JP2003342187A - 新規肝障害抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 肝障害抑制活性を有する薬理用組成物、及び
その肝障害抑制剤としての用途を提供すること。 【解決手段】 大麦麦芽の水及び／又は親水性有機溶媒
による抽出物、又はビール凍結乾燥物のような発酵麦芽
飲料の凍結乾燥物からなる肝障害抑制活性を有する薬理
用組成物。本発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組成
物は、肝障害抑制剤として、医薬や飲食品における肝障
害抑制に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、大麦麦芽から熱水
及び／又は親水性有機溶媒を用いて抽出された抽出物又
はビール凍結乾燥物からなる肝障害抑制活性を有する薬
理用組成物、及びその肝障害抑制剤としての利用に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は人体では最大の実質臓器であり、
解毒作用、糖質代謝、タンパク質代謝、胆汁の生成分
泌、血液凝固因子の生成、ホルモン調節作用、および脂
肪、グリコーゲン、タンパク質、ビタミン等の各種生体
構成要素の貯蔵など生体にとって欠くことのできない数
々の重要な機能を有している。このため、ウイルス感
染、薬物や毒物、アルコールの過剰摂取などの原因によ
って急性的あるいは慢性的な障害を受けて肝臓機能の恒
常性の保持が崩され、肝炎を引き起こすと、重大な健康
障害が現われる。

【０００３】肝炎は医療ニーズの高い疾患として位置づ
けされており、肝保護薬をはじめ原因療法薬としての抗
ウイルス薬や免疫調整薬にいたるまで治療薬の研究開発
は活発に行われている。しかし、少なくとも現存する治
療薬剤はその有用性において満足度はまだ不十分といわ
ざるを得ず、肝炎および肝障害の新たな予防または治療
薬の開発が望まれている。こうした背景から新しい肝炎
治療薬の探索研究および開発が進められており、肝炎各
病型に対応する様々な病態モデルを用いて薬効評価が行
われているが、利用される病態モデルは今のところ中毒
性肝障害によるものが主である。しかし、ウイルス性肝
炎における肝細胞壊死がウイルス抗原排除に向けた宿主
側の細胞性免疫反応により惹起されることには現在異論
はなく、またアルコール性肝炎においても、免疫学的な
肝細胞障害機序の関与を示唆する成績が多く得られてい
ることから、免疫学的機序を介した実験的肝障害の作出
と薬効評価への応用も試みられている。また、慢性肝障
害については原因等、不明な点が多く効果的な治療方法
は確立されていないが、免疫系を介する肝障害も一因と
なっているものと考えられている。

【０００４】実験的肝障害の例として、例えばＤ−ガラ
クトサミン（ＧａｌＮ）による肝障害や、ＧａｌＮ−リ
ポポリサッカライド（ＬＰＳ）（エンドトキシン）によ
る肝障害では、病理組織学的にヒトのウイルス肝炎と類
似した病像を呈し、それらの投与量を増すと劇症肝炎様
の病態を起こすことが知られている。ＧａｌＮで惹起し
た急性肝障害は、ＧａｌＮの代謝物質であるウリジン二
リン酸−ガラクトサミン（ＵＤＰ−ＧａｌＮ）の肝細胞
への直接障害により惹起され、最終的に過剰免疫反応に
より肝細胞がアポトーシスを起こすと考えられる。ま
た、ＧａｌＮ−ＬＰＳで惹起した急性肝障害は、上記の
他にエンドトキシンとの相乗作用により惹起する過剰免
疫反応のことが考えられる。

【０００５】すなわち、エンドトキシンで活性化された
マクロファージ（肝臓クッパー細胞）から産生された腫
瘍壊死因子（ＴＮＦα）、インターロイキン−１（ＩＬ
−１）などさまざまな肝障害因子がこれに関与してい
る。これらのことから、ＧａｌＮ−ＬＰＳによる肝障害
はヒトの肝炎の肝細胞障害発現機序解明の一つのモデル
と考えられるようになってきている（医学の歩み、１４
６巻；１７９ページ、１９８８年）。また、例えば糖蛋
白質であるコンカナバリンＡによる肝障害は、それが免
疫系の細胞であるＴ細胞を刺激し、顆粒球マクロファー
ジコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などのサイトカイ
ンの分泌を亢進させ、これが間接的にマクロファージを
刺激して肝炎を発症させると考えられており、自己免疫
性肝炎やヒトウイルス性肝炎におけるＴ細胞が関与して
いるメカニズムのモデルとして知られている。

