JPH08119988A - デオキシリボフラノシド誘導体の合成方法 - Google Patents
デオキシリボフラノシド誘導体の合成方法Info
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- JPH08119988A JPH08119988A JP25208894A JP25208894A JPH08119988A JP H08119988 A JPH08119988 A JP H08119988A JP 25208894 A JP25208894 A JP 25208894A JP 25208894 A JP25208894 A JP 25208894A JP H08119988 A JPH08119988 A JP H08119988A
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Abstract
に、有機溶媒中でアルコールを反応させることにより、
2−デオキシ−D−リボフラノシド誘導体を合成する。 【効果】 2−デオキシリボースを単離しないため、合
成の総工程数の低減が可能となる。更に、有機溶媒中で
反応させることにより、水の留去は必須でなくなり、デ
オキシリボフラノシド合成の効率が向上する。
Description
ボシルアミン誘導体(例えば、アニライド)から、2−
デオキシリボースを単離せずに、2−デオキシ−D−リ
ボフラノシド誘導体を得る方法に関する。
核酸関連化合物(ヌクレオシド、ヌクレオチド等)の合
成に有用な中間体の1つであるメチル2−デオキシ−D
−リボフラノシド(以下「MDR」という)は、E. Har
degger、Methods Carbohydr. Chem., 1,177〜17
9頁(1962)に記載されているように、D−グルコ
ースから得られる上記2−デオキシ−N−フェニル−D
−リボシルアミンから2−デオキシリボースを合成した
後、J. J. Fox らのJ. Am. Chem. Soc.,83,4066
(1961)に記載されているように、該2−デオキシ
リボースを塩化水素ガス/メタノールで処理することに
より合成されていた。
た従来の方法ではMDR合成の工程数が多く、また、原
料たる2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミ
ンから2−デオキシリボースを合成する際に、該2−デ
オキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンをベンズア
ルデヒド/安息香酸で処理して交換反応を生じさせてい
るため、生成した2−デオキシリボースは水溶液として
得られていた。したがって、目的とする2−デオキシリ
ボースを得るためには、反応生成物から水を留去するこ
とが不可欠であった。
技術の欠点を解消した2−デオキシ−D−リボフラノシ
ドの合成方法を提供することにある。
デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法を提供するこ
とにある。
としない2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法
を提供することにある。
結果、上記2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体
に、有機溶媒中でアルコールを反応させることが、上記
目的の達成に極めて効果的であることを見出した。
ラノシドの合成方法は上記知見に基づくものであり、よ
り詳しくは、2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体
に、有機溶媒中でアルコールを反応させることを特徴と
するものである。
ノシドの合成方法においては、2−デオキシ−D−リボ
シルアミン誘導体(アニライド)から、2−デオキシリ
ボースを単離せずに、メチル2−デオキシ−D−リボフ
ラノシド(MDR)を得ているため、工程数を低減する
ことができる。
媒中での反応が可能であるため、水の留去は必須とされ
ない。
体)本発明においては、2−デオキシ−D−リボシルア
ミン誘導体を原料として用いる。この2−デオキシ−D
−リボシルアミン誘導体の構造は、アルコールとの反応
により2−デオキシ−D−リボフラノシドを与えること
が可能である限り特に制限されないが、精製(例えば、
再結晶による)が容易な点からは、下記式(化1)の構
造を有することが好ましい。
一または相異なって、水素原子、アルキル基(好ましく
は、炭素数1〜4)、アラルキル基(好ましくは、炭素
数7〜10)、アリール基(好ましくは、炭素数6〜1
1)を示す。
は、上記R1 ないしR2 の好ましい組合せは、以下の通
りである。
(好ましくは、炭素数1〜6)が好ましく用いられる。
該アルキル基以外の基、例えば、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ基等も、反応を実質的に妨害しない限り使用可能で
ある。後述するアルコールとの反応性の点および精製が
容易(結晶性が良好)な点からは、前記2−デオキシ−
D−リボシルアミン誘導体(化1)としては、2−デオ
キシ−N−フェニル−D−リボシルアミン(化1におい
て、R1 =H、R2 =Ph)が特に好ましく用いられ
る。
ボシルアミンは、例えば、E. Hardeggerの方法(Method
