JP2001163863A - シトシン類の製造法 - Google Patents
シトシン類の製造法Info
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- JP2001163863A JP2001163863A JP35007299A JP35007299A JP2001163863A JP 2001163863 A JP2001163863 A JP 2001163863A JP 35007299 A JP35007299 A JP 35007299A JP 35007299 A JP35007299 A JP 35007299A JP 2001163863 A JP2001163863 A JP 2001163863A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 低級アルコールを反応溶媒に用いてシトシン
を製造する際に、アルコール成分析出するシトシンのア
ルカリ金属塩の増加による反応液の高粘度化を防止する
ことが出来る、工業的に有利なシトシン類の製造法を提
供する。 【解決手段】 （Ａ）低級アルコール溶媒中で、第１成
分の少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿
素とを、アルカリ金属アルコラートの存在下に、第１成
分と第２成分とを反応させた後、アルコール成分（主
に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応
で副生する低級アルコール）を除去してシトシンのアル
カリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成分を
消費）させる反応操作工程、（Ｂ）その後、芳香族系有
機溶媒で低級アルコール（反応で副生する低級アルコー
ルを含む）の大部分を置換する溶媒置換工程、からなる
ことを特徴とするシトシン類の製造法。
を製造する際に、アルコール成分析出するシトシンのア
ルカリ金属塩の増加による反応液の高粘度化を防止する
ことが出来る、工業的に有利なシトシン類の製造法を提
供する。 【解決手段】 （Ａ）低級アルコール溶媒中で、第１成
分の少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿
素とを、アルカリ金属アルコラートの存在下に、第１成
分と第２成分とを反応させた後、アルコール成分（主
に、最初から存在している低級アルコール溶媒及び反応
で副生する低級アルコール）を除去してシトシンのアル
カリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成分を
消費）させる反応操作工程、（Ｂ）その後、芳香族系有
機溶媒で低級アルコール（反応で副生する低級アルコー
ルを含む）の大部分を置換する溶媒置換工程、からなる
ことを特徴とするシトシン類の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（５）
【０００２】
【化５】 で示されるシトシンを工業的に容易に製造する方法に関
する。前記シトシンは、例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤
等の医薬品の製造原料として有用な化合物である。
する。前記シトシンは、例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤
等の医薬品の製造原料として有用な化合物である。
【０００３】
【従来の技術】従来、低級アルコール溶媒中で、3-アル
コキシアクリロニトリル及び／又は3,3-ジアルコキシプ
ロピオニトリルのニトリル化合物（第１成分）と尿素
（第２成分）とを、アルカリ金属アルコラートの存在下
で反応させて、シトシンを製造する方法は既に知られて
いる（例えば、特開昭58-116473号公報、特開昭59-9306
0号公報、特願平2-108673号公報）。しかしながら、上
記の方法では、第１成分と第２成分とを反応させた後、
アルコール成分（主に、最初から存在している低級アル
コール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去
するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結
晶濃度の増加によって反応液が極めて高粘度となり、そ
の反応液の攪拌、取り扱いが困難になるという問題があ
った。
コキシアクリロニトリル及び／又は3,3-ジアルコキシプ
ロピオニトリルのニトリル化合物（第１成分）と尿素
（第２成分）とを、アルカリ金属アルコラートの存在下
で反応させて、シトシンを製造する方法は既に知られて
いる（例えば、特開昭58-116473号公報、特開昭59-9306
0号公報、特願平2-108673号公報）。しかしながら、上
記の方法では、第１成分と第２成分とを反応させた後、
アルコール成分（主に、最初から存在している低級アル
コール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去
するに従って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結
晶濃度の増加によって反応液が極めて高粘度となり、そ
の反応液の攪拌、取り扱いが困難になるという問題があ
った。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、低級
アルコールを反応溶媒に用いてシトシンを製造する際
に、第１成分のニトリル化合物と第２成分の尿素とを反
応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在して
いる低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコ
ール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカ
リ金属塩の結晶濃度の増加による反応液の高粘度化を防
止することが出来る、工業的に有利なシトシン類の製造
法を提供するものである。
アルコールを反応溶媒に用いてシトシンを製造する際
に、第１成分のニトリル化合物と第２成分の尿素とを反
応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在して
いる低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコ
ール）を除去するに従って、析出するシトシンのアルカ
リ金属塩の結晶濃度の増加による反応液の高粘度化を防
止することが出来る、工業的に有利なシトシン類の製造
法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、（Ａ）
低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）
低級アルコール溶媒中で、第１成分の一般式（１）
【０００６】
【化６】 （式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
【０００７】で示される3-アルコキシアクリロニトリル
及び一般式（２）
及び一般式（２）
【０００８】
【化７】 （式中、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なっていても良い、炭
素数１〜６のアルキル基を示す。）
素数１〜６のアルキル基を示す。）
【０００９】で示される3,3-ジアルコキシプロピオニト
リルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル
化合物と、第２成分の尿素とを、一般式（３）
リルからなる群から選ばれた少なくとも１種のニトリル
化合物と、第２成分の尿素とを、一般式（３）
【００１０】
【化８】 （式中、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｘは
アルカリ金属を示す。）
アルカリ金属を示す。）
【００１１】で示されるアルカリ金属アルコラートの存
在下に、第１成分と第２成分とを反応させた後、アルコ
ール成分（主に、最初から存在している低級アルコール
溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去して一
般式（４）
在下に、第１成分と第２成分とを反応させた後、アルコ
ール成分（主に、最初から存在している低級アルコール
溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去して一
般式（４）
【００１２】
【化９】 （式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）
【００１３】で示されるシトシンのアルカリ金属塩を合
成し、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させる反
応操作工程、（Ｂ）その後、芳香族系有機溶媒で低級ア
ルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）
の大部分を置換する溶媒置換工程、からなることを特徴
とするシトシン類の製造法によって解決される。
成し、反応を完結（実質的に第１成分を消費）させる反
応操作工程、（Ｂ）その後、芳香族系有機溶媒で低級ア
ルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）
の大部分を置換する溶媒置換工程、からなることを特徴
とするシトシン類の製造法によって解決される。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明は、（Ａ）低級アルコール
溶媒中で、第１成分の一般式（１）で示される3-アルコ
キシアクリロニトリル及び一般式（２）で示される3,3-
ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた
少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素と
を、一般式（３）で示されるアルカリ金属アルコラート
の存在下に反応させた後、アルコール成分（主に、最初
から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生す
る低級アルコール）を除去して一般式（４）で示される
シトシンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質
的に第１成分を消費）させる反応操作工程、（Ｂ）その
後、芳香族系有機溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副
生する低級アルコールを含む）の大部分を置換する溶媒
置換工程、からなる二つの工程によってシトシンのアル
カリ金属塩を反応生成物として得るものである。
溶媒中で、第１成分の一般式（１）で示される3-アルコ
キシアクリロニトリル及び一般式（２）で示される3,3-
ジアルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた
少なくとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素と
を、一般式（３）で示されるアルカリ金属アルコラート
の存在下に反応させた後、アルコール成分（主に、最初
から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生す
る低級アルコール）を除去して一般式（４）で示される
シトシンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質
的に第１成分を消費）させる反応操作工程、（Ｂ）その
後、芳香族系有機溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副
生する低級アルコールを含む）の大部分を置換する溶媒
置換工程、からなる二つの工程によってシトシンのアル
カリ金属塩を反応生成物として得るものである。
【００１５】前記のように低級アルコールを反応溶媒に
用いてシトシンを製造する際には、第１成分と第２成分
とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存
在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級
アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンの
アルカリ金属塩の結晶濃度の増加によって反応液が極め
て高粘度となり、その反応液の操作性、特に攪拌が極め
て困難となるが、本発明では、前記のように、反応を完
結（実質的に第１成分を消費）させた後、芳香族系有機
溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコ
ールを含む）の大部分を置換することで、反応液の高粘
度化を防ぐことが出来ると共に、攪拌の困難性を低減す
ることが出来る。なお、前記反応液の粘度変化、即ち、
攪拌の困難性の度合いは、例えば、攪拌機の負荷（負荷
電流値）を測定することで数値として示すことが出来
る。
用いてシトシンを製造する際には、第１成分と第２成分
とを反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存
在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級
アルコール）を除去するに従って、析出するシトシンの
アルカリ金属塩の結晶濃度の増加によって反応液が極め
て高粘度となり、その反応液の操作性、特に攪拌が極め
て困難となるが、本発明では、前記のように、反応を完
結（実質的に第１成分を消費）させた後、芳香族系有機
溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコ
ールを含む）の大部分を置換することで、反応液の高粘
度化を防ぐことが出来ると共に、攪拌の困難性を低減す
ることが出来る。なお、前記反応液の粘度変化、即ち、
攪拌の困難性の度合いは、例えば、攪拌機の負荷（負荷
電流値）を測定することで数値として示すことが出来
る。
【００１６】引き続き、前記の二つの工程を順次説明す
る。 （Ａ）反応操作工程 本発明の反応操作工程は、低級アルコール溶媒中で、第
１成分の一般式（１）で示される3-アルコキシアクリロ
ニトリル及び一般式（２）で示される3,3-ジアルコキシ
プロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１
種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、一般式
（３）で示されるアルカリ金属アルコラートの存在下に
反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在し
ている低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アル
コール）を除去して一般式（４）で示されるシトシンの
アルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成
分を消費）させる工程である。
る。 （Ａ）反応操作工程 本発明の反応操作工程は、低級アルコール溶媒中で、第
１成分の一般式（１）で示される3-アルコキシアクリロ
ニトリル及び一般式（２）で示される3,3-ジアルコキシ
プロピオニトリルからなる群から選ばれた少なくとも１
種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、一般式
（３）で示されるアルカリ金属アルコラートの存在下に
反応させた後、アルコール成分（主に、最初から存在し
ている低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アル
コール）を除去して一般式（４）で示されるシトシンの
アルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第１成
分を消費）させる工程である。
【００１７】本発明の反応操作工程において使用する低
級アルコール溶媒は、例えば、イソプロピルアルコー
ル、s-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、s-ペン
チルアルコール、t-ペンチルアルコール等の炭素数が３
〜６の分枝状のアルキル基を有するアルコールが好適に
使用される。これら低級アルコール溶媒は、単独又は二
種以上を混合して使用しても良い。
級アルコール溶媒は、例えば、イソプロピルアルコー
ル、s-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、s-ペン
チルアルコール、t-ペンチルアルコール等の炭素数が３
〜６の分枝状のアルキル基を有するアルコールが好適に
使用される。これら低級アルコール溶媒は、単独又は二
種以上を混合して使用しても良い。
【００１８】前記低級アルコール溶媒の使用量は、後述
に記載した反応液中におけるニトリル化合物の濃度を満
足させる範囲であれば、特に限定されない。
に記載した反応液中におけるニトリル化合物の濃度を満
足させる範囲であれば、特に限定されない。
【００１９】本発明の反応操作工程において使用する第
１成分であるニトリル化合物は、前記の一般式（１）で
示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式
（２）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルか
らなる群から選ばれる少なくとも１種のニトリル化合物
である。
１成分であるニトリル化合物は、前記の一般式（１）で
示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式
（２）で示される3,3-ジアルコキシプロピオニトリルか
らなる群から選ばれる少なくとも１種のニトリル化合物
である。
【００２０】その一般式（１）において、Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基であり、例えば、Ｒ1がメチル基、
エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル
基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の直
鎖状又は分枝状のアルキル基である3-アルコキシアクリ
ロニトリルが使用されるが、特にメチル基、エチル基、
n-プロピル基、イソプロピル基である3-アルコキシアク
リロニトリルが好適に使用される。
１〜６のアルキル基であり、例えば、Ｒ1がメチル基、
エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル
基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の直
鎖状又は分枝状のアルキル基である3-アルコキシアクリ
ロニトリルが使用されるが、特にメチル基、エチル基、
n-プロピル基、イソプロピル基である3-アルコキシアク
リロニトリルが好適に使用される。
【００２１】また、その一般式（２）において、Ｒ2及
びＲ3は同一又は異なっていても良い、炭素数１〜６の
アルキル基であり、例えば、Ｒ2及び／又はＲ3がメチル
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の
直鎖状又は分枝状のアルキル基である3,3-ジアルコキシ
プロピオニトリルが使用されるが、特にメチル基、エチ