【０００６】一方で、大麦は西アジア原産のイネ科の植
物で、その種子は古くから人類に多岐にわたり食として
利用されてきた。例えば日本では、麦飯としてそのまま
食用に供したり、焙煎した大麦を熱水で抽出して麦茶と
して使用するという利用のほか、醤油、味噌の原料とし
て使用してきた。また、大麦を発芽させた麦芽は、酒類
の原材料としての利用例も多く、ビール、ウィスキー、
麦焼酎などはすべて大麦を主原料として製造されてき
た。

【０００７】近年、大麦を始めとする各種の穀類から、
薬理作用を有する物質を取得することの報告がなされて
いる。例えば、種々の穀類から得られた食物繊維など
が、脂肪肝やアルコール性肝障害の抑制に有効であるこ
との報告として、特開平１−２４２５３０号公報、特開
平５−４３４７０号公報には、トウモロコシや小麦のフ
スマからアルカリ抽出により得られたヘミセルロース及
びその部分分解物が脂肪肝抑制に対して効果があること
が、特開平７−１４７９３４号公報及び特開平９−２２
４６０８号公報には、植物細胞壁より抽出した多糖類で
あるキシログルカンやその酵素分解物が、脂質増加抑制
作用を有することが、特開平３−２８５６５３号公報に
は、オーツ麦又は大麦をアルカリ抽出して得られたβ−
グルカンが脂質代謝改善作用を有することが、特開平４
−３６０８３５号公報には、米、大麦、小麦等の穀類か
らアルカリ抽出して得られるアラビノキシランを主成分
とする水溶性多糖類が、アルコール性肝障害を軽減させ
ることが、特開２００１−１４５４７２号公報或いは特
開２００１−１４５４９８号公報には、大麦焼酎蒸留残
液或いは大麦麹から、アルカリ溶液を用いて分取した有
機酸、タンパク質及びヘミセルロースを含有するエタノ
ール不溶性画分が脂肪肝抑制作用を有することが、それ
ぞれ報告されている。

【０００８】また、穀類から抽出された成分が薬理活性
を有することの報告として、特開平５−４３８７２号公
報には、大豆、小麦、大麦や醤油粕等の酵素的加水分解
物或いは化学的加水分解物から精製したアミノ酸組成物
が、肝疾患や尿毒症等の疾患の改善補助剤、抗酸化剤と
しての効果を有することが、特開平１０−１４０１５３
号公報には、大麦からのアルコール、含水アルコール等
の親水性有機溶剤抽出物が抗酸化活性を有することが、
それぞれ報告されている。しかしながら、大麦や大麦麦
芽由来で前述の薬物性肝障害ような肝障害から肝臓を保
護する物質については未だ報告はない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、肝障
害抑制活性を有する薬理用組成物、特に、天然物からの
抽出で安全性が高く、かつ、ウイルス性肝炎、薬物中毒
性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ帯
による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変及びその他に起因
する肝炎を予防または治療する活性を有する新規薬理用
組成物、及びその肝障害抑制剤としての用途を提供する
ことにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記課題を解
決するために鋭意、探索の結果、大麦麦芽の水及び／又
は親水性有機溶媒による抽出物、又はビール凍結乾燥物
のような発酵麦芽飲料の凍結乾燥物が肝障害抑制活性を
有することを見い出し、本発明を完成するに至った。本
発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物は、肝障害
抑制剤として、医薬や飲食品における肝障害抑制に用い
ることができる。肝障害は慢性の病気であり、かつその
病態は複雑である。その薬剤による治療は長期間にわた
ることが多く、投与量の増大や投与の長期化による副作
用の発現など種々の問題が無視できない。本発明による
組成物の有効成分は長年食品として用いられてきた大麦
や大麦麦芽に含まれるものである。従って、本発明にお
ける薬理用組成物は、患者が長期間にわたって服用して
も副作用が少なく、安全性が高いという優れた特性を有
するものである。

