JP4524230B2 - 遺伝的に改変された細胞を含む生体適合性免疫隔離カプセル - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物宿主内の生物学的機能に影響を与えるまたは促進するために、生物学的活性分子の効果的な送達のための、遺伝学的に操作された細胞を含む生体適合性カプセルを用いて、生物学的活性分子の長期の安定な発現のための改良したデバイスおよび方法を提供する。本発明の新規のカプセルは、生体適合性であり、そして容易に回収される。本発明は、詳細には、改良した方法および組成物を提供し、これらは、生物学的活性分子をコードし、プロモーターに作動可能に連結したDNA配列を含む組換えDNA分子でトランスフェクトされた細胞を利用し、このプロモーターは哺乳動物宿主への移植の際にインビボでダウンレギュレーションを受けない。さらに、本発明の方法は、所定の哺乳動物内で生細胞から特定の部位への、生物学的活性分子の長期の安定な効率的な送達を可能にする。さらに、本発明は、維持のための一般的な手段、延長した期間の導入遺伝子のインビボの発現のための一般的な手段を提供する。
1.哺乳動物宿主に生物学的活性分子を送達する方法であって、該方法は生体適合性のカプセルを該宿主に移植する工程を包含し、該カプセルが1またはそれ以上の細胞を含有し、1または複数の該細胞が組換えDNA分子でトランスフェクトされ、該組換えDNA分子が、生物学的活性分子をコードし、該生物学的活性分子が長期の安定した発現をするような該宿主において、移植の際にダウンレギュレーションを受けないプロモーターに作動可能に連結したDNA配列を含む、方法。
2.前記1または複数の細胞が前記宿主に対して異種である、項目1に記載の方法。
3.前記カプセルが前記哺乳動物宿主の中枢神経系内に移植される、項目1に記載の方法。
4.前記生物学的活性分子が神経栄養因子である、項目1に記載の方法。
5.前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である、項目4に記載の方法。
6.前記プロモーターが、PNMTプロモーター、DBHプロモーター、GFAPプロモーター、THプロモーター、NF−Lプロモーター、NSEプロモーター、P0プロモーター、MBPプロモーター、およびマウスメタロチオネイン−1プロモーターからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
7.前記組換えDNA分子がpNUT発現ベクターである、項目1に記載の方法。
8.前記細胞がBHK細胞である、項目1に記載の方法。
9.前記哺乳動物宿主が霊長類である、項目1に記載の方法。
10.前記1または複数の細胞がさらに第二の組換えDNA分子でトランスフェクトされ、該第二の組換えDNA分子が第二の生物学的活性分子をコードし、該第二の生物学的活性分子が長期の安定した発現をするような前記宿主において、移植の際にダウンレギュレーションを受けないプロモーターに作動可能に連結したDNA配列を含む、項目1に記載の方法。
11.前記カプセルが1または複数の第二の細胞をさらに含有し、該1または複数の第二の細胞が第二の組換えDNA分子でトランスフェクトされ、該第二の組換えDNA分子が第二の生物学的活性分子をコードし、該第二の生物学的活性分子もまた長期の安定した発現をするような前記宿主において、移植の際にダウンレギュレーションを受けないプロモーターに作動可能に連結したDNA配列を含む、項目1に記載の方法。
12.哺乳動物宿主においてインビボで移植したカプセル化細胞中での生物学的活性分子の長期の安定した発現のための方法であって、該方法は生体適合性の免疫隔離カプセルを該宿主に移植する工程を包含し、該カプセルが1以上の細胞を含有し、該1または複数の細胞が組換えDNA分子でトランスフェクトされ、該組換えDNA分子が生物学的活性分子をコードし、該宿主における移植の際にダウンレギュレーションを受けないプロモーターに作動可能に連結したDNA配列を含む、方法。
13.前記細胞が異種細胞である、項目12に記載の方法。
14.前記カプセルが前記哺乳動物宿主の中枢神経系内に移植される、項目12に記載の方法。
15.前記生物学的活性分子が、NGF、BDNF、NT−3、NT−4/5、CNTF、GDNF、CDF/LIF、EGF、IGF、PDGF、bFGF、aFGF、ニューロテンシン、サブスタンスP、ヘモグロビン、チロシンヒドロキシラーゼ、プロホルモンコンバターゼ、bcl−2、ドーパデカルボキシラーゼ、およびドーパミンβ−ヒドロキシラーゼからなる群から選択される、項目12に記載の方法。
16.前記プロモーターが、PNMTプロモーター、DBHプロモーター、GFAPプロモーター、THプロモーター、NF−Lプロモーター、NSEプロモーター、P0プロモーター、MBPプロモーター、およびマウスメタロチオネイン−1プロモーターからなる群から選択される、項目12に記載の方法。
17.前記哺乳動物宿主が霊長類である、項目12に記載の方法。
