JP4484420B2 - 新規肝障害抑制剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、大麦麦芽から熱水及び/又は親水性有機溶媒を用いて抽出された抽出物又はビール凍結乾燥物からなる肝障害抑制活性を有する薬理用組成物、及びその肝障害抑制剤としての利用に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
肝臓は人体では最大の実質臓器であり、解毒作用、糖質代謝、タンパク質代謝、胆汁の生成分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン調節作用、および脂肪、グリコーゲン、タンパク質、ビタミン等の各種生体構成要素の貯蔵など生体にとって欠くことのできない数々の重要な機能を有している。このため、ウイルス感染、薬物や毒物、アルコールの過剰摂取などの原因によって急性的あるいは慢性的な障害を受けて肝臓機能の恒常性の保持が崩され、肝炎を引き起こすと、重大な健康障害が現われる。
【0003】
肝炎は医療ニーズの高い疾患として位置づけされており、肝保護薬をはじめ原因療法薬としての抗ウイルス薬や免疫調整薬にいたるまで治療薬の研究開発は活発に行われている。しかし、少なくとも現存する治療薬剤はその有用性において満足度はまだ不十分といわざるを得ず、肝炎および肝障害の新たな予防または治療薬の開発が望まれている。
こうした背景から新しい肝炎治療薬の探索研究および開発が進められており、肝炎各病型に対応する様々な病態モデルを用いて薬効評価が行われているが、利用される病態モデルは今のところ中毒性肝障害によるものが主である。しかし、ウイルス性肝炎における肝細胞壊死がウイルス抗原排除に向けた宿主側の細胞性免疫反応により惹起されることには現在異論はなく、またアルコール性肝炎においても、免疫学的な肝細胞障害機序の関与を示唆する成績が多く得られていることから、免疫学的機序を介した実験的肝障害の作出と薬効評価への応用も試みられている。また、慢性肝障害については原因等、不明な点が多く効果的な治療方法は確立されていないが、免疫系を介する肝障害も一因となっているものと考えられている。
【0004】
実験的肝障害の例として、例えばD−ガラクトサミン(GalN)による肝障害や、GalN−リポポリサッカライド(LPS)(エンドトキシン)による肝障害では、病理組織学的にヒトのウイルス肝炎と類似した病像を呈し、それらの投与量を増すと劇症肝炎様の病態を起こすことが知られている。GalNで惹起した急性肝障害は、GalNの代謝物質であるウリジン二リン酸−ガラクトサミン(UDP−GalN)の肝細胞への直接障害により惹起され、最終的に過剰免疫反応により肝細胞がアポトーシスを起こすと考えられる。また、GalN−LPSで惹起した急性肝障害は、上記の他にエンドトキシンとの相乗作用により惹起する過剰免疫反応のことが考えられる。
【0005】
すなわち、エンドトキシンで活性化されたマクロファージ(肝臓クッパー細胞)から産生された腫瘍壊死因子(TNFα)、インターロイキン−1(IL−1)などさまざまな肝障害因子がこれに関与している。これらのことから、GalN−LPSによる肝障害はヒトの肝炎の肝細胞障害発現機序解明の一つのモデルと考えられるようになってきている(医学の歩み、146巻;179ページ、1988年)。また、例えば糖蛋白質であるコンカナバリンAによる肝障害は、それが免疫系の細胞であるT細胞を刺激し、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)などのサイトカインの分泌を亢進させ、これが間接的にマクロファージを刺激して肝炎を発症させると考えられており、自己免疫性肝炎やヒトウイルス性肝炎におけるT細胞が関与しているメカニズムのモデルとして知られている。
【0006】
一方で、大麦は西アジア原産のイネ科の植物で、その種子は古くから人類に多岐にわたり食として利用されてきた。例えば日本では、麦飯としてそのまま食用に供したり、焙煎した大麦を熱水で抽出して麦茶として使用するという利用のほか、醤油、味噌の原料として使用してきた。また、大麦を発芽させた麦芽は、酒類の原材料としての利用例も多く、ビール、ウィスキー、麦焼酎などはすべて大麦を主原料として製造されてきた。
【0007】