【００１１】すなわち本発明は、大麦麦芽の水及び／又
は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥
物からなる肝障害抑制活性を有する薬理用組成物（請求
項１）や、水及び／又は親水性有機溶媒抽出物が、熱
水、アルコール及びアルコール溶液の1又は２以上によ
り抽出された抽出物であることを特徴とする請求項１記
載の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物（請求項２）
や、アルコール或いはアルコール溶液による抽出物が、
ｎ−ブタノール或いは７０％エタノールによる抽出物で
あることを特徴とする請求項２記載の肝障害抑制活性を
有する薬理用組成物（請求項３）や、以下の工程により
抽出、分取された抽出物を有効成分としてなることを特
徴とする肝障害抑制活性を有する薬理用組成物；（ａ）
大麦麦芽の水及び／又は親水性有機溶媒抽出物、又は発
酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、７０％エタノールで抽出し
て可溶性画分を分取し、（ｂ）該（ａ）の可溶性画分を
酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル不溶性画分を分取
し、（ｃ）該（ｂ）の不溶性画分をｎ−ブタノールで抽
出して、ｎ−ブタノール可溶性画分を得る（請求項４）
ことからなる。

【００１２】また本発明は、肝障害がウイルス性肝炎、
薬物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆
汁うっ帯による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変のいずれ
かであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか記
載の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物（請求項５）
や、請求項１〜５のいずれか記載の薬理用組成物を有効
成分とすることを特徴とする肝障害抑制剤（請求項６）
や、請求項６記載の肝障害抑制剤が、医薬用であること
を特徴とする肝障害抑制剤（請求項７）や、請求項６記
載の肝障害抑制剤が、飲食品用であることを特徴とする
肝障害抑制剤（請求項８）からなる。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明は、大麦麦芽を水及び／又
は親水性有機溶媒で抽出した抽出物、又は発酵麦芽飲料
を凍結乾燥した凍結乾燥物からなる肝障害抑制活性を有
する薬理組成物からなる。本発明の肝障害抑制活性を有
する薬理組成物を製造するには、大麦麦芽を、通常は粉
砕した後、水及び／又は親水性有機溶媒で抽出する。大
麦麦芽の粉砕には、通常穀類の粉砕に用いられるミキサ
ー等を用いることが出来る。抽出に用いる水としては、
常温又は加熱した水を用いることが出来るが、熱水を用
いることが好ましい。抽出に用いる親水性有機溶媒とし
ては、低級アルコール(メタノール、エタノール等)、ケ
トン類（アセトン等）を用いることが出来るが、それら
と水との混合溶液を用いることができる。好ましい、抽
出溶媒としては、例えば、ｎ−ブタノール、７０％エタ
ノールを挙げることが出来る。抽出の具体例としては、
粉砕した大麦麦芽に１０倍量の水を加えて撹拌した後、
オートクレーブ等を用いて１０５℃、３０分間加熱・抽
出処理を行い、抽出液はガーゼを用いて濾過し、得られ
た抽出物、その凍結乾燥等によって濃縮されたもの、及
びそれをさらに分画したもののような形で、得る方法を
挙げることができる。

【００１４】ビール等の発酵麦芽飲料については、発酵
麦芽飲料を凍結乾燥した凍結乾燥物をそのまま用いるこ
とができる。大麦麦芽を水及び／又は親水性有機溶媒で
抽出した抽出物、又はビール等の発酵麦芽飲料を凍結乾
燥した凍結乾燥物は、更に有機溶媒等で抽出・精製して
用いることが出来る。特に精製した肝障害抑制活性を有
する薬理用組成物の好ましい態様としては、有効成分と
して次のような抽出工程を経た薬理用組成物を挙げるこ
とが出来る。即ち、（ａ）大麦麦芽の水及び／又は親水
性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、
７０％エタノールで抽出して可溶性画分を分取し、
（ｂ）該（ａ）の可溶性画分を酢酸エチルで抽出して、
酢酸エチル不溶性画分を分取し、（ｃ）該（ｂ）の不溶
性画分をｎーブタノールで抽出して、ｎーブタノール可
溶性画分を得る。

