JP4562395B2 - Cd30に対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
軽鎖CDR2領域、及びヒト重鎖及び軽鎖CDR3領域を有するCDRドメインを含有するものが含まれ、但しこの場合、
(a)前記ヒト重鎖領域の前記CDR1、CDR2、及びCDR3が、図7(それぞれ配列番号14、16及び18)、図9(それぞれ配列番号26、28及び30)、及び図11(それぞれ配列番号38、40及び42)に示されたCDR1、CDR2、及びCDR3領域のアミノ酸配列、並びにこれらの保存的配列改変、から成る群より選択されるアミノ酸配列を含み、そして
(b)前記ヒト軽鎖領域の前記CDR1、CDR2、及びCDR3が、図8(それぞれ配列番号20、22及び24)、図10(それぞれ配列番号32、34及び36)、及び図12(それぞれ配列番号44、46及び48)に示されたCDR1、CDR2、及びCDR3領域のアミノ酸配列、並びにこれらの保存
的配列改変、から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む。代替的には、本発明の具体的なヒト抗体には、図7乃至12に示されたCDR1、CDR2、及びCDR3領域のアミノ酸配列(配列番号14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46及び48)に少なくとも80%相同、好ましくは85%相同、より好ましくは90%、95%、98%、及び99%相同なアミノ酸配列を含むヒト重鎖及び軽鎖CDR1領域、ヒト重鎖及び軽鎖CDR2領域、及びヒト重鎖及び軽鎖CDR3領域を有するCDRドメインを含むものが包含される。
a)CD30に対する特異性;
b)少なくとも約107 M-1、好ましくは約108 M-1、そしてより好ましくは約109 M-1乃至1010 M-1 又はそれ以上の親和定数による、CD30への結合親和性;
c) 少なくとも約103、より好ましくは約104そして最も好ましくは約105 M-1S-1の、CD30との結合定数(Kassoc);
d)約10-3 s-1、好ましくは約10-4 s-1、より好ましくは10-5 s-1、そして最も好ましくは10-6 s-1の、CD30からの解離定数(Kdis);
e)CD30発現細胞のオプソニン化能;又は
f)(例えばin vitroで)約10μg/ml以下の濃度での、ヒトエフェクタ細胞の存在下でのCD30発現細胞の成長の阻害能、及び/又は、貪食及び致死の媒介能、
のうちの1つ以上により、特徴付けることができる。
本発明のモノクローナル抗体(MAb)は、従来のモノクローナル抗体法、例えばKohler and Milstein (1975) Nature 256: 495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術など、を含む多様な技術により作製できる。体細胞ハイブリダイゼーション法が基本的には好適であるが、モノクローナル抗体を作製する他の技術、例えばBリンパ球のウィルス又は腫瘍形成性形質転換など、も利用できる。
CD30に対する完全ヒトモノクローナル抗体を作製するためには、HuMAbマウスをLonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 及び WO 98/24884に解説されたようにCD30抗原の精製もしくは濃縮製剤及び/又はCD30発現細胞で免疫することができる。好ましくは、当該マウスは1回目の輸注時に6乃至16週齢であるとよい。例えば、CD30抗原(例えばCD30を発現するLNCaP細胞から精製されたもの)の精製もしくは濃縮製剤(5乃至20μg)を用いて、HuMAbマウスを腹腔内により免疫することができる。CD30抗原の精製もしくは濃縮製剤を用いた免疫処置でも抗体が生じない場合、腫瘍細胞株など、CD30発現細胞でマウスを免疫して、免疫応答を促進することもできる。
標準的なプロトコルに基づき、マウス脾細胞を単離し、PEGでマウス骨髄腫細胞株に融合させることができる。こうして出来たハイブリドーマを次に、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングする。例えば免疫されたマウス由来の脾臓リンパ球の単個細胞懸濁液を、50%PEGで、P3X63-Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞 (ATCC, CRL 1580)の数の6分の1に融合させる。細胞を平底の微量定量プレートに約2×105になるようにプレートし、20%ウシクローン血清、18%「653」調整培地、5%オリゲン(IGEN社)、4 mM L-グルタミン、1 mM L~グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055 mM 2-メルカプトエタノール、50 単位/ml ペニシリン、50 mg/ml ストレプトマイシン、50 mg/ml ゲンタマイシン及び1×HAT (シグマ社;HATは融合から24時間後に加える)を含有する選択培地で2週間インキュベートする。2週間後、HATをHTに取り替えた培地で細胞を培養する。次に個々のウェルをELISAによりヒト抗CD30モノクローナルIgM及びIgG抗体についてスクリーニングする。広汎なハイブリドーマ成長が起きたら培地を通常10乃至14日後に観察する。抗体を分泌しているハイブリドーマを再度プレートし、再度スクリーニングし、ヒトIgG、抗CD30モノクローナル抗体についてまだ尚陽性であれば、限界希釈により少なくとも2回、サブクローニングすることができる。次に安定なサブクローンをin vitroで培養して、少量の抗体を組織培養培地中に生じさせ、特徴付けに向ける。
本発明のヒト抗体は、当業で公知のように、組換えDNA技術及び遺伝子トランスフェクション法の組合せなどを用いて、ホスト細胞トランスフェクトーマで作製することもできる (Morrison, S. (1985) Science 229:1202)。
抗体は、6つの重鎖及び軽鎖相補性決定領域(CDR)に位置するアミノ酸残基を主に通じて標的抗原と相互作用する。そのため、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外にある配列よりも、個々の抗体間の違いが大きい。CDR配列は大半の抗体−抗原相互作用を担っているため、特定の天然発生型の抗体を由来とするCDR配列を、異なる性質を持つ異なる抗体由来のフレームワーク配列に移植した状態で含有するような発現ベクタを構築すると、特定の天然発生型抗体の性質を模倣する組換え抗体を発現させることができる(例えばRiechmann, L. et al., 1998, Nature 332:323-327; Jones, P. et al., 1986, Nature 321:522-525; and Queen, C. et al., 1989, Proc. Natl. Acad. See. U.S.A. 86:10029-10033を参照されたい)。このようなフレームワーク配列は生殖細胞抗体遺伝子配列を含む公共DNAデータベースから得ることができる。これらの生殖細胞配列は成熟型の抗体遺伝子配列とは異なるが、それはなぜなら、それらには、B細胞成熟の過程でV(D)J接合により形成される、完全に集合した可変遺伝子が含まれていないからである。生殖細胞遺伝子配列はまた、高親和二次レパートリー抗体の配列とも、可変領域全体にわたって個々のレベルで均一に異なる。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域のアミノ末端部分では比較的に頻度が低い。