JP4607834B2 - 医薬製剤をエアロゾル化するためのシステム及び方法 - Google Patents

医薬製剤をエアロゾル化するためのシステム及び方法 Download PDF

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Description

本発明は、大別して、薬物送達の分野に関し、詳細には、医薬製剤の肺への送達に関する。より具体的には、本発明は、患者の吸入によって生じさせたエネルギを用いた医薬製剤のエアロゾル化に関する。
患者への効果的な薬物送達は、あらゆる好結果の薬物送達の重要な面であり、様々な薬物送達技術が提案されてきた。例えば、1つの利便のよい方法は、ピル、カプセル、エリキシル及び同種のものの経口送達である。しかしながら、多くの薬物はそれらが吸収され得る前に消化管において分解されてしまうという点で、経口送達は望ましくない場合があり得る。他の技術は皮下注射である。このアプローチの1つの不利点は、患者の承諾を得にくいことである。提案されてきた他の代替的な投薬方法には、経皮送達、鼻腔内送達、直腸内送達、鞘膜内送達及び肺送達が含まれている。
患者による医薬製剤の吸入に頼って、作用薬物が分散範囲内で胃の末端領域(肺胞)に到達できるようにした肺送達技術が、本発明にとって特別に関心のあることである。医薬製剤を分散させるために、様々なエアロゾル化システムが提案されてきた。例えば、特許文献1及び特許文献2は、その開示内容を本願と一体のものとして参照しており、粉末をエアロゾル化するために圧縮ガスを利用している粉体分散装置の例を記載している。他のタイプのエアロゾル化システムには、(典型的には、推進薬中に収容された薬物を有している)MDI‘s、(圧縮ガス、通常は空気を用いて液体をエアロゾル化する)噴霧器及び同種のものが含まれている。
本発明に関係のある他の技術は、医薬製剤を分散させるために吸気を使用することである。このようにして、患者は、製剤をエアロゾル化するために必要とされるエネルギを患者自身の吸入によって提供することができる。このことは、エアロゾル生成及び吸入が適正に同期して行われることを保証する。患者の吸気の利用は複数の面で難題を有したものととなり得る。例えば、インスリンのような幾つかの医薬製剤にとっては、吸入流量を所定の制限範囲内に制限することが好ましくなるであろう。例えば、1999年3月11日出願の特許文献3は、毎分17リットル以下の割合でインスリンを肺に送達する。他の例として、特許文献4は、初期の期間に高い流動抵抗が付与され、流動抵抗が低くなる期間が後に続くようになっている肺送達技術を記載している。上記全ての参照文献の全開示内容は本願と一体のものとして参照される。
米国特許第5,785,049号明細書 米国特許第5,740,794号明細書 PCT/US99/04654号 米国特許出願第09/414,384号
患者の吸気を利用する際の他の難題は、吸気流量は個々人間で激しく変動し得ることである。例えば、図1に示されているように、4週間にわたって週に2度の割合で測定された17個体の無作為標本は、約5リットル毎分から約35リットル毎分までの範囲の流量を示した。このような変動性は、製剤を気流中で分散させる能力、粉体状製剤の凝塊を解消させる能力、及び/又はエアロゾル化された製剤を肺の深部に適切に到達させる能力に影響を与え得る。
よって、本発明は、医薬製剤を分散させるときに利用され得る吸気の流れを調節するための技術に関係している。1つの態様では、本発明は患者の吸入によって生じる気流内で製剤を分散させる能力を向上させ、粉体状製剤の凝塊を解消させる能力を向上させ、エアロゾル化された製剤を肺の深部に適切に到達させる能力を向上させるための技術に関係している。
本発明は、呼吸によって作動させられ、流量を調節された医薬のエアロゾル送達を提供する例示のシステム及び方法を提供する。1つの態様では、本発明は、医薬製剤をエアロゾル化するために、患者によって生じさせられた呼吸気の流れを利用する。本発明の他の特定の態様では、本発明は、受容器から粉体状の医薬製剤を抽出し、この製剤の凝塊を解消させ、広範な患者吸入流量を用いて製剤を肺に送達することができる。本発明による他の態様によれば、医薬エアロゾルの肺の深部への十分な送達を提供する装置及び方法が提供される。
本発明によれば、呼吸気の流れは、初期には、予め定められた真空が使用者によって生じさせられるまで、肺へ流れることが防止されることができ、予め定められた真空が生じた時点で突然に呼吸気の流れが始められる。1つの特定の実施形態では、呼吸気の流れの突然の開始は、医薬製剤をエアロゾル化するために利用される。この実施形態によれば、呼吸気は、初期には、装置の一方の端部の開口したマウスピースを通して吸入を試みたときに肺へ流れることを防止される。次に、呼吸気は、予め定められた真空が使用者によって生じさせられた後、突然に、肺へ流れることを許容される。呼吸気の流れは、受容器から医薬製剤を抽出し、呼吸気の流れ内に医薬製剤を入れてエアロゾルを形成させるために利用される。
吸入を試みたときに初期には呼吸気が肺へ流れることを防止することによって、本発明の装置及び方法は、結果として生じたガス流が受容器から医薬製剤を抽出するのに十分なエネルギを有することを確実にするための方法を提供する。1つの態様では、呼吸気の流れは、肺へ通じる通気路内に弁を配置し、呼吸気の流れを許容するためにこの弁を開くことによって、初期には、肺へ流れることを防止され得る。本発明によれば、試みられた吸入によって生じさせられる閾作動真空を越えたときに、弁が開かれる。このようにして、弁が開かれたとき、結果として生じたガス流は、医薬製剤を抽出し、これをエアロゾル化するのに十分なエネルギを有する。
他の実施形態では、本発明は、通気路を規定するハウジングと、医薬製剤を収容している受容器を通気路に結合するための結合機構とを備えているエアロゾル化装置を提供する。このエアロゾル化装置は、閾作動真空を越えるまで、呼吸気が通気路を通って流れることを防止するための弁をさらに備える。このようなときに、弁が開き、呼吸気が通気路を通って流れることを許容し、受容器から医薬製剤を抽出して、エアロゾルを形成させる。
以下で詳細に検討されるように、ガスが通気路を通って流れることを防止するために、様々な閾弁が採用され得る。例えば、弁は、開口部を有した閉塞部材と、閾作動真空が生じさせられたときに開口部を通過させられる通過部材とを備えることができる。1つの特定の例として、閉塞部材は弾性的に追従する膜を備え、通過部材は、閾真空が達成されたときに膜を通過させられるボールを備える。他の態様では、弁の閾作動真空は、約1.96kPa(約20cmHO)から約5.88kPa(約60cmHO)の範囲内になっている。1つの特定の態様では、弁は、受容器内に配設されるように構成されている。このようにして、好都合には、弁は受容器と共に製造され得る。
他の態様によれば、本発明は、使用者の呼吸量と独立して一貫した気流を提供するように、呼吸気の流れを調節するための方法及び装置を提供する。他の態様では、システムは、弁が開いた後に通気路を通る呼吸気の流れを調節するための調節システムを含んでいる。流量調節を本発明による閾弁と組み合わせることにより、エアロゾル化された製剤を肺の深部に送達するにあたって有効なエアロゾル送達のための装置及び方法が生まれる。
さらに他の態様では、本発明の装置及び方法は、所定時の時間の間所定の流量以下の流量に呼吸気の流れを制限することができる。例えば、約0.5秒から約5秒の範囲の時間の間、約15リットル毎分以下の流量に流量を制限することができ、これは約125mLから約1.25Lの範囲の体積に相当する。流量の調節は、既に一体のものとして参照されている1999年3月3日出願のPCT出願第PCT/US99/04654号明細書及び同時係属米国出願第09/414,384号明細書に概略記載されているように、肺の深部での吸収を介して所定の医薬製剤の作用薬剤の全身生物学的利用能を増加させることができる点で有利である。
呼吸気の流れを制限又は調節するために、様々な技術を採用することができる。例えば、使用者が吸入量を調節することを可能にさせるために、過剰な流量が生じさせられたときに、使用者にフィードバックを提供することができる。提供され得るフィードバックの例には、笛を含む聴覚的フィードバック、指示灯又はレベル計のような視覚的フィードバック、振動のような触覚的フィードバックなどが含まれる。他の代替実施形態として、呼吸気の流れは、肺へ通じる通気路の寸法を調節することによって制御され得る。例えば、装置を通る流量に基づいて流動抵抗を提供して、流れを所定の流量に制限するために、弾性的に従動する弁が使用され得る。
1つの態様では、装置は、通気路を通る呼吸気の流れを所定の流量に調節するために、調節システムをさらに備える。例えば、調節システムは、特定時間の間又は特定吸入体積の間、約15リットル毎分以下の流量に流れを制限するように構成されることができる。以下で詳細に検討されるように、呼吸気の流れを所定の流量に調節するために、様々な流量調節器を採用することができる。例えば、流量調節器は、柔軟なエラストマのような弾性的な弁から構成されている弁を備えることができ、この弁は、流れを所定の流量に制限しながら、同時に逆方向へ流れることを防止する。このような弁は、付与された真空に応じて弁を通る空気の流れを許容するオリフィスと、このオリフィスを取り囲む単数又は複数の圧潰可能な壁とを有することができる。このようにして、増加した真空圧力レベルにより、壁を互いに向けて引っ張り、それにより、オリフィス領域を減少又は閉鎖させ、流れに対してより高い抵抗又は完全なる抵抗を提供する。例えば、このような弁は、並列流路に配置され得る。流量が大きくなりすぎると、弁は、装置を通る全ての空気が他の流路を通り抜けなくてはならないように閉じる。この流路に所定の寸法を与えることによって、装置を通る呼吸気の流量は閾流量以下に維持され得る。
他の特定の態様では、調節システムは、呼吸気の流量に関する情報を提供するために、フィードバック機構を備えることができる。例えば、フィードバック機構は、通気路と連通し、最大流量を超過したときに笛音を発する笛を備えることができる。他の代替実施形態では、調節システムは、通気路の寸法を制限するために、絞り機構を備えることができる。好都合には、絞り機構は、通気路を通る呼吸気の流量を変化させるために、調整可能とすることができる。絞り機構は、弾性的に従動する材料を使用すること等により、手動又は自動で調整され得る。
任意選択として、絞り機構を調整するために、電子的に制御された閉ループ制御システムを設けることができる。1つの態様では、制御システムは、特定の時間の間又は特定の吸入体積の間、特定の流量に流れを制限した後、通気路を通る呼吸気の流れが増加することを許容するために、絞り機構を感知、調整するように構成されている。このように、呼吸の流量は、医薬製剤を肺に適正に送達することを容易にするために、特定時間の間、流れを特定の流量に制限するように調節され得る。さらに、呼吸気で快適に肺を満たし、医薬製剤を肺の深部に送達することができるように絞り機構を調整するために、制御システムを採用することができる。本発明による調節システム及び制御システムを使用することは、異なる吸入流量を有した多数の使用者に関し、医薬製剤が適正に肺に送達されるように呼吸気の流れを調節する装置を使用することができる点で有利である。
本発明の他の態様によれば、所望される時間又は吸入体積の間、流量が制限された後、流量を増加させるために、通気路の寸法を増加させることができる。これは、例えば、装置を通っている他の通気路を開くことによって達成され得る。このようにして、呼吸気で使用者の肺を満たし、医薬製剤を肺の深部に運ぶために、使用者は、大きな抵抗なしに、快適に吸入を行うことができる。
代替的な態様では、本発明は、特定の時間の後に吸入装置を通る流量が増加することを許容し、過程の終わりに使用者が肺を快適に満たすことを許容するために、様々な流量積算器を任意選択で利用することができる。このような流量積算器は、装置を通る流れの体積に基づいて移動する単数又は複数の移動部材を有することができる。このようにして、初期の(調節された)体積が吸入されたとき、移動部材はガス流量が増加することを許容するために他のガス流路を開くのに十分な量移動している。使用され得る流量積算器の例は、以下で詳細に検討されており、移動可能なピストン、クラッチ機構、通気孔を備えガスで満たされたベローズなどを含んでいる。
本発明のシステム及び方法と共に使用するための医薬製剤は、液体又は粉体状の製剤とすることができる。本発明の方法の1つの態様では、医薬製剤は、粉体状の薬物からなる。呼吸気の流れは、受容器から抽出されたときに粉体の凝塊を解消させるために使用される。任意選択として、凝塊解消過程における補助を行うために、様々な機構が通気路内に配置され得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、穿通可能なアクセス蓋によって封鎖されている空洞を規定する受容器本体を備えている受容器を提供する。受容器は、受容器本体に結合されている閾弁をさらに備えている。1つの態様では、閾弁は、少なくとも約3.92kPaの真空になると開くように構成されている。
他の態様によれば、本発明は、さらに、エアロゾル化装置の使用の際に、使用者が口をマウスピース上に適正に位置決めすることを確実にするために、様々な技術を利用することもできる。例えば、唇ガードをマウスピース上に備え、使用者が唇を唇ガードに隣接して配置できるようにすることができる。他の例として、マウスピースは、噛み目標点又は他の目標点を含むことができる。あるいはまた、単数又は複数の孔をマウスピースの側部に設けることもできる。装置を動作させるのに十分な真空を生じさせるためには、唇によってこれら孔を覆わなくてはならない。さらに別の例として、マウスピースは、円形から楕円形に変化している輪郭を有することもできる。装置を作動させるために十分な真空を生じさせるためには、楕円形の部分を患者の口によって覆わなくてはならない。