【００１５】本発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組
成物は、肝障害抑制剤として、医薬用及び飲食品用とし
て用いることができる。本発明の肝障害抑制剤の肝障害
抑制活性としては、ウイルス性肝炎、薬物中毒性肝炎、
アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ帯による肝
障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変のいずれかの肝障害に対す
る抑制活性を挙げることができる。

【００１６】（本発明肝障害抑制剤の医薬としての利
用）本発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物の医
薬への利用に際しては、大麦麦芽の水及び／又は親水性
有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、そ
のまま用いることも可能であるが、前記のように更に７
０％エタノール、酢酸エチル、及びｎ−ブタノールのよ
うな有機溶媒及びその含水物で抽出・精製したものを用
いるのが好ましい。医薬としての剤型は特に限定され
ず、本発明の薬理組成物をそのまま或いは一般に製剤上
許容される１または２種類以上の担体、賦形剤、統合
剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に混合して、錠剤、
顆粒剤、カプセル剤、水薬、ドリンク剤等の内服剤型と
することが好ましい。薬学的に許容される担体として
は、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキスト
リン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワ
ックス、カカオバター等が挙げられる。

【００１７】なお、本発明における有効量とは、上記医
薬の投与量と関連して決定されるものであり疾患の種
類、症状、患者の年齢、体重等により異なるが、成人1
日あたり、ビール凍結乾燥物からのｎ−ブタノール画分
（前項（１）の（ａ）〜（ｃ）の工程を経た画分）に換
算して５００ｍｇ〜１０ｇ（ビール凍結乾燥物にして１
０〜２００ｇに相当）を１回ないし数回に分けて経口投
与可能となるように製剤設計した場合の量を意味する。
本発明における医薬の好ましい肝障害の対象としては、
広い範囲の種々の肝障害抑制を挙げることができる。例
えば、ウイルス性肝炎、薬物中毒性肝炎、アルコール性
肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ帯による肝障害、脂肪
肝、黄疸、肝硬変を挙げることができ、本発明の薬理用
組成物はこれら疾患の予防、治療用途として用いること
ができる。

【００１８】（本発明肝障害抑制剤の飲食品への利用）
本発明の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物の飲食品
への利用に際しては医薬への利用と同様に、大麦麦芽の
水及び／又は親水性有機溶媒抽出物、又は発酵麦芽飲料
の凍結乾燥物を、有効量飲食品に添加して、本発明の薬
理用組成物を有効量含有する飲食品として用いるもので
ある。該本発明の薬理用組成物をそのまま用いることも
可能であるが、前記のように更に７０％エタノール、酢
酸エチル、及びｎ−ブタノールのような有機溶媒及びそ
の含水物で抽出・精製したものを用いるのが好ましい。
本発明において対象となる飲食品は、健康食品、機能性
食品、特定保健用食品、病者用食品を含むものであり、
具体的な飲食品の態様としては、飯類、麺類、パン類及
びパスタ類等炭水化物含有飲食品；クッキーやケーキな
どの洋菓子類、饅頭や羊羹等の和菓子類、キャンディー
類、ガム類、ヨーグルトやプリンなどの冷菓や氷菓など
の各種菓子類；ジュースや清涼飲料水、乳飲料、種類等
の各種飲料、卵を用いた加工品、魚介類（イカ、タコ、
貝、ウナギなど）や畜肉（レバー等の臓物を含む）の加
工品（珍味を含む）などを例示することができるが、こ
れらに特に制限されない。

【００１９】なお、前記の「有効量含有する」とは、本
発明による飲食品を常識的な量喫食した場合に薬理作用
を発揮する程度の量を含有することを意味し、各飲食品
において通常喫食する量を踏まえ、前記医薬への利用の
場合に記載したような１日当たり投与量を考慮して、適
宜含有量を設定することができる。本発明による飲食品
は、肝障害抑制を目的とした健康食品、機能性食品、特
定保健用食品、病者用食品等である。

【００２０】

【実施例】以下に、本発明を実施例により詳しく説明す
るが、本発明はこれらによって発明の範囲を限定制限さ
れるものではない。

【００２１】（１）ビール凍結乾燥物の調製 本発明の肝障害抑制剤は、市販ビールの凍結乾燥物を有
効成分として含有する。市販のビールを常法に基づいて
凍結乾燥を行うことにより、ビール１Ｌより約３２ｇの
凍結乾燥物を得た。