ル基、n-プロピル基、イソプロピル基である3,3-ジアル
コキシプロピオニトリルが好適に使用される。
びＲ3は同一又は異なっていても良い、炭素数１〜６の
アルキル基であり、例えば、Ｒ2及び／又はＲ3がメチル
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、イソブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等の
直鎖状又は分枝状のアルキル基である3,3-ジアルコキシ
プロピオニトリルが使用されるが、特にメチル基、エチ
ル基、n-プロピル基、イソプロピル基である3,3-ジアル
コキシプロピオニトリルが好適に使用される。
【００２２】本発明の反応操作工程において使用するニ
トリル化合物の濃度は、反応開始時において0.5〜40重
量％、好ましくは1.0〜30重量％、更に好ましくは2〜25
重量％である。
トリル化合物の濃度は、反応開始時において0.5〜40重
量％、好ましくは1.0〜30重量％、更に好ましくは2〜25
重量％である。
【００２３】本発明の反応操作工程において使用する第
２成分である尿素の量は、前記ニトリル化合物に対して
0.2〜10倍モル、好ましくは0.5〜8倍モル、更に好まし
くは1.0〜5倍モルである。
２成分である尿素の量は、前記ニトリル化合物に対して
0.2〜10倍モル、好ましくは0.5〜8倍モル、更に好まし
くは1.0〜5倍モルである。
【００２４】本発明の反応操作工程において使用するア
ルカリ金属アルコラートは、前記の一般式（３）で示さ
れる。その一般式（３）において、Ｒ4は炭素数１〜６
のアルキル基であり、例えば、Ｒ4がメチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等
の直鎖状又は分枝状のアルキル基であるアルカリ金属ア
ルコラートが好適に使用される。また、Ｘはアルカリ金
属であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、
ルビジウムが挙げられる。
ルカリ金属アルコラートは、前記の一般式（３）で示さ
れる。その一般式（３）において、Ｒ4は炭素数１〜６
のアルキル基であり、例えば、Ｒ4がメチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等
の直鎖状又は分枝状のアルキル基であるアルカリ金属ア
ルコラートが好適に使用される。また、Ｘはアルカリ金
属であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、
ルビジウムが挙げられる。
【００２５】前記アルカリ金属アルコラートとしては、
例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムn-プロポキシド、ナトリウムイソプロポ
キシド、カリウムエトキシド、カリウムn-プロポキシ
ド、カリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブトキシド
等が好適に使用される。
例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムn-プロポキシド、ナトリウムイソプロポ
キシド、カリウムエトキシド、カリウムn-プロポキシ
ド、カリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブトキシド
等が好適に使用される。
【００２６】前記アルカリ金属アルコラートの使用量
は、前記ニトリル化合物に対して0.1〜10倍モル、好ま
しくは0.5〜8倍モル、更に好ましくは1.0〜5倍モルであ
る。これらのアルカリ金属アルコラートは、単独又は二
種以上を混合して使用しても良く、粉末又は低級アルコ
ールに溶解させた溶液として反応系内に加えても良い。
は、前記ニトリル化合物に対して0.1〜10倍モル、好ま
しくは0.5〜8倍モル、更に好ましくは1.0〜5倍モルであ
る。これらのアルカリ金属アルコラートは、単独又は二
種以上を混合して使用しても良く、粉末又は低級アルコ
ールに溶解させた溶液として反応系内に加えても良い。
【００２７】本発明の反応操作工程は、例えば、尿素、
アルカリ金属アルコラート及び低級アルコール溶媒の混
合液に、ニトリル化合物を添加して、加熱攪拌する等の
方法によって行われる。その際の反応温度は50〜150
℃、好ましくは60〜130℃、更に好ましくは70〜120℃で
あり、反応圧力は0.5〜20気圧、好ましくは0.8〜1.5気
圧、更に好ましくは0.9〜1.2気圧である。なお、反応
は、アルコール成分（主に、最初から存在している低級
アルコール溶媒及び反応によって副生する低級アルコー
ル）を除去しながら行っても良い。
アルカリ金属アルコラート及び低級アルコール溶媒の混
合液に、ニトリル化合物を添加して、加熱攪拌する等の
方法によって行われる。その際の反応温度は50〜150
℃、好ましくは60〜130℃、更に好ましくは70〜120℃で
あり、反応圧力は0.5〜20気圧、好ましくは0.8〜1.5気
圧、更に好ましくは0.9〜1.2気圧である。なお、反応
は、アルコール成分（主に、最初から存在している低級
アルコール溶媒及び反応によって副生する低級アルコー
ル）を除去しながら行っても良い。
【００２８】（Ｂ）溶媒置換工程 本発明の溶媒置換工程は、反応操作工程で得られたシト
シンのアルカリ金属塩が結晶として析出している反応混
合物中に、芳香族系有機溶媒を加え、前記反応で用いた
低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを
含む）を除去することで、芳香族系有機溶媒で系内の反
応溶媒の大部分を置換する工程である。即ち、低級アル
コール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）中
で高粘度のブロック状固体として析出していたシトシン
のアルカリ金属塩の結晶は、芳香族系有機溶媒に系内の
反応溶媒の大部分を置換することで、固まることなくス
ラリー状に分散する。それにより、結晶濃度の上昇によ
る攪拌の困難性を低減することが出来る。
シンのアルカリ金属塩が結晶として析出している反応混
合物中に、芳香族系有機溶媒を加え、前記反応で用いた
低級アルコール溶媒（反応で副生する低級アルコールを
含む）を除去することで、芳香族系有機溶媒で系内の反
応溶媒の大部分を置換する工程である。即ち、低級アル
コール溶媒（反応で副生する低級アルコールを含む）中
で高粘度のブロック状固体として析出していたシトシン
のアルカリ金属塩の結晶は、芳香族系有機溶媒に系内の
反応溶媒の大部分を置換することで、固まることなくス
ラリー状に分散する。それにより、結晶濃度の上昇によ
る攪拌の困難性を低減することが出来る。
【００２９】本発明の溶媒置換工程では、例えば、反応
操作工程で得られた反応混合物中に芳香族系有機溶媒を
加えた後、通常の蒸留操作によって、低級アルコール溶
媒（反応で副生する低級アルコールを含む）を主成分と
して留出（反応混合物から除去）させるが、この時、単
蒸留によって留出させても良いが、芳香族系有機溶媒の
留出を抑えるために、還流分配装置が蒸留塔に備えられ
た蒸留装置を使用して留出させることが好ましい。その
際の留出温度は0〜150℃、好ましくは0〜100℃、更に好
ましくは0〜70℃であり、常圧下又は減圧下で行うのが
好ましい。
操作工程で得られた反応混合物中に芳香族系有機溶媒を
加えた後、通常の蒸留操作によって、低級アルコール溶
媒（反応で副生する低級アルコールを含む）を主成分と
して留出（反応混合物から除去）させるが、この時、単
蒸留によって留出させても良いが、芳香族系有機溶媒の
留出を抑えるために、還流分配装置が蒸留塔に備えられ
た蒸留装置を使用して留出させることが好ましい。その
際の留出温度は0〜150℃、好ましくは0〜100℃、更に好
ましくは0〜70℃であり、常圧下又は減圧下で行うのが
好ましい。
【００３０】本発明の溶媒置換工程において使用する芳
香族系有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン、
シメン、アニソール、クロロベンゼン、ニトロベンゼン
等の非置換又は置換された芳香族系炭化水素類が挙げら
れるが、特にトルエン、キシレン、エチルベンゼン、メ
シチレン、クメン、シメン等のアルキル基で置換された
芳香族系炭化水素類が好適に使用される。
香族系有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クメン、
シメン、アニソール、クロロベンゼン、ニトロベンゼン
等の非置換又は置換された芳香族系炭化水素類が挙げら
れるが、特にトルエン、キシレン、エチルベンゼン、メ
シチレン、クメン、シメン等のアルキル基で置換された
芳香族系炭化水素類が好適に使用される。
【００３１】前記芳香族系有機溶媒の使用量は、前記ニ
トリル化合物1gに対して0.2〜30ml、好ましくは0.5〜15
ml、更に好ましくは1〜6mlである。これらの芳香族系有
機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
く、溶媒置換工程の最初に全量を加えても良いし、蒸留
操作の途中で分割して加えても良い。
トリル化合物1gに対して0.2〜30ml、好ましくは0.5〜15
ml、更に好ましくは1〜6mlである。これらの芳香族系有
機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
く、溶媒置換工程の最初に全量を加えても良いし、蒸留
操作の途中で分割して加えても良い。
【００３２】本発明においては、前記の（Ａ）反応操作
工程及び（Ｂ）溶媒置換工程によって、効率良くシトシ
ンのアルカリ金属塩を得ることが出来るが、引き続き、
以下の各工程を行うことによって、最終的に純度の高い
シトシンの結晶を得ることが出来る。（Ｃ）溶媒置換工