本発明のこれらの態様及び他の態様は、図面及び以下の詳細な説明により、当業者にとって容易に明らかとなるであろう。
定義
本願に記載されている「作用薬剤」には、ある種の薬理的効果、多くの場合は有益な薬効を提供する薬剤、薬物、化合物、物質の合成物又はその混合物が含まれている。これは、食品、栄養補助食品、栄養剤、薬物、ワクチン、ビタミン及び他の有益な薬剤を含んでいる。本願で使用されているように、この用語は、患者において任意の局所的又は全身的効果を生じさせる任意の生理学的又は薬理学的作用物質をさらに含んでいる。送達され得る作用薬剤は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗てんかん薬、鎮痛剤、抗炎症薬、気管支拡張剤、及びウイルスを含んでおり、限定するわけではないが、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血管系、シナプス部、神経効果器接合部、内分泌系、ホルモン分泌系、免疫系、生殖器系、骨格系、オータコイド系、消化器系、排出系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作用する薬物を含む無機化合物及び有機化合物とすることもできる。適した薬剤は、例えば、多糖類、ステロイド、催眠薬、鎮静薬、精神賦活剤、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、筋収縮薬、抗菌薬、抗マラリア薬、生理的作用を誘発させることができる避妊薬や交感神経興奮薬やポリペプチドやプロテインを含むホルモン薬、利尿薬、脂質調節薬、抗男性ホルモン剤、抗寄生虫剤、組織新生薬(neoplastics)、抗腫瘍薬、血糖降下薬、栄養剤、栄養補助食品、成長補助剤、脂質、抗腸炎剤、電解質、ワクチン及び診断薬から選択され得る。
本発明において有効な作用薬剤の例には、それに限定するわけではないが、インスリン、カルシトニン、エリスロポイエチン(EPO)、第VIII因子、第IX因子、セレダーゼ(ceredase)、セレザイム(cerezyme)、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、α−1プロテイナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン(HGH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヘパリン、低分子量ヘパリン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン2、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似体、バソプレシン類似体、卵胞刺激ホルモン(FSH)、インスリン様成長因子、インスリントロピン、インターロイキン1受容体拮抗薬、インターロイキン3、インターロイキン4、インターロイキン6、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、神経成長因子、副甲状腺ホルモン(PTH)、サイモシンα1、IIb/IIIa阻害剤、α−1アンチトリプシン、RSウイルス(呼吸系発疹ウイルス)抗体、嚢胞線維性膜内外調節剤(CFTR)因子、デオキシリボヌクレアーゼ(Dnase)、殺菌性/透過性増強プロテイン(BPI)、抗CMV(サイトメガロウイルス)抗体、インターロイキン1受容体、cis−13−レチノイン酸、ペンタミジンイセチオネート、硫酸アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、フルチカソーネ、クロモリンナトリウム、酒石酸エルゴタミン及び類似体、上記の作動薬及び拮抗薬を含む。作用薬剤は、裸の核酸分子として存在する核酸、ウイルス媒介体、関連するウイルス粒子、脂質又は脂質含有物質内に付帯した又は一体となった核酸、プラスミドDNA又はRNA、若しくは細胞、特に肺の肺胞領域の細胞のトランスフェクション又は形質変換に適したタイプの他の核酸構成物をさらに含み得る。作用薬剤は、可溶性又は不溶性の荷電分子又は非荷電分子や分子錯体の成分や薬理学的に許容可能な塩類のような様々な形態となり得る。作用薬剤は、自然発生分子であってもよく、組み換えにより生成させてもよく、単数又は複数のアミノ酸が付加又は削減された自然発生作用薬剤又は組み換え生成作用薬剤の類似体でもよい。さらに、作用薬剤は、ワクチンとして使用するのに適した弱毒化又は不活化した生ウイルスを含むことも可能である。
本発明の散剤は一般に大きさの異なる粒子を含む多分散系であるから(すなわち、一定範囲の粒子寸法からなるので)、「質量中央径」すなわち「MMD」は平均粒子寸法の測定結果である。かなり多くの一般に使用される技術が平均粒子寸法を測定するために使用され得るのであるが、本願で報告されているMMD値は遠心沈降によって決定されている。
「空気動力学的質量中央径」すなわち「MMAD」は、分散した粒子の空気動力学的寸法の測定結果である。空気動力学的直径は、沈降挙動の観点からエアロゾル化された散剤を記載するために使用されており、一般に空気中において粒子と同じ沈降速度を有した単位密度球体の直径である。空気動力学的直径は、粒子形状、粒子の密度及び物理的寸法を包含している。本願で使用されているように、MMADは、カスケードインパクションによって決定されたエアロゾル化された散剤の空気動力学的粒子寸法分布の中央点又は中央値を指す。
本発明は、患者によって生じさせられた呼吸気の流れを用いてエアロゾル化された医薬製剤の投与のためのシステム及び方法を提供する。エアロゾル化され得る医薬製剤には、粉体状の薬物、溶液又は懸濁液及び同種のものが含まれており、さらに作用薬剤を含み得る。本発明の装置は単一回又は複数回の投与に対して使用され得る。
幾つかの実施形態では、患者によって生じさせられた呼吸気の流れを利用して、受容器から医薬製剤を抽出し、医薬製剤の凝塊を解消させ、医薬製剤を患者の肺に送達するようにしている。本発明の1つの特別な利点は、患者の自然な吸入流量に依存しないでこのような機能を果たすことができることである。よって、本発明の1つの態様では、吸入される呼吸気は、医薬製剤を肺に適切に送達するために、許容可能な流量範囲内にある状態を維持するように制御される。
他の態様では、本発明は、吸入されたガスの流れを調節して、吸入されたガスが、受容器から医薬製剤を抽出し、医薬製剤の凝塊を解消させ、医薬製剤を患者の肺に送達するのに十分なエネルギを有するように構成されている。幾つかの場合において、本発明は、さらに、初期に薬物を送達するときに、少なくとも所定の時間の間又は所定の吸入体積の間、吸入流量を最大レベル以下に維持するように構成されている。このようにして、エアロゾル化された製剤は、患者の気道を通り抜け、肺に進入する能力を向上させるために、許容可能な流量で流動する。本発明の幾つかの実施形態は、初期に肺へ医薬製剤を送達した後、患者が正常な吸入流量で呼吸して、呼吸気で患者の肺を満たし、さらに肺の深部に医薬製剤を送達することを許容するように構成され得る。
医薬製剤をエアロゾル化するために、呼吸気の流れは受容器から医薬製剤を抽出するのに十分なエネルギを含んでいることが好ましい。呼吸気が十分なエネルギを含んでいることを保証するために、本発明は、患者が吸入を試みたときに、呼吸気が患者の肺に流れてしまうことを防止するように構成されることも可能である。この場合、呼吸気は、閾真空に到達した後、突然に、患者の肺へ流れることを許容され得る。使用者によって十分な真空(陰圧)が付与されたときにのみ呼吸気の流れを突然に許容することによって、比較的高い流量を達成し、呼吸気の流れに十分なエネルギを与える。このような過程を実行する1つの手法は、患者が吸入を試みたときに呼吸気が患者の肺に進入することを防止するために、絞り、弁又は他のブロッキング機構(抑制機構)を患者の通気路に配置することによるものである。よって、患者は、閾作動真空を越えるまで吸入するように指示され得る。閾作動真空は、ガスが患者の肺に流れることを許容されたときに、結果として生じたガス流に十分なエネルギを生じさせるように構成され得る。閾真空は、結果として生じるガス流が医薬製剤を抽出しその凝塊を解消させるに十分なエネルギを有するように、約1.96kPa(約20cmHO)から約5.88kPa(約60cmHO)の範囲になっていることが好ましい。最も好ましくは、閾真空は少なくとも約3.92kPa(40cmHO)である。
閾吸入真空が得られるまで呼吸気が患者の肺に到達することを防止するために、様々な閾弁(閾値で作動する弁)も採用され得る。例えば、閾弁は、通気路を横切って配置されており且つ閾真空を満たしたとき又は閾真空を超過したときに撓曲するように構成されている可撓性膜のような弾性的に従動する弁からなってもよい。あるいはまた、閾弁は、閾真空を満たしたとき又は閾真空を超過したときに、断裂又は破裂するように構成されている刻み目を入れられた膜を備えてもよい。他の例として、閾弁は開口部を有したエラストマ膜を備えてもよい。閾圧力を満たしたとき又は閾圧力を超過すると、ボールが引かれて開口部を通過させられる。他のタイプの閾弁には、双安定機構、隔膜及び同種のものが含まれる。
本発明の1つの特定の態様では、閾弁は、さらに医薬製剤を保持する受容器に組み込まれていてもよい。このようにすれば、新しい受容器がエアロゾル化装置に挿入されるたびに、エアロゾル化装置は新しい閾弁を具備することとなる。これは、閾弁が、閾真空を満たしたとき又は閾真空を超過したときに破断又は破裂するように構成されている膜を備えているときに、特に有利となる。
呼吸気が肺に流入することが可能となると、(幾つかの場合に、)肺への医薬製剤の送達の際に、呼吸気が最大流量を超過しないように、呼吸気の流量を制御又は調節することを必要とすることがある。典型的には、呼吸気の流量は、エアロゾル化された製剤が患者の通気路を通過して肺に進入することを可能とさせるために、約0.5秒から約5秒の範囲の時間、約15リットル毎分以下となるように調節されることができ、これは約125mLから約1.25Lの範囲の吸入体積に相当する。例えば、図1に関して既に示されているように、所望される最大流量を超過する自然吸入流量を有した患者もいる。
最大所望流量を上回って自然呼吸をする人に対して、本発明は、エアロゾル化された製剤が肺に送達されている時間の際に、流速を減少させる。これは、図2にグラフで示されている。時間Tにおいて、患者は吸入を行っており、呼吸気を患者の肺に流入させる。時間Tにおいて、流量は、上述したように、初期に受容器から医薬製剤を抽出するのに対して所望される開始流量QSTARTを優に上回っている。よって、このような呼吸者に対しては、閾弁又は他の流れ阻害機構は必要とされないかもしれない。時間Tの直後に時間Tになり、時間Tにおいて、流量が流量QDELIVERY以下となるように調節されている。流量は時間Tから時間Tまで流量QDELIVERY以下に維持されており、ここでエアロゾル化された製剤が患者の肺に送達される。時間Tの後、呼吸気の流れの調節は停止され、患者は、正規の流量で吸入して、呼吸気で肺を満たすことを許され、呼吸気はさらに肺の深部に医薬製剤を送達するように機能する。
図3は、患者がQDELIVERY以下の自然吸入流量を有している例をグラフで示している。図3に示されているように、患者の吸入の際に、呼吸気が流れることを防止し、その後突然に呼吸の流れを許容することによって、時間Tにおける開始流量はQSTARTとなる。このようにして、受容器から製剤を抽出するのに十分なエネルギが提供される。患者が吸入を継続した後、患者の自然吸入流量は流量QDELIVERYより小さくなるので、流量は急速に流量QDELIVERYより下に降下する。よって、時間Tの後、患者の吸入流量は調節を受ける必要はなく、それによって、患者は快適なレベルで吸入することが可能となる。
時間Tから時間Tまで流量QDELIVERYを下回るように吸入流量を調節するために、様々な機構及び技術が提供され得る。1つの例として、患者は、患者が自分の吸入流量を自己調節することを可能とさせるために、様々なタイプのフィードバックを提供され得る。例えば、エアロゾル化装置は、患者の流量が流量QDELIVERYを越えるときにヒューヒュー鳴る音を生じさせる笛を具備してもよい。利用可能な他のタイプのフィードバックには、視覚的フィードバック、触覚的フィードバック、聴覚的フィードバック及び類似のものが含まれている。任意選択として、いつ時間Tが経過したかを指示して、使用者が快適なレベルで自己の吸入を終了できるようにするために、制御装置は時間調節機構を備えていてもよい。
他の例として、患者の吸入流量は、吸入されている呼吸気を絞ることによって又は吸入されている呼吸気を妨害することによって、調節されてもよい。例えば、吸入される呼吸気の流量を制御するために、通気路の寸法を変動させることができる。調節の手法は、手動、半自動、自動のいずれでもよい。例えば、使用者は、流量を制御するために、通気路の寸法を手動で調整してもよく、通気路に絞りを配置してもよい。あるいはまた、通気路の寸法は、本願において以下でより詳細に説明されているように、患者自身の吸入に基づいて調整されてもよい。さらに他の例では、通気路の寸法を調節して呼吸気の流量を調節するために、単数又は複数のセンサを備えた自動化されたシステムが提供され得る。