【００２２】（２）大麦麦芽の熱水抽出物（麦芽エキ
ス）の調製 本発明の肝臓障害抑制剤は、大麦麦芽の熱水抽出物を有
効成分として含有する。大麦麦芽の熱水抽出物の作成法
は以下の通りである。大麦麦芽をミキサーで粉砕し、１
０倍量の水を加えて撹拌した後、オートクレーブで１０
５℃、３０分間加熱・抽出処理を行った。抽出液はガー
ゼを用いて濾過し、凍結乾燥を行った。以上の操作を行
うことにより、大麦麦芽１００ｇから６４ｇの抽出物を
得た。

【００２３】（３）有効成分の抽出・精製 本発明の有効成分更なる抽出・精製例を以下に例示す
る。しかし、本発明はこの抽出例に限定されるものでは
ない。 （７０％エタノールを用いた抽出）ビール凍結乾燥物を
７０％エタノールに可溶、不溶の２つの画分に分画する
ことにより、有効成分を分画した。ビール凍結乾燥物１
００ｇより、７０％エタノール可溶画分が５３ｇ、不溶
画分が４７ｇ調整された。

【００２４】（有機溶媒による分画）ビール凍結乾燥物
の７０％エタノール可溶画分を酢酸エチル、ｎ−ブタノ
ールで順次抽出し、最後に残った水溶性画分とあわせて
３つの画分に分画した。分画の詳細を図１に示す。この
操作を行うことにより、ビール凍結乾燥物１００ｇよ
り、酢酸エチル抽出画分が１．９ｇ、ｎ−ブタノール抽
出画分が４．２ｇ、水溶性画分が４６．９ｇ調整され
た。

【００２５】（４）精製飼料の調製 ラットを用いて実験を行うに際し、表１に示す組成の飼
料を調整した。以下、この飼料を「精製飼料」として記
載する。

【００２６】

【表１】

【００２７】（５）実験方法 実験に供した動物は、６週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラッ
トあるいは６週齢のｄｄｙマウスを日本ＳＬＣ社から購
入した。ラットには上述の精製飼料を７日あるいは１０
日間与えた後に実験に供した。また、マウスには市販飼
料（オリエンタルＭＦ：オリエンタル酵母社）を数日間
与えた後に実験に供した。肝障害は、ＧａｌＮあるいは
ＧａｌＮ−ＬＰＳを腹腔内に注射すること、またはＣｏ
ｎＡを尾静脈に注射することにより惹起させた。その
後、下記に詳述する実験毎の時間の後、動物を屠殺し採
血を行った。採取した血液は遠心により動物がラットの
場合は血漿を、マウスの場合は血清を分離した。これら
の血液サンプルを用いて、肝細胞の壊死により血中濃度
が上昇することが知られている酵素、すなわち、ＡＬ
Ｔ：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＧＰＴ）活性
と、ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
（ＧＯＴ）活性を市販のキット（トランスアミナーゼＣ
ＩＩテストワコー：和光純薬製）を用いて測定した。そ
して、これらの酵素活性の増減を肝障害の指標とした。
なお、得られた実験結果は実験群が３群以上の場合Ｄｕ
ｎｃａｎ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒａｎｇｅ ｔｅｓ
ｔで、２群以上の場合はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅ
ｓｔで統計処理を行い、危険率５％未満の場合、統計的
有意差があるとした。

【００２８】実施例１ 上述のラットを精製飼料、ある
いはビール凍結乾燥物を精製飼料に１０％添加した飼料
を用いて１０日間飼育した。その後、ＧａｌＮ（Ｄ−ガ
ラクトサミン）を体重１ｋｇ当り３５０ｍｇの割合でラ
ットに注射し、肝障害を惹起させた。その２４時間後に
上述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行っ
た。酵素活性の増減の結果を表２（ガラクトサミン肝障
害に対するビール凍結乾燥物投与の効果；値は平均値±
標準誤差、数字右横の異なる記号は有意差（Ｐ＜０．０
５）がついていることを表す。）に示す。表２に示した
とおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物を添加した飼
料を用いて飼育した群（ビール群）では有意に両酵素活
性の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効
果が示された。

