ＨＰｈ（＝Ｃ₆Ｈ₅）
ＨＰｈ−Ｒ³
上記Ｒ³（フェニル環の置換基）としては、アルキル基（好ましくは、炭素数１〜６）が好ましく用いられる。該アルキル基以外の基、例えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ基等も、反応を実質的に妨害しない限り使用可能である。
後述するアルコールとの反応性の点および精製が容易（結晶性が良好）な点からは、前記２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体（化１）としては、２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン（化１において、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｐｈ）が特に好ましく用いられる。
【００１７】
この２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンは、例えば、E. Hardeggerの方法（Methods Carbohydr. Chem., １，１７８頁、１９６２年）により好適に製造することができる。
【００１８】
（反応溶媒）
本発明において反応溶媒として用いる有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン）、芳香族炭化水素（（例えば、ベンゼン、トルエン）、脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル）が、必要に応じて２種以上組合せて使用可能である。また、後述するアルコール（反応試薬、例えば、炭素数１〜４の低級アルコール）を、反応溶媒を兼ねて用いることも可能である。
【００１９】
上記した溶媒の中でも、生成物／副生物（例えば、後述する「酸触媒」のアミン塩）の溶解性を利用した分離ないし精製が容易な点からは、１，２−ジクロロエタン（ＣｌＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ）を反応溶媒として用いることが特に好ましい。
【００２０】
本発明において、反応溶媒の使用量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体１０ｇ（２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンの場合、０．０４８モル）に対して、３０〜２００ｍｌ程度、更には５０〜１００ｍｌ程度用いることが好ましい。
【００２１】
（アルコール）
本発明において使用可能なアルコール（Ｒ⁴−ＯＨ）は、上記反応溶媒と相溶可能（compatible）である限り特に制限されないが、製造されるべき２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの反応性の点からは、炭素数１〜４の低級アルコールであることが好ましく、メタノール（ＣＨ₃ＯＨ）であることが特に好ましい。このアルコールを構成するアルキル基（Ｒ⁴）の種類を選択することにより、生成されるべき２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド（化２）の１−位のアルコキシ基（−ＯＲ⁴）の種類のコントロールが可能となる。
【００２２】
【化２】