近年、大麦を始めとする各種の穀類から、薬理作用を有する物質を取得することの報告がなされている。例えば、種々の穀類から得られた食物繊維などが、脂肪肝やアルコール性肝障害の抑制に有効であることの報告として、特開平1−242530号公報、特開平5−43470号公報には、トウモロコシや小麦のフスマからアルカリ抽出により得られたヘミセルロース及びその部分分解物が脂肪肝抑制に対して効果があることが、特開平7−147934号公報及び特開平9−224608号公報には、植物細胞壁より抽出した多糖類であるキシログルカンやその酵素分解物が、脂質増加抑制作用を有することが、特開平3−285653号公報には、オーツ麦又は大麦をアルカリ抽出して得られたβ−グルカンが脂質代謝改善作用を有することが、特開平4−360835号公報には、米、大麦、小麦等の穀類からアルカリ抽出して得られるアラビノキシランを主成分とする水溶性多糖類が、アルコール性肝障害を軽減させることが、特開2001−145472号公報或いは特開2001−145498号公報には、大麦焼酎蒸留残液或いは大麦麹から、アルカリ溶液を用いて分取した有機酸、タンパク質及びヘミセルロースを含有するエタノール不溶性画分が脂肪肝抑制作用を有することが、それぞれ報告されている。
【0008】
また、穀類から抽出された成分が薬理活性を有することの報告として、特開平5−43872号公報には、大豆、小麦、大麦や醤油粕等の酵素的加水分解物或いは化学的加水分解物から精製したアミノ酸組成物が、肝疾患や尿毒症等の疾患の改善補助剤、抗酸化剤としての効果を有することが、特開平10−140153号公報には、大麦からのアルコール、含水アルコール等の親水性有機溶剤抽出物が抗酸化活性を有することが、それぞれ報告されている。
しかしながら、大麦や大麦麦芽由来で前述の薬物性肝障害ような肝障害から肝臓を保護する物質については未だ報告はない。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、肝障害抑制活性を有する薬理用組成物、特に、天然物からの抽出で安全性が高く、かつ、ウイルス性肝炎、薬物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ帯による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変及びその他に起因する肝炎を予防または治療する活性を有する新規薬理用組成物、及びその肝障害抑制剤としての用途を提供することにある。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記課題を解決するために鋭意、探索の結果、大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒による抽出物、又はビール凍結乾燥物のような発酵麦芽飲料の凍結乾燥物が肝障害抑制活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
本発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物は、肝障害抑制剤として、医薬や飲食品における肝障害抑制に用いることができる。
肝障害は慢性の病気であり、かつその病態は複雑である。その薬剤による治療は長期間にわたることが多く、投与量の増大や投与の長期化による副作用の発現など種々の問題が無視できない。本発明による組成物の有効成分は長年食品として用いられてきた大麦や大麦麦芽に含まれるものである。従って、本発明における薬理用組成物は、患者が長期間にわたって服用しても副作用が少なく、安全性が高いという優れた特性を有するものである。
【0011】
すなわち本発明は、大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物からなる肝障害抑制剤用薬理組成物(請求項1)や、水及び/又は親水性有機溶媒抽出物が、熱水、アルコール及びアルコール溶液の1又は2以上により抽出された抽出物であることを特徴とする請求項1記載の肝障害抑制剤用薬理組成物(請求項2)や、アルコール或いはアルコール溶液による抽出物が、n−ブタノール或いは70%エタノールによる抽出物であることを特徴とする請求項2記載の肝障害抑制剤用薬理組成物(請求項3)や、以下の工程により抽出、分取された抽出物を有効成分としてなることを特徴とする肝障害抑制剤用薬理組成物;(a)大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、70%エタノールで抽出して可溶性画分を分取し、(b)該(a)の可溶性画分を酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル不溶性画分を分取し、(c)該(b)の不溶性画分をn−ブタノールで抽出して、n−ブタノール可溶性画分を得る(請求項4)ことからなる。