程に引き続き、水を添加・混合して有機層と水層に層分
離させて、シトシンのアルカリ金属塩を含む水層（水溶
液）を得る溶媒分離工程、（Ｄ）次いで、層分離によっ
て得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から
アルコール成分（主に、最初から存在している低級アル
コール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去
し、得られた水溶液を活性炭で処理する活性炭処理工
程、（Ｅ）更に、活性炭処理液に水可溶性アルコール及
び酸を加えて中和し、遊離のシトシンを分離・乾燥させ
て結晶として取得する中和晶析工程。
工程及び（Ｂ）溶媒置換工程によって、効率良くシトシ
ンのアルカリ金属塩を得ることが出来るが、引き続き、
以下の各工程を行うことによって、最終的に純度の高い
シトシンの結晶を得ることが出来る。（Ｃ）溶媒置換工
程に引き続き、水を添加・混合して有機層と水層に層分
離させて、シトシンのアルカリ金属塩を含む水層（水溶
液）を得る溶媒分離工程、（Ｄ）次いで、層分離によっ
て得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から
アルコール成分（主に、最初から存在している低級アル
コール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去
し、得られた水溶液を活性炭で処理する活性炭処理工
程、（Ｅ）更に、活性炭処理液に水可溶性アルコール及
び酸を加えて中和し、遊離のシトシンを分離・乾燥させ
て結晶として取得する中和晶析工程。
【００３３】引き続き、前記の三つの工程を順次説明す
る。 （Ｃ）溶媒分離工程 本発明の溶媒分離工程は、溶媒置換工程で得られた、シ
トシンのアルカリ金属塩がスラリー状に分散している芳
香族系有機溶媒中に、水を添加・混合して有機層と水層
に層分離させて、シトシンのアルカリ金属塩が溶解して
いる水層（水溶液）を得る工程である。
る。 （Ｃ）溶媒分離工程 本発明の溶媒分離工程は、溶媒置換工程で得られた、シ
トシンのアルカリ金属塩がスラリー状に分散している芳
香族系有機溶媒中に、水を添加・混合して有機層と水層
に層分離させて、シトシンのアルカリ金属塩が溶解して
いる水層（水溶液）を得る工程である。
【００３４】前記水の添加量は、有機層と水層が分離す
るような量であれば特に制限はないが、効率良くシトシ
ンのアルカリ金属塩を含む水溶液を得るためには、生成
したシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）
に対して1〜50重量倍、好ましくは2〜40重量倍、更に好
ましくは5〜30重量倍の水が使用される。
るような量であれば特に制限はないが、効率良くシトシ
ンのアルカリ金属塩を含む水溶液を得るためには、生成
したシトシンのアルカリ金属塩（重量：シトシン換算）
に対して1〜50重量倍、好ましくは2〜40重量倍、更に好
ましくは5〜30重量倍の水が使用される。
【００３５】（Ｄ）活性炭処理工程 本発明の活性炭処理工程は、溶媒分離工程で得られたシ
トシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、水溶液中に
残存しているアルコール成分（主に、最初から存在して
いる低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコ
ール）をほぼ完全に除去し、次いで、得られた水溶液に
活性炭を添加して、着色成分や不純物を該水溶液から取
り除く工程である。
トシンのアルカリ金属塩を含む水溶液から、水溶液中に
残存しているアルコール成分（主に、最初から存在して
いる低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコ
ール）をほぼ完全に除去し、次いで、得られた水溶液に
活性炭を添加して、着色成分や不純物を該水溶液から取
り除く工程である。
【００３６】本発明の活性炭処理工程では、例えば、ま
ず、溶媒分離工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩
を含む水溶液から、通常の蒸留操作によって、アルコー
ル成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶
媒及び反応で副生する低級アルコール）を主成分として
留出（該水溶液から除去）させるが、その際の液温は好
ましくは80℃以下、更に好ましくは60℃以下であり、減
圧下で行うのが好ましい。
ず、溶媒分離工程で得られたシトシンのアルカリ金属塩
を含む水溶液から、通常の蒸留操作によって、アルコー
ル成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶
媒及び反応で副生する低級アルコール）を主成分として
留出（該水溶液から除去）させるが、その際の液温は好
ましくは80℃以下、更に好ましくは60℃以下であり、減
圧下で行うのが好ましい。
【００３７】なお、前記蒸留操作は、水溶液中に残存し
ているアルコール成分（主に、最初から存在している低
級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）
の濃度が5重量％以下、好ましくは4重量％以下、更に好
ましくは3重量％以下となるまで実施する。
ているアルコール成分（主に、最初から存在している低
級アルコール溶媒及び反応で副生する低級アルコール）
の濃度が5重量％以下、好ましくは4重量％以下、更に好
ましくは3重量％以下となるまで実施する。
【００３８】また、アルコール成分（主に、最初から存
在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級
アルコール）を留出させた後の水溶液中のシトシンのア
ルカリ金属塩（重量：シトシン換算）の濃度は好ましく
は2〜20重量％、更に好ましくは5〜17重量％であり、前
記蒸留操作によって該水溶液が濃縮（水の一部が留出）
され過ぎた場合には、必要に応じて前記濃度範囲に入る
ように、新たに水を添加しても良い。
在している低級アルコール溶媒及び反応で副生する低級
アルコール）を留出させた後の水溶液中のシトシンのア
ルカリ金属塩（重量：シトシン換算）の濃度は好ましく
は2〜20重量％、更に好ましくは5〜17重量％であり、前
記蒸留操作によって該水溶液が濃縮（水の一部が留出）
され過ぎた場合には、必要に応じて前記濃度範囲に入る
ように、新たに水を添加しても良い。
【００３９】引き続き、該水溶液に、活性炭を添加して
活性炭処理を行うが、その際の処理温度は10〜100℃、
好ましくは20〜90℃、更に好ましくは40〜85℃である。
活性炭処理を行うが、その際の処理温度は10〜100℃、
好ましくは20〜90℃、更に好ましくは40〜85℃である。
【００４０】本発明の活性炭処理工程において使用する
活性炭はドライ品でもウエット品でも良く、その使用量
は、水溶液中に含まれるシトシンのアルカリ金属塩（重
量：シトシン換算）に対してドライ品換算で1〜18重量
％、好ましくは2〜16重量％、更に好ましくは5〜13重量
％である。
活性炭はドライ品でもウエット品でも良く、その使用量
は、水溶液中に含まれるシトシンのアルカリ金属塩（重
量：シトシン換算）に対してドライ品換算で1〜18重量
％、好ましくは2〜16重量％、更に好ましくは5〜13重量
％である。
【００４１】（Ｅ）中和晶析工程 本発明の中和晶析工程は、まず、前記活性炭処理工程で
得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液（活性
炭処理液）から、活性炭を濾過等の方法により除去し、
次いで、水可溶性のアルコールを添加し、更に酸を添加
して、遊離のシトシンを分離・乾燥させて結晶として取
得する工程である。
得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む水溶液（活性
炭処理液）から、活性炭を濾過等の方法により除去し、
次いで、水可溶性のアルコールを添加し、更に酸を添加
して、遊離のシトシンを分離・乾燥させて結晶として取
得する工程である。
【００４２】本発明の中和晶析工程によって使用する水
可溶性のアルコールとしては、好ましくは50重量％以
上、更に好ましくは80重量％以上溶解するような炭素数
1〜4のアルコールであることが好ましく、例えば、メタ
ノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、t-ブチルアルコール、イソブチルアル
コール等が好適に使用されるが、反応操作工程及び溶媒
置換工程において除去したアルコール成分（主に、最初
から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生す
る低級アルコール）を回収して、再使用しても良い。
可溶性のアルコールとしては、好ましくは50重量％以
上、更に好ましくは80重量％以上溶解するような炭素数
1〜4のアルコールであることが好ましく、例えば、メタ
ノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、t-ブチルアルコール、イソブチルアル
コール等が好適に使用されるが、反応操作工程及び溶媒
置換工程において除去したアルコール成分（主に、最初
から存在している低級アルコール溶媒及び反応で副生す
る低級アルコール）を回収して、再使用しても良い。
【００４３】前記水可溶性アルコールの使用量は、水溶
液中に含まれるシトシンのアルカリ金属塩（重量：シト
シン換算）に対して好ましくは0.5〜15重量倍、更に好
ましくは0.7〜10重量倍である。
液中に含まれるシトシンのアルカリ金属塩（重量：シト
シン換算）に対して好ましくは0.5〜15重量倍、更に好
ましくは0.7〜10重量倍である。
【００４４】本発明の中和晶析工程によって使用する酸
としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸等の無機
酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、クエン酸等
の有機酸が挙げられるが、好ましくは有機酸、更に好ま
しくは酢酸、クエン酸が使用される。
としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸等の無機
酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、クエン酸等
の有機酸が挙げられるが、好ましくは有機酸、更に好ま
しくは酢酸、クエン酸が使用される。
【００４５】前記酸の使用量は、水溶液のpH値が好まし
くは7〜9、更に好ましくは7〜8になるような量であれ
ば、特に制限はない。なお、酸の添加は、水溶液の温度
が0〜80℃、好ましくは5〜70℃、更に好ましくは10〜50
℃になるような範囲で行う。
くは7〜9、更に好ましくは7〜8になるような量であれ
ば、特に制限はない。なお、酸の添加は、水溶液の温度
が0〜80℃、好ましくは5〜70℃、更に好ましくは10〜50
℃になるような範囲で行う。
【００４６】本発明の中和晶析工程によって遊離のシト
シン結晶が析出してくるが、これは室温付近（10〜40
℃）において、通常の濾過等によって濾別した後、副生
した塩（中和で使用した酸のアルカリ金属塩）を取り除
くために充分な量の水で洗浄される。その後、減圧下で
恒量となるまで乾燥することで、純度の高いシトシン結
晶を得ることが出来る。
シン結晶が析出してくるが、これは室温付近（10〜40
℃）において、通常の濾過等によって濾別した後、副生
した塩（中和で使用した酸のアルカリ金属塩）を取り除
くために充分な量の水で洗浄される。その後、減圧下で
恒量となるまで乾燥することで、純度の高いシトシン結
晶を得ることが出来る。
【００４７】
【実施例】以下に実施例及び比較例を示して本発明を更
に詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお、実施例及び比較例にお
ける高速液体クロマトグラフィー及びガスクロマトグラ
フィーの分析条件は以下の通りである。
に詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお、実施例及び比較例にお
ける高速液体クロマトグラフィー及びガスクロマトグラ
フィーの分析条件は以下の通りである。
【００４８】高速液体クロマトグラフィーの分析条件： カラム；TSK-gel ODS-80TM（東ソー株式会社製）4.6mm
φ×250mm カラム温度；35℃ 移動相；水970ml、アセトニトリル30ml、リン酸二水素
アンモニウム5.75g及びヘキサンスルホン酸ナトリウム
1.88gの混合水溶液をリン酸を使用してpH3.5に調整した
もの。 流速；1.0ml/min. 検出波長；242nm 保持時間；シトシン8.1分間
φ×250mm カラム温度；35℃ 移動相；水970ml、アセトニトリル30ml、リン酸二水素
アンモニウム5.75g及びヘキサンスルホン酸ナトリウム
1.88gの混合水溶液をリン酸を使用してpH3.5に調整した
もの。 流速；1.0ml/min. 検出波長；242nm 保持時間；シトシン8.1分間
【００４９】ガスクロマトグラフィーの分析条件（条件
１）： 検出器；水素炎イオン化検出器（FID） カラム；シリコンOV-17 14％(Uniport HP)：DEGS 5％
(セライト545)=15：85の混合物（GLサイエンス社製）、
3.3mmφ×3m カラム温度；90℃から170℃まで3℃/分で昇温 注入口温度；200℃ 検出器温度；200℃ キャリアーガス；窒素 カラム入口圧力；80kPa 保持時間；3-メトキシアクリロニトリル13分間及び14分
間(cis,trans異性体) 3,3-ジメトキシアクリロニトリル13.5分間 アニソール（内部標準）7分間
１）： 検出器；水素炎イオン化検出器（FID） カラム；シリコンOV-17 14％(Uniport HP)：DEGS 5％
(セライト545)=15：85の混合物（GLサイエンス社製）、
3.3mmφ×3m カラム温度；90℃から170℃まで3℃/分で昇温 注入口温度；200℃ 検出器温度；200℃ キャリアーガス；窒素 カラム入口圧力；80kPa 保持時間；3-メトキシアクリロニトリル13分間及び14分
間(cis,trans異性体) 3,3-ジメトキシアクリロニトリル13.5分間 アニソール（内部標準）7分間
【００５０】ガスクロマトグラフィーの分析条件（条件
２）： 検出器；水素炎イオン化検出器（FID） カラム；ガスパック54（GLサイエンス社製）、3.3mmφ
×3m カラム温度；220℃ 注入口温度；240℃ 検出器温度；240℃ キャリアーガス；窒素 カラム入口圧力；80kPa 保持時間；メタノール1.8分間 イソプロピルアルコール2.9分間 1,4-ジオキサン（内部標準）5.8分間
２）： 検出器；水素炎イオン化検出器（FID） カラム；ガスパック54（GLサイエンス社製）、3.3mmφ
×3m カラム温度；220℃ 注入口温度；240℃ 検出器温度；240℃ キャリアーガス；窒素 カラム入口圧力；80kPa 保持時間；メタノール1.8分間 イソプロピルアルコール2.9分間 1,4-ジオキサン（内部標準）5.8分間
【００５１】実施例１ 攪拌装置、滴下漏斗、冷却器、温度計、加熱装置を備え
た内容積1Lのガラス製四口フラスコに、尿素84.3g(1.37
mol)、98％ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイ
ソプロピルアルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃
まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化
合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジ
メトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g
(0.807mol)を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の
負荷電流値は30mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温
し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。
この時の攪拌機の負荷電流値は38mAであった。
た内容積1Lのガラス製四口フラスコに、尿素84.3g(1.37
mol)、98％ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイ
ソプロピルアルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃
まで加熱した。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化
合物（3-メトキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジ
メトキシプロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g
(0.807mol)を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の
負荷電流値は30mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温
し、反応混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。
この時の攪拌機の負荷電流値は38mAであった。
【００５２】その後、アルコール成分（イソプロピルア
ルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却
器下部から150ml除去した。この時の攪拌機の負荷電流
値は68mAであった。次に、キシレン200mlを添加したと
ころ負荷電流値は42mAに下がった。更に、減圧下(170mm
Hg)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応
で副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を270ml
除去した後、キシレンを150ml添加した。この操作中の
負荷電流値は36〜42mAであり、攪拌が困難になることは
なかった。
ルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却
器下部から150ml除去した。この時の攪拌機の負荷電流
値は68mAであった。次に、キシレン200mlを添加したと
ころ負荷電流値は42mAに下がった。更に、減圧下(170mm
Hg)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応
で副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を270ml
除去した後、キシレンを150ml添加した。この操作中の
負荷電流値は36〜42mAであり、攪拌が困難になることは
なかった。
【００５３】この反応混合液に水460mlを加えた後、油
層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリ
ウム塩を含む水層（水溶液）813.7gを得た。得られた水
溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したとこ
ろ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として8