吸入流量を制御するために呼吸気の流量を絞る(制限する)ことの1つの特定の利点は、比較的大きな圧力低下を生じさせることができることである。力は圧力低下及び流量の両方に概略比例するので、製剤をエアロゾル化し、製剤を患者の肺に送達するのに十分なエネルギを依然として提供しながら、流量を低く維持することができる。
他の代替実施形態として、呼吸気の流量は、患者の通気路内にオリフィス又は他の絞り部材を配置することによって調節されることができ、このオリフィス又は他の絞り部材は特定の患者に対する使用に合わせて作成される。このようにして、単に患者の自然吸入流量に従った大きさのオリフィスを用いることによって、エアロゾル化装置は特定の患者に合わせて調整され得る。
本発明による装置は直列又は並列の流路を備えることができる。何れの場合においても、大きな患者母集団の全体に対して予め定められた一定の流量を維持することが望ましいであろう。図4に示されているような直列構成に対しては、流動抵抗/真空(陰圧)の関係が概略線形であることが好ましい。例えば図70に示されているような並列構成に対しては、流動抵抗/真空の関係がかなりの非線形となるように規定することが好ましい。
図4を参照して、患者が吸入した呼吸気を用いて受容器12から粉体状の薬物を抽出するために、直列構成を利用しているシステム10を説明する。システム10は閾弁14を備えており、この閾弁14は、閾弁14の下流側のライン16内の真空が約1.96〜5.88kPa(20〜60cmHO)の範囲内、好ましくは約3.92kPa(約40cmHO)より大きい真空になったときに開くように構成されることができる。システム10を通る呼吸気の流れを調節する調節システム18がさらにライン16に結合されている。1つの例として、調節システム18は、ライン16の内側寸法を制御し、それによりライン16を通る呼吸気の流れを調節するために採用され得る絞り機構を含むことができる。好ましくは、調節システム18は、絞り機構を調整する制御システムを含み得る。制御システムは、手動で操作されてもよく、制御装置を用いて自動的に操作されてもよい。例えば、システムを通る呼吸気の流量を決定するために、ガス流量センサがシステム10内に配置され、制御装置に結合されることができる。この情報を用いてライン16の絞りの度合いを制御するために、制御装置が採用され得る。調節システム18は受容器12の上流側に示されているが、調節システム18が受容器12の下流側及び閾弁14の上流側を含む他の位置に設けられ得ることは了解されよう。
調節システム18は、ライン20によって受容器12に結合されている。凝塊解消機構24と連通しているライン22が受容器12から出ている。このようにして、受容器12から抽出された粉体は、システム10を去って患者の肺に入る前に凝塊を解消され得る。患者が吸入を行うマウスピース(不図示)に結合され得るライン26が凝塊解消機構24から出ている。よって、システム10を用いれば、患者が閾弁14を開くに十分な真空を生じさせるまでマウスピースから吸入を行うことによって、患者は適用量のエアロゾル化された薬物を受けることができる。閾弁14が開くと、粉体状の薬物は、受容器12から抽出されて、凝塊解消機構24を通過する。同時に、調節システム18は、エアロゾル化された薬物が患者の肺に適正に入り得るように、許容可能な範囲内に呼吸気の流量を制御する。調節システム18は、所定の時間後、患者が快適な流量で吸入を行い、呼吸気で肺を満たし、肺の深部に送達された薬物を移動させることができるように、作動を停止するように構成されることができる。
ここで、図5を参照して、エアロゾル化装置28の例示の実施態様を説明する。エアロゾル化装置28は、一方の端部にマウスピース(口にくわえる部分)32を有した概略円筒状のハウジング30を備えている。ハウジング30は、開口部34、36及び38をさらに備えており、この開口部34、36及び38は本願において以下でより詳細に説明されているように、呼吸気のための流路を規定している。好都合には、開口部36と開口部38との間に、仕切り40が設けられ、呼吸気の流れが一時的にハウジング30の外側を通過することを可能とさせている。同様に、呼吸気が開口部34を通ってハウジング30に導入されることを容易にするために、仕切り42が設けられている(図6)。
受容器保持体44がハウジング30に旋回可能に結合されている。好都合には、保持体44をハウジング30に旋回可能に結合するために、ピン46が採用されている。このようにして、保持体44は、受容器をエアロゾル化装置28に装填することを可能とさせるために、図6に示されているような開いた位置に移動させられ得る。その後、保持体44は、図7に示されているような閉じた位置又は動作位置に移動させられ得る。図6及び図7に最もよく示されているように、保持体44は、保持体44が閉じた位置に移動させられているときに開口部34と整列する開口部48を含んでいる。保持体44は、ハウジング30上の2つの穿通タブ52の下方に配置される別の開口部50をさらに含んでいる。
図8に最もよく示されているように、保持体44が開いた位置に移動させられたときに、受容器54がエアロゾル化装置28に挿入され得るようになる。受容器54は、粉体状の薬物を保持する室58(仮想線で示されている)を有した受容器本体56を備えている。受容器本体56は、本願において以下でより詳細に説明されるように、室58の上方の部分がタブ52によって穿通可能となるように構成されている。特定の閾真空のときに破裂又は断裂するように構成されている膜からなる閾弁60が受容器本体56に配設されている。
受容器54は、閾弁60が開口部34と整列するようにエアロゾル化装置28に挿入される。室58もまた開口部50内に置かれる。受容器54が保持体44に挿入されると、保持体44は図9に示されているような閉じた位置又は動作位置に移動させられる。閉じた位置にあるとき、閾弁60は開口部34と整列している。さらに、タブ52は、室58の上を覆う受容体本体56を穿通して、蓋を剥がし、室58内に収容されている粉体へのアクセスを与える一対の開口部を提供する。保持体44が閉じた位置に移動させられると、使用者はマウスピース32を覆って口を被せ、吸入を試みることができる。エアロゾル化装置28を通る呼吸気の流れは、使用者が閾弁60を開くのに十分な真空を生じさせるまで、阻止される。この真空が生じた時点で、呼吸気は、突然、矢印によって示されているように、開口部34、開口部36、室58及び開口部38を通ってマウスピース32の外へ流れることを許容される。
次に、図10及び図11を参照して、エアロゾル化装置28のようなエアロゾル化装置を通る呼吸気の流れを調節するために採用され得る1つの技術の例を説明する。通常は医薬製剤(不図示)で満たされている室64を有した受容器62が図10に示されている。図10では、穿通管66が室64の上の蓋を既に穿通しており、穿通管66の遠位端部68が室64内に配置されている。図10では、穿通管66の遠位端部68が室64の底部の近くに位置している。このようにして、遠位端部68と室64の底部との間の通気路は、呼吸気が室64内に流入して穿通管66から流出するのを抑制するために、寸法が減少させられている。図11に示されているように、遠位端部68は、室64の底側端部からより遠くに離間して配置されるように垂直方向上方に移動させられている。このようにして、呼吸気の流量は増加させられ得る。
遠位端部68と室64の底部との間の距離を調整するために、様々な技術が採用され得る。例えば、1つ技術は、患者の吸入によって生じる吸引力の使用を採用することである。より具体的には、患者が吸入を始めると、吸入によって管66内に生じた真空源は、室64の底側端部を遠位端部68へ向けて移動させる傾向がある。このとき、遠位端部68と室64の底側端部との間の距離を制御するために、様々な機構を採用することができる。例えば、受容器62と穿通管66との間の相対運動を制御するために、様々な付勢機構が含まれ得る。ソレノイド、ピストン及び類似のもののような自動化された機構がさらに採用され得る。さらに、使用者の両手又は指の利用を含む様々な手動技術を使用することも可能である。
穿通管66の1つの特徴は、穿通管66が室64内に収容されている粉体の凝塊解消装置として機能する収束形ノズルを形成していることである。より具体的には、室64から粉体を抽出するために患者が吸入すると、穿通管66によって形成された収束形の流路は、粉体のエアロゾル化及び肺内部での沈積容易にするために粉体の凝塊を解消させる傾向がある。
次に図12を参照して、装置を通る呼吸気の流れを調節するための1つの技術を示すために、エアロゾル化装置70の実施形態を説明する。図示の都合上、エアロゾル化装置70の一部のみが図示されているが、エアロゾル化装置を完全にするために他の構成要素を利用することができることは了解されよう。エアロゾル化装置70は、ハウジング72と、受容器保持体74とを備えている。受容器保持体74は、受容器76の便宜のよい装填及び取り外しのためにハウジング72に対して移動可能に構成され得る。受容器76は、室78と、本願で説明されている他の実施形態と同様に構成され得る閾弁80とを含んでいる。受容器保持体74は、閾弁80が開かれたときに、呼吸気が閾弁80を流通することを可能とさせるために、閾弁80と整列させられる開口部82を含んでいる。上記の実施形態に関して説明されたものと同様にして室78へのアクセスを与えるために、受容器76を穿通する穿通管84がハウジング72に結合されている。このようにして、患者がエアロゾル化装置70から吸入を行うと、閾弁80は、閾真空を越えたときに開く。このとき、呼吸気は、矢印によって示されているように、室78を通って穿通管84から流出する。
エアロゾル化装置70は、ハウジング72と受容器保持体74との間に配設されたばね86をさらに含んでいる。閾弁80が開かれると、穿通管84内の真空により、室78の底側端部を穿通管84へ向けて吸引する。ばね86のばね定数は、装置を通るガス流量を調節するために室78の底側端部と穿通管84との間の距離を制御するように選択され得る。患者によって生じさせられた平均吸入流量に基づいてばね86のばね定数を選択することが所望される場合もあり得る。このようにして、エアロゾル化装置70は特定の患者に合わせて調整され得る。エアロゾル化装置70は、室78の底部と穿通管84との間の間隔を所定の距離に維持するピン88をさらに含んでいる。このようにして、室78は、完全に吸引されて穿通管84に接触してしまわないようになる。
次に図13を参照して、エアロゾル化装置90を説明する。エアロゾル化装置90は、エアロゾル化装置70に関して既に説明されたものと類似の要素から構成され得る。よって、検討の都合上、エアロゾル化装置90のために使用されている類似の要素については、エアロゾル化装置70を説明するために使用されている参照番号を用いて参照し、さらなる説明は行わない。エアロゾル化装置90は、穿通管84と室78の底側端部との間の距離を制御するために電子制御装置92を採用している点において、エアロゾル化装置70と異なっている。制御装置92は、穿通管84と室78との間の間隔を制御するために伸縮可能になっているソレノイド94に電子的に結合されている。任意選択として、装置を通る流れの流量を感知するために、流量制御センサ96がエアロゾル化装置90の通気路内の任意の場所に配設され得る。制御装置92が流量制御センサ96から信号を受信すると、制御装置92はソレノイド94に信号を送信して、間隔を調整し、それによって流量を調節することができる。制御装置92を使用することの1つの利点は、ソレノイド94が所定の時間後に完全に延伸させられ得るように、制御装置92が限時回路をさらに含み得ることである。このようにして、ソレノイド94は、エアロゾル化された製剤が患者の肺に到達すると、使用者の肺を呼吸気で満たすために使用者が大きな抵抗を伴うことなく快適に吸入することを許容するように、完全に延伸させられ得る。
次に図14を参照して、受容器の下流側に配置され得るノズル98の他の実施形態を説明する。ノズル98は、屈曲部分102と収縮部分104とを有した管状構造体100を備えている。医薬製剤は、受容器から抽出されると、矢印によって示されているように、構造体100を通り抜けていく。屈曲部分102によってもたらされた方向の変化は、凝塊を形成した粉体を構造体100の壁に係合させ、凝塊を解消させる手助けをする。収縮部分104に到達すると、粉体はさらに攪拌され、流れが増速されて、粉体の凝塊をさらに解消させる。収縮部分が1つの屈曲部分に続いている状態で示されているが、様々な他の管状構造体が方向変化をさせる様々な配置構成及び/又は粉体の凝塊の解消を容易にするための様々なくびれ部を備え得ることは了解されよう。
次に図15〜図26を参照して、エアロゾル化装置の様々な実施形態を説明する。図示されていないが、図15〜図26のエアロゾル化装置は、既に説明された実施形態と同様に、典型的には、受容器の蓋に穿孔するために、単数又は複数の穿通構造を備えた穿通管を含んでいる。これら装置は、さらに、閾弁と、上述の実施形態に関して説明されたのと同様にして患者の肺への呼吸気の流れを調節するための調節システムとを含むことができる。さらに、図15〜図26の様々な装置の構成要素が互いに共用され、代用され、且つ/又は相互交換され得ることは了解されよう。
最初に、図15を参照して、エアロゾル化装置106の1つの実施形態を説明する。エアロゾル化装置106は、蓋110を有したハウジング108を備えている。蓋110は、複数の受容器114を有したシート112を受容するために、開いた位置に移動可能になっている。蓋110は、吸入に先立って関連する受容器114に穿孔するために押され得る様々なボタンを含んでいる。蓋110は、シート112が装填されていることを指示するために窓118を含むことが好都合であり、さらに、シート上に印刷されている日付及び薬物のタイプを示すこともできる。ハウジング108は、マウスピース120と、使用していないときにマウスピース120を覆うように摺動され得る摺動可能なカバー122とをさらに含んでいる。
