JP4348803B2 - シトシンの製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（５）
【０００２】
【化５】
で示されるシトシンを工業的に容易に製造する方法に関する。前記シトシンは、例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤等の医薬品の製造原料として有用な化合物である。
【０００３】
【従来の技術】
従来、低級アルコール溶媒中で、3-アルコキシアクリロニトリル及び／又は3,3-ジアルコキシプロピオニトリルのニトリル化合物（第１成分）と尿素（第２成分）とを、アルカリ金属アルコラートの存在下で反応させて、シトシンを製造する方法は既に知られている（例えば、特開昭58-116473号公報、特開昭59-93060号公報、特願平2-108673号公報）。しかしながら、上記の方法では、第１成分と第２成分とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の増加によって反応液が極めて高粘度となり、その反応液の攪拌、取り扱いが困難になるという問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、低級アルコールを反応溶媒に用いてシトシンを製造する際に、第１成分のニトリル化合物と第２成分の尿素とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の増加による反応液の高粘度化を防止することが出来る、工業的に有利なシトシン類の製造法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、
（Ａ）低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）
【０００６】
【化６】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【０００７】
で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（２）
【０００８】
【化７】
（式中、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なっていても良い、炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【０００９】
で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、一般式（３）
【００１０】
【化８】
（式中、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｘはアルカリ金属を示す。）
【００１１】
で示されるアルカリ金属アルコラートの存在下に、第１成分と第２成分とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去して一般式（４）
【００１２】
【化９】
（式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）
【００１３】
で示されるシトシンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させる反応操作工程、（Ｂ）その後、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン、シメン又はこれらの混合溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）の大部分を置換する溶媒置換工程、からなることを特徴とするシトシンの製造法によって解決される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明は、
（Ａ）低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（２）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、一般式（３）で示されるアルカリ金属アルコラートの存在下に反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去して一般式（４）で示されるシトシンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させる反応操作工程、
（Ｂ）その後、芳香族系有機溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）の大部分を置換する溶媒置換工程、
からなる二つの工程によってシトシンのアルカリ金属塩を反応生成物として得るものである。
【００１５】
前記のように低級アルコールを反応溶媒に用いてシトシンを製造する際には、第１成分と第２成分とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の増加によって反応液が極めて高粘度となり、その反応液の操作性、特に攪拌が極めて困難となるが、本発明では、前記のように、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させた後、芳香族系有機溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）の大部分を置換することで、反応液の高粘度化を防ぐことが出来ると共に、攪拌の困難性を低減することが出来る。なお、前記反応液の粘度変化、即ち、攪拌の困難性の度合いは、例えば、攪拌機の負荷（負荷電流値）を測定することで数値として示すことが出来る。
【００１６】
引き続き、前記の二つの工程を順次説明する。
（Ａ）反応操作工程
本発明の反応操作工程は、低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（２）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、一般式（３）で示されるアルカリ金属アルコラートの存在下に反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去して一般式（４）で示されるシトシンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させる工程である。
【００１７】
本発明の反応操作工程において使用する低級アルコール溶媒は、例えば、イソプロピルアルコール、s-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、s-ペンチルアルコール、t-ペンチルアルコール等の炭素数が３〜６の分枝状のアルキル基を有するアルコールが好適に使用される。これら低級アルコール溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１８】
前記低級アルコール溶媒の使用量は、後述に記載した反応液中におけるニトリル化合物の濃度を満足させる範囲であれば、特に限定されない。
【００１９】
本発明の反応操作工程において使用する第１成分であるニトリル化合物は、前記の一般式（１）で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（２）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれる少なくとも１種のニトリル化合物である。
【００２０】
その一般式（１）において、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基であり、例えば、Ｒ1がメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル基である3-アルコキシアクリロニトリルが使用されるが、特にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基である3-アルコキシアクリロニトリルが好適に使用される。
【００２１】