【0012】
また本発明は、請求項1〜4のいずれか記載の肝障害抑制剤用薬理組成物を有効成分とすることを特徴とする肝障害抑制剤(請求項5)や、請求項5記載の肝障害抑制剤が、医薬用であることを特徴とする肝障害抑制剤(請求項6)や、請求項5記載の肝障害抑制剤が、飲食品用であることを特徴とする肝障害抑制剤(請求項7)からなる。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明は、大麦麦芽を水及び/又は親水性有機溶媒で抽出した抽出物、又は発酵麦芽飲料を凍結乾燥した凍結乾燥物からなる肝障害抑制活性を有する薬理組成物からなる。本発明の肝障害抑制活性を有する薬理組成物を製造するには、大麦麦芽を、通常は粉砕した後、水及び/又は親水性有機溶媒で抽出する。大麦麦芽の粉砕には、通常穀類の粉砕に用いられるミキサー等を用いることが出来る。抽出に用いる水としては、常温又は加熱した水を用いることが出来るが、熱水を用いることが好ましい。抽出に用いる親水性有機溶媒としては、低級アルコール(メタノール、エタノール等)、ケトン類(アセトン等)を用いることが出来るが、それらと水との混合溶液を用いることができる。
好ましい、抽出溶媒としては、例えば、n−ブタノール、70%エタノールを挙げることが出来る。抽出の具体例としては、粉砕した大麦麦芽に10倍量の水を加えて撹拌した後、オートクレーブ等を用いて105℃、30分間加熱・抽出処理を行い、抽出液はガーゼを用いて濾過し、得られた抽出物、その凍結乾燥等によって濃縮されたもの、及びそれをさらに分画したもののような形で、得る方法を挙げることができる。
【0014】
ビール等の発酵麦芽飲料については、発酵麦芽飲料を凍結乾燥した凍結乾燥物をそのまま用いることができる。
大麦麦芽を水及び/又は親水性有機溶媒で抽出した抽出物、又はビール等の発酵麦芽飲料を凍結乾燥した凍結乾燥物は、更に有機溶媒等で抽出・精製して用いることが出来る。
特に精製した肝障害抑制活性を有する薬理用組成物の好ましい態様としては、有効成分として次のような抽出工程を経た薬理用組成物を挙げることが出来る。
即ち、
(a)大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、70%エタノールで抽出して可溶性画分を分取し、
(b)該(a)の可溶性画分を酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル不溶性画分を分取し、
(c)該(b)の不溶性画分をnーブタノールで抽出して、nーブタノール可溶性画分を得る。
【0015】
本発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物は、肝障害抑制剤として、医薬用及び飲食品用として用いることができる。本発明の肝障害抑制剤の肝障害抑制活性としては、ウイルス性肝炎、薬物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ帯による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変のいずれかの肝障害に対する抑制活性を挙げることができる。
【0016】
(本発明肝障害抑制剤の医薬としての利用)
本発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物の医薬への利用に際しては、大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、そのまま用いることも可能であるが、前記のように更に70%エタノール、酢酸エチル、及びn−ブタノールのような有機溶媒及びその含水物で抽出・精製したものを用いるのが好ましい。医薬としての剤型は特に限定されず、本発明の薬理組成物をそのまま或いは一般に製剤上許容される1または2種類以上の担体、賦形剤、統合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に混合して、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、水薬、ドリンク剤等の内服剤型とすることが好ましい。薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
【0017】
なお、本発明における有効量とは、上記医薬の投与量と関連して決定されるものであり疾患の種類、症状、患者の年齢、体重等により異なるが、成人1日あたり、ビール凍結乾燥物からのn−ブタノール画分(前項(1)の(a)〜(c)の工程を経た画分)に換算して500mg〜10g(ビール凍結乾燥物にして10〜200gに相当)を1回ないし数回に分けて経口投与可能となるように製剤設計した場合の量を意味する。