18.哺乳動物宿主においてインビボでのカプセルの移植の際に、生物学的活性分子の長期の安定した発現を提供するための移植可能な生体適合性の免疫隔離カプセルであって、該カプセルは以下を含有する:
(a)生体適合性マトリックス中で分散する1以上の細胞を含有するコアであって、該1または複数の細胞が組換えDNA分子でトランスフェクトされ、該組換えDNA分子が生物学的活性分子をコードし、該宿主における移植の際にダウンレギュレーションを受けないプロモーターに作動可能に連結したDNA配列を含む、コア;および
(b)該コアを取り囲む外部拡散表面ジャケットであって、ここで該ジャケットが細胞の免疫学的拒絶に必須な物質の分子量以下の分子量カットオフを有するが、該哺乳動物宿主と該コアとの間を物質が通過することが可能である、ジャケット。
19.前記1または複数の細胞が前記宿主に対して異種である、項目18に記載のカプセル。
20.前記カプセルが前記哺乳動物宿主の中枢神経系内に移植される、項目18に記載のカプセル。
21.前記生物学的活性分子が、NGF、BDNF、NT−3、NT−4/5、CNTF、GDNF、CDF/LIF、EGF、IGF、PDGF、bFGF、aFGF、ニューロテンシン、サブスタンスP、ヘモグロビン、チロシンヒドロキシラーゼ、プロホルモンコンバターゼ、bcl−2、ドーパデカルボキシラーゼ、およびドーパミンβ−ヒドロキシラーゼからなる群から選択される、項目18に記載のカプセル。
22.前記プロモーターが、PNMTプロモーター、DBHプロモーター、GFAPプロモーター、THプロモーター、NF−Lプロモーター、NSEプロモーター、P0プロモーター、MBPプロモーター、およびマウスメタロチオネイン−1プロモーターからなる群から選択される、項目18に記載のカプセル。
23.前記哺乳動物宿主が霊長類である、項目18に記載のカプセル。
24.半透膜から形成されるカプセルであって、選択的透過性である内壁表面、非選択的透過性の外壁表面、およびそれらの間の小柱壁を含有し、該外壁表面がマクロポアを含み、該マクロポアが外壁表面の総面積の約2.0〜20%の間を構成し、そして直径が約5〜15μmの範囲である、カプセル。
25.前記カプセルが円柱中空ファイバーを形成するように成形される、項目24に記載のカプセル。
26.前記カプセルが平らなシートを形成するように成形される、項目24に記載のカプセル。
27.前記マクロポアが前記外壁表面の総面積の約2.5%を構成する、項目24〜26のいずれかに記載のカプセル。
28.前記マクロポアが前記外壁表面の総面積の約10%を構成する、項目24〜26のいずれかに記載のカプセル。
29.前記マクロポアが前記外壁表面の約12%を構成する、項目24〜26のいずれかに記載のカプセル。
30.前記カプセルが項目24〜29に記載のカプセルである、項目1に記載の方法。
31.哺乳動物における神経変性の処置のための方法であって、該方法は該哺乳動物に1以上の細胞を含む生体適合性カプセルを移植する工程を包含し、該細胞が成長因子または栄養因子を生産し、該カプセルが該哺乳動物に1〜1500ng/日の成長因子または栄養因子を送達し得るようにする、方法。
32.前記成長因子がヒト神経成長因子である、項目31に記載の方法。
33.前記哺乳動物がヒトである、項目32に記載の方法。
34.前記生体適合性カプセルがヒトの脳室内に10〜600ng NGF/日を送達し得る、項目33に記載の方法。
35.前記生体適合性カプセルがヒトの実質内に10〜150ng NGF/日を送達し得る、項目33に記載の方法。
36.哺乳動物のCNSへの移植の際に、成長因子または栄養因子の長期の安定した発現を提供するための生体適合性カプセルであって、該カプセルは1以上の細胞を含有し、該細胞が組換えDNA分子でトランスフェクトされ、該組換えDNA分子が成長因子または栄養因子をコードし、ヒトでの移植の際にダウンレギュレーションを受けないプロモーターに作動可能に連結したDNA配列を含み、該カプセルが哺乳動物へ1〜1500ng/日の成長因子または栄養因子を提供し得る、生体適合性カプセル。
37.前記成長因子が神経成長因子である、項目36に記載のカプセル。
38.前記哺乳動物がヒトである、項目37に記載のカプセル。
39.前記カプセルが、脳室内に移植された場合、ヒトに10〜600ng NGF/日を送達し得る、項目38に記載のカプセル。
40.前記カプセルが、実質内に移植された場合、ヒトに10〜150ng NGF/日を送達し得る、項目38に記載のカプセル。
41.前記ヒトが老化に関連する認識障害に罹患している、項目33〜35のいずれかに記載の方法。
42.前記ヒトが老化に関連する認識障害に罹患している、項目38〜40のいずれかに記載のカプセル。
本明細書に用いられる「生体適合性カプセル」は、カプセルが宿主の哺乳動物に移植されたとき、結果としてカプセルを排除するか、またはカプセルが作用できないようにする(例えば分解によって)のに十分な有害な宿主応答を誘い出さないことを意味する。
本発明は、カプセル化された細胞が長期間生存でき、そして容易に回収され得る改良カプセルを指向する。本発明はまた、改良されたデバイスおよび方法を指向する。このデバイスおよび方法は、生物学的活性分子を発現させ、そしてこの分子を宿主の哺乳動物へ長期間安定に送達するために生体適合性カプセルに含まれた遺伝的に改変された細胞を使用することである。