患者が治療を受ける準備を整えたときに、患者はマウスピース120を露出させるようにカバー122を摺動させる。次に、ボタン116の1つが押され、使用者は、口をマウスピース120の上に被せたまま吸入する。ボタン116の全てが押されると、シート112は新しい受容器のシートと置き換えられ得る。
図16は、カバー126(図16Aも参照)と、矢印によって示されているようにカバー126内に摺動可能な引き出し部128とを備えているエアロゾル化装置124を示している。引き出し部128は、受容器130を保持するように構成されている。図16Aに示されているように、引き出し部128が閉じられているとき、受容器130はカバー126内に保持されている。好都合には、受容器130の室は、引き出し部128が閉じられるときに穿孔されるように構成され得る。引き出し部128を使用後に引っ込めることを可能とさせるために、様々な押しボタン132を設けることもできる。カバー126は、マウスピース134と、日付及び薬物のタイプを示すと共に受容器130が装填されていることを指示するための窓136とをさらに含んでいる。任意選択として、装置の累積使用数を示すために、計数器(カウンター)138を設けることもできる。
図17は、マウスピース144と蓋146とを有したハウジング142を備えているエアロゾル化装置140を示している。蓋146は、仮想線で示されているように、開いた位置と閉じた位置との間で移動可能になっている。蓋146が開かれたときに、受容器148をハウジング142内に配置することができる。蓋146が閉じられたときに、受容器146は穿孔され、エアロゾル化装置140は動作準備が整う。好都合には、蓋146は、ボール152を収容している隆起した窓150を含むことができる。窓150の背後の領域は、空気流路と連通した状態に置かれ、それにより、エアロゾル化装置140を通る呼吸気の流量に依存して、ボール152を領域内で移動させることができる。好都合には、エアロゾル化装置を通る流量に関する視覚的フィードバック患者に提供するために、プラス及びマイナスの記号を使用することができる。このようにして、患者は、視覚的フィードバックに基づいて、自分の吸入量を調整することができる。任意選択として、エアロゾル化装置140は、余分な受容器148を保持するために、収納コンパートメント(区画)154を含むこともできる。
図18は、マウスピース160と蓋162とを有したハウジング158を備えている装置156を示している。蓋162をハウジング158に旋回可能に結合するために、ヒンジ164が採用されている。蓋162は、開いた位置と閉じた位置との間で移動可能になっている。開いた位置にあるときに、受容器166がハウジング158内に装填され得る。次に、蓋162が閉じられ、受容器166が窓168を通して視認できるようになる。蓋162は、使用に先立って受容器166に穿孔するために押される押しボタン170を含んでいる。
図19は、ハウジング174と、ヒンジ178によってハウジング174に結合されている扉176とを備えているエアロゾル化装置172を示している。図19Aに示されているように、複数の受容器182を有した円盤(すなわち、ディスク)180がエアロゾル化装置172に挿入可能になっている。好都合には、図19Aに示されているように、各受容器に番号を付することができる。扉176は、エアロゾル化装置172内で円盤180を回転させるために回転可能となっているダイアル184を含んでいる。扉176は、さらに、ダイアル184を回転させることによって穿孔された受容器を視認するために、窓186を含んでいる。治療を受ける準備が整うと、使用者は、エアロゾル化装置172の突出先端部(すなわち、ノーズ)187の上に口を被せ、吸入を始める。患者の吸入により、蓋188を開き、エアロゾル化された製剤が患者の肺に進入することを可能とさせる。使用者は、他の治療を受けるためには、単に、穿孔された次の受容器にダイアル184を回転させ、エアロゾル化装置172を動作準備の整った状態にさせる。
次に図20及び図20Aを参照して、代替的なエアロゾル化装置190を説明する。エアロゾル化装置190は、ハウジング192と、ヒンジ196によってハウジング192に結合されている蓋194とを備えている。エアロゾル化装置190はマウスピース198をさらに含んでおり、これを通して患者は吸入を行う。図20Aに示されているように、エアロゾル化装置190は、受容器200が装填された位置に配置されている開いた位置になっている。次に、蓋194は、図20に示されている位置に閉じられ得る。蓋194は、医薬製剤が抽出され得るように受容器200に穿孔するために押される押しボタン202を含んでいる。蓋194はさらにタイマー204を含んでおり、このタイマー204は、操作に先だって使用者にタイマー204をボタン202へ向かって引っ張らせることによって手動で設定される。次に、使用者は、医薬製剤をエアロゾル化するために、マウスピース198から吸入を行い始める。使用者はタイマー204が切れるまで吸入を行うことが好ましい。図20Aに示されているように、蓋194は、付加的な受容器200を収容するために、複数の収納場所を含むことができる。
図21は、受容器212を受容するためのスロット210を有したハウジング208を備えているエアロゾル化装置206を示している。エアロゾル化装置206は、受容器212に穿孔させるために撃発動作させられる撃発装置214をさらに含んでいる。エアロゾル化装置206は、跳上げ扉216と、延長可能なマウスピース218(仮想線で示されている)とをさらに含んでいる。受容器212に穿孔するために、撃発装置214が撃発動作させられると、跳上げ扉216がさらに開かれ、マウスピース218が延長される。
次に図22を参照して、他のエアロゾル化装置220を説明する。エアロゾル化装置220は、ハウジング222と、ハウジング222に結合され得る連装体(clip)224とを備えている。図22Aに最も良く示されているように、連装体224は、収納領域226と、廃棄領域228とを含んでいる。収納領域226は、本願において後述されるように、ハウジング222に装填され得る複数の受容器230を含んでいる。受容器が使用されると、受容器は廃棄領域228に排出される。好都合には、除去可能なシール232が収納領域226を覆って配設され得る。連装体224の使用により、受容器の新品の補給品を有した補充用連装体をハウジング222に容易に結合して、エアロゾル化装置220を多目的装置にさせることができる。
図22に最も良く示されているように、エアロゾル化装置220は、収納領域226からハウジング222へ受容器230の1つを前進させるために、回転される回転可能なダイアル234をさらに含んでいる。受容器230は、ハウジング222内に配置されると、穿孔される。さらに、ハウジング222は、いくつの受容器が未穿孔状態のままになっているかを表示するために、計数器(すなわち、カウンター)236を含んでいる。紐で繋がれたマウスピース238がハウジング222に結合されており、吸入を行う前に除去される。
よって、エアロゾル化装置220を使用するためには、使用者は単にダイアル234を回転させ、次の受容器を前進させてこれに穿孔を施す。カバー238が除去され、患者は吸入を行い、医薬製剤をエアロゾル化し、患者の肺内に製剤を沈積させる。次の投薬の準備が整うと、ダイアル234が再度回転させられ、使用済みの受容器を廃棄領域228に排出させ、他の受容器を前進させる。全ての受容器が使用済みとなると、連装体224が除去され、補充用連装体と置換される。
図23は、ハウジング242と、ハウジング242に旋回可能に結合されている蓋244とを備えているエアロゾル化装置240を示している。取り外し可能なマウスピースカバー246がさらに設けられている(図23Aをさらに参照)。カバー246は吸入を行う前に患者によって除去される。エアロゾル化装置240は、(図24に示されているような)複数の受容器250を有したストリップ250を保持するように構成されている。ストリップ248がハウジング242内にあるときに、穿孔されることを所望される受容器を指示するように、滑動体(すなわち、スライダ)252が移動させられ得る。次に、滑動体252は押し下げられ、選択された受容器を穿孔することができる。任意選択として、滑動体252は、配管を滑動体252と共に適切な受容器のところに移動させるように、エアロゾル化装置240内で配管に結合されていてもよい。エアロゾル化装置240は、さらに、使用者が最大吸入流量を超過して吸入を行ったときに聴覚信号を生じさせる笛254を含むことができる。使用者は、単に、笛254が笛音を発するのを止めるまでより遅い流量で吸入すればよい。
図25は、ハウジング258と、ハウジング258に紐で繋がれているマウスピースカバー260とを備えているエアロゾル化装置256を示している。カバー260は使用する前に除去される。ハウジング258は、ハウジング258を貫通して延びるスロット262をさらに含んでいる。このようにして、複数の受容器を有した連続的なストリップ264がスロット262を通って送られ得る。あるいはまた、ストリップ264は、受容器が個々にスロット262に送り込まれ得るように複数の部分に分割されていてもよい。ハウジング258は、装填されている受容器に穿孔するために、押し下げられ得るボタン268を含んでいる。
患者が吸入を始めると、吸入流量はガス計量計270によって監視される。このようにして、使用者は、適正な流量で吸入を行うにあたって補助するために、視覚的なフィードバックを与えられる。任意選択として、ハウジング258は、ペンのようにポケットに装置256を付けて携帯することを可能とさせるために、クリップ272を備えることができる。
図26はハウジング276を備えているエアロゾル化装置274を示しており、ハウジング276は、マウスピース278と、ハウジング276に対して回転可能になっている回転可能体280とを有している。エアロゾル化装置274は、エアロゾル化装置274の後端部に受容器パック282を受容するように構成されている。受容器パック282は、使用の準備が整ったときに穿孔され得る複数の受容器284を含んでいる。受容器パック282は幾何学的形状が円筒状であるように示されているが、四角形状の管を含む他の幾何学的形状を採用することができることは了解されよう。
受容器パック282がエアロゾル化装置274に挿入されると、回転可能体280が回転させられ、受容器の1つを受容器が穿孔される係合位置に前進させる。ハウジング276は、受容器の残っている数を表示するために、計数器(カウンター)286を備えていることが好都合である。ハウジング276は、使用者が吸入流量を調整できるように使用者にフィードバックを提供するために、患者が過剰な流量で吸入を行えば振動するように構成されている。
患者が受容器から粉体を抽出するために必要とされる十分な真空を生じさせるまで、患者の肺へのガスの流れを防ぐために、多種多様な閾弁を使用することができる。このような弁は、患者によって生じさせられた真空が弁の閾作動圧力を満足する又は閾作動圧力を超過するまで呼吸気のあらゆる流れを防止するように構成されていてもよい。弁が開いた後、最小流動抵抗が弁によって提供される。弁は、流れが停止すると、前の開始位置に復帰するように構成されていてもよい。
約1.96kPa(約20cmHO)から約5.88kPa(約60cmHO)の範囲の圧力で、より好ましくは少なくとも4.90kPa(50cmHO)で裂け、矢印によって示されている方向にエアロゾル化装置を通ってガスが流れることを可能にするよう構成され得る閾弁302を有した弁システム300の略図が図27に示されている。このようにして、受容器から粉体を分散させることを可能とさせるために、吸入の開始時に、短い持続時間の間、比較的高い流量を達成させることができる。
任意選択として、使用者が装置を通して息を吐くことを防止するために、弁システム300は逆止弁304を備えることができる。このような逆止弁は、エアロゾル化装置の任意の場所に組み込まれることができ、便利のために、閾弁と一体化されてもよい。弁システム300は、弁302が開かれると、ガスの流れに対して抵抗がほとんどないように構成されていてもよい。幾つかの場合に、弁システム300は、必要であれば、弁302を初期状態に戻すために、リセット機構を有するように構成されることができる。幾つかの場合に、弁システムは、閾作動圧力の調整、任意のリセット真空レベルの下降及び/又は逆流抵抗圧力の上昇を可能とさせるために、調整機構を有するように構成されることができる。
使用され得る閾弁の1つのタイプは、所望される閾圧力で流れを開始させ、逆流を阻止するように仕立てられたシリコーンゴムの弁である。このような弁はさらに自己で初期状態復帰(リセット)し、機械的な抵抗を必要としない。このような弁の例は、例えば、米国特許第4,991,745号、同第5,033,655号、同第5,213,236号、同第5,339,995号、同第5,377,877号、同第5,409,144号及び同第5,439,143号の明細書に記載されており、これら特許の開示内容は本願と一体のものとして参照される。
エアロゾル化装置に組み入れられ得る様々なタイプの閾弁の例が図28〜図40に示されている。入口310及び出口312を有したハウジング308から構成されている通過閾弁306が図28に示されている。エラストマ膜のような膜314が、ハウジング308の内部を横切って配設されており、中央開口部316を有している。ボール318は、ハウジング308内に密閉されており、仮想線で示されているように使用者によって十分な真空が生じさせられたときに、引っ張られて開口部316を通過させられるように構成されている。ボール318が膜314を通過すると、通路320を通過することによるハウジング308を通るガスの流れが許容される。好都合には、別な使用のために弁を初期状態にするために、ボール318を膜314の他方の側に押し戻すためにリセット棒322を使用することができる。