1.5g(0.734mol：収率90.9mol％)生成していた。
層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリ
ウム塩を含む水層（水溶液）813.7gを得た。得られた水
溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したとこ
ろ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として8
1.5g(0.734mol：収率90.9mol％)生成していた。
【００５４】比較例１ 実施例１と同様の装置に、尿素84.3g(1.37mol)、98％ナ
トリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピルア
ルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱し
た。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メ
トキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプ
ロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)
を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値
は35mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混
合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪
拌機の負荷電流値は41mAであった。
トリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピルア
ルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱し
た。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メ
トキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプ
ロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)
を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値
は35mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混
合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪
拌機の負荷電流値は41mAであった。
【００５５】その後、アルコール成分（イソプロピルア
ルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却
器下部から300ml除去したところ、次第に反応混合液の
粘度が上昇して攪拌が困難になり、攪拌機の負荷電流値
が230mAに達したところで攪拌機が停止した。
ルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却
器下部から300ml除去したところ、次第に反応混合液の
粘度が上昇して攪拌が困難になり、攪拌機の負荷電流値
が230mAに達したところで攪拌機が停止した。
【００５６】この反応混合液に水460mlを加えた後、更
にこの水溶液からアルコール成分（イソプロピルアルコ
ールと反応で副生したメタノール）を常圧下で125ml除
去し、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液651.9gを得
た。得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィーで定
量分析したところ、シトシンのナトリウム塩が、シトシ
ン換算として79.1g(0.712mol：収率88.2mol％)生成して
いた。
にこの水溶液からアルコール成分（イソプロピルアルコ
ールと反応で副生したメタノール）を常圧下で125ml除
去し、シトシンのナトリウム塩を含む水溶液651.9gを得
た。得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィーで定
量分析したところ、シトシンのナトリウム塩が、シトシ
ン換算として79.1g(0.712mol：収率88.2mol％)生成して
いた。
【００５７】実施例２ 実施例１と同様の装置に、尿素121.2g(2.02mol)、98％
ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピル
アルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱し
た。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メ
トキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプ
ロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)
を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値
は30mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混
合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪
拌機の負荷電流値は47mAであった。
ナトリウムメトキシド85.4g(1.55mol)及びイソプロピル
アルコール380mlを加え、攪拌しながら75℃まで加熱し
た。その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メ
トキシアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプ
ロピオニトリル(89重量％)の混合物）89.0g(0.807mol)
を15分間かけて滴下した。この時の攪拌機の負荷電流値
は30mAであった。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応混
合液を還流させつつ、3時間反応を行った。この時の攪
拌機の負荷電流値は47mAであった。
【００５８】その後、アルコール成分（イソプロピルア
ルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却
器下部から150ml除去した。この時、次第に攪拌機の負
荷電流値が上昇し、76mAまで達した。ここで、反応液の
一部を取り出して、5重量％塩酸で中和した後にガスク
ロマトグラフィー（条件１）で分析したところ、ニトリ
ル化合物の99％以上が消費されており、反応は完結して
いた。次に、キシレン280mlを添加したところ負荷電流
値は46mAに下がった。更に、減圧下(170mmHg)でアルコ
ール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメ
タノール）とキシレンの混合溶液を230ml除去した。こ
の時の液温は55℃で、この操作中の負荷電流値は46mAで
あり、攪拌が困難になることはなかった。
ルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却
器下部から150ml除去した。この時、次第に攪拌機の負
荷電流値が上昇し、76mAまで達した。ここで、反応液の
一部を取り出して、5重量％塩酸で中和した後にガスク
ロマトグラフィー（条件１）で分析したところ、ニトリ
ル化合物の99％以上が消費されており、反応は完結して
いた。次に、キシレン280mlを添加したところ負荷電流
値は46mAに下がった。更に、減圧下(170mmHg)でアルコ
ール成分（イソプロピルアルコールと反応で副生したメ
タノール）とキシレンの混合溶液を230ml除去した。こ
の時の液温は55℃で、この操作中の負荷電流値は46mAで
あり、攪拌が困難になることはなかった。
【００５９】この反応混合液に水460mlを加えた後、油
層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリ
ウム塩を含む水層（水溶液）865.0gを得た。得られた水
溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したとこ
ろ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として8
1.2g(0.730mol：収率90.5mol％)生成していた。
層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリ
ウム塩を含む水層（水溶液）865.0gを得た。得られた水
溶液を高速液体クロマトグラフィーで定量分析したとこ
ろ、シトシンのナトリウム塩が、シトシン換算として8
1.2g(0.730mol：収率90.5mol％)生成していた。
【００６０】得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む
水溶液から、減圧下(170mmHg)、59℃でアルコール成分
（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノー
ル）を除去した。その後、シトシンのアルカリ金属塩が
わずかに析出してきたので、新たに水300mlを添加して
前記塩を完全に溶解させ、シトシンのアルカリ金属塩を
含む水溶液800gを得た。この水溶液中のアルコール成分
をガスクロマトグラフィー（条件２）で分析したとこ
ろ、メタノール0.26重量％、イソプロピルアルコール0.