本発明における医薬の好ましい肝障害の対象としては、広い範囲の種々の肝障害抑制を挙げることができる。例えば、ウイルス性肝炎、薬物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ帯による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変を挙げることができ、本発明の薬理用組成物はこれら疾患の予防、治療用途として用いることができる。
【0018】
(本発明肝障害抑制剤の飲食品への利用)
本発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物の飲食品への利用に際しては医薬への利用と同様に、大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、有効量飲食品に添加して、本発明の薬理用組成物を有効量含有する飲食品として用いるものである。該本発明の薬理用組成物をそのまま用いることも可能であるが、前記のように更に70%エタノール、酢酸エチル、及びn−ブタノールのような有機溶媒及びその含水物で抽出・精製したものを用いるのが好ましい。
本発明において対象となる飲食品は、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、病者用食品を含むものであり、具体的な飲食品の態様としては、飯類、麺類、パン類及びパスタ類等炭水化物含有飲食品;クッキーやケーキなどの洋菓子類、饅頭や羊羹等の和菓子類、キャンディー類、ガム類、ヨーグルトやプリンなどの冷菓や氷菓などの各種菓子類;ジュースや清涼飲料水、乳飲料、種類等の各種飲料、卵を用いた加工品、魚介類(イカ、タコ、貝、ウナギなど)や畜肉(レバー等の臓物を含む)の加工品(珍味を含む)などを例示することができるが、これらに特に制限されない。
【0019】
なお、前記の「有効量含有する」とは、本発明による飲食品を常識的な量喫食した場合に薬理作用を発揮する程度の量を含有することを意味し、各飲食品において通常喫食する量を踏まえ、前記医薬への利用の場合に記載したような1日当たり投与量を考慮して、適宜含有量を設定することができる。
本発明による飲食品は、肝障害抑制を目的とした健康食品、機能性食品、特定保健用食品、病者用食品等である。
【0020】
【実施例】
以下に、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらによって発明の範囲を限定制限されるものではない。
【0021】
(1)ビール凍結乾燥物の調製
本発明の肝障害抑制剤は、市販ビールの凍結乾燥物を有効成分として含有する。市販のビールを常法に基づいて凍結乾燥を行うことにより、ビール1Lより約32gの凍結乾燥物を得た。
【0022】
(2)大麦麦芽の熱水抽出物(麦芽エキス)の調製
本発明の肝臓障害抑制剤は、大麦麦芽の熱水抽出物を有効成分として含有する。大麦麦芽の熱水抽出物の作成法は以下の通りである。
大麦麦芽をミキサーで粉砕し、10倍量の水を加えて撹拌した後、オートクレーブで105℃、30分間加熱・抽出処理を行った。抽出液はガーゼを用いて濾過し、凍結乾燥を行った。以上の操作を行うことにより、大麦麦芽100gから64gの抽出物を得た。
【0023】
(3)有効成分の抽出・精製
本発明の有効成分更なる抽出・精製例を以下に例示する。しかし、本発明はこの抽出例に限定されるものではない。
(70%エタノールを用いた抽出)
ビール凍結乾燥物を70%エタノールに可溶、不溶の2つの画分に分画することにより、有効成分を分画した。ビール凍結乾燥物100gより、70%エタノール可溶画分が53g、不溶画分が47g調整された。
【0024】
(有機溶媒による分画)
ビール凍結乾燥物の70%エタノール可溶画分を酢酸エチル、n−ブタノールで順次抽出し、最後に残った水溶性画分とあわせて3つの画分に分画した。分画の詳細を図1に示す。この操作を行うことにより、ビール凍結乾燥物100gより、酢酸エチル抽出画分が1.9g、n−ブタノール抽出画分が4.2g、水溶性画分が46.9g調整された。
【0025】
(4)精製飼料の調製
ラットを用いて実験を行うに際し、表1に示す組成の飼料を調整した。以下、この飼料を「精製飼料」として記載する。
【0026】
【表1】
【0027】
(5)実験方法