s Carbohydr. Chem., 1,178頁、1962年)によ
り好適に製造することができる。
て用いる有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素(例え
ば、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチ
レン)、芳香族炭化水素((例えば、ベンゼン、トルエ
ン)、脂肪族炭化水素(例えば、n−ペンタン、n−ヘ
キサン)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン(THF))、エステル(例えば、酢酸
メチル、酢酸エチル)が、必要に応じて2種以上組合せ
て使用可能である。また、後述するアルコール(反応試
薬、例えば、炭素数1〜4の低級アルコール)を、反応
溶媒を兼ねて用いることも可能である。
(例えば、後述する「酸触媒」のアミン塩)の溶解性を
利用した分離ないし精製が容易な点からは、1,2−ジ
クロロエタン(ClCH2 CH2 Cl)を反応溶媒とし
て用いることが特に好ましい。
制限されないが、反応効率の点からは、上記した原料た
る2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体10g(2
−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミンの場
合、0.048モル)に対して、30〜200ml程
度、更には50〜100ml程度用いることが好まし
い。
アルコール(R4 −OH)は、上記反応溶媒と相溶可能
(compatible)である限り特に制限されないが、製造さ
れるべき2−デオキシ−D−リボフラノシドの反応性の
点からは、炭素数1〜4の低級アルコールであることが
好ましく、メタノール(CH3 OH)であることが特に
好ましい。このアルコールを構成するアルキル基
(R4 )の種類を選択することにより、生成されるべき
2−デオキシ−D−リボフラノシド(化2)の1−位の
アルコキシ基(−OR4 )の種類のコントロールが可能
となる。
量は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記し
た原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体1
0g(2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミ
ンの場合、0.048モル)に対して、5〜50g程
度、更には7〜20g程度用いることが好ましい。
て酸触媒を用いてもよい。この酸触媒としては、公知の
無機または有機のブレンステッド酸ないしルイス酸を特
に制限なく用いることが可能である。より具体的には例
えば、硫酸、塩酸、リン酸、スルホン酸(メタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等)、カルボン酸(トリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸等)が、必要に応じて2種以上組合せて使用可
能である。更には、水(ないし水分)またはアルコール
と反応して酸を与える酸誘導体(例えば、塩化アセチ
ル、塩化ベンゾイル、塩化チオニル)を酸触媒として使
用することも可能である。
処理(アミン塩の溶解性の差を利用した除去)が容易な
点からは、メタンスルホン酸(CH3 SO3 H)を用い
ることが特に好ましい。
限されないが、反応効率の点からは、上記した原料たる
2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体に対して、モ
ル数で0.5〜3倍程度、更には0.9〜1.2倍程度
(特に1.0〜1.1倍程度)用いることが好ましい。
は、必要に応じて水の存在下で反応を行うことにより、
収率を向上させることが可能である。この場合、水の量
は特に制限されないが、反応効率の点からは、上記した
原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導体に対
して、モル数で0.1〜2倍程度、更には0.3〜1.
5倍程度(特に0.5〜1倍程度)用いることが好まし
い。
スルホン酸の存在下で、原料たる2−デオキシ−D−リ
ボシルアミン誘導体にアルコールを反応させる反応条件
は、液相での反応が可能である限り特に制限されない。
反応効率および副反応抑制のバランスの点からは、反応
温度は、50℃以下、更には30℃以下(特に−5〜5
℃程度)であることが好ましい。
グラフィー)等の通常の手段によって確認することが可
能である。反応時間は、上記した反応温度にもよるが、
通常は10時間以下、更には3時間〜5時間程度である
ことが好ましい。
試薬を加える順番は特に制限されないが、副反応の抑制
の点からは、原料たる2−デオキシ−D−リボシルアミ
ン誘導体を、必要に応じて水を含有させた有機溶媒(ア
ルコールも使用可)に分散ないし懸濁させた後、該分散
ないし懸濁液に、アルコールと酸触媒とを同時に加える
(例えば、酸触媒のアルコール溶液として加える)こと
が好ましい。
説明する。
で、2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミン
(化1において、R1 =H、R2 =Ph)10g(0.