05重量％の濃度であった。次いで、この水溶液に活性炭
（商品名；白鷺Ａ(武田薬品工業社製)）7gを添加し、70
〜80℃で30分間攪拌した。
水溶液から、減圧下(170mmHg)、59℃でアルコール成分
（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノー
ル）を除去した。その後、シトシンのアルカリ金属塩が
わずかに析出してきたので、新たに水300mlを添加して
前記塩を完全に溶解させ、シトシンのアルカリ金属塩を
含む水溶液800gを得た。この水溶液中のアルコール成分
をガスクロマトグラフィー（条件２）で分析したとこ
ろ、メタノール0.26重量％、イソプロピルアルコール0.
05重量％の濃度であった。次いで、この水溶液に活性炭
（商品名；白鷺Ａ(武田薬品工業社製)）7gを添加し、70
〜80℃で30分間攪拌した。
【００６１】その後、室温まで冷却し、該水溶液から減
圧濾過により活性炭を取り除き、次いで、イソプロピル
アルコール79gを添加した。更に、攪拌下、クエン酸一
水和物を液温を45℃に保ちながら、ゆるやかに加える
と、徐々に遊離のシトシンが結晶として析出してきた。
該水溶液のpH値が7.8になった時点でクエン酸一水和物
の添加を止めた。この時、添加したクエン酸一水和物の
合計量は88.9gであった。
圧濾過により活性炭を取り除き、次いで、イソプロピル
アルコール79gを添加した。更に、攪拌下、クエン酸一
水和物を液温を45℃に保ちながら、ゆるやかに加える
と、徐々に遊離のシトシンが結晶として析出してきた。
該水溶液のpH値が7.8になった時点でクエン酸一水和物
の添加を止めた。この時、添加したクエン酸一水和物の
合計量は88.9gであった。
【００６２】引き続き、該水溶液からシトシン結晶を濾
別し、水100mlで洗浄して、白色のシトシン結晶88.45g
を得た。更に、この結晶を減圧下で恒量になるまで乾燥
させて、白色のシトシン結晶66.12g(0.590mol：収率73.
1mol％)を得た。得られたシトシン結晶を高速液体クロ
マトグラフィーで分析したところ、純度は99.2重量％で
あった。また、カールフィッシャー法による水分定量値
は0.4重量％であった。
別し、水100mlで洗浄して、白色のシトシン結晶88.45g
を得た。更に、この結晶を減圧下で恒量になるまで乾燥
させて、白色のシトシン結晶66.12g(0.590mol：収率73.
1mol％)を得た。得られたシトシン結晶を高速液体クロ
マトグラフィーで分析したところ、純度は99.2重量％で
あった。また、カールフィッシャー法による水分定量値
は0.4重量％であった。
【００６３】実施例３ 傾斜パドル翼（攪拌翼）の付いた攪拌装置、滴下漏斗、
冷却器、温度計、加熱装置を備えた内容積500Lのステン
レス製反応槽に、工業用尿素57.6kg(960mol)、98％ナト
リウムメトキシド40.4kg(733mol)及びイソプロピルアル
コール141kgを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。
その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキ
シアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピ
オニトリル(89重量％)の混合物）42.3kg(384mol)を30分
間かけて滴下した。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応
混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。
冷却器、温度計、加熱装置を備えた内容積500Lのステン
レス製反応槽に、工業用尿素57.6kg(960mol)、98％ナト
リウムメトキシド40.4kg(733mol)及びイソプロピルアル
コール141kgを加え、攪拌しながら75℃まで加熱した。
その後、75℃を保ったまま、ニトリル化合物（3-メトキ
シアクリロニトリル(11重量％)と3,3-ジメトキシプロピ
オニトリル(89重量％)の混合物）42.3kg(384mol)を30分
間かけて滴下した。滴下終了後、85℃まで昇温し、反応
混合液を還流させつつ、3時間反応を行った。
【００６４】その後、アルコール成分（イソプロピルア
ルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却
器下部から56kg除去した。ここで、反応液の一部を取り
出して、5重量％塩酸で中和した後にガスクロマトグラ
フィー（条件１）で分析したところ、ニトリル化合物の
99％以上が消費されており、反応は完結していた。次
に、キシレン100kgを添加したところ、反応物は固まる
ことなくスラリー状に分散した。更に、減圧下(170mmH
g)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で
副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を110kg除
去した。この時の液温は55℃で、攪拌が困難になること
はなかった。
ルコールと反応で副生したメタノール）を常圧下で冷却
器下部から56kg除去した。ここで、反応液の一部を取り
出して、5重量％塩酸で中和した後にガスクロマトグラ
フィー（条件１）で分析したところ、ニトリル化合物の
99％以上が消費されており、反応は完結していた。次
に、キシレン100kgを添加したところ、反応物は固まる
ことなくスラリー状に分散した。更に、減圧下(170mmH
g)でアルコール成分（イソプロピルアルコールと反応で
副生したメタノール）とキシレンの混合溶液を110kg除
去した。この時の液温は55℃で、攪拌が困難になること
はなかった。
【００６５】この反応混合液に水210kgを加えた後、油
層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリ
ウム塩を含む水層（水溶液）375kgを得た。
層（キシレン層）と水層を分離して、シトシンのナトリ
ウム塩を含む水層（水溶液）375kgを得た。
【００６６】得られたシトシンのアルカリ金属塩を含む
水溶液から、減圧下(170mmHg)、59℃でアルコール成分
（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノー
ル）を除去した。その後、シトシンのアルカリ金属塩が
わずかに析出してきたので、新たに水120kgを添加して
前記塩を完全に溶解させ、シトシンのアルカリ金属塩を
含む水溶液420kgを得た。この水溶液中のアルコール成
分をガスクロマトグラフィー（条件２）で分析したとこ
ろ、メタノール0.31重量％、イソプロピルアルコール0.