(1)シナプス後ニューロンに対するさらなる損傷を阻害し、そして
(2)傷害を受けた細胞の生存能を改善するために、
成長因子または栄養因子の局所投与を包含する。ニューロンの生存能を改善することが知られている因子としては、NGF、BDNF、NT−3、NT−4/5、CNTF、GDNF、CDF/LIF、bFGF、aFGF、IGF、ニューロテンシン、およびサブスタンス−Pが挙げられる。
ヒトβ−NGFの発現およびBHK細胞株の生産)
プレ−プロ形態のNGFの完全なアミノ酸配列をコードするβ−NGFのヒト遺伝子を、SV40プロモーターにより操作される変異形態のジヒドロ葉酸レダクターゼ(例えば、Kaufmanの米国特許第4,470,461号を参照のこと)を含む発現構築物中のマウスメタロチオネインプロモーターの後に、サブクローニングした(図1)。
神経成長因子(NGF)は、PC12細胞で神経突起の顕著な伸長を引き起こし、そしてそれ自身が、NGF生物活性について迅速かつ感度の良いアッセイを提供する。NGFトランスフェクトしたBHK細胞により生産されたNGFの生物活性を試験するために、親BHK細胞(BHK−コントロール)およびBHK−NGF細胞由来のならし培地(CM)を、6ウエルの標準組織培養プレートで生育したPC12A細胞(SchweitzerおよびKelly, J. Cell Biol., 101, pp.667−676 (1985))に添加した。コントロールとして、25SのマウスNGFをいくつかのウエルに添加し、神経突起を誘導した(50ng/ml)。 PC12A細胞を、1〜4日間にわたり細胞体の直径の長さを3回以上測定した神経突起について記録した。NGFバイオアッセイはまた、移植したコントロールカプセルおよびNGF分泌性BHK細胞充填カプセルの修復に基づき、カプセル由来のCMを新鮮な培地で24時間インキュベートしたカプセルから取り出した純粋なPC12A細胞に添加することにより行った。全ての実験では、BHK−NGF細胞由来のCMは、24時間以内にPC12A細胞で丈夫な神経突起伸長を生じ、このことはBHK細胞から生産されたNGFが生物活性であることを示す。BHKコントロールは、並行した実験でPC12A細胞の神経突起伸長を起こすこのような能力を示さなかった。
カプセル化および非カプセル化BHK−NGF細胞由来のNGF発現の定量を以下のように行った:全ての試薬は、他の記載がない場合、Boehringer Mannheim Biochemicalsから入手した。Nunc−Immuno MaxiSorp ELISAプレートを、コート緩衝液(CACl2およびMgCl2/0.1%アジ化ナトリウムを含有しない1×PBS;pH9.6)中、1ng/mlの抗マウス−β(2.5S)神経成長因子を1ウエルにつき150μlでコートした。コートしたプレートを、37℃で少なくとも2時間、あるいは4℃で一晩インキュベートした。コート溶液をウエルから回収し、そしてウエルを300μlの洗浄緩衝液(50mM Tris−HCl/200mM NaCl/10mM CaCl2/1% Triton X−100/0.1%アジ化ナトリウム;pH7.0)で、3回洗浄した。次いで、ウエルを10mg/mlのウシ血清アルブミン(BSA)を含む300μlのコート溶液で、室温にて少なくとも30分間ブロックした。次いで、ウエルを300μl洗浄液で3回洗浄した。ならし培地のサンプルを、2×サンプル緩衝液(サンプル緩衝液は、2% BSA含有すること以外洗浄緩衝液と同じである)中に1:1希釈した。100μlの調製サンプルを、ウエルに充填した。プレートを覆い、次いで37℃で少なくとも2時間または4℃で一晩インキュベートした。溶液を、吸引によりウエルから除去し、そして300μlの洗浄緩衝液で3回洗浄した。各ウエルに、4U/mlの抗マウス−β(2.5S)神経成長因子−β−gal結合体を100μl添加した。プレートを少なくとも1時間37℃でインキュベートした。溶液を吸引によりウエルから除去し、300μlの洗浄緩衝液で3回洗浄した。最後に、200μlのクロロフェノールレッド−β−D−ガラクトピラノシド基質溶液(100mM Hepes/150mM NaCl/2mM MgCl2/0.1%アジ化ナトリウム/1% BSA中40mg CPRG;pH7.0)をウエルに添加し、そして37℃でインキュベートした。約30分〜1時間後または発色が570nmでの光度測定に十分になった後、サンプルをプレートリーダー上で分析し、そして組換えNGFタンパク質標準に対して測定した。
PC12A細胞へのNGF投与により起こる定量的なc−fos誘導を、免疫蛍光アッセイにより測定した。PC12A細胞を、1mlにつき100,000細胞の密度で、ポリオルニチン処理したガラスカバーグラス(12mm)上に播き、そして24ウエルプレートで少なくとも24時間平衡化した。細胞を、神経突起伸長バイオアッセイのセクションにすでに記載したように、同じ培地中で増殖した。