実験に供した動物は、6週齢のWistar系雄性ラットあるいは6週齢のddyマウスを日本SLC社から購入した。ラットには上述の精製飼料を7日あるいは10日間与えた後に実験に供した。また、マウスには市販飼料(オリエンタルMF:オリエンタル酵母社)を数日間与えた後に実験に供した。肝障害は、GalNあるいはGalN−LPSを腹腔内に注射すること、またはConAを尾静脈に注射することにより惹起させた。その後、下記に詳述する実験毎の時間の後、動物を屠殺し採血を行った。採取した血液は遠心により動物がラットの場合は血漿を、マウスの場合は血清を分離した。これらの血液サンプルを用いて、肝細胞の壊死により血中濃度が上昇することが知られている酵素、すなわち、ALT:アラニンアミノトランスフェラーゼ(GPT)活性と、AST:アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(GOT)活性を市販のキット(トランスアミナーゼCIIテストワコー:和光純薬製)を用いて測定した。そして、これらの酵素活性の増減を肝障害の指標とした。なお、得られた実験結果は実験群が3群以上の場合Duncan’s multiple range testで、2群以上の場合はStudent’s t testで統計処理を行い、危険率5%未満の場合、統計的有意差があるとした。
【0028】
実施例1 上述のラットを精製飼料、あるいはビール凍結乾燥物を精製飼料に10%添加した飼料を用いて10日間飼育した。その後、GalN(D−ガラクトサミン)を体重1kg当り350mgの割合でラットに注射し、肝障害を惹起させた。その24時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表2(ガラクトサミン肝障害に対するビール凍結乾燥物投与の効果;値は平均値±標準誤差、数字右横の異なる記号は有意差(P<0.05)がついていることを表す。)に示す。
表2に示したとおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物を添加した飼料を用いて飼育した群(ビール群)では有意に両酵素活性の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効果が示された。
【0029】
【表2】
【0030】
実施例2 上述のラットを精製飼料を用いて10日間飼育した後、ビール凍結乾燥物を体重1kg当り10gの割合でラットに強制経口投与し、2時間後にGalNを体重1kg当り350mgの割合でラットに注射し肝障害を惹起させた。その22時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表3(ガラクトサミン肝障害に対するビール凍結乾燥物投与(単回)の影響;値は平均値±標準誤差、数字右横の異なる記号は有意差(P<0.05)がついていることを表す。)に示す。
表3に示したとおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物を経口投与した群(ビール群)では有意に両酵素活性の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効果が示された。
【0031】
【表3】
【0032】
実施例3 上述のラットを精製飼料を用いて7日間飼育した後、ビール凍結乾燥物を体重1kgあたり10gの割合でラットに強制経口投与し、2時間後にGalNを体重1kg当り200mg、LPSを体重1kg当り10μgの割合でラットに注射し肝障害を惹起させた。その8時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表4(ガラクトサミンとリポ多糖による肝障害に対するビール凍結乾燥物投与(単回)の影響;値は平均値±標準誤差、数字右横の*の記号は、有意差(P<0.05)がついていることを表す。)に示す。
表4に示したとおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物を経口投与した群(ビール群)では有意に両酵素活性の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効果が示された。
【0033】
【表4】
【0034】
実施例4 上述のマウスにビール凍結乾燥物を体重1kgあたり5gの割合で強制経口投与し、2時間後にConAを体重1kg当り18mgの割合で尾静脈に注射し肝障害を惹起させた。その10時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表5(コンカナバリンAによる肝障害に対するビール凍結乾燥物投与(単回)の影響;値は平均値±標準誤差、数字右横の*の記号は、有意差(P<0.05)がついていることを表す。)に示す。