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域1のアミノ末端部分及びフレームワーク領域4のカルボキシ末端部分では比較的に頻度が低い。さらに、数多くの体細胞変異は、抗体の結合特性に大きく影響するものではない。そのために、もとの抗体のものと同様な結合特性を有するインタクト組換え抗体を作り直すために、特定の抗体のDNA配列全体を得る必要はない(あらゆる目的で、引用をもってここに援用することとする1999年3月12日出願のPCT/US99/05535を参照されたい)。典型的には、CDR領域にわたる部分的重鎖及び軽鎖配列があれば、この目的にとって充分である。この部分的配列を用いて、どの生殖細胞可変遺伝子及びジョイニング遺伝子セグメントが、組換え後の抗体可変遺伝子に寄与したかを決定する。次にこの生殖細胞配列を用いて、可変領域の欠けている部分を充填する。重鎖及び軽鎖リーダ配列はタンパク質成熟の過程で切断され、最終的な抗体の特性には寄与しない。そのため、発現コンストラクトのためには対応する生殖細胞リーダ配列を用いる必要がある。欠けている配列を追加するためには、クローニングされたcDNA配列を、ライゲーション又はPCR増幅法により、合成オリゴヌクレオチドに組み合わせることができる。代替的には、可変領域全体を一組の短い、重複のあるオリゴヌクレオチドとして合成し、PCR増幅法で組み合わせて、完全に人工的な可変領域クローンを作製することもできる。このプロセスは、特定の制限部位を削除又は含有させたり、あるいは特定のコドンを最適化するなどのいくつかの利点を有する。
(1)ヒト重鎖フレームワーク領域及びヒト重鎖CDRであって、前記ヒト重鎖CDRのうちの少なくとも一つが、図7、9、又は11(配列番号14、16、18、26、28、30、38、40及び42)に示されたCDRのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、ヒト重鎖フレームワーク領域及びヒト重鎖CDRと;(2)ヒト軽鎖フレームワーク領域及びヒト軽鎖CDRであって、前記軽鎖CDRのうちの少なくとも一つが、図8、10、又は12(配列番号20、22、24、32、34、36、44、46及び48)に示されたCDRのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、ヒト軽鎖フレームワーク領域及びヒト軽鎖CDRとを含む抗体を調製するステップ
を含み、前記抗体がCD30への結合能を維持している、抗CD30抗体を調製する方法を提供するものである。
(1)ヒトCD30に結合して、CD30発現腫瘍細胞の成長を阻害する;
(2)CD30リガンドのヒトCD30への結合を阻害する;
(3)エフェクタ細胞の存在下で、CD30発現腫瘍細胞のADCCを誘導する;
(4)マクロファージの存在下で、CD30発現腫瘍細胞の貪食を誘導する;及び/又は
(5)少なくとも108 M-1の平衡定数(Ka)でヒトCD30に結合する、
の保持について選抜してもよい。
本発明のヒトモノクローナルCD30抗体の結合を特徴付けるには、免疫したマウスの血清をELISAなどで検査することができる。典型的(しかし限定的ではない)ELISAプロトコルの例では、微量定量プレートを、PBSに入れた0.25μg/mlの精製CD30で被覆した後、5%ウシ血清アルブミンPBS溶液で遮断する。CD30免疫マウスから採った血漿の希釈液を各ウェルに加え、37℃で1乃至2時間、インキュベートする。このプレートをPBS/Tweenで洗浄した後、アルカリホスファターゼに結合させたヤギ抗ヒトIgG Fc特異ポリクローナル試薬と一緒に37℃で1時間、インキュベートする。洗浄後、プレートをpNPP基質(1mg/ml)で展開させ、405乃至650のODで分析する。好ましくは、最も高い抗体価を生じるマウスを融合に用いるとよい。
ヒトモノクローナル抗CD30抗体は、CD30への特異的結合に加え、CD30発現細胞の貪食及び致死を媒介する能力についても、テストすることができる。モノクローナル抗体活性のin vitroでの検査は、in vivoモデルでのテストの前の最初のスクリーニングとなるであろう。簡単に説明すると、健康なドナーからの多核白血球(PMN)又は他のエフェクタ細胞をフィッコール・ハイパック密度遠心分離法で精製した後、混入赤血球を溶解させることができる。洗浄したPMNを、10%熱不活化ウシ胎児血清を添加したRPMI中に懸濁させ、51Crで標識したCD30発現細胞と、様々なエフェクタ細胞対腫瘍細胞の比(−エフェクタ細胞:腫瘍細胞)で混合することができる。次に、精製済みのヒト抗CD30 IgGを様々な濃度で加えることができる。 無関係のヒトIgGを陰性コントロールとして用いることができる。検定は、37℃で4乃至18時間かけて行うことができる。51Crの培養上清への放出を測定することで、試料を細胞溶解について検定できる。さらに抗CD30モノクローナルを相互に組み合わせてテストして、複数のモノクローナル抗体で細胞溶解が高められるかを調べることもできる。
1)CD30発現生存細胞への結合;
2)CD30への結合の高親和性;
3)CD30上の固有のエピトープへの結合(それにより、補完的な活性を持つモノクローナル抗体を組み合わせて用いた場合に、同じエピトープへの結合をめぐった競合が起きる可能性をなくす);
(4)CD30発現細胞のオプソニン化;
(5)ヒトエフェクター細胞の存在下でのCD30発現細胞の成長阻害、貪食及び/又は致死の媒介。
さらに別の局面では、本発明は、CD30に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を発現できるトランスジェニックもしくはトランスクロモゾマルマウスなどの非ヒトトランスジェニック及びトランスクロモゾマル動物を提供するものである。ある具体的な実施態様では、本発明は、当該マウスが、CD30抗原及び/又はCD30発現細胞で免疫されたときにヒト抗CD30抗体を産生するように、ヒト重鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、トランスジェニックもしくはトランスクロモゾマル・マウスを提供する。該ヒト重鎖導入遺伝子は、ここで詳述し、また例示するように、HuMAbマウスなどのトランスジェニックの場合と同様に、当該マウスの染色体DNA中に組み込むことができる。代替的には、該ヒト重鎖導入遺伝子を、WO02/43478で解説された通りにトランスクロモゾマル(例えばKM)マウスの場合と同様に、染色体外に維持することができる。このようなトランスジェニック及びトランスクロモゾマル動物は、V-D-J組換え及びアイソタイプ・スイッチングを起こすことにより、CD30に対して複数のアイソタイプのヒトモノクローナル抗体(例えばIgG、IgA 及び/又は IgE)を産生できる。アイソタイプ・スイッチングは、例えば古典的又は非古典的なアイソタイプ・スイッチングなどで起きるものでもよい。
(1)ヒトVL遺伝子セグメント及びヒトJLセグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、及び(2)ヒトCL遺伝子セグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する軽鎖定常領域、から成るヒト配列軽鎖と;
(1)ヒトVH遺伝子セグメント、選択的にD領域、及びヒトJHセグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び(2)ヒトCH遺伝子セグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する定常領域、から成るヒト配列重鎖と
を含む。