図29は、傘型通過弁324を示している。弁324は、傘部材330を支持するための支持部材328を有したハウジング326を備えている。ハウジング326は、さらに、使用者が十分な真空を生じさせるまで、傘部材330の軸線方向の運動を防止するタブ332を含んでいる。このようなときに、傘部材330は、撓曲して、仮想線で示されているように、タブ332を通り越す。すると、ガスは、支持部材328の開口部334を通って流れることを許容される。別な使用の前にタブ332を越えて傘部材330を押し戻すために、リセット棒336を使用することができる。
図30は管状ハウジング340を備えている閾弁338を示しており、弁部材342がこの管状ハウジング340を横断して旋回可能に配設されている。付勢部材344は、タブ346に対して弁部材342を付勢している。このようにして、付勢力に打ち勝つに十分な真空が生じさせられ、それによって仮想線で示されているように弁部材342が開くことが可能となると、ガスがハウジング340を通って流れることが許容される。
図31Aは、管状ハウジングにおいて使用され得るフラッパー弁(すなわち、ひれ状弁)348を示している。弁348は、シャフト352に旋回可能に結合されている2つの弁部材350を備えている。ばね(不図示)が弁部材350を図31Aに示されている位置に付勢している。十分な真空力が提供されると、ばね力に打ち勝って、弁部材350は図31Bに示されている位置に移動し、ガスが流れることを許容する。
図32は、タブ360と361との間に保持されている軸体358を有した管状ハウジング356を備えている軸体タイプ弁354を示している。貫通流路362が配置されており、使用者によって生じさせられた真空により軸体をタブ361まで移動させたときに、ガスが貫通流路362を通って軸体358の周りを流れることができるようになっている。軸体358とハウジング356との間の摩擦力は、弁を開くために必要とされる所望される閾力に依存して、変動させられ得る。
図33は、停止装置368を有した管状ハウジング366を備えている他の軸体タイプ弁364を示している。軸体370は、停止装置368に隣接するようにハウジング366内に配設されており、それにより、ハウジング366を通ってガスが流れることを防止している。患者によって十分な真空が生じさせられたときに、軸370はハウジング366内で停止装置368から離れる方向に摺動する。このようにして、ハウジング366を通ってガスが流れることが許容される。
図34Aは管状ハウジング374を備えている閾弁372を示しており、この管状ハウジング374は、ボール380を有しためくり返ることが可能な傘部材378を保持している支持体376を有している。使用者によって真空が付与されたときに、ボール380は傘部材378を支持体376に留めるように機能する。図34Bに示されているように、傘部材378は、使用者によって十分な真空が生じさせられたときにめくり返るように構成されている。めくり返った位置にあるときに、ガスは示されているように支持体376の開口部382を通って流れる。傘部材378は、他の使用の前に、図34Aに示されている位置へ復帰させられ得る。
閾弁は、予め定められた磁界強度に基づいて、開いた位置と閉じた位置との間を行き来するように設計されている弁とすることができる。例えば、図35は、鋼球388を保持しているハウジング386を備えている閾弁384を示している。磁石390と、鋼球388よりも直径が小さい中央開口部394を有したエラストマガスケット392とがさらにハウジング386内に配設されている。このようにして、磁石390は開口部394を覆って鋼球388を保持させ、ハウジング386を通ってガスが流れることを防止する。使用者が十分な真空を提供したときに、鋼球388は、仮想線で示されているように、停止装置396に接触するように移動させられる。すると、ガスは開口部394を通って鋼球388の周囲を自由に流れる。磁界は、使用者が吸入を停止したときに空気の流れを妨げるために鋼球が初期状態に復帰させられるように、十分な強さとなるように設計されている。
図36Aは、中央オリフィス404を備えた絞り402を有した管状ハウジング400を備えている閾弁398を示している。双安定ドーム状体406が支持体407に結合されており、図36Aに示されている位置にあるときにオリフィス404を覆うように、ハウジング400の内部を横切って配設されている。使用者が十分な真空を提供したときに、ドーム状体406は双安定機能を果たし、図36Bに示されている位置に移動する。このようにして、ガスは、矢印によって示されているように、オリフィス404を通って流れ、さらに支持体407の開口部408を通って流れることができる。
図37Aは、ハウジング412に封着されている可撓性の袋状体414を有した管状ハウジング412を備えている閾弁410を示している。圧力が閾圧力を下回っているとき、袋状体414は図37Aに示されている形状を維持している。このようにして、ボール416は、袋状体414を通過することを防止され、これにより、ガスがハウジング412を通って流れることを防止する。流路418は袋状体414の内部と連通しており、患者が閾圧力よりも大きさが大きい真空を生じさせたときに、袋状体414が図37Bに示されている位置に移動し、ガスがハウジング412を通って流れることを許容するようになっている。
図38は、壊れやすい隔膜424を有した管状ハウジング422を備えている閾弁420を示している。隔膜424は、使用者によって閾真空が付与されたときに、仮想線によって示されているように、破裂するように構成されている。
図39は、管状ハウジング428と、ハウジング428に旋回可能に結合されている弁部材430とを備えている閾弁426を示している。弁部材430は、図39に示されているような閉じた位置にあるときに、ガスがハウジング428を通って流れることを防止する。停止装置432は、使用者によって閾真空が生じさせられるまで、弁部材430が開くことを防止する。停止装置432は、室436内に保持されている膜434に結合されている。室436は、通路438によってハウジング428の内部と連通している。このようにして、十分な真空が生じさせられたときに、停止装置432は持ち上げられ、弁部材430が開くことを許容する。好都合には、膜434が上方に移動したときに、空気が室436内に流入することを可能とさせるために、通気口440を設けることが可能である。さらに、停止装置432が上昇させられたときに弁部材430を開いた位置に移動させるために、ばね442を設けることもできる。
図40は、ハウジング446と、ハウジング446内に配設されている弁部材448とを備えている通過タイプの閾弁444を示している。停止装置450は、患者によって閾圧力が生じさせられるまで、弁部材448を所定の位置に保持する。このようなときに、弁部材448は、仮想線で示されているように潰れ、弁部材448が停止装置450を越えて通過することを可能とさせる。
粉体が受容器から抽出されエアロゾル化された後、エアロゾル化装置を通り使用者の肺へ流れるガスの流れを制限するために、様々な流量調節器を使用することができる。このような流量調節器は、特定の時間の間、エアロゾル化装置を通る流量を制限し、エアロゾルが通気路を通って移動し解剖学的死容積を越えるに十分に流速が遅いことを保証するために、設けられている。
図41は、流量調節器460の1つの実施形態を略図で示している。流量調節器460は、ガスの流量を、約15L/分以下、より好ましくは約10L/分以下となるように制限するように構成され得る。流量調節器460は、流れに対する抵抗が低真空のときに小さく、使用者によって真空を生じさせられるに伴って増加するように構成され得る。好都合には、流量調節器460は、粉体を収容している受容器と並列になっている流路内に配置され得る。このような場合、流量調節器は、約0.1(cmHO)1/2/標準リットル毎分(SLM)から受容器流路抵抗まで変動する流れに対するシステムの抵抗Rを提供する。あるいはまた、流量制御装置が受容器と直列に配置されることもできる。このような場合、系の抵抗Rは受容器流路の抵抗から1.0(cmHO)1/2/SLMより大きい抵抗まで変動し得る。
受容器が開かれた後にガス流量を調節するためにエアロゾル化装置において使用され得る様々なタイプの流量調節器が図42〜図59に示されている。例えば、図42Aは、流通路466を有したL字形状ハウジング464を備えている流量調節器462を示している。スカート状シール470を有したシャトル(往復体)468はハウジング464内で摺動可能になっている。戻しばね472はシャトル468を図42Aに示されている位置に付勢している。ハウジング464を通る流量が増加すると、シャトル468はハウジング464内を移動して、戻しばね472を圧縮し、流通路466を閉鎖する。このようにして、流量は所定の流量に制限される。流量があまりに過剰になると、シャトル468が図42Bに示されているように停止装置474と係合するので、流通路466は閉鎖する。流れが止まると、戻しばね472がシャトル468を開始位置に移動させる。
図43は、図28に関して既に説明されたものと構造的に類似である閾弁をさらに含んでいる流量調節器476を示している。流量調節器476は、テーパ状の流通路480を有したハウジング478と、既に説明されたものと同様にして閾弁として機能する膜482とを備えている。図43では、ボール484は既に膜482を通り抜けており、使用者によって生じさせられた真空によりばね486に抗する力を加えられている。真空が増加すると、ボール484が仮想線で示されているようにさらに流通路480内に移動すると共に、ばね486が圧縮する。結果として、流路が制限され、それによって、ガスの流量を制限する。ばね486のばね定数は、所望される流量制御機能を提供するように調整され得る。
図44A及び図44Bは管状ハウジング490を備えている流量調節器488を示しており、管状ハウジング490内にはベローズ492が配設されている。ベローズ492は、図44Aに示されているように、ハウジング490を通る流量が増加したときに圧縮するように構成されているエラストマから構成されることができる。ベローズ492が圧縮すると共に、ベローズを通る流路494は減少し、流量を制限する。
図45は管状ハウジング498を備えている流量調節器496を示しており、管状ハウジング498内には、オリフィス501を有した円錐形部材500が摺動可能に配設されている。流通路504を有した絞り部材502がさらにハウジング498内に保持されている。円錐状部材500と絞り部材502との間には、ばね506が配設されている。オリフィス及び流通路504を通る流量が増加すると、ばね506が圧縮し、円錐状部材500は流通路504内にさらに移動し、それによって、ハウジング498を通るガスの流量を制限する。
図46は管状ハウジング510を備えている流量調節器508を示しており、管状ハウジング510は、閉鎖端部512と、流通路518を有した他のハウジング516からハウジング510内へガスが流入することを許容する流通路514とを有している。ばね520はハウジング510を図46に示されているように左側に付勢している。流量が増加すると、ばね520は伸張して、図46の右側にハウジング510を移動させる。そうすることで、流通路514はハウジング516によって制限され、ガス流量を制限する。
図47は、開放気泡発泡体526で満たされているコンパートメント(区画)524を有した管状ハウジング522を備えている流量調節器520を示している。開放気泡発泡体材料は、付与された真空を用いて発泡体を圧縮し、孔による流通路を制限することによって、ハウジング522を通るガスの流量を制限、調節する。
図48は、複数のオリフィス534を備えた支持体532を有した管状ハウジング530を備えている流量調節器528を示している。傘部材536は、支持体532によって保持されており、ハウジング530を通るガスの流量を制限する。好都合には、傘部材536は、閾弁としても機能するために、図43A及び図43Bに関して説明されたのと同様にしてめくり返ることができるようになっていてもよい。
図49は、入口管542と出口管544とを有したハウジング540を備えている流量調節器538を示している。ハウジング540内には、液体546が配置されている。ガスがハウジング540を通って流れると、ガスは液体546を通って泡立ち、これにより、ハウジング540を通るガスの流量を調節する。
図50は、首部領域552を有した管状ハウジング550を備えている流量調節器548を示している。シャトルは、ハウジング550内に保持されており、真空の力が増加するにつれ首部領域552内に押し進められる。シャトルを移動させるために要求される力は、ばね554によって制御されている。このようにして、真空の力が増加するにつれ、流路が制限され、ハウジング550を通る流量を制限する。
図51は管状ハウジング558を備えている流量調節器556を示しており、管状ハウジング558は、このハウジング558内を摺動可能な軸体560を有している。ばね562は、軸体560の流路564がハウジング558内への流路566と整列するように、図51に示されているように軸体560を右側に付勢する。よって、図51に示されている位置では、ガスは、軸体560内の流路564及び流路568を通り抜けることによって、ハウジング558を通って流通することができる。しかしながら、真空の力が増加すると、軸体560は左側に移動して流路566を制限し、それにより、ハウジング558を通るガスの流量を制限する。