【００２９】

【表２】

【００３０】実施例２ 上述のラットを精製飼料を用い
て１０日間飼育した後、ビール凍結乾燥物を体重１ｋｇ
当り１０ｇの割合でラットに強制経口投与し、２時間後
にＧａｌＮを体重１ｋｇ当り３５０ｍｇの割合でラット
に注射し肝障害を惹起させた。その２２時間後に上述の
通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素
活性の増減の結果を表３（ガラクトサミン肝障害に対す
るビール凍結乾燥物投与（単回）の影響；値は平均値±
標準誤差、数字右横の異なる記号は有意差（Ｐ＜０．０
５）がついていることを表す。）に示す。表３に示した
とおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物を経口投与し
た群（ビール群）では有意に両酵素活性の上昇が抑制さ
れ、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効果が示された。

【００３１】

【表３】

【００３２】実施例３ 上述のラットを精製飼料を用い
て７日間飼育した後、ビール凍結乾燥物を体重１ｋｇあ
たり１０ｇの割合でラットに強制経口投与し、２時間後
にＧａｌＮを体重１ｋｇ当り２００ｍｇ、ＬＰＳを体重
１ｋｇ当り１０μｇの割合でラットに注射し肝障害を惹
起させた。その８時間後に上述の通り採血を行い、血中
の酵素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表
４（ガラクトサミンとリポ多糖による肝障害に対するビ
ール凍結乾燥物投与（単回）の影響；値は平均値±標準
誤差、数字右横の＊の記号は、有意差（Ｐ＜０．０５）
がついていることを表す。）に示す。表４に示したとお
り、対照群に比べてビール凍結乾燥物を経口投与した群
（ビール群）では有意に両酵素活性の上昇が抑制され、
ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効果が示された。

【００３３】

【表４】

【００３４】実施例４ 上述のマウスにビール凍結乾燥
物を体重１ｋｇあたり５ｇの割合で強制経口投与し、２
時間後にＣｏｎＡを体重１ｋｇ当り１８ｍｇの割合で尾
静脈に注射し肝障害を惹起させた。その１０時間後に上
述の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。
酵素活性の増減の結果を表５（コンカナバリンＡによる
肝障害に対するビール凍結乾燥物投与（単回）の影響；
値は平均値±標準誤差、数字右横の＊の記号は、有意差
（Ｐ＜０．０５）がついていることを表す。）に示す。
表５に示したとおり、対照群に比べてビール凍結乾燥物
を経口投与した群（ビール群）では有意に両酵素活性の
上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制効果が
示された。

【００３５】

【表５】

【００３６】実施例５ ビール凍結乾燥物の肝障害抑制
作用が、主な原料である大麦麦芽、ホップのいずれに由
来するのかを明らかにするために、ホップ含量の異なる
ビールを３種醸造した。すなわち、ホップを全く用いな
いもの、市販されているビールと同量のホップを用いた
もの、市販されているビールの４倍量のホップを用いた
ものの３種のビールの醸造を行い凍結乾燥物を製造し
た。上述のラットを精製飼料を用いて７日間飼育した
後、体重１ｋｇ当り１０ｇの割合でビール凍結乾燥物を
強制経口投与し、２時間後にＧａｌＮを体重１ｋｇ当り
３５０ｍｇの割合でラットに注射し肝障害を惹起させ
た。その２２時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵
素活性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表６
（ガラクトサミン肝障害に対するホップ含量の異なるビ
ール凍結乾燥物投与（単回）の影響；値は平均値±標準
誤差、数字右横の異なる記号は有意差（Ｐ＜０．０５）
がついていることを表す。）に示す。

【００３７】表６に示したとおり、対照群に比べてビー
ル凍結乾燥物を経口投与した群全てにおいて有意に両酵
素活性の上昇が抑制された。しかし、ビール中のホップ
含有量の違いにより酵素活性の増減が変化することはな
かった。このことより、ビール凍結乾燥物の肝障害抑制
効果は、醸造に用いているホップに由来するものではな
いことが示された。