I.再編成のない重鎖及び再編成される軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物;
II.再編成のない重鎖及び再編成される軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物;
III.再編成される重鎖及び再編成のない軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物;及び
IV.再編成される重鎖及び再編成される軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物。
本発明のさらに別の実施態様では、CD30に対するヒトモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分を誘導体化するか、又は、例えば別のペプチド又はタンパク質(例えばFab'フラグメント)などの別の機能分子に連結して、複数の結合部位又は標的エピトープに結合する二重特異的又は多重特異的分子を作製することができる。例えば、本発明の抗体又は抗原結合部分は、例えば別の抗体、抗体フラグメント、ペプチド又は結合ミメティックなど、1つ以上の他の結合分子に(例えば化学結合、遺伝子融合、非共有結合的結合又は他の方法により)機能的に連結することができる。
別の局面では、本発明は、細胞毒、薬物(例えば免疫抑制剤)又は放射性同位元素などの治療部分に結合させたヒト抗CD30モノクローナル抗体又はそのフラグメントを特徴とする。このような結合体はここでは「免疫結合体」と呼ばれる。1種以上の細胞毒を含有する免疫結合体は「イムノトキシン」と呼ばれる。細胞毒又は細胞傷害性薬剤には、細胞にとって有害な(例えば致死させる)あらゆる物質が含まれる。例にはタキソール、シトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、ミトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びプロマイシン並びにこれらの類似体又は同族体、がある。
別の局面では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と一緒に調合された、本発明のヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を1つ又は組み合わせで含有する、医薬組成物などの組成物を提供するものである。ある好適な実施態様では、本組成物は、複数(例えば二種以上)の単離された本発明のヒト抗体又はその抗原結合部分の組合せを含有する。好ましくは、本組成物の抗体又はその抗原結合部分の各々が、CD30の別個の、予め選択されたエピトープに結合するとよい。
本発明のヒト抗体、抗体組成物及び方法は、CD30媒介性異常の診断及び治療に関係するin vitro 及びin vivo で診断上及び治療上の実用性を多数、有する。例えばこれらの分子を、多種の異常を治療、予防又は診断するために、in vitro 又はex vivoなどの培養中の細胞や、又は、in vivoなどでヒト対象中に投与することができる。ここで用いる用語「対象」には、ヒト及び非ヒト動物が包含されるものと、意図されている。好適な対象には、CD30の活性が媒介する異常を有するヒトの患者が含まれる。
I.CD30に対する完全ヒトモノクローナル抗体産生用のトランスジェニック(Cmu標的化)マウスの作製
CMDターゲティング・ベクタの構築
プラスミドpICEmuは、mu遺伝子に延びる、Balb/Cゲノム・ラムダ・ファージディスプレイから得られたマウスIg重鎖遺伝子座のEcoRI/XhoI断片を含有する(Marcu et al. Cell 22: 187, 1980)。このゲノム断片をプラスミドpICEMI9HのXhoI/EcoRI部位にサブクローニングした (Marsh et al; Gene 32, 481-485, 1984)。pICEmuに含まれたこれら重鎖配列は、muイントロン・エンハンサのちょうど3'側に位置するEcoRI部位の下流から、mu遺伝子の最後の膜貫通エキソンのほぼ1kb下流に位置するXhoI部位まで延びる。しかし、このmuスイッチ反復領域の大半は、E. coliを継代させて欠失させてある。
AB-1 ES 細胞 (McMahon, A. P. and Bradley, A., (1990) Cell 62: 1073-1085) を有糸分裂不活性期のSNL76/7 細胞支持細胞層(同書)上で、基本的には解説 (Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: a Practical Approach (E. J. Robertson, ed.) Oxford: IRL Press, p. 71-112のRobertson, E. J. (1987))された通りに成長させた。直線化させたCMDターゲティング・ベクタを、電気穿孔法でAB-1細胞に、Hasty et al. (Hasty, P. R. et al. (1991) Nature 350: 243-246)で解説された方法により注入した。注入後の細胞を100 mm 皿に、1-2×106細胞/皿の密度になるようにプレートした。24時間後、G418 (200マイクログラム/mlの活性成分)及び FIAU (5×10-7M)を培地に加え、薬物耐性クローンを8乃至9日間、展開させた。クローンを摘みだし、トリプシン処理し、2つの部分に分割し、さらに展開させた。その後各クローン由来の細胞の半分を凍結させ、残りの半分を、ベクタと標的配列との間の相同組換えについて分析した。
264番、272番及び408番と指定した3つの標的設定されたESクローンを解凍し、C57BL/6J胚盤胞にBradley (Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: a Practical Approach. (E. J. Robertson, ed.) Oxford: IRL Press, p. 113-151のBradley, A. (1987) )の解説通りに注入した。注入された胚盤胞を偽妊娠メスの子宮に移して、注入されたES細胞及びホストの胚盤胞を由来とする細胞の混合物であるキメラマウスを作製した。このキメラへのES細胞の寄与度は、黒色のC57BL/6Jバックグラウンド上に見える、ES細胞系由来の野鼠色の皮の量により視覚的に推定できる。クローン272及び408では、ごく低いパーセンテージでキメラが生じた(即ち、野鼠色の着色率が低い)が、クローン264では、高率でオスのキメラが生じた。これらのキメラをC57BL/6Jメスと交配し、ES細胞ゲノムの生殖細胞伝播を示す野鼠色の仔を作った。尾の生検で得たDNAをBgII消化し、サザン・ブロット分析して、標的設定されたmu遺伝子のスクリーニングを行った(ES細胞DNAの分析について上述した通り)。野鼠色の仔のほぼ50%が、野生型のバンド15.7kbに加え、ハイブリダイズした7.7kbのBgIIバンドを示し、標的設定されたmu遺伝子の生殖細胞伝播が実証された。
neoカセットをCmu1に挿入したことでIg重鎖遺伝子が不活性化したかどうかを調べるために、クローン264キメラを、JH遺伝子セグメントを欠失させて重鎖発現を不活性化させるJHD変異がホモ接合型となったマウスと交配した(Chen et al, (1993) Immunol. 5: 647-656)。4匹の野鼠色の仔を得た。血清を1月齢のこれら動物から得、ELISAで検定してマウスIgMの存在を調べた。4匹の仔のうち2匹がIgMを完全に欠いていた(表1を参照されたい)。4匹の動物を、尾の生検で得たDNAをBgII消化し、プローブA(図1を参照されたい)にハイブリダイズさせ、さらにStuI消化し、475bpのEcoRI/StuI断片(同書)にハイブリダイズさせる、といったサザン・ブロット分析で遺伝子型決定したところ、血清IgMを発現できない当該動物は、重鎖遺伝子座の一方のアレルがJHD変異を持ち、他方のアレルがCmu1変異を持つものであることが実証された。JHD変異がヘテロ接合型となったマウスは野生型のレベルの血清Igを示す。これらのデータは、Cmu1変異はmu遺伝子の発現を不活性化することを実証するものである。