また、その一般式（２）において、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なっていても良い、炭素数１〜６のアルキル基であり、例えば、Ｒ2及び／又はＲ3がメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル基である3,3-ジアルコキシプロピオニトリルが使用されるが、特にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基である3,3-ジアルコキシプロピオニトリルが好適に使用される。
【００２２】
本発明の反応操作工程において使用するニトリル化合物の濃度は、反応開始時において0.5〜40重量％、好ましくは1.0〜30重量％、更に好ましくは2〜25重量％である。
【００２３】
本発明の反応操作工程において使用する第２成分である尿素の量は、前記ニトリル化合物に対して0.2〜10倍モル、好ましくは0.5〜8倍モル、更に好ましくは1.0〜5倍モルである。
【００２４】
本発明の反応操作工程において使用するアルカリ金属アルコラートは、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基であり、例えば、Ｒ4がメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル基であるアルカリ金属アルコラートが好適に使用される。
また、Ｘはアルカリ金属であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムが挙げられる。
【００２５】
前記アルカリ金属アルコラートとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムn-プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムエトキシド、カリウムn-プロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブトキシド等が好適に使用される。
【００２６】
前記アルカリ金属アルコラートの使用量は、前記ニトリル化合物に対して0.1〜10倍モル、好ましくは0.5〜8倍モル、更に好ましくは1.0〜5倍モルである。これらのアルカリ金属アルコラートは、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、粉末又は低級アルコールに溶解させた溶液として反応系内に加えても良い。
【００２７】
本発明の反応操作工程は、例えば、尿素、アルカリ金属アルコラート及び低級アルコール溶媒の混合液に、ニトリル化合物を添加して、加熱攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は50〜150℃、好ましくは60〜130℃、更に好ましくは70〜120℃であり、反応圧力は0.5〜20気圧、好ましくは0.8〜1.5気圧、更に好ましくは0.9〜1.2気圧である。なお、反応は、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応によって副生する低級アルコール）を除去しながら行っても良い。
【００２８】
（Ｂ）溶媒置換工程
本発明の溶媒置換工程は、反応操作工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩が結晶として析出している反応混合物中に、芳香族系有機溶媒を加え、前記反応で用いた低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）を除去することで、芳香族系有機溶媒で系内の反応溶媒の大部分を置換する工程である。即ち、低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）中で高粘度のブロック状固体として析出していたシトシンのアルカリ金属塩の結晶は、芳香族系有機溶媒に系内の反応溶媒の大部分を置換することで、固まることなくスラリー状に分散する。それにより、結晶濃度の上昇による攪拌の困難性を低減することが出来る。
【００２９】
本発明の溶媒置換工程では、例えば、反応操作工程で得られた反応混合物中に芳香族系有機溶媒を加えた後、通常の蒸留操作によって、低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）を主成分として留出（反応混合物から除去）させるが、この時、単蒸留によって留出させても良いが、芳香族系有機溶媒の留出を抑えるために、還流分配装置が蒸留塔に備えられた蒸留装置を使用して留出させることが好ましい。その際の留出温度は0〜150℃、好ましくは0〜100℃、更に好ましくは0〜70℃であり、常圧下又は減圧下で行うのが好ましい。
【００３０】
本発明の溶媒置換工程において使用する芳香族系有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン、シメン、アニソール、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の非置換又は置換された芳香族系炭化水素類が挙げられるが、特にトルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン、シメン等のアルキル基で置換された芳香族系炭化水素類が好適に使用される。
【００３１】
前記芳香族系有機溶媒の使用量は、前記ニトリル化合物1gに対して0.2〜30ml、好ましくは0.5〜15ml、更に好ましくは1〜6mlである。これらの芳香族系有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、溶媒置換工程の最初に全量を加えても良いし、蒸留操作の途中で分割して加えても良い。
【００３２】
本発明においては、前記の（Ａ）反応操作工程及び（Ｂ）溶媒置換工程によって、効率良くシトシンのアルカリ金属塩を得ることが出来るが、引き続き、以下の各工程を行うことによって、最終的に純度の高いシトシンの結晶を得ることが出来る。
（Ｃ）溶媒置換工程に引き続き、水を添加・混合して有機層と水層に層分離させて、シトシンのアルカリ金属塩を含む水層（水溶液）を得る溶媒分離工程、
（Ｄ）次いで、層分離によって得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液からアルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去し、得られた水溶液を活性炭で処理する活性炭処理工程、
（Ｅ）更に、活性炭処理液に水可溶性アルコール及び酸を加えて中和し、遊離のシトシンを分離・乾燥させて結晶として取得する中和晶析工程。
【００３３】
引き続き、前記の三つの工程を順次説明する。
（Ｃ）溶媒分離工程
本発明の溶媒分離工程は、溶媒置換工程で得られた、シトシンのアルカリ金属塩がスラリー状に分散している芳香族系有機溶媒中に、水を添加・混合して有機層と水層に層分離させて、シトシンのアルカリ金属塩が溶解している水層（水溶液）を得る工程である。
【００３４】
前記水の添加量は、有機層と水層が分離するような量であれば特に制限はないが、効率良くシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液を得るためには、生成したシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）に対して1〜50重量倍、好ましくは2〜40重量倍、更に好ましくは5〜30重量倍の水が使用される。
【００３５】
（Ｄ）活性炭処理工程
本発明の活性炭処理工程は、溶媒分離工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、水溶液中に残存しているアルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）をほぼ完全に除去し、次いで、得られた水溶液に活性炭を添加して、着色成分や不純物を該水溶液から取り除く工程である。
【００３６】
本発明の活性炭処理工程では、例えば、まず、溶媒分離工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、通常の蒸留操作によって、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を主成分として留出（該水溶液から除去）させるが、その際の液温は好ましくは80℃以下、更に好ましくは60℃以下であり、減圧下で行うのが好ましい。