不均斉な単一皮膚中空ファイバーを、ジメチルスルホキシド中12.5%ポリ(アクリロニトリル塩化ビニル、すなわちPAN−PVC)コポリマー(w/w)の溶液からキャストした。製造プロセスは、Cabasso、Encyclopedia of Chemical Technology, 12, pp.492−517(1980)によりドライーウエット(ジェット)スピニング技法を用いる相転位として公知である。スピニングプロセス後、中空ファイバーを、25%グリセロールを含有する蒸留水浴に無菌的に移した。このことは、乾燥手順の間に完全なポアを維持する方法を提供する(Cabasso, 1980, 前出)。製造したファイバー(XP11)は、450±25μmの内径、53ml/(m2分mmHg)の液浸透性、88.7±2.1%のBSA排除係数、82.0±1.7%のオボアルブミン排除係数、および約8×10−4cm/秒のグルコース質量移動係数を有するT1/2膜タイプであった。乾燥後、デバイスを、6〜7mmの長さの乾燥中空ファイバーを遠位のシールで、近位末端に中隔定着物を有する光硬化アクリレートハブ上にマウントすることにより製造した。近位末端は、デバイスの内腔に注入される細胞のための充填アクセスを有する。グリセロールを、濾過滅菌した70%エタノールでデバイスから除去し、そしてカプセル化を行う前にHBSS中に入れた。
本発明者らのインビトロでの実験は、BHK細胞でのヒトβ−NGFの長期で安定な高レベルの発現を示した。この長期で安定な発現がインビボで達成され得るかどうかを決定するために、本発明者らは、BHK細胞を含有するカプセルを成体LewisラットのCNSに移植した。
カプセル化NGF分泌BHK細胞(実施例1に記載のとおり)が、インビボで有効量のNGFを放出する能力を評価するために、采−脳弓吸引性損傷(aspirative lesion)を14匹のLewisラットで定位手術で行った。損傷の直後、実施例1に記載のように、BHKコントロールまたはBHK−NGF充填XP−11デバイスを損傷部位に定位手術で移植した。
約3カ月齢であり、そして約300グラムの体重の成体の雄Lewisラット(Harlan Breeders, Indianapolis, IN)を以下の研究に用いた。動物を3つのグループで温度および湿度を制御したコロニー部屋で飼育し、その部屋は、0700時に点灯する12時間の明/暗サイクルで維持された。
手術の直前に、ラットを、ケタミン、キシラジン、およびアセプロマジン混合物の筋肉内注射で麻酔をかけ、そしてKopf定位手術器具(Emerichら、1992参照)に置いた。矢状切開を頭皮に行い、そしてブレグマから2.0mm後方に、そして3.0mm側方にわたり開頭手術を行った。20ゲージのチップを有する吸引デバイスを、定位手術フレーム(Kopf Instruments)にマウントし、そして内壁皮質(medial parietal cortex)、帯状皮質(cingulate cortex)、脳梁、海馬の背面、視床の背面、および采−脳弓を、ブルグマの1.40mm後ろに吸引チップを置き、そして矢状洞の直ぐ側方に5.0mmの深さまでそれを入れ込むことにより吸引した。次いで、ブレグマの3.0mm側方の位置に達するまで、チップを0.5mmずつ側方に動かす。吸引直後に、定位フレームにマウントした18ゲージのテフロン(登録商標)カテーテル内にカプセルを置くことにより、ラットに、トランスフェクト(N=8)または非トランスフェクトBHK細胞含有カプセル(N=6)のいずれかを片側に移植した。各デバイスは、直径600ミクロンで長さ0.7cmを測定し、そして約15〜25×103細胞を含んでいた。
動物に手術後3週目に麻酔をかけ、そして組織学的分析用に調製した。動物を、以下のものでペリスタポンプを用いて、心臓を介して(transcardially)灌流した:20ml生理食塩水(0.9%、室温)、120mlのグルタルアルデヒド(0.1%)、500mlの0.1%グルタルアルデヒド/4%パラホルムアルデヒド、300mlのパラホルムアルデヒド(4%)、および最後に300mlの10%スクロース。全ての溶液を氷冷し(4℃)、そして他に記載がない場合、リン酸緩衝化生理食塩水中(pH=7.4)で調製した。
移植後3.5週後、動物を麻酔し、そしてデバイスをシリコーン鎖をゆっくりと引っ張ることにより回収した。各カプセルを、1mlの培地で24時間インキュベートし、そしてCMをELISAによりNGFについてアッセイした。移植の前および後のNGF分泌レベルを表IIに掲げる。
実施例2は、本発明のBHK細胞から成体ラットの采−脳弓損傷を有する側脳室へのhNGFの慢性送達が、損傷の結果死んでしまうであろう中隔内側のコリン作動性ニューロンを保護することを示した。同様の実験をヒト以外の霊長類で行ったことを本明細書に記載する。サル(Cebus apella)の脳弓の損傷を起こさせることは、(KordowerおよびFiandaca, J. Comp. Neurol., 298, pp.443, (1990))に記載されている。
(A.齧歯類)
(手術と移植)