80 kb のpHC2 のインサート(Taylor et al., 1994, Int. Immunol., 6: 579-591)及び25 kbのpVx6のインサートを同時注入することで、HCO12重鎖導入遺伝子を作製した。プラスミドpVx6 を以下に解説するように構築した。
ヒトCD30に対するヒトモノクローナル抗体を、上に解説したように作製したトランスジェニックマウスで以下の通りに作製した。
I. HuMab 5F11の親和定数及び速度定数の判定
材料
(1)IgG型のクローンHuMab 5F11の2つの試料(ニュージャージー州アナンデール、メダレックス社)。
(2)ヒトCD30 抗原 (ニュージャージー州アナンデール、メダレックス社)。
(3)抗ヒトCD30/TNFRSF8 ポリクローナル抗体(R&Dシステムズ社、カタログ番号AF229)。
(4) CM5 チップ、結合緩衝液:10mM 酢酸緩衝液、pH 6.0 (CD30結合) 及びpH 3.5 (プロテインA結合)、再生緩衝液:10mM HCL。
(5) Biacore 3000、BiaEval ソフトウェア v.3.0.1。
プロテインA(Fc2、2367 Rus、注射時間10分間、流速:5μL/分、pH 3.5) をCH5チップに、アミノ結合化学法を用いて結合させた。
HuMab 5F11 (1μL/mL) をプロテインA表面上で2.5分間、捕捉した。(別の実験で、プロテインGチップ上には有意な量の抗体は捕捉されなかった)。2つの実験は、様々な濃度範囲のCD30を、捕捉された抗体上に通過させて行われた。実験1の濃度範囲には、:10、6.67、5、3.33、及び1.67μL/mLが含まれた;実験2には:5、4、2、1、及び0.5μL/mLが含まれた。結合相が10分間続き、その後10分間の解離相があった。データを1:1のラングミュアの解離モデルに合わせて、以下の表に示すように多種のパラメータを判定した。
HuMab 5F11 (1μL/mL) をプロテインA表面上で2.5分間、捕捉した。緩衝液を1.5時間流して、CD30抗原の結合相及び解離相を模倣して、捕捉された抗体表面が安定であるかをチェックした。この実験では、全実験時間にわたって、5F11に対する表面レベルは変わらず(0.1%未満)、安定な表面が示された。従って、5F11試料では、CD30抗原に対する同様な親和定数が示され、捕捉された抗体表面は、更なる結合研究を行うためにも安定だった。
選択されたHuMabの、組換えCD30への結合能を、捕捉ELISAにより、市販のマウス抗CD30抗体BER-H2 (カリフォルニア州カーペンテリア、DAKO社)を用いて以下の通りに調べた。
ホジキン腫瘍細胞上のCD30に対する抗CD30 HuMabの結合能を以下の通りにフローサイトメトリで調べた。
CD30はA、B、及びCと指定される少なくとも三種類の血清学的に規定されるクラスタを含有することが示されている。どのクラスタHuMab 5F11が結合するかを判定するために、クラスタ A (Ki 4及びBerH2)、クラスタ B (Ki-1)、又はクラスタC(AC10) のいずれかに特異的なマウス抗体が、FITC標識5F11のL540細胞に対する結合を阻害するその阻害能を調べた。簡単に説明すると、L540細胞を、FITC-5F11と10乃至20倍過剰の未標識抗体とを一緒にして60分間、氷上で同時にインキュベートした。これらの細胞を洗浄し、FACSで分析した。遮断抗体はすべてマウス由来であり、それらの飽和濃度の10倍過剰にして用いられた。5F11 HuMab (1μg/ml)をフルオレセイン−イソチオシアネート(FITC)標識し、CD30への結合を、蛍光発色セルソータ (FACS)フローサイトメータ (ドイツ、ハイデルベルグ、ベクトン・ディッキンソン社、FACScan、)を用いて判定した。0.2% ウシ血清アルブミン及び 0.02% アジ化ナトリウム(染色緩衝剤)を含有する氷温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一次抗体を希釈し、1x105 個のL540 細胞及び5F11-FITC mAbと一緒に60分間、氷上でインキュベートした。
I. HuMabによるL540ホジキン腫瘍細胞の単球媒介型抗体依存的細胞傷害性
抗CD30 HuMabsがCD30発現腫瘍細胞の溶解を媒介するその媒介能を、健康なヒトの単球を用いた 51Cr-放出検定を用いて調べた。健康なヒトの単球を、IFN-γとの培養で活性化させて、Fc受容体及び細胞溶解性を上方調節した。L540細胞を、IFN-ガンマ活性化単球による溶解の標的として用いた。正常な成人源ロイコパック(ペンシルバニア州、バイオロジカル・スペシャルティ社)から精製された単球を、10% FBS 及びIFN-γ (1000μ/ml、ミネソタ州ミネアポリス、R&Dシステムズ社)を加えたマクロファージ無血清培地(ニューヨーク州グランド・アイランド、ギブコ社、M-SFM)中で2日間、培養した。標的細胞に100μCiの51Crで1−2時間かけて標識してから、エフェクタ細胞(E:T=50:1)及びHuMabにU底微量定量プレートで配合した。16時間、37℃でインキュベートした後、上清を採集し、放射活性について分析した。細胞傷害性を式:% 溶解=(実験上の CPM −標的リーク CPM)/(界面活性剤溶解CPM −標的リーク CPM) ×100%で計算した。特異的溶解=%HuMab有りの溶解−%HuMab無しの溶解。検定は三重にして行われた。
抗CD30 HuMabがCD30発現腫瘍細胞の溶解を媒介するその媒介能を、新鮮なヒト単核細胞の51Cr放出検定を用いて調べた。
可溶性HuMab 5F11 抗体 (0.1、1、及び10μg/ml) を、ヤギ抗ヒトIgG (GAH-IgG) 抗体(10 倍過剰)で、96ウェル・プレート内で、1ウェル当たり2×104 個の細胞にして架橋した(L540、L1236、Karpas 299、L428、BL38)。37℃及び5% CO2 で96時間インキュベートした後、成長阻害を、XTTという、色素産生性テトラゾリウム塩 (ナトリウム3 -[1-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-3,4-テトラゾリウム]-ビス(4-メトキシ-6-ニトロ)ベンゼン-スルホン酸水和物) 検定を用いて判定した。簡単に説明すると、HuMab 5F11に10倍過剰量のGAH-IgGを加えた、又は加えない多種の希釈液を、 96ウェル・プレート内の100μlアリクォートに分配した。100μlのアリクォートの完全培地に入れた2-4×104 個(L540、L1236、Karpas 299)の標的細胞を加え、プレートを37℃で5%のCO2 雰囲気中で48時間、インキュベートした。次に細胞培養物に、XTT 及びN-メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート(最終濃度はそれぞれ1.49mM 及び0.025mM)を加えた100μlの新鮮な培地で4時間、刺激した。この試料の分光測定による吸光度を、ELISA読み取り機(ドイツ、エベルスベルグ、MWGバイオテック社)で450 nm 及び650 nm (基準波長)で測定した。陰性コントロールをGAH-IgG mAbのみを上述の標的細胞と一緒に用い、そしてHuMab 5F11 及び架橋抗体であるGAH-IgGの組合せをCD30陰性細胞株 (BL38)に用いて測定した。未処理のコントロール培養株に比較した細胞生存率を式検査−値/未処理*100を用いて計算した。測定はすべて、三重にして行われ、2回繰り返された。具体的には、以下のコントロールを用いた:(1)二次架橋抗体なし;(2)二次架橋抗体のみ;(3)抗体のない細胞;及び(4)XTTのみ。