【００３７】
なお、前記蒸留操作は、水溶液中に残存しているアルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）の濃度が5重量％以下、好ましくは4重量％以下、更に好ましくは3重量％以下となるまで実施する。
【００３８】
また、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を留出させた後の水溶液中のシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）の濃度は好ましくは2〜20重量％、更に好ましくは5〜17重量％であり、前記蒸留操作によって該水溶液が濃縮（水の一部が留出）され過ぎた場合には、必要に応じて前記濃度範囲に入るように、新たに水を添加しても良い。
【００３９】
引き続き、該水溶液に、活性炭を添加して活性炭処理を行うが、その際の処理温度は10〜100℃、好ましくは20〜90℃、更に好ましくは40〜85℃である。
【００４０】
本発明の活性炭処理工程において使用する活性炭はドライ品でもウエット品でも良く、その使用量は、水溶液中に含まれるシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）に対してドライ品換算で1〜18重量％、好ましくは2〜16重量％、更に好ましくは5〜13重量％である。
【００４１】
（Ｅ）中和晶析工程
本発明の中和晶析工程は、まず、前記活性炭処理工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液（活性炭処理液）から、活性炭を濾過等の方法により除去し、次いで、水可溶性のアルコールを添加し、更に酸を添加して、遊離のシトシンを分離・乾燥させて結晶として取得する工程である。
【００４２】
本発明の中和晶析工程によって使用する水可溶性のアルコールとしては、好ましくは50重量％以上、更に好ましくは80重量％以上溶解するような炭素数1〜4のアルコールであることが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール、イソブチルアルコール等が好適に使用されるが、反応操作工程及び溶媒置換工程において除去したアルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を回収して、再使用しても良い。
【００４３】
前記水可溶性アルコールの使用量は、水溶液中に含まれるシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）に対して好ましくは0.5〜15重量倍、更に好ましくは0.7〜10重量倍である。
【００４４】
本発明の中和晶析工程によって使用する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、クエン酸等の有機酸が挙げられるが、好ましくは有機酸、更に好ましくは酢酸、クエン酸が使用される。
【００４５】
前記酸の使用量は、水溶液のpH値が好ましくは7〜9、更に好ましくは7〜8になるような量であれば、特に制限はない。なお、酸の添加は、水溶液の温度が0〜80℃、好ましくは5〜70℃、更に好ましくは10〜50℃になるような範囲で行う。
【００４６】
本発明の中和晶析工程によって遊離のシトシン結晶が析出してくるが、これは室温付近（10〜40℃）において、通常の濾過等によって濾別した後、副生した塩（中和で使用した酸のアルカリ金属塩）を取り除くために充分な量の水で洗浄される。その後、減圧下で恒量となるまで乾燥することで、純度の高いシトシン結晶を得ることが出来る。
【００４７】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例における高速液体クロマトグラフィー及びガスクロマトグラフィーの分析条件は以下の通りである。
【００４８】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件：
カラム；TSK-gel ODS-80TM（東ソー株式会社製）
4.6mmφ×250mm
カラム温度；35℃
移動相；水970ml、アセトニトリル30ml、リン酸二水素アンモニウム5.75g及びヘキサンスルホン酸ナトリウム1.88gの混合水溶液をリン酸を使用してpH3.5に調整したもの。
流速；1.0ml/min.
検出波長；242nm
保持時間；シトシン8.1分間
【００４９】
ガスクロマトグラフィーの分析条件（条件１）：
検出器；水素炎イオン化検出器（FID）
カラム；シリコンOV-17 14％(Uniport HP)：DEGS 5％(セライト545)=15：85の混合物（GLサイエンス社製）、3.3mmφ×3m
カラム温度；90℃から170℃まで3℃/分で昇温
注入口温度；200℃
検出器温度；200℃
キャリアーガス；窒素
カラム入口圧力；80kPa
保持時間；3-メトキシアクリロニトリル13分間及び14分間(cis,trans異性体)
3,3-ジメトキシアクリロニトリル13.5分間
アニソール（内部標準）7分間
【００５０】
ガスクロマトグラフィーの分析条件（条件２）：
検出器；水素炎イオン化検出器（FID）
カラム；ガスパック54（GLサイエンス社製）、3.3mmφ×3m
カラム温度；220℃
注入口温度；240℃
検出器温度；240℃
キャリアーガス；窒素
カラム入口圧力；80kPa
保持時間；メタノール1.8分間
イソプロピルアルコール2.9分間
1,4-ジオキサン（内部標準）5.8分間
【００５１】
実施例１
攪拌装置、滴下漏斗、冷却器、温度計、加熱装置を備えた内容積1Lのガラス製四口フラスコに、尿素84.3g(1.37mol)、98％ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピルアルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値は30mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪拌機の負荷電流値は38mAであった。
【００５２】
その後、アルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却器下部から150ml除去した。この時の攪拌機の負荷電流値は68mAであった。次に、キシレン200mlを添加したところ負荷電流値は42mAに下がった。更に、減圧下(170mmHg)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を270ml除去した後、キシレンを150ml添加した。この操作中の負荷電流値は36〜42mAであり、攪拌が困難になることはなかった。
【００５３】
この反応混合液に水460mlを加えた後、油層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリウム塩を含む水層（水溶液）813.7gを得た。得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として81.5g(0.734mol：収率90.9mol％)生成していた。
【００５４】
比較例１
実施例１と同様の装置に、尿素84.3g(1.37mol)、98％ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピルアルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値は35mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪拌機の負荷電流値は41mAであった。
【００５５】
その後、アルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却器下部から300ml除去したところ、次第に反応混合液の粘度が上昇して攪拌が困難になり、攪拌機の負荷電流値が230mAに達したところで攪拌機が停止した。
【００５６】