手術の直前に、Lewisラットをペントバルビタールナトリウム(45mg/kg, i.p.)で麻酔しKopf定位器に置いた。頭皮に矢状切開を施し、2ヶ所に穴をあけNGFを分泌するBHK細胞を含有するXP−11ポリマー製カプセルを(実施例1に記載した様に)側脳室に設置した。ラットの片側あるいは両側の移植は定位枠に取り付けた18ゲージのテフロン(登録商標)製カテーテル中にカプセルを入れ、それを適切な位置に低下させて行った。移植の定位座標は以下のとおりである:ブレグマ(Bregma)の0.5 mm前方、矢状縫合の1.5 mm側方、皮質表面の8.0 mm下方。
(回旋行動:)
片側のキノリン酸注射後10日目から、動物を、自動化されたデータ収集用にIBMコンピューターを接続した自動化回旋計測器(Rotoscan, Omnitech Instruments)中でのアポモルヒネ誘導回旋行動試験に供した。まず動物を5分間の慣らし期間のために試験チャンバーに置き、次いでアポモルヒネ(1.0 mg/kg、0.1%アスコルビン酸を含有する標準の生理食塩水中)を注射し、続く30分間の間に試験した。アポモルヒネにより誘導された回旋行動の増感作用は、線条体の刺激毒性損傷の後で起こる。それゆえ、動物の試験は各セッションを3ないし4日の間隔を開けて4回実施した。回旋は完全な360度の同側の回旋で定義され、2方向間の正味の差として報告された。
手術前および両側QAの30日後に、それぞれの動物を自動化Digiscan−16 Animal Activity Monitor System (Omnitech Electronics, Columbus, Ohio)の5個の開放場ボックス中の1個に入れ、1時間の試験期間中の運動能力を試験した。以下に示す行動変数を収集した:(1)水平活動(HA):水平センサー中断の総数; (2)総距離(TD):インチで表現した動物の移動距離;(3)移動回数(NM):移動1回毎に増加するこのパラメーターは最後の中断から少なくとも1秒間分離された光線の遮断によって記録された;(4)移動時間(MT):秒で表現した動物の移動に要した時間;(5)平均速度(AS):cm/秒で表現した動物の移動の平均速度;(6)平均距離(AD):インチで表現した動物が1回の移動発作中に移動した平均距離;(7)垂直活動(VA):垂直センサーにおける光線中断の総数;(8) 垂直時間 (VT):このパラメーターは動物が垂直センサーの光線を遮断する間に増加した;(9)垂直移動回数(VM):これは少なくとも1秒間分離された垂直センサーの光線中断により増加する;(10)常同症的移動数(NS):このパラメーターは同じ光線が1秒間隔で繰り返し遮断されると増加した;(11)常同症時間(SC):常同症に費やされた時間の蓄積。
運動活動試験1日後、動物にD1およびD2ドーパミンレセプターのアンタゴニストであるハロペリドールとSCH2388を投与した後、運動機能減少(カタレプシー)の試験を実施した。カタレプシーは、動物の後ろ足を台の上に置き、前足を台の上9.0 cmの所に吊るした水平棒(直径0.6cm)に置く棒試験により測定した。動物に生じたカタレプシーの度合いは、自分自身を棒から引き離すのにそれぞれの動物がどれだけの時間を要したかで測定した。許容範囲は最高300秒までとした。動物を3つの処置グループの1つにランダムに割り当て、ハロペリドール(1.0 mg/kg)、SCH23388(1.0mg/kg)あるいはコントロール賦形剤 (0.9%生理食塩水)のいずれかを注射した。棒試験は、薬物および/またはコントロール賦形剤の投与後1、2、3、および4時間後に再度実施した。すべての動物の試験は、各処理条件のもと3〜4日の間隔をおいて実施した。
すべての動物は、試験セッションの繰り返しの中でアポモルヒネに対する感受性を増した。図3に示す様に、QAはアポモルヒネで誘導した回旋行動の顕著な増加を生じさせた。非NGFグループの動物は、QAのみを受けた動物と差がなかった。しかし、QAと同時にNGF分泌BHK細胞を受けた動物は(表IV、QA 片側を参照のこと)すべての試験セッション期間の間、回旋行動の有意な減少を示した。
近年Olsenら(J. Neural Transmission, 4, pp. 79−95 (1993))は、ミニポンプシステム(Medtronic)を用いた脳室内注入によるマウスNGFの投与について報告した。この注入システムを腹壁(abdominal wall)の皮下に移植し、皮下カテーテルによって脳室内カテーテルに接続した。この脳室内カテーテルは頭骨の2 mmバーの穴を通して右側の脳室に挿入した。総量32.4 mlのマウスNGFを3ヶ月の期間にわたって注入した。