位置特定された腫瘍モデル
HuMab 5F11のCD30発現腫瘍細胞成長阻害能を、異種移植を受けたマウスモデルを用いてin vivoで調べた。SCIDマウスの右脇腹に、200μlのPBSに再懸濁させたL540CY細胞(1×107)を注射することで、皮下充実L540CY 腫瘍を樹立した。腫瘍の発達を三日毎に測定し、腫瘍体積を式(長さ*幅*高さ)/2を用いて決定した。最大直径が4乃至6mmの樹立腫瘍を持つ動物を無作為に様々な群に分け、4日毎に100μgの5F11(200μlのPBSに入れて、腹腔内)を合計4回の注射、投与した。コントロール・マウスにはPBSのみを与えた。実験を停止し、コントロール群の中間腫瘍直径が20mmを越えたときにマウスをと殺した。(107日目)。処理群及びコントロール群はそれぞれ5匹の動物から成り、結果を第二組目の実験で裏付けした。
無病原体メスC.B-17/Icr SCID マウス(デンマーク、ラーイ、M&B A/S社、FOX CHASE SCID(R))を無病原体条件下に維持し、加圧滅菌済みの標準的固形飼料及び水を与えた。播種モデルを用いて、HuMab 5F11処理が、ヒトHL 細胞 L540CYの抗原刺激を受けたSCIDマウスの生存率に及ぼす影響を評価した。この播種モデルのために、1x107 個の指数関数的に成長中のL540CY細胞を、尾の静脈(iv)を通じて3乃至4週齢のSCIDマウスに注射した。L540CY 細胞の注射から1日後に、マウスに100μgの5F11を200μlのPBSに希釈して4日毎に合計4回の注射、腹腔内(ip)注射した。 コントロール群には、同じ処理スケジュールを用いた、PBS のみ、5F11+10倍過剰のGAH-IgG mAb、及びGAH-IgG mAb 単独が含まれた。進行性疾患(毛皮の波立ち、不活動性、頭蓋骨の変形)の兆候のあるマウスをと殺した。肉眼検査後に、L540CY細胞の肉眼的浸潤がある器官をホルマリン固定した。最長200日まで生存した動物はその時点でと殺され、主な器官を更なる検査のためにホルマリン固定した。
フルオレセイン化型のHuMab 5F11の正常ヒト組織凍結切片との潜在的交差反応性を評価するために、間接的免疫ペルオキシダーゼ法を用いた。期待された交差反応性は観察されなかった。
実施例1で上述したように、特異的HuMab IgGを産生するハイブリドーマから得られたHuMabをプロテインAカラム・クロマトグラフィで精製したところ、目的の三種類の抗体:17G1-1、5F11 及び 2H9が単離された。次にHuMab 17G1-1、5F11 及び2H9 の VH 及び VL 領域をハイブリドーマRNAから単離し、cDNAに逆転写させ、それらV領域をPCRで増幅し、そのPCR産物を配列決定した。以下は、HuMabのVH 及びVL 領域の核酸及びアミノ酸配列である。
GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAACTCTTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAAGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACGAAGATGGAAGTGAGAAATTCTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCTTCTCCAGAGACAACGCCGAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGGGTTCATTGGTACTTCCATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACTGTCTCCTCA (配列番号1)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVASGFTFSNSWMSWVRQAPGKGLEWVANINEDGSEKFYVDSVKGRFTFSRDNAENSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVHWYFHLWGRGTLVTVSS (配列番号2)
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA (配列番号3)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK (配列番号4)
CAGGTGCAGCTACAGCAGTGGGGCGCAGGACTGTTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCGCTGTCTATGGTGGGTCCTTCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGGAAATCAATCATAGTGGAAGCACCAAGTACACCCCGTCCCTCAAGAGCCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGCACCAATTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGACTGTCTACTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACTGTCTCCTCA (配列番号5)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTKYTPSLKSRVTISVDTSKHQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETVYYFDLWGRGTLVTVSS (配列番号6)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTAAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGCTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAACAGCGTAGCAACTGGCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA (配列番号7)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARLSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPWTFGQGTKVEIK (配列番号8)
CAGGTGCAGCTACAGCAGTGGGGCGCAGGACTGTTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCGCTGTCTATGGTGGGTCCTTCAGTGCTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGGACATCAATCATGGTGGAGGCACCAACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAACTCTGTAACCGCCGCGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGCCTAACTGCCTACTGGGGCCAGGGAAGCCTGGTCACCGTCTCCTCA (配列番号9)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSAYYWSWIRQPPGKGLEWIGDINHGGGTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYYCASLTAYWGQGSLVTVSS (配列番号10)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAACCTCACTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAACCTGGTATCAGCAGAAACCAGAGAAAGCCCCTAAGTCCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGTATGATAGTTACCCTATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAA (配列番号11)
VL アミノ酸配列
DIQMTQSPTSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLTWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYDSYPITFGQGTRLEIK (配列番号 NO:12)
ホジキン病(HD)は、MOPP 又はABVD 及び放射線技術の向上のような多重化学療法計画の導入により、治癒可能な疾患となった (Devita VT, Jr. et al. Ann Intern Med 73:881 (1970); Bonadonna G et al. Cancer Treat Rep 66:881 (1982); Kaplan H.S. Cancer 45:2439 (1980))。より最近では、疾患段階の進行した患者でも、ドイツのホジキンリンパ腫研究グループが確立した BEACOPP計画を用いて、優れた応答及び生存率が示されている (Diehl V et al. J Clin Oncol 16:3810 (1998))。しかしながら、大半の患者は標準的なアプローチで治癒可能であるが、再発患者のうちで第二選択肢の治療後に、永続性のある無疾患の寛解期が得られるのは30%未満である (Carella A.M. et al. Leuk Lymphoma 7 Suppl:21 (1992))。原発性難治性疾患患者のこの結果はさらに悪い(Linch D.C., et al. Lancet 341:1051 (1993))。
患者
適格患者は従来の化学療法に反応しない測定可能かつ進行性の不応性HDを有していた。H22×Ki-4での処理前1年以内に行われた腫瘍生検で得られたH-RS細胞の30%以上で抗CD30抗体との反応性があることで、CD30抗原の存在を記載しなければならなかった。研究薬物投与から4週間前に、事前化学療法又は放射線療法を完了しておかなければならなかった。加えて、以下の条件を満たさねばならなかった:他覚的に測定可能な疾患部位の存在、世界保健機構(WHO) による作業状況2以下、年齢18歳以上70歳以下、少なくとも3ヶ月の期待寿命、2mg/100ml未満の血清クレアチニン値、下限の75%を越える血清アルブミン値、心エコー検査で測定した心機能の基線左心室駆出率(LVEF) が35%を越え、他に主要な医学的問題がないこと、である。進行性HD患者には、しばしばコルチコステロイド治療が必要であるため、同時のコルチコステロイド治療は除外基準ではなかった。このプロトコルには倫理委員会団体の承認を受け治療の調査的性質について、患者からの書面によるインフォームド・コンセントを受けるものとした。
この臨床治験はオープン・ラベルであり、非無作為化第1相用量漸増研究だった。主な目的は、静脈輸中で投与した場合のヒトにおけるH22×Ki-4の最大耐用量(MTD)を決定することだった。二番目の目的には、薬学的動態、用量制限毒性(DLT)、生物学的至適用量、及び何らかの抗腫瘍活性が含まれた。それぞれ4回の輸注から成る少なくとも2コースの治療を患者に行った。H22×Ki-4 をそれぞれ1日目、3日目、5日目及び7日目に投与した。応答のある患者で個々の調査者の判断に従って、付加的なコースを加えた。
最大耐用量(MTD)は毒性による制限を受ける用量直前の最も高い用量レベルとして定義されている。この用量は、3人又は6人の患者のうちの少なくとも2人でDLTが発生することで定義された。6人の患者が、MTDで治療を受けなければならなかった。このMTDを以下の通りの促進滴定デザインを用いて評価した:いずれかのコースで初回のDLTが観察されるまでに、又は、いずれかのコースで等級IIの毒性の二回目発生が観察されるまでに、当該促進段階にある一コホート中の1人の患者で、二段階(100%)の用量漸増 (Simon R. et al., J Natl Cancer Inst 89:1138 (1997))。こうして、最新の用量レベルのコホートを少なくとも3人の患者に拡張しなければならず、標準的な改良フィボナッチ用量漸増スキーム(50%の用量増分で)を、その後の用量レベル全てに用いた。本研究薬物に関係があると判断されなかった有害反応を、これらの用量漸増規則や、MTD決定のための規則の点で、毒性とみなさなかった。用量群は以下の通りである:1.0 mg/m2/d、2.5 mg/m2, 5 mg/m2/d, 10 mg/m2/d, 及び20 mg/m2/d。合計6人の患者を毒性なしに関係なく、20 mg/m2/d 用量レベルに参加登録させた。DLTは、(NCI 基準に基づき)いずれかの等級IIIもしくはIVの非血液学的毒性か、又は、リンパ球減少症、単球減少症又は好中球減少症を除く等級IVの血液学的毒性と定義された。前の用量レベルでのH22×Ki-4の3回目の投与がDLTなしで終了した場合に、患者は次の用量レベルを開始できた。輸注の間、そしてその後最長6時間、毎時間、バイタル・サインをコントロールした。WHO基準に基づく完全血球数、生化学的性質、尿の状態、動作特性及び毒性評価を含め、患者を毎週、観察した。 各コースの28日目に、心電図、胸部X線、心エコー検査、肺機能検査、血清クレアチニン、及び腫瘍応答の評価を含め、基線評価を繰り返した。
H22×Ki-4を、以前に解説されたグレニー法を用いて作製した (Glennie M.J. et al., J Immunol 139:2367 (1987))。1mg/ml のH22×Ki-4 を含有する無菌の10ml入りバイアルで薬物を提供し、4℃で保管しなければならなかった。各輸注前に、総用量の10% 又は0.2 mgのいずれか少ない方のH22×Ki-4を50mlの通常の生理食塩水に溶解させた初回検査用量を、患者に10分間かけて静脈内投与した。次に患者に1000 mg のアセトアミノフェンを経口的に予備投与し、1 mg のクレマスチンを30分間かけて経口投与してから、最終用量のH22×Ki-4を投与した。この検査用量が30分後に何ら有意な毒性無く寛容された場合、H22×Ki-4 を500 mlの通常の生理食塩水に希釈し、3 mg/hから初めて静脈内投与した。60分後に何の有害反応も認められない場合、輸注速度をそれぞれ6 mg/hそしてその後9 mg/h に上げた。