この反応混合液に水460mlを加えた後、更にこの水溶液からアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で125ml除去し、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液651.9gを得た。得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として79.1g(0.712mol：収率88.2mol％)生成していた。
【００５７】
実施例２
実施例１と同様の装置に、尿素121.2g(2.02mol)、98％ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピルアルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値は30mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪拌機の負荷電流値は47mAであった。
【００５８】
その後、アルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却器下部から150ml除去した。この時、次第に攪拌機の負荷電流値が上昇し、76mAまで達した。ここで、反応液の一部を取り出して、5重量％塩酸で中和した後にガスクロマトグラフィー（条件１）で分析したところ、ニトリル化合物の99％以上が消費されており、反応は完結していた。次に、キシレン280mlを添加したところ負荷電流値は46mAに下がった。更に、減圧下(170mmHg)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を230ml除去した。この時の液温は55℃で、この操作中の負荷電流値は46mAであり、攪拌が困難になることはなかった。
【００５９】
この反応混合液に水460mlを加えた後、油層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリウム塩を含む水層（水溶液）865.0gを得た。得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として81.2g(0.730mol：収率90.5mol％)生成していた。
【００６０】
得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、減圧下(170mmHg)、59℃でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を除去した。その後、シトシンのアルカリ金属塩がわずかに析出してきたので、新たに水300mlを添加して前記塩を完全に溶解させ、シトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液800gを得た。この水溶液中のアルコール成分をガスクロマトグラフィー（条件２）で分析したところ、メタノール0.26重量％、イソプロピルアルコール0.05重量％の濃度であった。次いで、この水溶液に活性炭（商品名；白鷺Ａ(武田薬品工業社製)）7gを添加し、70〜80℃で30分間攪拌した。
【００６１】
その後、室温まで冷却し、該水溶液から減圧濾過により活性炭を取り除き、次いで、イソプロピルアルコール79gを添加した。更に、攪拌下、クエン酸一水和物を液温を45℃に保ちながら、ゆるやかに加えると、徐々に遊離のシトシンが結晶として析出してきた。該水溶液のpH値が7.8になった時点でクエン酸一水和物の添加を止めた。この時、添加したクエン酸一水和物の合計量は88.9gであった。
【００６２】
引き続き、該水溶液からシトシン結晶を濾別し、水100mlで洗浄して、白色のシトシン結晶88.45gを得た。更に、この結晶を減圧下で恒量になるまで乾燥させて、白色のシトシン結晶66.12g(0.590mol：収率73.1mol％)を得た。得られたシトシン結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、純度は99.2重量％であった。また、カールフィッシャー法による水分定量値は0.4重量％であった。
【００６３】
実施例３
傾斜パドル翼（攪拌翼）の付いた攪拌装置、滴下漏斗、冷却器、温度計、加熱装置を備えた内容積500Lのステンレス製反応槽に、工業用尿素57.6kg(960mol)、98％ナトリウムメトキシド40.4kg(733mol)及びイソプロピルアルコール141kgを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）42.3kg(384mol)を30分間かけて滴下した。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。
【００６４】
その後、アルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却器下部から56kg除去した。ここで、反応液の一部を取り出して、5重量％塩酸で中和した後にガスクロマトグラフィー（条件１）で分析したところ、ニトリル化合物の99％以上が消費されており、反応は完結していた。次に、キシレン100kgを添加したところ、反応物は固まることなくスラリー状に分散した。更に、減圧下(170mmHg)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を110kg除去した。この時の液温は55℃で、攪拌が困難になることはなかった。
【００６５】
この反応混合液に水210kgを加えた後、油層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリウム塩を含む水層（水溶液）375kgを得た。
【００６６】
得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、減圧下(170mmHg)、59℃でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を除去した。その後、シトシンのアルカリ金属塩がわずかに析出してきたので、新たに水120kgを添加して前記塩を完全に溶解させ、シトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液420kgを得た。この水溶液中のアルコール成分をガスクロマトグラフィー（条件２）で分析したところ、メタノール0.31重量％、イソプロピルアルコール0.06重量％の濃度であった。次いで、この水溶液に活性炭（商品名；白鷺Ａ(武田薬品工業社製)）4kgを添加し、70〜80℃で30分間攪拌した。
【００６７】
その後、室温まで冷却し、該水溶液から減圧濾過により活性炭を取り除き、次いで、反応操作工程で除去した後に回収したアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）56kgを該水溶液に添加した。更に、攪拌下、クエン酸一水和物を液温を45℃に保ちながら、ゆるやかに加えると、徐々に遊離のシトシンが結晶として析出してきた。該水溶液のpH値が7.8になった時点でクエン酸一水和物の添加を止めた。この時、添加したクエン酸一水和物の合計量は43.8kgであった。
【００６８】
引き続き、該水溶液からシトシン結晶を濾別し、水50Lで洗浄して、白色のシトシン結晶37.5kgを得た。更に、この結晶を減圧下で恒量になるまで乾燥させて、白色のシトシン結晶31.7kg(285mol：収率74.1mol％)を得た。得られたシトシン結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、純度は99.8重量％であった。また、カールフィッシャー法による水分定量値は0.1重量％であった。
【００６９】
【発明の効果】
本発明により、低級アルコールを反応溶媒に用いてシトシンを製造する際に、第１成分のニトリル化合物と第２成分の尿素とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の増加による反応液の高粘度化を防止することが出来る、工業的に有利なシトシン類の製造法を提供することが出来る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（５）
【０００２】
【化５】
【０００３】
【従来の技術】