表5に示したとおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物を経口投与した群(ビール群)では有意に両酵素活性の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効果が示された。
【0035】
【表5】
【0036】
実施例5 ビール凍結乾燥物の肝障害抑制作用が、主な原料である大麦麦芽、ホップのいずれに由来するのかを明らかにするために、ホップ含量の異なるビールを3種醸造した。すなわち、ホップを全く用いないもの、市販されているビールと同量のホップを用いたもの、市販されているビールの4倍量のホップを用いたものの3種のビールの醸造を行い凍結乾燥物を製造した。
上述のラットを精製飼料を用いて7日間飼育した後、体重1kg当り10gの割合でビール凍結乾燥物を強制経口投与し、2時間後にGalNを体重1kg当り350mgの割合でラットに注射し肝障害を惹起させた。その22時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表6(ガラクトサミン肝障害に対するホップ含量の異なるビール凍結乾燥物投与(単回)の影響;値は平均値±標準誤差、数字右横の異なる記号は有意差(P<0.05)がついていることを表す。)に示す。
【0037】
表6に示したとおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物を経口投与した群全てにおいて有意に両酵素活性の上昇が抑制された。しかし、ビール中のホップ含有量の違いにより酵素活性の増減が変化することはなかった。このことより、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効果は、醸造に用いているホップに由来するものではないことが示された。
【0038】
【表6】
【0039】
実施例6 ビールの凍結乾燥物の肝障害抑制作用が醸造過程でビール酵母によって産出される成分によるのか、原料に由来するのかを明らかにするために、大麦麦芽の熱水抽出物の凍結乾燥物を上述の通り作成した。
上述のラットを精製飼料を用いて10日間飼育した後、体重1kg当り10gの割合で麦芽エキスを強制経口投与し、2時間後にGalNを体重1kg当り350mgの割合でラットに注射し肝障害を惹起させた。その22時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表7(ガラクトサミン肝障害に対する麦芽抽出物投与(単回)の影響;値は平均値±標準誤差、数字右横の*の記号は、有意差(P<0.05)がついていることを表す。)に示す。
表7に示したとおり、対照群に比べて麦芽エキスを経口投与した群(麦芽エキス群)では有意に両酵素活性の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物が持つ肝障害抑制作用の活性本体は大麦麦芽に由来することが示されたと同時に、麦芽エキスの肝障害抑制効果が示された。
【0040】
【表7】
【0041】
実施例7 ビール凍結乾燥物が持つ肝障害抑制作用の活性本体を探索するため、上述のようにビール凍結乾燥物を70%エタノールに可溶なものと不溶なものの2つの画分に分画した。
上述のラットを精製飼料を用いて10日間飼育した後、体重1kg当り70%エタノール可溶画分を5.3g、あるいは70%エタノール不溶画分を4.7gの割合で強制経口投与し、2時間後にGalNを体重1kg当り350mgの割合でラットに注射し肝障害を惹起させた。その22時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表8(ガラクトサミン肝障害に対するビール分画物投与(単回)の影響;値は平均値±標準誤差、数字右横の異なる記号は、有意差(P<0.05)がついていることを表す。)に示す。
【0042】
表8に示したとおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物の70%エタノール分画物を経口投与した群では、両群とも有意に両酵素活性の上昇が抑制された。また、70%エタノール可溶画分は不溶画分に比べて強い効果を示す傾向が認められ、ビール凍結乾燥物が持つ肝障害抑制作用の活性本体は、70%エタノール可溶画分に多く存在する、あるいは、エタノール可溶画分に移行する成分の方がより強い活性を持つことが示された。
【0043】