H22×Ki-4投与の初日に、血液試料を、ヘパリン添加した試験管に以下の時点で採取した:輸注前、輸注直後、各輸注から2、4、8、12、24、及び48時間後。1,200gで10分間遠心分離して血漿を血球から分離した後、薬物動態の分析まで-20℃で保存した。H22×Ki-4検定の検出限界は最初の3人の患者については0.125μg/ml であり、そしてそれ以降の患者全員については0.04μg/mlだった。血漿中H22×Ki-4濃度の経時データを各対象毎にH22×Ki-4濃度対時間の準対数表で検査した。Cmax及びTmax値は、なまの薬物動態データから得られた数値だった。他の標準的な薬物動態パラメータは、WinNonlin Pro薬物動態プログラム(カリフォルニア州マウンテン・ビュー、ファーサイト・コーポレーション社)を用いて推定された。濃度−時間データは、オープン・非コンパートメンタル法(WinNonlin モデル 202)を用いて分析された。終端消滅速度定数(ke)は、非コンパートメンタル分析法により、対数H22×Ki-4濃度対時間の表の終点3乃至6ポイントの線形回帰を用い、重みのないパラダイムを用いて決定された。終端消滅半減期(T1/2)は、0.693/keから推定された。AUCから最終データ点までを線形−台形規則を用いて推定し、Wagner-Nelson 補正(Clast/ ke)を加えることで無限大まで外挿した。総全身クリアランス(CL)はDose/AUCを除算することで計算された(0-無限大)。分散のみかけの体積 (Vdz) はCL/ keから推定された。平均残留時間(MRT)はAUMC/AUCから推定された。定常状態での分散のみかけの体積 (Vdss)は等式Vdss = CL×MRTから推定された。蓄積係数-Rは等式Treat X AUC(0-)/Treat 1 AUC(0-)から推定された。このTreat X AUC(0-) には、いずれかの治療の場合のゼロから投薬間隔までが含まれており、AUC(0-) は1日目のゼロ−無限大からのAUCだった。
本発明の二重特異的分子でのDLTはあり得そうになかったため、当該生物活性のためのサロゲート・パラメータを調べた。末梢血中の単球数をH22×Ki-4の輸注の直前及び後と、輸注から2、4、8及び24時間後に測定した。CD64発現をFACS分析で判定し、アイソタイプ・コントロールに、適した抗体を用いて相関付けた(FACS-Calibur、ベクトン−ディッキンソン社)。同じ時点でIl-6、Il-15、G-CSF、及びTNFαの血清中レベルを、市販の酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)キットを用いて判定した。次に、治療前のサイトカイン・レベルを、本二重特異的分子で処理した後のものに関係付け、ウィルコクスコン検定を用いて有意差を検定した。二重特異的分子レベルとの相関を、ピアソンの係数を用いて検定した。
ヒト抗二重特異抗体応答を以前に解説された方法を用いて判定した(Pullarkat V., et al., Cancer Immunol Immunother 48:9 (1999))。簡単に説明すると、本二重特異的分子で被膜した微量定量プレートを血漿試料の希釈液と一緒にインキュベートし、抗二重特異的分子抗体を、アルカリ−ホスファターゼ結合ヤギ抗(ヒトIgG)Fc特異的プローブで検出した。HABAレベルを、基線の輸注前値のX倍の増加として表した。
アン−アーバーの分類システムに従って病期決定を行った。完全寛解(CR)を、少なくとも4週間の期間にわたる進行性疾患の何らかの臨床上又は放射線学上の証拠がないこととして定義した。部分的寛解 (PR) を、4週間未満の期間をあけた二回の連続的観察で判定したときに、測定可能な全ての病変の2つの最大垂直直径の積で50%以上の減少があったことと定義した。やはり少なくとも4週間続く、総腫瘍質量の25%未満の減少又は増加は、変化なし(NC)と定義した。進行性の疾患は、何らかの新たな病変の出現、又は、腫瘍の大きさの25%を越える増加と定義した。
患者の特徴
5種類の異なる用量レベルで処理を受けた合計10人の多重予備処理再発HD患者が含まれ、評価可能であったが、そのうち2人は女性だった。中央年齢は21歳から53歳までの範囲のうちの34.6歳だった。組織検査には、細胞充実度が混合したホジキン病患者3人と、結節硬化型サブタイプの患者7人が含まれた。再発の中間数は3 (範囲は1乃至7)だった。10人中9人の患者での自己由来幹細胞支援のある高用量化学療法を含め、中間回数4回(範囲は2乃至6回)の事前化学療法を与えた。加えて、患者のすべては放射線療法で予備処理されていた。 患者群のうちで、7人の患者が病期IVの疾患を有し、3人の患者が病期IIIの疾患を有し、5人の患者が研究登録日にB症状を有し、そして8人の患者が、それぞれ一方の患者が3つの処理コースと、一方の患者が4つの処理コースを受けるという(それぞれのコースが4回の輸注から成る)、2種類のコースのH22×Ki-4で処理された。
副作用はすべて、輸注の間、そして輸注終了から最長6時間起きる一過性のものだった(表2を参照されたい)。10人の患者すべてで軽度の疲労が観察された。他の毒性には、軽度の低血圧(4級I)、頻脈(6級I)、発熱(2級I、3級II)、寒気(4級I)、及び筋肉痛(3級I)が含まれた。これらの副作用のすべてが24時間以内に消滅した。血液学的毒性も、臓器毒性も観察されなかった。
二重特異的分子レベルは、5mg/m2/dを越える量を投与された患者でのみ、検出可能だった。Tmax は、全ての対象で、全ての処理日に、輸注時又は輸注終了後に起きた。経時的な血漿濃度減少は、すべての患者で単一指数関数的だった。Cmax 及びAUC が時間とともに増す傾向があった。従って、1週間の処理期間にわたるCmax、T1/2z、AUC、Cl 及びVdz の分散の一変量、単一因数、反復測定解析を行った。この解析では、Cmax (F= 5.885; p=0.006)及びAUC(F= 5.976; p=0.005)に対する有意な時間効果が明らかになった。このことは、反復的な投薬によるH22×Ki-4 の蓄積を示唆するものである(図1及び2を参照されたい)。研究されたすべての患者について、蓄積因数Rの中間値は4回目の用量で1.36 (範囲0.98-3.90)である。H22×Ki-4 の終端半減期は 10 mg/m2/d 用量 (n=1) で7.9時間であり、そして20 mg/m2/d 用量レベル(中間値 11.1 h; 5.3- 18.2 時間の範囲)で11.1時間(平均)の数値を有していた(表3を参照されたい)。分布体積は20.26 乃至183.20 L/m2の範囲だった。 20 mg/m2群の体積分布 (Vdz) の平均値は53.17 L/m2 だった。1日目のH22×Ki-4の全身クリアランスは1.02 乃至14.06 L/m2と幅があり、20 mg/m2 を受けた患者群の平均値は3.91 L/h/m2 (SD 5.04 L/h/m2)だった。低レベルのHABAが、二番目のコースの終了後にすべての患者で検出可能であり、二重特異的分子レベルが測定可能であり、二重特異的分子の血清中レベルの減少も、又はアレルギー反応も起きなかった(表2を参照されたい)。4回のサイクルの本二重特異的分子で処理された患者が高いHABAレベルを生じた。
Il-6、IL-15、TNFα及びG-CSF の放出があり、H22×Ki-4輸注終了時から2乃至4時間に最高に達した。このサイトカイン放出は有意ではなく、おそらくは限られた数の評価可能な患者数(n=6)と、サイトカインレベルの患者間のばらつきが大きいことが原因である。しかしながら、図3及び4に示すようなサイトカイン放出の明確な傾向があった。このサイトカイン放出は、本二重特異的分子の反復投与で軽減するように思われ、IL-15よりも、G-CSF、TNF-α、及びIL-6 の方がより顕著だった。と同時に、末梢血単球上のCD64発現の有意な減少(p=0.018)や、それらの血球数の減少があった(図5を参照されたい)。血清中sCD30レベルは、腫瘍負荷の高い患者では著しく上昇していたが、本二重特異的分子の初回輸注後にはそれ以上検出可能でなくなり、すべての患者において処理終了まで大変低いレベルに留まった(データは図示せず)。