従来、低級アルコール溶媒中で、3-アルコキシアクリロニトリル及び／又は3,3-ジアルコキシプロピオニトリルのニトリル化合物（第１成分）と尿素（第２成分）とを、アルカリ金属アルコラートの存在下で反応させて、シトシンを製造する方法は既に知られている（例えば、特開昭58-116473号公報、特開昭59-93060号公報、特願平2-108673号公報）。しかしながら、上記の方法では、第１成分と第２成分とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の増加によって反応液が極めて高粘度となり、その反応液の攪拌、取り扱いが困難になるという問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、低級アルコールを反応溶媒に用いてシトシンを製造する際に、第１成分のニトリル化合物と第２成分の尿素とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の増加による反応液の高粘度化を防止することが出来る、工業的に有利なシトシン類の製造法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、
（Ａ）低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）
【０００６】
【化６】
【０００７】
で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（２）
【０００８】
【化７】
【０００９】
で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、一般式（３）
【００１０】
【化８】
【００１１】
で示されるアルカリ金属アルコラートの存在下に、第１成分と第２成分とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去して一般式（４）
【００１２】
【化９】
【００１３】
で示されるシトシンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させる反応操作工程、（Ｂ）その後、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン、シメン又はこれらの混合溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）の大部分を置換する溶媒置換工程、からなることを特徴とするシトシンの製造法によって解決される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明は、
（Ａ）低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（２）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、一般式（３）で示されるアルカリ金属アルコラートの存在下に反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去して一般式（４）で示されるシトシンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させる反応操作工程、
（Ｂ）その後、芳香族系有機溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）の大部分を置換する溶媒置換工程、
からなる二つの工程によってシトシンのアルカリ金属塩を反応生成物として得るものである。
【００１５】
前記のように低級アルコールを反応溶媒に用いてシトシンを製造する際には、第１成分と第２成分とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の増加によって反応液が極めて高粘度となり、その反応液の操作性、特に攪拌が極めて困難となるが、本発明では、前記のように、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させた後、芳香族系有機溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）の大部分を置換することで、反応液の高粘度化を防ぐことが出来ると共に、攪拌の困難性を低減することが出来る。なお、前記反応液の粘度変化、即ち、攪拌の困難性の度合いは、例えば、攪拌機の負荷（負荷電流値）を測定することで数値として示すことが出来る。
【００１６】
引き続き、前記の二つの工程を順次説明する。
（Ａ）反応操作工程
本発明の反応操作工程は、低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（２）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、一般式（３）で示されるアルカリ金属アルコラートの存在下に反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去して一般式（４）で示されるシトシンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させる工程である。
【００１７】
本発明の反応操作工程において使用する低級アルコール溶媒は、例えば、イソプロピルアルコール、s-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、s-ペンチルアルコール、t-ペンチルアルコール等の炭素数が３〜６の分枝状のアルキル基を有するアルコールが好適に使用される。これら低級アルコール溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１８】
前記低級アルコール溶媒の使用量は、後述に記載した反応液中におけるニトリル化合物の濃度を満足させる範囲であれば、特に限定されない。
【００１９】
本発明の反応操作工程において使用する第１成分であるニトリル化合物は、前記の一般式（１）で示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式（２）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれる少なくとも１種のニトリル化合物である。
【００２０】
その一般式（１）において、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基であり、例えば、Ｒ1がメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル基である3-アルコキシアクリロニトリルが使用されるが、特にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基である3-アルコキシアクリロニトリルが好適に使用される。
【００２１】
また、その一般式（２）において、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なっていても良い、炭素数１〜６のアルキル基であり、例えば、Ｒ2及び／又はＲ3がメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル基である3,3-ジアルコキシプロピオニトリルが使用されるが、特にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基である3,3-ジアルコキシプロピオニトリルが好適に使用される。
【００２２】
本発明の反応操作工程において使用するニトリル化合物の濃度は、反応開始時において0.5〜40重量％、好ましくは1.0〜30重量％、更に好ましくは2〜25重量％である。
【００２３】
本発明の反応操作工程において使用する第２成分である尿素の量は、前記ニトリル化合物に対して0.2〜10倍モル、好ましくは0.5〜8倍モル、更に好ましくは1.0〜5倍モルである。
【００２４】
本発明の反応操作工程において使用するアルカリ金属アルコラートは、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基であり、例えば、Ｒ4がメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状のアルキル基であるアルカリ金属アルコラートが好適に使用される。