図52は、膨張可能な錘状体574を有した管状ハウジング572を備えている流量調節器570を示している。錘状体574はオリフィス576を含んでおり、図52に示されているように、流量が低くなったときに、ガス流がオリフィス576を通り抜けると共に錘状体574の周囲を通過できるように構成されている。流量が増加させられると、錘状体574は膨張し、オリフィス576を通るガス流のみが許容されるようにハウジング572に対するシールとなる。
図53A及び図53Bは虹彩状弁582として構成されている流量調節器580を示している。一方の端部584を固定し、他の端部586を回転させて、虹彩状弁582を図53Bに示されている位置に移動させることができる。このようにして、虹彩状弁582を通る流量は調節され得る。
図54は、矢印によって示されているように一方向のみに回転可能になっている外車592を有したハウジング590を備えている流量調節器を示している。外車592は、摩擦接続によってハウジング590に旋回可能に接続されており、摩擦接続は、ハウジング590を通るガス流の量を調節するために調整され得る。一方向にのみ回転可能にすることによって、外車592はさらに逆止弁としても機能する。
図55A及び図55Bは、旋回フラップ598を有した管状ハウジング596を備えている流量調節器594を示している。フラップ598は、図55Bに示されているように、高いガス流量を受けているときに閉じ、ハウジング596を通る流量を減少させるように構成されている。
他のタイプの流量調節器は、例えばシリコーンゴムといった柔らかいエラストマのような可撓性材料から構成されている弁を備えており、この弁は、流れを所定の量に制限すると同時に、逆方向の流れも防止する。このような弁は、さらに、自己で初期状態に復帰し、機械的な補助を必要としない。このような弁は、付与された真空に応じて弁を通る空気の流れを許容するオリフィスと、真空圧レベルの増加がオリフィス領域を減少させ、対応して流れに対する抵抗を高くするようにオリフィスを囲む単数又は複数の圧潰可能な壁とを有している。このような弁の1つの特徴は、構築するのに比較的費用がかからなくすることができることである。このような弁の1つの特定の例は米国特許第5,655,520号明細書に記載されており、この米国特許の全開示内容は本願と一体のものとして参照される。
図56A及び図56Bは、このような流量調節器600の1つの実施形態を示している。流量調節器は、オリフィス606を備えたカモノハシのくちばし状の弁604を有したエラストマ本体602を備えている。図56Aでは、流量は低く、オリフィス606は完全に開かれている。流量が増加したとき、弁604は図56Bに示されているように閉じ始め、流れを制限する。
このような流量調節器の他の例が図57〜図59に示されている。図57では、流量調節器608は上部オリフィス612を備えたカモノハシのくちばし状の弁610を有している。図58は、上側から側部へ下に延びるオリフィス618を備えたカモノハシのくちばし状の弁616を有した流量調節器614を示している。図59は、分離した上部オリフィス624と側部オリフィス626とを備えたカモノハシのくちばし状の弁622を有している流量調節器620を示している。
エアロゾル化装置を通る流量が所定の時間の間調節された後、エアロゾル化装置は、流量を増加させることを許容するように構成されていてもよい。このようにして、使用者は、エアロゾルを肺の深部に運ぶために必要とされるのに十分な体積の空気で肺を満たすことができる。例えば、流量の調節に続いて、エアロゾル化装置は、使用者がエアロゾル化装置を通して吸入を続けるときに使用者が快適に肺を満たすことを可能とさせるように構成され得る。典型的には、使用者は、約500mLの体積を調節された流量で最初に吸入すると、快適な流量で肺を満たすことができるようにされ得る。これは、約500mLの空気が吸入された後、薬物が解剖学的死腔を越えて移動したものと仮定している。
このような特徴を提供するために、任意選択として、様々なタイマー又は流量積算器が本発明のエアロゾル化装置に組み込まれ得る。このような流量積算器は、エアロゾル化装置を通る流れの体積に基づいて移動する単数又は複数の移動部材を有している。このようにすれば、初期の(調節された)体積が吸入されたとき、移動部材は他のガス流通路を開いてガス流量を増加させることを許容するに十分に移動させられている。例えば、流量積算器は、0.127mm(0.005インチ)から0.508mm(0.020インチ)の間の厚さを有し且つ好ましくは粘弾性挙動又は他の時間依存挙動を有したポリマーフィルムのようなフィルムから形成されている翼形フラップとすることができる。翼形フラップを越える気流は、空気動力学的な揚力を誘発させる。翼形フラップは、予め定められた体積の空気がフラップを越えて流れた後、並列の流路へのアクセスを許容するように構成され得る。
図60は、低い圧力低下を仮定している、流速に基づいて移動するように構成されている貫通タイプの流量積算器630を略図で示している。流量積算器630は、周囲圧力と入口圧力との間の差圧に基づいて移動し、この差圧は、上述した流量調節器を用いているときに流量が一定のままであっても大幅に変動し得る。流量積算器630の1つの利点は、正確な体積の測定を行うことである。
図61は、主流路と並列になっている迂回タイプの積算器632を略図で示している。任意選択として、積算器632は、移動の終わりにスイッチを作動させ、低い流動抵抗の並列流路を開くことができる。
図62A及び図62Bは、管状ハウジング636と、ハウジング636内で摺動可能なシャトル(往復体)638とを備えている貫通シャトルタイプの流量積算器634を示している。スカート状シール640がハウジング636とシャトル638との間にシールを備えると共にシャトル638が摺動することを依然として許容することが好都合である。シャトル638の運動を制限するために、停止装置642及び644がさらに設けられている。図62Aでは、シャトル638は閉じた位置にあり、この位置では、エアロゾル化装置を通る主流はシャトル638の開口部646を通り抜け、流通路648を通る並流はシャトル638によって妨げられている。シャトル638は、ハウジング636を流通するガスの速度に応じてハウジング636の中を移動する。抵抗力、したがって、シャトル638が移動する速度は、流速に比例する。図62Bに示されているように、シャトル638は、所定時間後に流通路648を通過し、ハウジング636を通る流れが増加することを可能とさせる。
図63は管状ハウジング652を備えている流量積算器650を示しており、エアロゾル化装置を通る主ガス流は管状ハウジング652を通り抜ける。歯車減速機656に結合されている羽根車654がハウジング652内に配設されている。次に、歯車減速機656は、図64にも示されているように、孔660を有したカム658に結合されている。カム658は、エアロゾル化装置を通る並列流路を提供している管状ハウジング662を貫通して回転可能になっている。動作において、使用者は吸入を行って、ハウジング652を通るガス流を提供し、羽根車654を回転させる。次に、カム658が歯車減速機656により回転させられる。カム658が特定の角度に到達したときに、孔660がハウジング662と整列し、後追いで空気を供給するために並列流路を開く。
羽根車654の代替例として、図65に示されているように、外車664を使用することができる。このような実施形態では、外車664は、既に説明されているものと同様に歯車減速機656に結合され得る。
図66A及び図66Bは、並列流路670を有した管状ハウジング668を備えている流量積算器666を示している。主流路672がハウジング668に結合されている。開口部674はハウジング668及び流路672を流体連通させている。シャトル676がハウジング668内に配設されており、シャトル676は、シャトル676とハウジング668との間にシールを施すために、スカート状シール678を有している。ハウジング668とシャトル676との間にはばね680が配設されており、抽気孔684を備えた傘型弁682がハウジング668の中に延びている。
図66Bに示されているように、シャトル676は、使用者が最初に吸入を始めたときに流路670を通って並行ガス流が流れることを防止する。シャトル676は、ばね680の力の作用を受けながら移動し、抽気孔684によって(あるいはまた、シャトル676の周囲からの漏れを制御することによって)緩衝を受ける。シャトル676は、(抽気孔684を有した)入口側と(開口部674を有した)出口側との間の差圧が使用者によって生じさせられた真空により増加させられたときに、より早く移動する。シャトル676が行程の終端に到達したとき、後追いで空気を供給するために並列流路670が開かれる。次に、シャトル676を図66Bに示されている位置に復帰させるために、リセット棒686が使用され得る。
図67は、主流路として機能する管状ハウジング692を備えている流量積算器690を示している。旋回制動アーム696を有した制動システム694がハウジング692内に延びている。図68にも示されているように、制動パッド698が制動アーム696に結合されている。積算器690は、後追いで空気を供給するための並列流路として機能する管状ハウジング702の中を移動する車輪700をさらに備えている。車輪700は、車輪700が特定の角度に位置するときにハウジング702と整列する孔703を有している。制動アーム696は、ばね701により、車輪700に接触するようばね負荷を加えられている。制動アーム696の溝706内に嵌入するトリガ装置704がさらに車輪700に結合されている。
積算器690を操作するために、使用者は、解放されたときに車輪700を一定の速度で回転させるばね(不図示)を巻く。使用者がハウジング692を流れる主流を生じさせると、制動アーム696が旋回し、トリガ装置704及び制動パッド698を解放させる。次に、車輪700は、孔703がハウジング702と整列した状態になるまで一定速度で回転し、それにより、後追いで空気を供給するために並列流路を開く。
本発明の閾弁、流量調節器及び任意選択の流量積算器は、エアロゾル化装置内に様々な形態で配置され得る。例えば、図69は、様々な構成要素が直列で配置されているエアロゾル化システム710を示している。エアロゾル化システム710は、入口711と、閾弁712と、流量調節器714と、貫通タイプの流量積算器716と、粉体状の薬物を保持するための受容器718と、出口720とを直列に備えている。受容器718の全抵抗は、流量積算器716が開くまでは、システムの残余の抵抗より小さく又は等しくなるように構成され得る。好都合には、閾弁712、流量調節器714及び流量積算器716(貫通タイプの積算器として)の順番は交換可能である。あるいはまた、流量積算器716は、受容器718と並列にされ得る迂回タイプの積算器とすることができる。薬物が他の構成要素上に沈積することを防止するために、受容器718は、順番の最後にすることができる。好都合には、閾弁712、流量調節器714及び流量積算器716は1つの機構に統合されることができる。
図70は、入口724と、閾弁726と、流量調節器728と、受容器730と、迂回タイプの流量積算器732と、出口734とを備えているエアロゾル化システム722を示している。積算器732は閾弁726及び調節器728と並行に配置されている。エアロゾル化システム722内では、最大システム抵抗は、受容器730の抵抗より小さく又は等しくすることができる。このようにすれば、10L/分以上の流量を達成できる使用者もいる。積算器732は周囲と出口734との差圧により動作する。好都合には、閾弁726及び流量調節器726は一体化されることができる。
図71は、入口738と、閾弁740と、貫通タイプの流量積算器742と、流量調節器744と、受容器746と、出口748とを備えているエアロゾル化システム736を示している。このエアロゾル化システム736の場合には、閾弁740及び流量積算器742の順番は変更することができる。さらに、最大システム抵抗は、受容器746の抵抗より小さく又は等しくすることができる。貫通タイプの積算器はそれを通る流量の結果として動作することから、貫通タイプの積算器の使用により、より正確な体積測定をすることができる。エアロゾル化システム736は、さらに、閾弁740と流量調節器744との統合又は流量積算器742と流量調節器744との統合を許容している。1つの態様では、エアロゾル化システム736は、粉体を分散させるために、高い流量が受容器746を完全に通り抜けるように、閾弁740が開いた後に起こる流量のスパイク状の急激な上昇を流量積算器742が制限しないように構成されることもできる。
図72〜図78は、閾弁と、流量調節器と、流量積算器とを組み込んでいるエアロゾル化装置750の1つの特定の実施形態を示している。エアロゾル化装置750は、ハウジング752と、シャフト756によって旋回可能にハウジング752に結合されている扉754と、旋回可能なマウスピース758とを備えている。図73において最も良く示されているように、扉754は、受容器760(既に開いた状態で示されている)をエアロゾル化装置750に挿入することを可能にさせるために開くことができる。エアロゾル化装置750は、受容器760から抽出される薬物がマウスピース758内に進入することを可能にさせるために、マウスピース758と連通している抽出管762をさらに含んでいる。受容器760から抽出された凝塊を形成した任意の粉体の凝塊を解消させるために、マウスピース760内に凝塊解消装置764が設けられている。凝塊解消装置764はさらにマウスピース758が旋回するシャフトとして機能することが好都合である。薬物を抽出できるように、扉754が閉じられるときに受容器760に穿孔する切断器766が抽出管762に結合されている。