【００３８】

【表６】

【００３９】実施例６ ビールの凍結乾燥物の肝障害抑
制作用が醸造過程でビール酵母によって産出される成分
によるのか、原料に由来するのかを明らかにするため
に、大麦麦芽の熱水抽出物の凍結乾燥物を上述の通り作
成した。上述のラットを精製飼料を用いて１０日間飼育
した後、体重１ｋｇ当り１０ｇの割合で麦芽エキスを強
制経口投与し、２時間後にＧａｌＮを体重１ｋｇ当り３
５０ｍｇの割合でラットに注射し肝障害を惹起させた。
その２２時間後に上述の通り採血を行い、血中の酵素活
性の測定を行った。酵素活性の増減の結果を表７（ガラ
クトサミン肝障害に対する麦芽抽出物投与（単回）の影
響；値は平均値±標準誤差、数字右横の＊の記号は、有
意差（Ｐ＜０．０５）がついていることを表す。）に示
す。表７に示したとおり、対照群に比べて麦芽エキスを
経口投与した群（麦芽エキス群）では有意に両酵素活性
の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物が持つ肝障害抑制
作用の活性本体は大麦麦芽に由来することが示されたと
同時に、麦芽エキスの肝障害抑制効果が示された。

【００４０】

【表７】

【００４１】実施例７ ビール凍結乾燥物が持つ肝障害
抑制作用の活性本体を探索するため、上述のようにビー
ル凍結乾燥物を７０％エタノールに可溶なものと不溶な
ものの２つの画分に分画した。上述のラットを精製飼料
を用いて１０日間飼育した後、体重１ｋｇ当り７０％エ
タノール可溶画分を５．３ｇ、あるいは７０％エタノー
ル不溶画分を４．７ｇの割合で強制経口投与し、２時間
後にＧａｌＮを体重１ｋｇ当り３５０ｍｇの割合でラッ
トに注射し肝障害を惹起させた。その２２時間後に上述
の通り採血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵
素活性の増減の結果を表８（ガラクトサミン肝障害に対
するビール分画物投与（単回）の影響；値は平均値±標
準誤差、数字右横の異なる記号は、有意差（Ｐ＜０．０
５）がついていることを表す。）に示す。

【００４２】表８に示したとおり、対照群に比べてビー
ル凍結乾燥物の７０％エタノール分画物を経口投与した
群では、両群とも有意に両酵素活性の上昇が抑制され
た。また、７０％エタノール可溶画分は不溶画分に比べ
て強い効果を示す傾向が認められ、ビール凍結乾燥物が
持つ肝障害抑制作用の活性本体は、７０％エタノール可
溶画分に多く存在する、あるいは、エタノール可溶画分
に移行する成分の方がより強い活性を持つことが示され
た。

【００４３】

【表８】

【００４４】実施例８ ビール凍結乾燥物の７０％エタ
ノール可溶画分が持つ肝障害抑制作用の活性本体を探索
するため、上述のように酢酸エチル、ｎ−ブタノールを
用いて順次抽出し３つの画分を作成した。本実施例にお
ける、活性成分の濃縮の状態を例示すると、ビール凍結
乾燥物から７０％エタノール可溶画分への抽出・濃縮に
おいては、ビール凍結乾燥物１００ｇから７０％エタノ
ール可溶画分５３ｇに、７０％エタノール可溶画分から
酢酸エチル不溶画分への抽出・濃縮においては、７０％
エタノール可溶画分５３ｇから酢酸エチル不溶画分５
１．９ｇに、酢酸エチル不溶画分からｎ−ブタノール可
溶画分への抽出・濃縮においては、酢酸エチル不溶画分
５１．９ｇからｎ−ブタノール可溶画分１．９ｇに濃縮
される。上述のラットを精製飼料を用いて７日間飼育し
た後、体重１ｋｇ当り酢酸エチル画分を０．１９ｇ、ｎ
−ブタノール画分を０．４２ｇ、あるいは、水溶性画分
を４．６９ｇの割合で強制経口投与し、２時間後にＧａ
ｌＮを体重１ｋｇ当り３５０ｍｇの割合でラットに注射
し肝障害を惹起させた。その２２時間後に上述の通り採
血を行い、血中の酵素活性の測定を行った。酵素活性の
増減の結果を表９（ガラクトサミン肝障害に対するビー
ル分画物投与（単回）の影響；値は平均値±標準誤差、
数字右横の異なる記号は、有意差（Ｐ＜０．０５）がつ
いていることを表す。）に示す。