また、Ｘはアルカリ金属であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムが挙げられる。
【００２５】
前記アルカリ金属アルコラートとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムn-プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムエトキシド、カリウムn-プロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブトキシド等が好適に使用される。
【００２６】
前記アルカリ金属アルコラートの使用量は、前記ニトリル化合物に対して0.1〜10倍モル、好ましくは0.5〜8倍モル、更に好ましくは1.0〜5倍モルである。これらのアルカリ金属アルコラートは、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、粉末又は低級アルコールに溶解させた溶液として反応系内に加えても良い。
【００２７】
本発明の反応操作工程は、例えば、尿素、アルカリ金属アルコラート及び低級アルコール溶媒の混合液に、ニトリル化合物を添加して、加熱攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は50〜150℃、好ましくは60〜130℃、更に好ましくは70〜120℃であり、反応圧力は0.5〜20気圧、好ましくは0.8〜1.5気圧、更に好ましくは0.9〜1.2気圧である。なお、反応は、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応によって副生する低級アルコール）を除去しながら行っても良い。
【００２８】
（Ｂ）溶媒置換工程
本発明の溶媒置換工程は、反応操作工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩が結晶として析出している反応混合物中に、芳香族系有機溶媒を加え、前記反応で用いた低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）を除去することで、芳香族系有機溶媒で系内の反応溶媒の大部分を置換する工程である。即ち、低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）中で高粘度のブロック状固体として析出していたシトシンのアルカリ金属塩の結晶は、芳香族系有機溶媒に系内の反応溶媒の大部分を置換することで、固まることなくスラリー状に分散する。それにより、結晶濃度の上昇による攪拌の困難性を低減することが出来る。
【００２９】
本発明の溶媒置換工程では、例えば、反応操作工程で得られた反応混合物中に芳香族系有機溶媒を加えた後、通常の蒸留操作によって、低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）を主成分として留出（反応混合物から除去）させるが、この時、単蒸留によって留出させても良いが、芳香族系有機溶媒の留出を抑えるために、還流分配装置が蒸留塔に備えられた蒸留装置を使用して留出させることが好ましい。その際の留出温度は0〜150℃、好ましくは0〜100℃、更に好ましくは0〜70℃であり、常圧下又は減圧下で行うのが好ましい。
【００３０】
本発明の溶媒置換工程において使用する芳香族系有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン、シメン、アニソール、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の非置換又は置換された芳香族系炭化水素類が挙げられるが、特にトルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン、シメン等のアルキル基で置換された芳香族系炭化水素類が好適に使用される。
【００３１】
前記芳香族系有機溶媒の使用量は、前記ニトリル化合物1gに対して0.2〜30ml、好ましくは0.5〜15ml、更に好ましくは1〜6mlである。これらの芳香族系有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、溶媒置換工程の最初に全量を加えても良いし、蒸留操作の途中で分割して加えても良い。
【００３２】
本発明においては、前記の（Ａ）反応操作工程及び（Ｂ）溶媒置換工程によって、効率良くシトシンのアルカリ金属塩を得ることが出来るが、引き続き、以下の各工程を行うことによって、最終的に純度の高いシトシンの結晶を得ることが出来る。
（Ｃ）溶媒置換工程に引き続き、水を添加・混合して有機層と水層に層分離させて、シトシンのアルカリ金属塩を含む水層（水溶液）を得る溶媒分離工程、
（Ｄ）次いで、層分離によって得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液からアルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去し、得られた水溶液を活性炭で処理する活性炭処理工程、
（Ｅ）更に、活性炭処理液に水可溶性アルコール及び酸を加えて中和し、遊離のシトシンを分離・乾燥させて結晶として取得する中和晶析工程。
【００３３】
引き続き、前記の三つの工程を順次説明する。
（Ｃ）溶媒分離工程
本発明の溶媒分離工程は、溶媒置換工程で得られた、シトシンのアルカリ金属塩がスラリー状に分散している芳香族系有機溶媒中に、水を添加・混合して有機層と水層に層分離させて、シトシンのアルカリ金属塩が溶解している水層（水溶液）を得る工程である。
【００３４】
前記水の添加量は、有機層と水層が分離するような量であれば特に制限はないが、効率良くシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液を得るためには、生成したシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）に対して1〜50重量倍、好ましくは2〜40重量倍、更に好ましくは5〜30重量倍の水が使用される。
【００３５】
（Ｄ）活性炭処理工程
本発明の活性炭処理工程は、溶媒分離工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、水溶液中に残存しているアルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）をほぼ完全に除去し、次いで、得られた水溶液に活性炭を添加して、着色成分や不純物を該水溶液から取り除く工程である。
【００３６】
本発明の活性炭処理工程では、例えば、まず、溶媒分離工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、通常の蒸留操作によって、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を主成分として留出（該水溶液から除去）させるが、その際の液温は好ましくは80℃以下、更に好ましくは60℃以下であり、減圧下で行うのが好ましい。
【００３７】
なお、前記蒸留操作は、水溶液中に残存しているアルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）の濃度が5重量％以下、好ましくは4重量％以下、更に好ましくは3重量％以下となるまで実施する。
【００３８】
また、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を留出させた後の水溶液中のシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）の濃度は好ましくは2〜20重量％、更に好ましくは5〜17重量％であり、前記蒸留操作によって該水溶液が濃縮（水の一部が留出）され過ぎた場合には、必要に応じて前記濃度範囲に入るように、新たに水を添加しても良い。
【００３９】
引き続き、該水溶液に、活性炭を添加して活性炭処理を行うが、その際の処理温度は10〜100℃、好ましくは20〜90℃、更に好ましくは40〜85℃である。
【００４０】
本発明の活性炭処理工程において使用する活性炭はドライ品でもウエット品でも良く、その使用量は、水溶液中に含まれるシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）に対してドライ品換算で1〜18重量％、好ましくは2〜16重量％、更に好ましくは5〜13重量％である。