開口部772を有した膜770を備えている閾弁768が扉754に組み込まれている。弁部材774は、使用者によって生じさせられた真空が閾真空を満足する又はそれを超過すると、開口部772を通って移動可能となるボール776を有している。動作において、使用者はマウスピース758から吸入を行い、これにより、管762と膜770の右手側と連通している通路778との内部に真空を生じさせる。閾真空圧力を満足すると又はこれを超過すると、ボール776が引かれて開口部772を通過させられ、通気口(不図示)を通して外気が扉754の領域780内に進入することを可能とさせる。このようにすれば、空気が受容器760を通って流れ、粉体状薬物を抽出して、この粉体状薬物が受容器760からマウスピース758に供給される。エアロゾル化装置750は、弁を初期状態に復帰させるために、扉754を開閉するときに開口部772を通してボール780を逆戻りさせるカム782をさらに含むことが好都合である。
エアロゾル化装置750は、管762を通る空気の流れを所定流量に制限するために、流量調節器784をさらに含んでいる。流量調節器784は、テーパ状の開口部786を備えており、使用者によって生じさせられた真空が増加すると、ボール780がこの開口部786に引き入れられる。ばね785は、ボール776で開口部を閉鎖するのに必要とされる真空の量を制御している。よって、流量が大きくなりすぎれば、管762内に導き戻す並列流路788がボール780によって閉鎖される。このようにすれば、上述したように、管762を通った空気のみが受容器760を通り抜けなければならなくなる。この流路は、流れが所望される流量に制限されるように十分な抵抗を有している。使用者が流路788を閉鎖するに十分な真空を生じさせなければ、2つの並列流路を通る空気の流れが許容される。
エアロゾル化装置750は、特定の時間の間流量が調節された後に使用者が自分の肺を快適に満たせるように、所定時間経過後に流量の増加を許容するために、流量積算器790をさらに備えている。流量積算器790はスプール794が載っているクラッチ隔膜792を備えている。スプール794は、ねじりコイルばね796によって、回転するように付勢されている。このようにして、隔膜792がスプール794から離脱させられると、スプール794は、スプール794の開口部(不図示)が管762の開口部798(図76参照)と整列した状態になるまで回転する。この時点で、周囲空気は並列流路を通って管762内に流入することができ、使用者が空気で肺を快適に満たすことが可能となる。
隔膜792は、上述したように、使用者がマウスピース758から吸入を行ったときに、流路788内の生じた真空により、下がってスプール794を解放するように構成されている。スプールの回転の速度(よって並列流路を開くのに必要とされる時間)は、減衰グリースを収容している減衰用貯槽800によって決定される。固定されている部材802は貯槽800内に嵌入しており、部材802が減衰グリースと摩擦係合しながらスプールの回転速度を調節する。図示されてはいないが、エアロゾル化装置750は使用後にスプール794を初期状態に復帰させるために、リセットレバーを含むことができる。
図79〜図83は、下側ハウジング852と、上側ハウジング854と、回転可能なマウスピース856とを備えているエアロゾル化装置850の他の実施形態を示している。図80に最もよく示されているように、下側ハウジング852は、薬物収容受容器858をエアロゾル化装置850内に挿入することを可能とさせるために、上側ハウジング854から分離されることができる。上側ハウジング854に対する下側ハウジング852の移動を制限するために、下側ハウジング制動器855が設けられている。受容器858が挿入され、下側ハウジング852が上側ハウジング854に隣接して配置されたときに受容器858を開くために、切断機構862を有した管860がマウスピース856に結合されている。
開口部864を有した膜862が下側ハウジング852を横切って配設されている。ボール868を有したラッチ866が開口部864を貫通して延びている。下側ハウジング852の孔890がラッチ866の下方に位置している。このような構成は、エアロゾル化装置850のための閾弁を提供する。このようにして、使用者がマウスピース856から吸入を行ったとき、管860及び膜862の上方の空間に真空が生じさせられる。使用者が十分な真空を生じさせたとき、ボール868が引かれて膜862の開口部864を通過させられ、外気が、孔890、開口部864、受容器858及び管860を通って流れることを可能とさせ、管860で、エアロゾル化された薬物がマウスピース856を通して外に出る。
薬物がエアロゾル化されたところで、エアロゾル化装置850を通る空気の流れが、エラストマ製のカモノハシのくちばし状の弁892の使用により部分的に所定の流量以下となるように調節される。より具体的には、流量が特定の量を下回ったならば、空気が2つの流路、すなわち、弁892と受容器858を通って流れることが可能とされる。空気の流量が増加すると、弁892は閉じ始め、空気がこの流路を流通するのを防止する。次に、利用可能な空気の経路のみが受容器858を通り、これにより流れを所定の流量に制限するのに十分な抵抗を提供する。
停止装置896と係合される迂回拡開器894がラッチ866のカム893に結合されている。拡開器894はばね897に結合されており、さらに、カモノハシのくちばし状の迂回路用弁898内で摺動可能になっている。使用者がマウスピース856を通して吸入を継続すると、ラッチ866のカム893は停止装置896から拡開器894を離す。これにより、ばね897は図82に示されているように拡張させられ、ベローズ900を圧縮し、通常は閉じられている弁898を拡開させる。こうして、所定時間の後、弁898は開かれ、より多くの周囲空気がエアロゾル化装置850及び孔890を流通し得るように、他の流路を提供する。このようにして、使用者は、初期の薬物送達の後に、肺を快適に満たすことが可能とされる。ベローズ900の圧縮量は、既知量の空気でベローズ900を満たすこと及びベローズ900に小さなオリフィスを設けることによって、制御される。こうして、圧縮量は、拡開器894が停止装置896から解放されたときにオリフィスを通って空気が押し出されるのに必要とされる時間によって制御される。
図84〜図87は、下側ハウジング912と、中央ハウジング914と、上側ハウジング916と、マウスピース918とを備えているエアロゾル化装置910の他の実施形態を示している。図85に示されているように、下側ハウジング912は、薬物収容受容器920を挿入することを可能とさせるために、中央ハウジング914に対して移動可能になっている。薬物へアクセスするために受容器920に穿孔するように構成されている管922がマウスピース918に結合されている。
中央ハウジング914は、開口部926を有した膜924を含んでいる。ボール930を有した弁部材928が下側ハウジング912内に配置されており、閾弁として機能し、初期に薬物を吸入するときに十分な真空が使用者によって生じさせられることを確実にさせている。動作においては、使用者はマウスピース918から吸入を行い、管922と膜924の上方の空間に真空を生じさせる。十分な真空が生じさせられたときに、ボール930が引かれて開口部926を通過させられ、周囲空気が、孔932を通って下側ハウジング912内に流入し、開口部926、受容器920、管922を通ってマウスピース918から外へ流出することを可能とさせる。そうする際に、薬物が受容器920から抽出され、使用者に供給される。
エアロゾル化装置910は、さらに、ボール930が引かれて膜924を通過させられた後、エアロゾル化装置910を通る空気の流量を調節するように構成されている。これは、一部として、上側ハウジング916のエラストマ製のカモノハシのくちばし状の弁934の使用によって達成されている。使用者が吸入を続けていると、孔932を通って進入する周囲空気がさらに開口部926を通り抜け、さらに弁934を通り抜ける。次に、空気は、開口部936、開口部938を通って移動し、マウスピース918から外へ移動する。しかしながら、流量が大きくなりすぎれば、弁934は閉じて、この流路を通って空気流が流れることを防止する。結果として、空気は、受容器920及び管922のみを通って流れることができ、それらの寸法が限定されているので、流量を特定の流量の範囲内に調節し、エアロゾル化された薬物が使用者の肺に到達することを可能とさせる。
エアロゾル化装置910は、特定の時間の後、使用者が空気で肺を快適に満たすことができるように、エアロゾル化装置910を通る空気の流れが増加することを可能とさせるように構成されている。これは、一対の転がりシール942及び944によって上側ハウジング916に結合されているピストン940の使用によって達成されている。ピストン940は、所定時間の後シール942とシール944の間を移動する孔946をさらに含んでいる。この位置に到達したとき、開口部932を通って流れる周囲空気が、さらに、孔946、孔936を通って流れ、マウスピース918から外へ流出する。このようにして、初期の薬物の送達の後、使用者が肺を快適に満たすことを可能にするために、付加的な流路が提供される。
ピストン940は、ピストン940の上方の領域950とピストン940の下方の領域952との間の差圧により移動する。この差圧は、使用者が吸入を始めたときに、領域950と連通している抽気孔954により、領域950に生じさせられた真空によって生じさせられる。抽気孔954の寸法は、領域950内に結果として生じる真空を制御する、したがってピストン940の上方への移動速度を制御するように構成されている。
本発明のエアロゾル化装置の使用の際に、使用者がマウスピース上に口を適正に位置決めすることを保証するために、様々な技術を使用することができる。例えば、唇ガードをマウスピース上に具備し、唇ガードに隣接して唇を配置することを可能とさせることができる。他の例として、マウスピースは噛み目標点又は他の目標点を含むことが可能である。あるいはまた、単数又は複数の孔がマウスピースの側部に設けられることが可能である。エアロゾル化装置を動作させるのに十分な真空を生じさせるためには、これらの孔を唇によって覆わなくてはならない。さらに他の例として、マウスピースは円形から楕円形へ変化する外形を有することができる。十分な真空を生じさせるためには、楕円形部分を患者の口によって覆わなくてはならない。任意選択として、マウスピースから吸入を行うときに、使用者の舌を押し下げるために、舌押下器をさらに使用することができる。
次に図88を参照して、マウスピース1000の1つの実施形態を説明する。マウスピース1000は、エアロゾル化装置に結合されるように構成されている遠位端部1004と開口した近位端部1006とを有した管状部材1002を備えている。遠位端部1004は円形断面輪郭を有する一方、近位端部1006は湾曲した又は楕円形の断面輪郭を有している。このように、使用者は、エアロゾル化装置を動作させるのに必要とされる真空を生じさせるために、唇が円形部分に到達するまで、マウスピース1000を覆って口を被せなくてはならない。マウスピース1000上の他の口位置装置は、要求される真空を生じさせるために、使用者の唇によって覆わなくてはならない一対の孔1008である。他の代替実施形態として、マウスピース1000は使用者の前歯に対する噛み目標1010を含むことが可能である。使用者の下の歯のために、類似の噛み目印を設けることもできる。
図89は、管状延長部1018の上を覆って摺動可能な遠位端部1016を有した管状部材1014を備えているマウスピース1012の他の実施形態を示しており、代わって、管状延長部1018はエアロゾル化装置に結合される。このようにして、使用者は、エアロゾル化装置に対する管状部材1014の近位端部1020の距離を調節することができる。1つの実施形態によれば、管状延長部1018が患者の口の中にあり、管状延長部1018をエアロゾル化装置へ向かう方向に前方へ押す力を延長部1018に対して付与し、作動のための装置の準備を行うときに、エアロゾル化装置の作動の準備を行う。さらに、管状部材1014は、エアロゾル化された紛体が使用者の舌を越えて肺へ通過することを容易にするために、吸入の際に使用者の舌を押し下げる舌押下器1022を備えている。
本発明の装置及び方法は、液体又は紛体状の医薬製剤の両方に関して使用され得る。製剤中の作用薬剤の量は、所望される結果を達成するために、治療上の作用薬剤の有効量を送達するのに必要な量である。実際には、この量は、特定の薬剤、状況の厳しさ及び所望される治療効果に依存して、幅広く変化する。紛体状の製剤を投与するために好ましい実施形態によれば、肺送達は、0.001mg/日から100mg/日、好ましくは0.01mg/日から50mg/日の投与量で送達しなくてはならない作用薬剤に対して概ね役に立つ。
本発明における使用に適した紛体状の製剤には、推進薬内に懸濁又は溶解した乾燥粉末及び粒子が含まれている。紛体状の製剤は、肺の肺胞内に侵入することを可能とさせるように選択された粒子寸法、すなわち、好ましくは10μm以下の質量中央径(MMD)、より好ましくは7.5μm以下の質量中央径、最も好ましくは5μm以下の質量中央径を有し、通常は0.1μmから5μmの範囲の直径である。これら紛体の放出投与量(ED)は、30%より大きく、通常は40%より大きく、好ましくは50%より大きく、多くの場合は60%より大きく、エアロゾル粒子寸法の分布は約1.0〜5.0μm質量中央空気動力学的直径(MMAD)であり、通常は1.5〜4.5μmMMADであり、好ましくは1.5〜4.0μmMMADである。これら乾燥粉末は、重量で約10%以下の水分含有率を有し、通常は重量で約5%以下の水分含有率を有し、好ましくは重量で約3%以下の水分含有率を有する。このような紛体は、国際公開公報第WO95/24183号、同第WO96/32149号、同第WO99/16419号に記載されており、これらは本願と一体のものとして参照される。