以下の実施例では、エンケファリンを分泌する自己細胞の使用により、末期ガン患者における慢性の痛みの緩和に対する本発明の使用を示す。神経幹細胞は、将来の被験者より摘出した脳側室の側背面の脳室下領域から得た1mgの脳組織バイオプシーから得た。胚海馬前駆細胞の増殖集団は、大脳皮質、海馬、間脳、線条体、および/または中隔の組み合わせで、bFGFの存在下、Richards の方法(Richardsら, Proc. Natl. Acsd. Sci. USA, 89, pp. 8591−8595 (1992))に従って得られる。増殖中の前駆細胞は、メタロチオネインのような構成的なプロモーターによって駆動されるエンケファリン遺伝子を含むpNUTベクターを用いてトランスフェクトされ、上述のとおりメトトレキセートによって選択される(例えば、Kaufmanら、米国特許第4,740,461号参照)。成功した形質転換体は、選択薬剤に対するそれらの耐性によって同定され、異種遺伝子の発現レベルはラジオイムノアッセイ(RIA)によって確認される。
T1、T2およびT1/2中空ファイバー膜の製作は、米国特許第5,158,881号、同第5,284,761号、および同第5,283,187号に記載された共押出成形紡糸技術と類似の技術により行った。表Vにこれら T1、T2およびT1/2膜の特徴を示す。これらの膜の注型溶液は12.5% PAN/PVC (Dynel)のDMSO溶液(w/w)であった。溶液は使用前に0.22μmフィルターで濾過した。ファイバーは凝固溶液としての脱イオン水(MilliQ)の入った23℃の水浴中で紡糸した。ノズルの寸法は以下のとおりである:口環(面板)0.650mm、キャピラリー0.475mm。ポリマー流速(unitless)はGilmont #0 flowmeter (GFO)で計測した。凝固剤流速(unitless)はGilmont #4 flowmeter(GF4)(unitless)で測定した。T2およびT1/2膜については、ノズルと冷却浴の間の空気空隙の環境を、室内湿度調節装置を用いたミストチャンバー内で湿度調節した。表V中のT1/2ファイバーの破壊強度は19.3 ± 0.5グラムであった。
本研究では、痴呆の齧歯類モデルにおける、カプセル化したNGF産生ベビーハムスター(BHK)細胞の潜在的な治療効能を評価した。さらに、ラットは、毒性のような、処置による非認識効果についても試験された。その理由から、ラットの苦痛閾値はホットプレート装置で評価した;そしてラットは有害な効果の証拠について、それらの死亡率、体重、昼/夜サイクルを通しての活動レベルに関連して調べられた。
細胞は実施例1に記載のように調製した。
個々の長さ7.0±0.5 mmのT1/2(XP1193−001)カプセルを実施例7に記載のように作製した。カプセルの内径は425〜500μmのサイズ範囲にあり、壁の厚みは50〜65 μmの範囲であった。これらの膜の公称分子量カット・オフ値は、デキストラン運搬ふるい実験で測定したところ約100kDであった。
BHK−NGFを添加したカプセルから放出されたhNGFの定量は、2部位の酵素免疫アッセイで実施した。Boehringer Mannheimにより記載されたプロトコールを改変し、Nunc−Immuno Maxisorp ELISAプレートを使用した。発色(30分)の後、サンプルをプレートリーダーで分析し、そして組換えマウスNGFタンパク質を標準として測定した。カプセルは所定の範囲のhNGF産生を示した。すべてのラットが同等量の外因性hNGFを受けることを保証するため、それぞれのラットに明白に高いhNGF産生カプセル1個と明白に低いhNGF産生カプセル1個を移植した。
ラット
雄性Fischer 344ラットをNational Institutes of AgingのHarlan Sprague Dawley aging rat colonyから購入した。比較的高齢のこのラットは引退した繁殖動物であった。これらのラットは行動試験開始前の1.5ヶ月間コロニー室で慣らし、その間ずっとNIH−31飼料で生命を維持した。カゼインを含む飼料を用いるとF−344ラットにおける腎不全の発生が高く、問題となる老齢の動物モデルとしてのそれらラットの使用を可能とする。NIH−31飼料は大豆蛋白を含むので寿命を伸ばし、随意に飼料を与えたF−344ラットにおける重度の慢性腎臓病の発生を劇的に低減させる。このことから、腎臓疾患が老化研究におけるそれらの使用を混乱させることは無い。Winnら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, pp. 2324−28 (1994)参照。行動試験開始時、ラットは3.3ヶ月(n=30)、18.5ヶ月(n=45)、および24.6ヶ月(n=60)であった。結果におけるラットの年齢は、試験のその部分の間のそれらの実際の年齢で表した。
ラットの麻酔はケタミン(33 mg/ml)、キシラジン(1.7 mg/ml)、およびアセプロマジン(10 mg/ml)の混合物1.0 ml/kgを注入して実施した。ラットはKopf定位器に置き、頭皮に矢状切開を施し、脳室にポリマーカプセルを設置するために適切な座標にバー穴をあけた。ラットへの移植はカプセルを定位枠に取付けた18−ゲージテフロン(登録商標)製カテーテルに入れて実施した。ステンレス鋼製のオブジュレーター(obdurator)をカニューレ内に入れ、デバイスを脳内に低下させ、側脳室内のカプセルを動かない様に設置するために外のカニューレを上げる間、オブジュレイターを適所に維持した。移植のための定位座標は以下のとおりであった: ブレグマの0.5 mm前方、矢状縫合の1.5 mm側方、および皮質表面の7.5 mm下方。移植物を受けていないラットには疑似手術を施した(麻酔、頭皮切開、頭蓋ドリル、および脳脊髄硬膜せん刺)。