【００２３】
上記アルコール（反応試薬として）の使用量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体１０ｇ（２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンの場合、０．０４８モル）に対して、５〜５０ｇ程度、更には７〜２０ｇ程度用いることが好ましい。
【００２４】
（酸触媒）
本発明においては、必要に応じて酸触媒を用いてもよい。この酸触媒としては、公知の無機または有機のブレンステッド酸ないしルイス酸を特に制限なく用いることが可能である。より具体的には例えば、硫酸、塩酸、リン酸、スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）、カルボン酸（トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）が、必要に応じて２種以上組合せて使用可能である。更には、水（ないし水分）またはアルコールと反応して酸を与える酸誘導体（例えば、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化チオニル）を酸触媒として使用することも可能である。
【００２５】
上記した酸触媒の中でも、反応性および後処理（アミン塩の溶解性の差を利用した除去）が容易な点からは、メタンスルホン酸（ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ）を用いることが特に好ましい。
【００２６】
本発明において、酸触媒の使用量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体に対して、モル数で０．５〜３倍程度、更には０．９〜１．２倍程度（特に１．０〜１．１倍程度）用いることが好ましい。
【００２７】
（水の存在下での反応）
本発明においては、必要に応じて水の存在下で反応を行うことにより、収率を向上させることが可能である。この場合、水の量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体に対して、モル数で０．１〜２倍程度、更には０．３〜１．５倍程度（特に０．５〜１倍程度）用いることが好ましい。
【００２８】
（反応条件）
本発明において、上記メタンスルホン酸の存在下で、原料たる２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体にアルコールを反応させる反応条件は、液相での反応が可能である限り特に制限されない。反応効率および副反応抑制のバランスの点からは、反応温度は、５０℃以下、更には３０℃以下（特に−５〜５℃程度）であることが好ましい。
【００２９】
上記反応の終了は、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）等の通常の手段によって確認することが可能である。反応時間は、上記した反応温度にもよるが、通常は１０時間以下、更には３時間〜５時間程度であることが好ましい。
【００３０】
本発明において、上記した溶媒ないし反応試薬を加える順番は特に制限されないが、副反応の抑制の点からは、原料たる２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体を、必要に応じて水を含有させた有機溶媒（アルコールも使用可）に分散ないし懸濁させた後、該分散ないし懸濁液に、アルコールと酸触媒とを同時に加える（例えば、酸触媒のアルコール溶液として加える）ことが好ましい。
【００３１】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。
【００３２】
【実施例】
実施例１
滴下ロートおよび温度計を装着した反応用フラスコ内で、２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン（化１において、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｐｈ）１０ｇ（０．０４８モル）を、１，２−ジクロロエタン５０ｍｌとメタノール７．６ｇ（０．２３７モル）とからなる混合溶媒中に懸濁させ、上記フラスコ内の液温を０〜５℃に維持しつつ撹拌した。
【００３３】
メタノール７．６ｇ（０．２３７モル）に溶解させたメタンスルホン酸４．６ｇ（０．０４８モル）を上記滴下ロートに入れ、該ロートから上記メタンスルホン酸のメタノール溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、０〜５℃で、５時間撹拌して反応を行った。
【００３４】
反応終了後、析出した塩（メタンスルホン酸のアニリン塩）を濾過により除去し、得られた濾液にトリエチルアミン１．７ｇ（０．０１７モル）を加えて中和した後、減圧下で溶媒を留去して、シラップ状のメチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド（ＭＤＲ粗製物、α、β混合物として収率７５％）を得た。
【００３５】
このようにして得られたメチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの物性データは、以下の通りであった。
【００３６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ５．０〜５．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１（α、β））、３．４５〜４．４５（ｍ、８Ｈ、Ｈ−３、４、５、５´（α、β））、３．３４（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ×２（α、β））、１．６５〜２．３５（ｍ、４Ｈ、Ｈ−２、２´（α、β））
本実施例で得られたメチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの構造は、上記した¹Ｈ−ＮＭＲデータと下記文献に記載された値との一致により確認した。
【００３７】
ＭＤＲ（α）：C.Vargeese, E.Abushanab; J. Org. Chem., ５５，４４００（１９９０）
ＭＤＲ（β）：J.A.Gerlt, V.Youngblood; J. Am. Chem. Soc,１０２，７４３３（１９８０）
実施例２
実施例１で用いた反応溶媒（１，２−ジクロロエタン−メタノールの混合溶媒）に代えて、１，２−ジクロロエタン５０ｍｌと、メタノール７．６ｇ（０．２３７モル）と、水０．８５ｇ（０．０４７モル、原料に対して１．０倍モル）とからなる混合溶媒を用いた以外は、実施例１と同様にして反応および後処理を行ったところ、シラップ状のメチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド（ＭＤＲ粗製物、α、β混合物として収率８５％）が得られた。
【００３８】
実施例３
滴下ロートおよび温度計を装着した反応用フラスコ内で、２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミン（化１において、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｐｈ）１０ｇ（０．０４８モル）を、メタノール３０ｇ（０．９３６モル）と、水０．８５ｇ（０．０４７モル、原料に対して１．０倍モル）とからなる混合溶媒中に懸濁させた以外は、実施例１と同様にして反応および後処理を行ったところ、シラップ状のメチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド（ＭＤＲ粗製物、α、β混合物として収率約８５％）が得られた。
【００３９】
実施例４
実施例３で用いたメタンスルホン酸（酸触媒）に代えて、硫酸（濃度９５％）を２．５ｇ（０．０４８モル）用いた以外は、実施例３と同様にして反応および後処理を行ったところ、シラップ状のメチル２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド（ＭＤＲ粗製物、α、β混合物として収率約８０％）が得られた。
【００４０】
【発明の効果】
上述したように本発明によれば、２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体に、有機溶媒中でアルコールを反応させることを特徴とする２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法が提供される。
【００４１】
上記した本発明の合成方法によれば、２−デオキシリボースを単離しないため、合成の総工程数の低減が可能となる。更に、上記本発明の合成法においては、有機溶媒中での反応が可能なため水の留去は必須でなくなり、効率的なデオキシリボフラノシド合成が可能となる。

Claims

下記一般式（ 1 ）の構造を有する２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体に、有機溶媒中でアルコールを反応させることを特徴とする２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法。

［式中、Ｒ ¹ およびＲ ² は、同一または相異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数６〜１１のアリール基を示す。但し、Ｒ ¹ が水素原子のとき、Ｒ ^２は、Ｒ ^３で置換されたフェニル基（Ｒ ^３は炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基）であってもよい。］
酸触媒の存在下に、前記アルコールとの反応を行う請求項１記載の２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法。
前記２−デオキシ−Ｄ−リボシルアミン誘導体が、２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンである請求項１記載の２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法。
前記アルコールとして、炭素数１〜４の低級アルコールを用いる請求項１記載の２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法。
前記アルコールとしてメタノールを用いてメチルリボフラノシドを得る請求項２記載の２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法。
水の存在下で前記アルコールとの反応を行う請求項１記載の２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドの合成方法。