好都合には、本発明の受容器は、エアロゾル化装置を動作させるときに単数又は複数の尖形構造体によって穿通される穿通可能なアクセス蓋を有するように構成されることができる。このような受容器の例は、米国特許第5,740,754号及び同第5,785,049号の明細書に記載されており、これら特許の全開示内容は本願と一体のものとして参照される。
本発明は、医薬製剤を受容器から抽出したときに医薬製剤の凝塊を解消させるために、様々な凝塊解消機構を利用することができる。例えば、ガスのための流路は、単数又は複数回の方向変化を受けて、医薬製剤を流路の壁に係合させ、製剤の凝塊を解消させることができる。流路は、さらに、様々な絞り又は収縮部を含むことができ、これ絞り又は収縮部は、医薬製剤を流路の壁に係合させ、製剤の凝塊を解消させ得る。他の例として、流路は、医薬製剤が流路を貫通するときに医薬製剤と係合するように機能する単数又は複数の突出部又は障害物を含むことができる。好ましい実施形態によれば、凝塊解消機構の直径は流路の直径よりも大きい。
理解を明快にさせるために、本発明を詳細に説明したが、特許請求の範囲の記載範囲内で所定の変更又は改変を行い得ることは了解されよう。
4週間にわたって週に2度の割合で測定された17個体についての平均吸気流量を示しているグラフである。 本発明による患者の吸気流量の経時的な調節を示しているグラフである。 本発明による他の患者の吸気流量の経時的な調節を示しているグラフである。 受容器から医薬製剤を抽出し、製剤の凝塊を解消させ、呼吸気の流れ内に製剤を入れてエアロゾルを形成するために利用され得る本発明による1つのシステムの略図である。 本発明によるエアロゾル化装置の斜視図である。 開いた位置又は装填位置で示されている図5のエアロゾル化装置の部分切取断面図である。 閉じた位置又は動作位置における図6の本発明のエアロゾル化装置を示している。 受容器を挿入したときの図6の本発明のエアロゾル化装置を示している。 受容器が挿入され、エアロゾル化装置が閉じた位置又は動作位置に動かされており、呼吸気がエアロゾル化装置を通って流されているときの図8のエアロゾルか装置を示している。 受容器と収束ノズルとを示しており、本発明に従ってこの収束ノズルを通して医薬製剤を抽出することができる。 図10の受容器及びノズルを示しており、本発明に従ってノズルを通る呼吸気の流量を増加させるために受容器の底側端部から遠くに離れる方向にノズルが移動させられた状態になっている。 本発明によるエアロゾル化システムの断面略図であり、このエアロゾル化システムはこのエアロゾル化システムを通る呼吸気の流量を調節するためにばねを有している。 本発明によるエアロゾル化システムの断面略図であり、このエアロゾル化システムはこのエアロゾル化システムを通る呼吸気の流量を調節するために流量調節システムを有している。 医薬製剤の凝塊を解消させるために採用され得る本発明によるノズルの1つの実施形態を示している。 本発明によるエアロゾル化装置の1つの実施形態の斜視図である。 本発明によるエアロゾル化装置の他の実施形態の斜視図である。 図16のエアロゾル化装置のカバーを示している。 本発明によるエアロゾル化装置のさらに他の実施形態の斜視図であり、流量フィードバック装置の使用を示している。 本発明によるエアロゾル化装置のさらに別の実施形態を示している。 本発明によるエアロゾル化装置の1つの特定の実施形態を示している。 図19のエアロゾル化装置に挿入され得る複数の受容器を有した円盤を示している。 図19のエアロゾル化装置の前側端部を示している。 本発明によるエアロゾル化装置の他の実施形態を示している。 開いた位置に動かされた蓋を示している図20のエアロゾル化装置を示している。 本発明によるエアロゾル化装置のさらに他の実施形態の斜視図である。 複数の薬物小包を保持することができる本発明によるエアロゾル化装置の1つの特定の実施形態を示している。 図22のエアロゾル化装置と共に使用するための連装体を示している。 本発明によるエアロゾル化装置のさらに他の代替実施形態を示している。 図23のエアロゾル化装置のマウスピースカバーを示している。 図23のエアロゾル化装置内で利用され得る複数の受容器を有したストリップを示している。 本発明によるエアロゾル化装置のさらに別の代替実施形態を示している。 本発明によるエアロゾル化装置の1つの実施形態を示している。 本発明による閾弁の略図である。 本発明によるボール及び膜型の閾弁である。 本発明による傘タイプの閾弁である。 本発明による閾弁の1つの実施形態を略図により示している。 本発明によるフラッパータイプの閾弁を示している。 本発明によるフラッパータイプの閾弁を示している。 本発明による軸体タイプの閾弁を示している。 本発明による他の軸体タイプの閾弁を示している。 本発明による傘タイプの閾弁を示している。 本発明による傘タイプの閾弁を示している。 本発明によるボール及び磁石タイプの閾弁を示している。 本発明による双安定ドームタイプの閾弁を示している。 本発明による双安定ドームタイプの閾弁を示している。 本発明による機械式圧力スイッチタイプの閾弁を示している。 本発明による機械式圧力スイッチタイプの閾弁を示している。 本発明による壊れやすい膜タイプの閾弁を示している。 本発明による他の機械式圧力スイッチタイプの閾弁を示している。 本発明による通過タイプの閾弁を示している。 本発明による流量調節器の略図である。 本発明によるシャトルタイプの流量調節器を示している。 本発明によるシャトルタイプの流量調節器を示している。 本発明によるボールタイプの流量調節器を示している。 本発明によるベローズタイプの流量調節器を示している。 本発明によるベローズタイプの流量調節器を示している。 本発明による錘状体タイプの流量調節器を示している。 本発明による流量調節器の他の実施形態を示している。 本発明による発泡体タイプの流量調節器を示している。 本発明による傘タイプの流量調節器を示している。 本発明による液体貯留器流量調節器を示している。 本発明による流量調節器の他の実施形態を示している。 本発明による軸体タイプの流量調節器を示している。 本発明による膨張可能な錘状体タイプの流量調節器を示している。 本発明による虹彩タイプの流量調節器を示している。 本発明による虹彩タイプの流量調節器を示している。 本発明による外車タイプの流量調節器を示している。 本発明によるフラップタイプの流量調節器を示している。 本発明によるフラップタイプの流量調節器を示している。 本発明によるエラストマ製のカモノハシのくちばしタイプの流量調節器を示している。 本発明によるエラストマ製のカモノハシのくちばしタイプの流量調節器を示している。 本発明によるエラストマ製のカモノハシのくちばしタイプの代替的な流量調節器を示している。 本発明によるエラストマ製のカモノハシのくちばしタイプの代替的な流量調節器を示している。 本発明によるエラストマ製のカモノハシのくちばしタイプの代替的な流量調節器を示している。 本発明による貫通タイプの流量積算器を略図で示している。 本発明による迂回タイプの流量積算器を略図で示している。 本発明による貫通シャトルタイプの流量積算器を略図で示している。 本発明による貫通シャトルタイプの流量積算器を略図で示している。 本発明による羽根車タイプの流量積算器を略図で示している。 図63の流量積算器の端面図である。 図63の流量積算器において使用され得る外車を示している。 本発明によるシャトルタイプの流量積算器を示している。 本発明によるシャトルタイプの流量積算器を示している。 本発明による制動器タイマー流量積算器を示している。 図67の流量積算器の制動器及び車輪を示している。 本発明による連続して配置された様々なコンパートメントを有したエアロゾル化システムを略図で示している。 本発明による並列迂回タイプの流量積算器を有したエアロゾル化システムを略図で示している。 本発明による並列貫通タイプの流量積算器を有したエアロゾル化システムを略図で示している。 本発明によるエアロゾル化装置の1つの実施形態の正面斜視図である。 装填位置の図72のエアロゾル化装置を示している。 図72のエアロゾル化装置の背面斜視図である。 図73のエアロゾル化装置の断面図である。 図72のエアロゾル化装置の断面図である。 図72のエアロゾル化装置の側部断面図である。 装填位置にあるときの図72のエアロゾル化装置を示している。 本発明によるエアロゾル化装置の他の実施形態の正面斜視図である。 装填位置の図79のエアロゾル化装置を示している。 図79のエアロゾル化装置の断面図である。 エアロゾル化装置を通る空気の流量の増加を許容するために他の流路が開かれたときの図82のエアロゾル化装置を示している。 図81のエアロゾル化装置の側面図である。 本発明によるエアロゾル化装置の他の実施形態の正面斜視図である。 装填位置にあるときの図84のエアロゾル化装置を示している。 図84のエアロゾル化装置の断面図である。 図86のエアロゾル化装置の側面図である。 本発明によるマウスピースの1つの実施形態の正面斜視図である。 本発明による代替的なマウスピースの側面図である。

Claims (14)

  1. 通気路を規定するハウジングと、
    前記通気路から分岐する他の通気路と、
    医薬製剤を収容している受容器を前記通気路に結合するように構成されている結合機構と、
    作動真空閾値を越えるまで、呼吸気が前記通気路を通って流れることを防止するための弁と、
    呼吸気の流量に関する情報を提供するためのフィードバック機構を備えた、前記通気路を通る呼吸気の流れを予め定められた流量に調節するための調節システムと、
    を備え、前記作動真空閾値を越えたときに、前記弁が開き、呼吸気が前記通気路を通って流れることを許容し、前記受容器から前記医薬製剤を抽出して、エアロゾルを形成させており、
    前記調節システムは、予め定められた時間の間又は予め定められた吸入体積の間、約15L/分以下の流量に前記呼吸気の流れを制限するように構成されており、
    予め定められた時間の間又は予め定められた吸入体積の間、前記ハウジング内に前記他の通気路を開くように構成されている流量積算器をさらに備えている、エアロゾル化装置。
  2. 前記フィードバック機構が、前記通気路と連通している笛を備える、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
  3. 前記調節システムが前記通気路に配設された制限部材を備え、該制限部材が前記通気路を通る呼吸気の流れを制限するような寸法を有したオリフィスを形成している、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
  4. 前記調節システムが、前記通気路の寸法を制限するための絞り機構を備える、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
  5. 前記絞り機構が、呼吸気の流量が増加すると閉鎖するエラストマ製のカモノハシのくちばし状の弁を備える、請求項4に記載のエアロゾル化装置。
  6. 前記絞り機構が、呼吸気の流量が増加するとテーパ状の開口部内に引き込まれるばね付勢されたボールを備える、請求項4に記載のエアロゾル化装置。
  7. 前記絞り機構が、前記通気路を通る呼吸気の流量を変化させるように調整可能になっている、請求項4に記載のエアロゾル化装置。
  8. 前記調節システムが、前記絞り機構を調整するための制御システムをさらに備える、請求項7に記載のエアロゾル化装置。
  9. 前記制御システムは、予め定められた時間の間又は予め定められた吸入体積の間、予め定められた流量に前記呼吸気の流れを制限した後、前記通気路を通る呼吸気の流れが増加することを許容するために、前記絞り機構を調整するように構成されている、請求項8に記載のエアロゾル化装置。
  10. 前記弁は、開口部を有した閉塞部材と、前記作動真空閾値になったときに前記開口部を通過する通過部材とを備えている、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
  11. 前記閉塞部材がエラストマ膜を備え、前記通過部材がボールを備える、請求項10に記載のエアロゾル化装置。
  12. 前記弁の前記作動真空閾値が約1.96kPaから約5.88kPaの範囲になっている、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
  13. 抽出された前記医薬製剤の凝塊を解消させるために、前記受容器の通気路下流側に配設された凝塊解消機構をさらに備える、請求項1に記載のエアロゾル化装置。
  14. 前記流量積算器は、前記通気路内を摺動可能であって前記通気路に対して平行な貫通路を備えたシャトルと、前記通気路における呼吸器の流れに対して前記他の通気路の上流側および下流側に配置されていて前記シャトルの運動を制限する停止装置とを含んでおり、
    前記シャトルが上流側の前記停止装置近傍に位置しているときには前記他の通気路は前記シャトルによって閉鎖されており、
    前記シャトルが下流側の前記停止装置近傍に位置しているときには前記他の通気路は開放するようにした、請求項1に記載のエアロゾル装置。
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