【００４１】
（Ｅ）中和晶析工程
本発明の中和晶析工程は、まず、前記活性炭処理工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液（活性炭処理液）から、活性炭を濾過等の方法により除去し、次いで、水可溶性のアルコールを添加し、更に酸を添加して、遊離のシトシンを分離・乾燥させて結晶として取得する工程である。
【００４２】
本発明の中和晶析工程によって使用する水可溶性のアルコールとしては、好ましくは50重量％以上、更に好ましくは80重量％以上溶解するような炭素数1〜4のアルコールであることが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール、イソブチルアルコール等が好適に使用されるが、反応操作工程及び溶媒置換工程において除去したアルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を回収して、再使用しても良い。
【００４３】
前記水可溶性アルコールの使用量は、水溶液中に含まれるシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）に対して好ましくは0.5〜15重量倍、更に好ましくは0.7〜10重量倍である。
【００４４】
本発明の中和晶析工程によって使用する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、クエン酸等の有機酸が挙げられるが、好ましくは有機酸、更に好ましくは酢酸、クエン酸が使用される。
【００４５】
前記酸の使用量は、水溶液のpH値が好ましくは7〜9、更に好ましくは7〜8になるような量であれば、特に制限はない。なお、酸の添加は、水溶液の温度が0〜80℃、好ましくは5〜70℃、更に好ましくは10〜50℃になるような範囲で行う。
【００４６】
本発明の中和晶析工程によって遊離のシトシン結晶が析出してくるが、これは室温付近（10〜40℃）において、通常の濾過等によって濾別した後、副生した塩（中和で使用した酸のアルカリ金属塩）を取り除くために充分な量の水で洗浄される。その後、減圧下で恒量となるまで乾燥することで、純度の高いシトシン結晶を得ることが出来る。
【００４７】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例における高速液体クロマトグラフィー及びガスクロマトグラフィーの分析条件は以下の通りである。
【００４８】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件：
カラム；TSK-gel ODS-80TM（東ソー株式会社製）
4.6mmφ×250mm
カラム温度；35℃
移動相；水970ml、アセトニトリル30ml、リン酸二水素アンモニウム5.75g及びヘキサンスルホン酸ナトリウム1.88gの混合水溶液をリン酸を使用してpH3.5に調整したもの。
流速；1.0ml/min.
検出波長；242nm
保持時間；シトシン8.1分間
【００４９】
ガスクロマトグラフィーの分析条件（条件１）：
検出器；水素炎イオン化検出器（FID）
カラム；シリコンOV-17 14％(Uniport HP)：DEGS 5％(セライト545)=15：85の混合物（GLサイエンス社製）、3.3mmφ×3m
カラム温度；90℃から170℃まで3℃/分で昇温
注入口温度；200℃
検出器温度；200℃
キャリアーガス；窒素
カラム入口圧力；80kPa
保持時間；3-メトキシアクリロニトリル13分間及び14分間(cis,trans異性体)
3,3-ジメトキシアクリロニトリル13.5分間
アニソール（内部標準）7分間
【００５０】
ガスクロマトグラフィーの分析条件（条件２）：
検出器；水素炎イオン化検出器（FID）
カラム；ガスパック54（GLサイエンス社製）、3.3mmφ×3m
カラム温度；220℃
注入口温度；240℃
検出器温度；240℃
キャリアーガス；窒素
カラム入口圧力；80kPa
保持時間；メタノール1.8分間
イソプロピルアルコール2.9分間
1,4-ジオキサン（内部標準）5.8分間
【００５１】
実施例１
攪拌装置、滴下漏斗、冷却器、温度計、加熱装置を備えた内容積1Lのガラス製四口フラスコに、尿素84.3g(1.37mol)、98％ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピルアルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値は30mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪拌機の負荷電流値は38mAであった。
【００５２】
その後、アルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却器下部から150ml除去した。この時の攪拌機の負荷電流値は68mAであった。次に、キシレン200mlを添加したところ負荷電流値は42mAに下がった。更に、減圧下(170mmHg)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を270ml除去した後、キシレンを150ml添加した。この操作中の負荷電流値は36〜42mAであり、攪拌が困難になることはなかった。
【００５３】
この反応混合液に水460mlを加えた後、油層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリウム塩を含む水層（水溶液）813.7gを得た。得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として81.5g(0.734mol：収率90.9mol％)生成していた。
【００５４】
比較例１
実施例１と同様の装置に、尿素84.3g(1.37mol)、98％ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピルアルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値は35mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪拌機の負荷電流値は41mAであった。
【００５５】
その後、アルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却器下部から300ml除去したところ、次第に反応混合液の粘度が上昇して攪拌が困難になり、攪拌機の負荷電流値が230mAに達したところで攪拌機が停止した。
【００５６】
この反応混合液に水460mlを加えた後、更にこの水溶液からアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で125ml除去し、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液651.9gを得た。得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として79.1g(0.712mol：収率88.2mol％)生成していた。
【００５７】
実施例２
実施例１と同様の装置に、尿素121.2g(2.02mol)、98％ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピルアルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値は30mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪拌機の負荷電流値は47mAであった。
【００５８】
その後、アルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却器下部から150ml除去した。この時、次第に攪拌機の負荷電流値が上昇し、76mAまで達した。ここで、反応液の一部を取り出して、5重量％塩酸で中和した後にガスクロマトグラフィー（条件１）で分析したところ、ニトリル化合物の99％以上が消費されており、反応は完結していた。次に、キシレン280mlを添加したところ負荷電流値は46mAに下がった。更に、減圧下(170mmHg)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を230ml除去した。この時の液温は55℃で、この操作中の負荷電流値は46mAであり、攪拌が困難になることはなかった。