【表8】
【0044】
実施例8 ビール凍結乾燥物の70%エタノール可溶画分が持つ肝障害抑制作用の活性本体を探索するため、上述のように酢酸エチル、n−ブタノールを用いて順次抽出し3つの画分を作成した。本実施例における、活性成分の濃縮の状態を例示すると、ビール凍結乾燥物から70%エタノール可溶画分への抽出・濃縮においては、ビール凍結乾燥物100gから70%エタノール可溶画分53gに、70%エタノール可溶画分から酢酸エチル不溶画分への抽出・濃縮においては、70%エタノール可溶画分53gから酢酸エチル不溶画分51.9gに、酢酸エチル不溶画分からn−ブタノール可溶画分への抽出・濃縮においては、酢酸エチル不溶画分51.9gからn−ブタノール可溶画分1.9gに濃縮される。
上述のラットを精製飼料を用いて7日間飼育した後、体重1kg当り酢酸エチル画分を0.19g、n−ブタノール画分を0.42g、あるいは、水溶性画分を4.69gの割合で強制経口投与し、2時間後にGalNを体重1kg当り350mgの割合でラットに注射し肝障害を惹起させた。その22時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表9(ガラクトサミン肝障害に対するビール分画物投与(単回)の影響;値は平均値±標準誤差、数字右横の異なる記号は、有意差(P<0.05)がついていることを表す。)に示す。
【0045】
表9に示したとおり、対照群に比べて酢酸エチル画分あるいは水溶性画分を経口投与した群では有意な差は認められなかった。一方、n−ブタノール画分を経口投与した群では、対照群に比べて有意に両酵素活性の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物の70%エタノール可溶画分が持つ肝障害抑制作用の活性本体は、上記の手法でn−ブタノールにより抽出される画分に存在することが示された。
【0046】
【表9】
【0047】
【発明の効果】
本発明の大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒による抽出物、又はビール凍結乾燥物のような発酵麦芽飲料の凍結乾燥物からなる薬理活性を有する組成物は、ウイルスのような抗原の排除に向けた宿主側の細胞性免疫反応により惹起される肝障害や薬物性の肝障害に、広い抑制活性を有し、特に免疫系を介した肝障害に対して優れた抑制効果を有する。したがって、本発明の薬理用組成物は、肝障害抑制剤として、医薬や飲食品における肝障害抑制に有利に用いることができる。
特に、本発明による組成物の有効成分は長年食品として用いられてきた大麦麦芽に含まれるものである。従って、本発明における薬理組成物は、患者が長期間にわたって服用しても副作用が少なく、安全性が高いという優れた特性を有するものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の実施例において、ビール凍結乾燥物の溶媒抽出・分画の詳細を図式的に示す図である。
Claims (7)
- 大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物からなる肝障害抑制剤用薬理組成物。
- 水及び/又は親水性有機溶媒抽出物が、熱水、アルコール及びアルコール溶液の1又は2以上により抽出された抽出物であることを特徴とする請求項1記載の肝障害抑制剤用薬理組成物。
- アルコール或いはアルコール溶液による抽出物が、n−ブタノール或いは70%エタノールによる抽出物であることを特徴とする請求項2記載の肝障害抑制剤用薬理組成物。
- 以下の工程により抽出、分取された抽出物を有効成分としてなることを特徴とする肝障害抑制剤用薬理組成物。
(a)大麦麦芽の水及び/又は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、70%エタノールで抽出して可溶性画分を分取し、
(b)該(a)の可溶性画分を酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル不溶性画分を分取し、
(c)該(b)の不溶性画分をn−ブタノールで抽出して、n−ブタノール可溶性画分を得る。 - 請求項1〜4のいずれか記載の肝障害抑制剤用薬理組成物を有効成分とすることを特徴とする肝障害抑制剤。
- 請求項5記載の肝障害抑制剤が、医薬用であることを特徴とする肝障害抑制剤。
- 請求項5記載の肝障害抑制剤が、飲食品用であることを特徴とする肝障害抑制剤。
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