日付と一般的外観をそれぞれのラットについて死亡した日に記した。研究を完了したラットの死亡した日付は潅流日付として記録した。
ラットの体重は動物飼育施設到着時から、週に一度測定した。
モリス水迷路(Morris water maze)
装置: 直径1.5m、深さ76cmのガラス繊維製黒色タンクに、水深32cmまで水(21℃)を満たした。10cm×10 cmの矩形の台を、参照およびワーキングメモリー試験の間、水面下0.5cmに沈めた。指示試行試験(cued trial)の間、台は木製のジベルで出来た白色の筒(高さ39cm、直径1.2cm)を台から垂直に立てて印を付けた。探試行試験(probe trial)には折り畳み式の台を使用した。Poly−Track Softwareを搭載したSA−3 Tracker (San Diego Instruments, San Diego, CA)を、白色のラットが黒色のバックグラウンドを移動するのを追跡して座標を記録するのに使用した。カメラを水面の178cm上に設置し、タンクの中心に向けた。タンクは、部屋の周囲でタンクの縁の下に位置する2個の18ワット蛍光灯と4個の50ワット白熱灯で照明された部屋で、壁に向けて置いた。大きな122cm×183 cmの白黒視覚指示(チェッカー盤と標的中心円)をタンクそばの反対側の壁に設置した。
ホットプレート侵害受容閾値
ホットプレートは50℃に熱してプレキシガラス製の箱で覆った。ラットをプレートに乗せ、不快の兆候(例えば、足をなめる、足を早く軽く打つ)が示されたら直ちに取り出した。たとえなんら不快な兆候が示されなくても、試行は60秒後に停止した。応答までの潜伏期間を依存する測定値として記録した。移植の45日前に、ラットは1日1試行を5日間受け、これら5試行の平均をベースラインパフォーマンスとして計算した。手術の15日後に、別の5セッションを1日あたり1回行った。最後に、手術の35日後に別のセッションをホットプレートで実施した。
手術後のフォン・フレイ(von Frey)毛体知覚機能
計量した7.37、12.5および20.9 gのフォン・フレイ毛を使用した。ラットをテーブルから45cm上に上げた網目状の床(120×45cm)にのせ、透明なプラスチック製のケージ(24×14×13 cm)で覆い、10分間順応させた。フォン・フレイ毛を、後ろ足の底に対して、足の裏の皮膚に、曲がり始めるまで押し付け、1秒当たり約2回の接触の頻度で最高20回まで押し付けた。ラットが20回の接触の後応答しなくなった場合、21の値が割り当てられた。閾値において、ラットは足を早く軽く打つ、足を引っ込める、足をなめるなどして応答した。毛は左右の後ろ足にランダムな順序で存在した。ラットは手術後1セッションを受け、そして左側と右側の平均値を使用した。
活動レベル
ラットを、視野計の回りに赤外光線のならび(Integrated Animal Monitoring System, Omnitech Electronics, Inc.)を有し、ベータチップの薄層を底に敷いたプレキシガラス製のケージ(42cm×42 cm×30 cm)に、5:00pmから9:00amまで(消灯は8:00pmから8:00amまで)、移植の前後に入れた。光線の遮断回数を変換して、16時間のセッションの1時間当たりの総移動距離とした。
データの解析にはSAS−PCTMを使用した。分散の解析には、適所に繰り返し測定値のためのオプションを用いて一般線形モデルに対する手順を使用して実施し、クロンバックの係数αを内部信頼性の測定値として計算した(SAS Institute Inc., 1989)。ω2を、効果の大きさの測定値として計算した(DoddおよびSchultz, Jr., Psychol. Bull., 79, pp. 391−95 (1973))。積限界法を用いたSAC−PC PROC LIFETEST法を、階級に従った生存の分布を評価するために使用した。log−rankテストを、階級間の生存の同等性を検定するために使用した。死亡率以外、すべての報告し解析したデータは、研究の終了まで生き残った実験動物のデータに限定した。
14個すべての(非トランスフェクト・コントロールからの)カプセル化したBHK−コントロール細胞は、外植の時点で0ng/20時間のNGFを放出していた。43匹の、両側にBHK−NGFカプセルを移植したラットが研究の終了まで生存した。移植前のBHK−NGFカプセルからのhNGF産生は0.80 ng/20hrから17.4ng/20hrの範囲にあり、外植後は0.00ng/20時間から12.1ng/20h時間であった。各動物の2個のカプセルからのhNGF放出の総計は、移植前が11.5±0.56 ng/20時間であり、外植後の測定では7.3±0.75ng/20時間に減少した。移植前の2個のカプセルからのhNGF放出の総計および外植後の総計のいずれもが、どの水迷路試験の反応性とも相関しなかった。