本二重特異的分子のマウス・フラグメントが、上述の方法を用いて、両方の患者のリンパ節標本中に検出できた(図6を参照されたい)。HRS細胞の明確な染色があり、細胞質全体に渡っていた。加えて、この組織中のマクロファージは同一の染色パターンを示した。このように、悪性リンパ節への本二重特異的分子の浸潤の明確な証拠があった。
全体的には、H22×Ki-4二重特異的分子に対して他覚的応答のあった患者が4人いた。CRが一件、最大10mmのびまん性肺結節のあった患者で見られた。この応答は3ヶ月間続いた後、肺結節はやはりCTスキャンで測定可能になり、救護的化学療法を開始した。4週間乃至5ヶ月間続くPRを3人の患者で記載した。1人の患者(No 4)では、4週間後に更なる化学療法を行った。この患者では、疾患部位のみが、胸椎浸潤だった。本二重特異的分子で処理すると、神経学的異常が完全に解決し、測定可能な部分的応答が起きた。さらに2サイクルのH22×Ki-4後にはそれ以上の応答の向上がなかったため、疾患進行のリスクや脊椎の致命的損傷の可能性を減らすために、化学療法を行った。
上述の研究では以下の事項が実証された:1)H22×Ki-4は最高80 mg/m2(1日目、3日目、5日目及び7日目に投与)の用量でよく寛容され、軽度から中度で一過性の副作用があるのみである。用量制限毒性もなく、このコンストラクトの最大寛容用量には達しなかった;2)投与された最大容量でのH22×Ki-4の半減期は11.1時間であり、治療期間にわたってCmax及びAUCで判定したときに薬物の有意な蓄積があった;3)IL-6、IL-15、TNFα及びG-CSFのサイトカイン放出や、単球及びCD64発現の減少があり、生物学的効果的用量及びスケジュールの示唆となった;4)H22×Ki-4は予備処理された進行性かつ不応性のHD患者で腫瘍応答を誘導する。H22×Ki-4は、マウス抗CD30モノクローナル抗体Ki-4及びヒト化抗CD64モノクローナル抗体H22を由来とする2つのF(ab')フラグメントを化学的に連結して成る新規な二重特異的分子である。このコンストラクトは、in vitroのH-RS細胞株に対して活性を示した (Sundarapandiyan K. et al., J Immunol Methods 248:113 (2001))。
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみで、ここに解説した本発明の具体的な実施例の均等物を数多く認識され、又は確認できることであろう。このような均等物は、以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。
ここで引用された全ての特許、係属中特許出願及び他の公開文献の全文を、引用をもってここに援用することとする。
Claims (23)
- それぞれ配列番号10及び配列番号12に示されたアミノ酸配列を含むヒト重鎖及びヒト軽鎖可変領域を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体。
- 前記抗体が、CD30発現腫瘍細胞の成長を阻害する、請求項1に記載の単離されたヒト抗体。
- 前記抗体が、エフェクタ細胞の存在下で、CD30発現腫瘍細胞の抗体依存的細胞傷害性ADCCを誘導する、請求項1に記載の単離されたヒト抗体。
- ADCCが単球により媒介される、請求項3に記載の単離されたヒト抗体。
- ADCCが単核細胞により媒介される、請求項3に記載の単離されたヒト抗体。
- 前記腫瘍細胞が、骨髄細胞、肝細胞、リンパ節細胞、皮膚細胞、脾細胞、胸腺細胞、扁桃細胞、脱落膜細胞、子宮内膜細胞、ホジキン細胞、リード/シュテルンベルグ細胞、未分化型大細胞リンパ腫ALCL細胞、多形性及び免疫芽球性リンパ腫細胞、T細胞、B細胞、NK細胞又は単球から成る群より選択される、請求項2に記載の単離されたヒト抗体。
- 前記腫瘍細胞がホジキン細胞又はリード−シュテルンベルグ細胞である、請求項2に記載の単離されたヒト抗体。
- ヒトIgG重鎖及びヒトカッパ軽鎖を含む、請求項2乃至7のいずれかに記載の単離されたヒト抗体。
- IgG1又はIgG3重鎖を含む、請求項2乃至8のいずれかに記載のヒト抗体。
- ヒト重鎖可変領域及びヒト軽鎖可変領域を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体であって:
(a)前記ヒト重鎖可変領域が、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含み;
(b)前記ヒト軽鎖可変領域が、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含み;
(c)前記ヒト抗体が、少なくとも107 M-1 の親和定数でヒトCD30に結合し;
(d)前記ヒト抗体が抗体依存的細胞傷害性(ADCC)検定でCD30+ 腫瘍細胞の溶解を媒介し;そして
(e)前記ヒト抗体がCD30+腫瘍細胞の成長をin vivoで阻害する、
単離されたヒトモノクローナル抗体。 - 少なくとも108 M-1の親和定数でヒトCD30に結合する、請求項10に記載の単離されたヒト抗体。
- 少なくとも109 M-1の親和定数でヒトCD30に結合する、請求項10に記載の単離されたヒト抗体。
- ヒト重鎖VH4-34 生殖細胞配列を由来とするヒト重鎖可変領域と、ヒト軽鎖L15生殖細胞配列を由来とするヒト軽鎖可変領域とを含む単離されたヒトモノクローナル抗体であって、
(a)前記ヒト重鎖可変領域が、配列番号10のアミノ酸配列を含み;
(b)前記ヒト軽鎖可変領域が、配列番号12のアミノ酸配列を含み;
(c)前記ヒト抗体が、少なくとも107 M-1の親和定数でヒトCD30に結合し;
(d)前記ヒト抗体が、抗体依存的細胞傷害性(ADCC)検定でCD30+ 腫瘍細胞の溶解を媒介し;そして
(e)前記ヒト抗体がCD30+ 腫瘍細胞の成長をin vivoで阻害する、
単離されたヒトモノクローナル抗体。 - ヒト重鎖導入遺伝子又はトランスクロモゾーム及びヒト軽鎖導入遺伝子又はトランスクロモゾームを含むゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物から得られたB細胞を、不死化細胞に融合させて調製されたハイブリドーマにより産生される、請求項1乃至13のいずれかに記載の単離されたヒト抗体。
- 請求項1乃至13のいずれかに記載のヒト抗体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至13のいずれかに記載のヒト抗体を治療的作用薬に連結させて含む免疫結合体。
- 前記治療的作用薬が細胞毒である、請求項16に記載の免疫結合体。
- 前記治療的作用薬が放射性同位体である、請求項16に記載の免疫結合体。
- 請求項16乃至18のいずれかに記載の免疫結合体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至13のいずれかに記載のヒト抗体をコードする単離された核酸分子。
- 前記核酸分子が、発現ベクタ内に導入されている、請求項20に記載の単離された核酸分子。
- 請求項21に記載の発現ベクタを含むトランスフェクトーマ。
- 前記非ヒトトランスジェニック動物が、ヒト重鎖導入遺伝子又はトランスクロモゾーム及びヒト軽鎖導入遺伝子又はトランスクロモゾームを含むゲノムを有する、請求項1乃至13のいずれかに記載のヒト抗体を発現する非ヒトトランスジェニック動物。
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