048モル)を、1,2−ジクロロエタン50mlとメ
タノール7.6g(0.237モル)とからなる混合溶
媒中に懸濁させ、上記フラスコ内の液温を0〜5℃に維
持しつつ撹拌した。
溶解させたメタンスルホン酸4.6g(0.048モ
ル)を上記滴下ロートに入れ、該ロートから上記メタン
スルホン酸のメタノール溶液を30分かけて滴下した。
滴下終了後、0〜5℃で、5時間撹拌して反応を行っ
た。
酸のアニリン塩)を濾過により除去し、得られた濾液に
トリエチルアミン1.7g(0.017モル)を加えて
中和した後、減圧下で溶媒を留去して、シラップ状のメ
チル2−デオキシ−D−リボフラノシド(MDR粗製
物、α、β混合物として収率75%)を得た。
シ−D−リボフラノシドの物性データは、以下の通りで
あった。
25(m、2H、H−1(α、β))、3.45〜4.
45(m、8H、H−3、4、5、5´(α、β))、
3.34(s、6H、OMe×2(α、β))、1.6
5〜2.35(m、4H、H−2、2´(α、β)) 本実施例で得られたメチル2−デオキシ−D−リボフラ
ノシドの構造は、上記した1 H−NMRデータと下記文
献に記載された値との一致により確認した。
J. Org. Chem., 55,4400(1990) MDR(β):J.A.Gerlt, V.Youngblood; J. Am. Che
m. Soc,102,7433(1980)実施例 2 実施例1で用いた反応溶媒(1,2−ジクロロエタン−
メタノールの混合溶媒)に代えて、1,2−ジクロロエ
タン50mlと、メタノール7.6g(0.237モ
ル)と、水0.85g(0.047モル、原料に対して
1.0倍モル)とからなる混合溶媒を用いた以外は、実
施例1と同様にして反応および後処理を行ったところ、
シラップ状のメチル2−デオキシ−D−リボフラノシド
(MDR粗製物、α、β混合物として収率85%)が得
られた。
で、2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシルアミン
(化1において、R1 =H、R2 =Ph)10g(0.
048モル)を、メタノール30g(0.936モル)
と、水0.85g(0.047モル、原料に対して1.
0倍モル)とからなる混合溶媒中に懸濁させた以外は、
実施例1と同様にして反応および後処理を行ったとこ
ろ、シラップ状のメチル2−デオキシ−D−リボフラノ
シド(MDR粗製物、α、β混合物として収率約85
%)が得られた。
て、硫酸(濃度95%)を2.5g(0.048モル)
用いた以外は、実施例3と同様にして反応および後処理
を行ったところ、シラップ状のメチル2−デオキシ−D
−リボフラノシド(MDR粗製物、α、β混合物として
収率約80%)が得られた。
オキシ−D−リボシルアミン誘導体に、有機溶媒中でア
ルコールを反応させることを特徴とする2−デオキシ−
D−リボフラノシドの合成方法が提供される。
デオキシリボースを単離しないため、合成の総工程数の
低減が可能となる。更に、上記本発明の合成法において
は、有機溶媒中での反応が可能なため水の留去は必須で
なくなり、効率的なデオキシリボフラノシド合成が可能
となる。
Claims (6)
- 【請求項1】 2−デオキシ−D−リボシルアミン誘導
体に、有機溶媒中でアルコールを反応させることを特徴
とする2−デオキシ−D−リボフラノシドの合成方法。 - 【請求項2】 酸触媒の存在下に、前記アルコールとの
反応を行う請求項1記載の2−デオキシ−D−リボフラ
ノシドの合成方法。 - 【請求項3】 前記2−デオキシ−D−リボシルアミン
誘導体が、2−デオキシ−N−フェニル−D−リボシル
アミンである請求項1記載の2−デオキシ−D−リボフ
ラノシドの合成方法。 - 【請求項4】 前記アルコールとして、炭素数1〜4の
低級アルコールを用いる請求項1記載の2−デオキシ−
D−リボフラノシドの合成方法。 - 【請求項5】 前記アルコールとしてメタノールを用い
てメチルリボフラノシドを得る請求項2記載の2−デオ
キシ−D−リボフラノシドの合成方法。 - 【請求項6】 水の存在下で前記アルコールとの反応を
行う請求項1記載の2−デオキシ−D−リボフラノシド
の合成方法。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP25208894A JP3710151B2 (ja) | 1994-10-18 | 1994-10-18 | デオキシリボフラノシド誘導体の合成方法 |
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JP (1) | JP3710151B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1295243C (zh) * | 2003-04-24 | 2007-01-17 | 浙江联化科技股份有限公司 | β-胸苷的生产方法 |
-
1994
- 1994-10-18 JP JP25208894A patent/JP3710151B2/ja not_active Expired - Fee Related
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