06重量％の濃度であった。次いで、この水溶液に活性炭
（商品名；白鷺Ａ(武田薬品工業社製)）4kgを添加し、7
0〜80℃で30分間攪拌した。
水溶液から、減圧下(170mmHg)、59℃でアルコール成分
（イソプロピルアルコールと反応で副生したメタノー
ル）を除去した。その後、シトシンのアルカリ金属塩が
わずかに析出してきたので、新たに水120kgを添加して
前記塩を完全に溶解させ、シトシンのアルカリ金属塩を
含む水溶液420kgを得た。この水溶液中のアルコール成
分をガスクロマトグラフィー（条件２）で分析したとこ
ろ、メタノール0.31重量％、イソプロピルアルコール0.
06重量％の濃度であった。次いで、この水溶液に活性炭
（商品名；白鷺Ａ(武田薬品工業社製)）4kgを添加し、7
0〜80℃で30分間攪拌した。
【００６７】その後、室温まで冷却し、該水溶液から減
圧濾過により活性炭を取り除き、次いで、反応操作工程
で除去した後に回収したアルコール成分（イソプロピル
アルコールと反応で副生したメタノール）56kgを該水溶
液に添加した。更に、攪拌下、クエン酸一水和物を液温
を45℃に保ちながら、ゆるやかに加えると、徐々に遊離
のシトシンが結晶として析出してきた。該水溶液のpH値
が7.8になった時点でクエン酸一水和物の添加を止め
た。この時、添加したクエン酸一水和物の合計量は43.8
kgであった。
圧濾過により活性炭を取り除き、次いで、反応操作工程
で除去した後に回収したアルコール成分（イソプロピル
アルコールと反応で副生したメタノール）56kgを該水溶
液に添加した。更に、攪拌下、クエン酸一水和物を液温
を45℃に保ちながら、ゆるやかに加えると、徐々に遊離
のシトシンが結晶として析出してきた。該水溶液のpH値
が7.8になった時点でクエン酸一水和物の添加を止め
た。この時、添加したクエン酸一水和物の合計量は43.8
kgであった。
【００６８】引き続き、該水溶液からシトシン結晶を濾
別し、水50Lで洗浄して、白色のシトシン結晶37.5kgを
得た。更に、この結晶を減圧下で恒量になるまで乾燥さ
せて、白色のシトシン結晶31.7kg(285mol：収率74.1mol
％)を得た。得られたシトシン結晶を高速液体クロマト
グラフィーで分析したところ、純度は99.8重量％であっ
た。また、カールフィッシャー法による水分定量値は0.
1重量％であった。
別し、水50Lで洗浄して、白色のシトシン結晶37.5kgを
得た。更に、この結晶を減圧下で恒量になるまで乾燥さ
せて、白色のシトシン結晶31.7kg(285mol：収率74.1mol
％)を得た。得られたシトシン結晶を高速液体クロマト
グラフィーで分析したところ、純度は99.8重量％であっ
た。また、カールフィッシャー法による水分定量値は0.
1重量％であった。
【００６９】
【発明の効果】本発明により、低級アルコールを反応溶
媒に用いてシトシンを製造する際に、第１成分のニトリ
ル化合物と第２成分の尿素とを反応させた後、アルコー
ル成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶
媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従
って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の
増加による反応液の高粘度化を防止することが出来る、
工業的に有利なシトシン類の製造法を提供することが出
来る。
媒に用いてシトシンを製造する際に、第１成分のニトリ
ル化合物と第２成分の尿素とを反応させた後、アルコー
ル成分（主に、最初から存在している低級アルコール溶
媒及び反応で副生する低級アルコール）を除去するに従
って、析出するシトシンのアルカリ金属塩の結晶濃度の
増加による反応液の高粘度化を防止することが出来る、
工業的に有利なシトシン類の製造法を提供することが出
来る。
Claims (6)
- 【請求項１】（Ａ）低級アルコール溶媒中で、第１成分
の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で
示される3-アルコキシアクリロニトリル及び一般式
（２） 【化２】 （式中、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なっていても良い、炭
素数１〜６のアルキル基を示す。）で示される3,3-ジア
ルコキシプロピオニトリルからなる群から選ばれた少な
くとも１種のニトリル化合物と、第２成分の尿素とを、
一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｘは
アルカリ金属を示す。）で示されるアルカリ金属アルコ
ラートの存在下に反応させた後、アルコール成分を除去
して一般式（４） 【化４】 （式中、Ｘはアルカリ金属を示す。）で示されるシトシ
ンのアルカリ金属塩を合成し、反応を完結（実質的に第
１成分を消費）させる反応操作工程、（Ｂ）その後、芳
香族系有機溶媒で低級アルコール溶媒（反応で副生する
低級アルコールを含む）の大部分を置換する溶媒置換工
程、からなることを特徴とするシトシン類の製造法。 - 【請求項２】反応操作工程において、低級アルコール溶
媒（反応で副生する低級アルコールを含む）を除去しな
がら反応させてシトシンのアルカリ金属塩を生成させる
請求項１記載のシトシン類の製造法。 - 【請求項３】（Ｃ）溶媒置換工程に引き続き、水を添加
・混合して有機層と水層に層分離させて、シトシンのア
ルカリ金属塩を含む水層（水溶液）を得る溶媒分離工
程、（Ｄ）次いで、層分離によって得られたシトシンの
アルカリ金属塩を含む水溶液からアルコール成分を除去
し、得られた水溶液を活性炭で処理する活性炭処理工
程、（Ｅ）更に、活性炭処理液に水可溶性アルコール及
び酸を加えて中和し、遊離のシトシンを分離・乾燥させ
て結晶として取得する中和晶析工程、の各工程からなる
請求項１記載のシトシン類の製造法。 - 【請求項４】活性炭処理工程の際に、シトシンのアルカ
リ金属塩を含む水溶液中のアルコール成分の濃度が、5
重量％以下である請求項３記載のシトシン類の製造法。 - 【請求項５】反応操作工程及び溶媒置換工程において除
去したアルコール成分を回収して、中和晶析工程で再使
用する請求項３記載のシトシン類の製造法。 - 【請求項６】中和晶析工程において使用する酸がクエン
酸である請求項３記載のシトシン類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35007299A JP4348803B2 (ja) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | シトシンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35007299A JP4348803B2 (ja) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | シトシンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001163863A true JP2001163863A (ja) | 2001-06-19 |
| JP4348803B2 JP4348803B2 (ja) | 2009-10-21 |
Family
ID=18408047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35007299A Expired - Fee Related JP4348803B2 (ja) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | シトシンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4348803B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111646947A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-09-11 | 新乡瑞诺药业有限公司 | 胞嘧啶环合过程中金属钠代替甲醇钠的制备工艺 |
-
1999
- 1999-12-09 JP JP35007299A patent/JP4348803B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| CN111646947A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-09-11 | 新乡瑞诺药业有限公司 | 胞嘧啶环合过程中金属钠代替甲醇钠的制备工艺 |
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| JP4348803B2 (ja) | 2009-10-21 |
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