動物飼育施設到着時のラットは1.8ヶ月(n=30)、17ヶ月(n=45)、および23.1ヶ月(n=60)であった。最も若齢のラットの0匹、中齢ラットの45匹中7匹(15%)、および最も高齢のラットの60匹中18匹(30%)が、動物飼育施設到着と約65日後の手術予定時との間に死亡した。
最も若齢のラットは体重が最も軽く、中齢ラットは最も重く、そして最も高齢のラットは中間の体重であった。年齢がデータの分散、ω2=0.89、F(2,81)=722.6、p=.0001、の大部分を説明した。体重は手術前の8週間で有意に変化した。最も若齢のラットが体重の増加を続けた一方で、中齢および最も高齢のラットは連続的に体重を減少させた。ラットのグループ割り当ては、移植前の体重には基づかず、モリス水迷路の参照試験における移植前の反応性に基づいて行った。その結果、中齢ラットでは、カプセル化BHK−NGF細胞を移植する予定のラットは、コントロール群に割り当てられたラットほど(移植前の時点で)非常に重くはなかった。
5:00pmから9:00amまで(消灯は8:00pm〜8:00amまで)の16時間の期間にわたる1時間毎の総移動距離を見ると、移植前の活動レベルは最初高くて減少したが、箱の中での第4時間目に照明が消えると劇的に増加した。若齢ラットは高齢ラットに比較してより活動的であった。活動レベルは1日単位の時間によっても有意に影響された。
カプセル化した、脳室内のBHK−NGF細胞により送達されるNGFは、ホットプレートに応答する潜伏期間に影響しないように見受けられた。処置の主要な効果は統計的に有意で無かった、F(1,87)=0.03、p=0.865。
ラットはより堅いフォン・フレイ毛により早く応答した。若齢ラットはまた高齢ラットに比較してより早く応答する傾向を見せた。外因性NGFは高齢ラットのより軽い刺激に対する反応性に影響したが、若齢グループには影響しなかった。しかしながら、外因性NGFを受けた最も高齢のラットは若齢ラットに比較してより応答性ではなかった(図6)。
移植前参照記憶モリス水迷路反応性: 移植前の台への遊泳経路の距離は、11日間の最初の試験で、すべてのグループについて減少した。高齢ラットは若齢ラットよりも大きく減少していた。すべての月齢に於いてパフォーマンスにはかなり大きな範囲が存在した。動物の処置グループへの割り当ては、移植前の参照記憶モリス水迷路でのそれらのパフォーマンスに従ってそれらをマッチさせて行い、移植前の処置の間には有意な差は存在しなかった。
本研究では、ポリマーでカプセル化した、遺伝的に改変されたヒトNGF (hNGF)を分泌する細胞の移植が、老齢サルにおける軸索が切断されたCBFニューロンの衰退を防止し得、そしてこれらの移植が移植物に近接するコリン作動性線維の成長を誘発することを示す。
Claims (10)
- ヒトへの移植のための、該ヒトのCNSへ増殖因子または栄養因子を送達するための生体適合性カプセルであって、該カプセルは、該増殖因子または栄養因子をコードするDNA配列を含む組換え分子でトランスフェクトされた1つ以上の細胞を含み、該増殖因子または栄養因子は、非レトロウイルス由来プロモーターに作動可能に連結され、該非レトロウイルス由来プロモーターはmMTであり、だだし、該CNSは線条組織ではなく、そして該細胞が、該増殖因子または栄養因子を安定に発現する、カプセル。
- 前記増殖因子がヒト神経成長因子である、請求項1に記載のカプセル。
- ヒトの脳室内に移植される、請求項1に記載のカプセル。
- ヒトの実質内に移植される、請求項1に記載のカプセル。
- 前記増殖因子または栄養因子が、エリスロポエチン、成長ホルモン、ニューロテンシン、NGF、BDNF、NT−3、NT−4/5、CNTF、GDNF、CDF/LIF、EGF、IGF、PDGF、bFGF、およびaFGFからなる群より選択される、請求項1に記載のカプセル。
- 第二の生物学的な活性分子を産生する細胞を包含する、請求項1に記載のカプセル。
- 1つ以上の生体適合性カプセルを含む、ヒトCNSに移植された場合、増殖因子または栄養因子を産生するためのシステムであって、各カプセルは、該増殖因子または栄養因子をコードするDNA配列を含む組換え分子でトランスフェクトされた1つ以上の細胞を含み、該増殖因子または栄養因子は、非レトロウイルス由来プロモーターに作動可能に連結され、該非レトロウイルス由来プロモーターはmMTであり、だだし、該CNSは線条組織ではなく、そして該細胞が、該増殖因子または栄養因子を安定に発現する、システム。
- 前記増殖因子が神経成長因子である、請求項7に記載のシステム。
- 前記増殖因子または栄養因子が、エリスロポエチン、成長ホルモン、ニューロテンシン、NGF、BDNF、NT−3、NT−4/5、CNTF、GDNF、CDF/LIF、EGF、IGF、PDGF、bFGF、およびaFGFからなる群より選択される、請求項7に記載のシステム。
- 少なくとも1つのカプセルが、第二の生物学的な活性分子を産生する1つ以上の細胞を含む、請求項7に記載のシステム。
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