【００５９】
この反応混合液に水460mlを加えた後、油層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリウム塩を含む水層（水溶液）865.0gを得た。得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として81.2g(0.730mol：収率90.5mol％)生成していた。
【００６０】
得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、減圧下(170mmHg)、59℃でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を除去した。その後、シトシンのアルカリ金属塩がわずかに析出してきたので、新たに水300mlを添加して前記塩を完全に溶解させ、シトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液800gを得た。この水溶液中のアルコール成分をガスクロマトグラフィー（条件２）で分析したところ、メタノール0.26重量％、イソプロピルアルコール0.05重量％の濃度であった。次いで、この水溶液に活性炭（商品名；白鷺Ａ(武田薬品工業社製)）7gを添加し、70〜80℃で30分間攪拌した。
【００６１】
その後、室温まで冷却し、該水溶液から減圧濾過により活性炭を取り除き、次いで、イソプロピルアルコール79gを添加した。更に、攪拌下、クエン酸一水和物を液温を45℃に保ちながら、ゆるやかに加えると、徐々に遊離のシトシンが結晶として析出してきた。該水溶液のpH値が7.8になった時点でクエン酸一水和物の添加を止めた。この時、添加したクエン酸一水和物の合計量は88.9gであった。
【００６２】
引き続き、該水溶液からシトシン結晶を濾別し、水100mlで洗浄して、白色のシトシン結晶88.45gを得た。更に、この結晶を減圧下で恒量になるまで乾燥させて、白色のシトシン結晶66.12g(0.590mol：収率73.1mol％)を得た。得られたシトシン結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、純度は99.2重量％であった。また、カールフィッシャー法による水分定量値は0.4重量％であった。
【００６３】
実施例３
傾斜パドル翼（攪拌翼）の付いた攪拌装置、滴下漏斗、冷却器、温度計、加熱装置を備えた内容積500Lのステンレス製反応槽に、工業用尿素57.6kg(960mol)、98％ナトリウムメトキシド40.4kg(733mol)及びイソプロピルアルコール141kgを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）42.3kg(384mol)を30分間かけて滴下した。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。
【００６４】
その後、アルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却器下部から56kg除去した。ここで、反応液の一部を取り出して、5重量％塩酸で中和した後にガスクロマトグラフィー（条件１）で分析したところ、ニトリル化合物の99％以上が消費されており、反応は完結していた。次に、キシレン100kgを添加したところ、反応物は固まることなくスラリー状に分散した。更に、減圧下(170mmHg)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を110kg除去した。この時の液温は55℃で、攪拌が困難になることはなかった。
【００６５】
この反応混合液に水210kgを加えた後、油層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリウム塩を含む水層（水溶液）375kgを得た。
【００６６】
得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、減圧下(170mmHg)、59℃でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）を除去した。その後、シトシンのアルカリ金属塩がわずかに析出してきたので、新たに水120kgを添加して前記塩を完全に溶解させ、シトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液420kgを得た。この水溶液中のアルコール成分をガスクロマトグラフィー（条件２）で分析したところ、メタノール0.31重量％、イソプロピルアルコール0.06重量％の濃度であった。次いで、この水溶液に活性炭（商品名；白鷺Ａ(武田薬品工業社製)）4kgを添加し、70〜80℃で30分間攪拌した。
【００６７】
その後、室温まで冷却し、該水溶液から減圧濾過により活性炭を取り除き、次いで、反応操作工程で除去した後に回収したアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノール）56kgを該水溶液に添加した。更に、攪拌下、クエン酸一水和物を液温を45℃に保ちながら、ゆるやかに加えると、徐々に遊離のシトシンが結晶として析出してきた。該水溶液のpH値が7.8になった時点でクエン酸一水和物の添加を止めた。この時、添加したクエン酸一水和物の合計量は43.8kgであった。
【００６８】
引き続き、該水溶液からシトシン結晶を濾別し、水50Lで洗浄して、白色のシトシン結晶37.5kgを得た。更に、この結晶を減圧下で恒量になるまで乾燥させて、白色のシトシン結晶31.7kg(285mol：収率74.1mol％)を得た。得られたシトシン結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、純度は99.8重量％であった。また、カールフィッシャー法による水分定量値は0.1重量％であった。
【００６９】
【発明の効果】
本発明により、低級アルコールを反応溶媒に用いてシトシンを製造する際に、第１成分のニトリル化合物と第２成分の尿素とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の増加による反応液の高粘度化を防止することが出来る、工業的に有利なシトシン類の製造法を提供することが出来る。
Claims (6)
- （Ａ）低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）
- 反応操作工程において、低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）を除去しながら反応させてシトシンのアルカリ金属塩を生成させる請求項１記載のシトシンの製造法。
- （Ｃ）溶媒置換工程に引き続き、水を添加・混合して有機層と水層に層分離させて、シトシンのアルカリ金属塩を含む水層（水溶液）を得る溶媒分離工程、（Ｄ）次いで、層分離によって得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液からアルコール成分を除去し、得られた水溶液を活性炭で処理する活性炭処理工程、（Ｅ）更に、活性炭処理液に水可溶性アルコール及び酸を加えて中和し、遊離のシトシンを分離・乾燥させて結晶として取得する中和晶析工程、の各工程からなる請求項１記載のシトシンの製造法。
- 活性炭処理工程の際に、シトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液中のアルコール成分の濃度が、５重量％以下である請求項３記載のシトシンの製造法。
- 反応操作工程及び溶媒置換工程において除去したアルコール成分を回収して、中和晶析工程で再使用する請求項３記載のシトシンの製造法。
- 中和晶析工程において使用する酸がクエン酸である請求項３記載のシトシンの製造法。
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