【００４５】表９に示したとおり、対照群に比べて酢酸
エチル画分あるいは水溶性画分を経口投与した群では有
意な差は認められなかった。一方、ｎ−ブタノール画分
を経口投与した群では、対照群に比べて有意に両酵素活
性の上昇が抑制され、ビール凍結乾燥物の７０％エタノ
ール可溶画分が持つ肝障害抑制作用の活性本体は、上記
の手法でｎ−ブタノールにより抽出される画分に存在す
ることが示された。

【００４６】

【表９】

【００４７】

【発明の効果】本発明の大麦麦芽の水及び／又は親水性
有機溶媒による抽出物、又はビール凍結乾燥物のような
発酵麦芽飲料の凍結乾燥物からなる薬理活性を有する組
成物は、ウイルスのような抗原の排除に向けた宿主側の
細胞性免疫反応により惹起される肝障害や薬物性の肝障
害に、広い抑制活性を有し、特に免疫系を介した肝障害
に対して優れた抑制効果を有する。したがって、本発明
の薬理用組成物は、肝障害抑制剤として、医薬や飲食品
における肝障害抑制に有利に用いることができる。特
に、本発明による組成物の有効成分は長年食品として用
いられてきた大麦麦芽に含まれるものである。従って、
本発明における薬理組成物は、患者が長期間にわたって
服用しても副作用が少なく、安全性が高いという優れた
特性を有するものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例において、ビール凍結乾燥物の
溶媒抽出・分画の詳細を図式的に示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小泉 英樹 神奈川県横浜市金沢区福浦１−13−５ 麒 麟麦酒株式会社基盤技術研究所内 (72)発明者 近藤 恵二 神奈川県横浜市金沢区福浦１−13−５ 麒 麟麦酒株式会社基盤技術研究所内 Ｆターム(参考） 4B018 LB08 MD49 MD91 ME14 MF01 MF06 4C076 AA31 BB01 CC16 GG06 4C088 AB75 AC04 BA09 BA10 CA05 CA06 MA52 NA14 ZA75

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 大麦麦芽の水及び／又は親水性有機溶媒
   抽出物、又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物からなる肝障害
   抑制活性を有する薬理用組成物。
2. 【請求項２】 水及び／又は親水性有機溶媒抽出物が、
   熱水、アルコール及びアルコール溶液の1又は２以上に
   より抽出された抽出物であることを特徴とする請求項１
   記載の肝障害抑制活性を有する薬理用組成物。
3. 【請求項３】 アルコール或いはアルコール溶液による
   抽出物が、ｎ−ブタノール或いは７０％エタノールによ
   る抽出物であることを特徴とする請求項２記載の肝障害
   抑制活性を有する薬理用組成物。
4. 【請求項４】 以下の工程により抽出、分取された抽出
   物を有効成分としてなることを特徴とする肝障害抑制活
   性を有する薬理用組成物。 （ａ）大麦麦芽の水及び／又は親水性有機溶媒抽出物、
   又は発酵麦芽飲料の凍結乾燥物を、７０％エタノールで
   抽出して可溶性画分を分取し、（ｂ）該（ａ）の可溶性
   画分を酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル不溶性画分を
   分取し、（ｃ）該（ｂ）の不溶性画分をｎ−ブタノール
   で抽出して、ｎ−ブタノール可溶性画分を得る。
5. 【請求項５】 肝障害がウイルス性肝炎、薬物中毒性肝
   炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ帯によ
   る肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変のいずれかであること
   を特徴とする、請求項１〜４のいずれか記載の肝障害抑
   制活性を有する薬理用組成物。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか記載の薬理用組
   成物を有効成分とすることを特徴とする肝障害抑制剤。
7. 【請求項７】 請求項６記載の肝障害抑制剤が、医薬用
   であることを特徴とする肝障害抑制剤。
8. 【請求項８】 請求項６記載の肝障害抑制剤が、飲食品
   用であることを特徴とする肝障害抑制剤。