JP4300027B2 - 血管外治療部位に物質または器具を緊急または長期的に送出するための装置、システムおよび方法 - Google Patents

Description

本発明は、物質（例えば、薬物または他の治療薬もしくは診断薬）あるいは物品（例えば、装置、器具、ワイヤ、センサー、サーミスタなど）をヒト患者または患畜の体内の間質部位に送出するための経管的方法、装置およびシステムを提供する。

ヒト患者または患畜の身体組織内の特定の場所（すなわち、「間質標的部位」）に物質（例えば、薬物、生物材料など）または器具（例えば、ワイヤ、センサーなど）を送出するのが望ましい多くの状況が存在する。そのような標的部位が位置付けされるタイプの組織の例としては、心筋組織、脳組織または腫瘍が挙げられる。

先行技術のある種のカテーテルやドラッグデリバリーステントは、先ず、隣接血管の内腔内または隣接血管の内表面上に薬物を分注し、次いで、その血管壁を介してまたは下流の毛細血管床を介して所望の間質標的位置に薬物を移動させることにより薬物または物質を特定の間質標的位置に間接的に送出するのに使用できると称されている。

先行技術には、隣接血管の内腔内に配置されたカテーテルから、血管壁および任意の介在組織を介して間質標的部位に穿刺カニューレまたは針を誘導前進させて間質標的位置に直接物質または器具を送出するのに用い得るカテーテル装置も含まれている。その場合、所望物質または器具は、血管壁を介した経壁的拡散または選択された毛細血管床への下流経管流を必要とせずに標的間質部位に直接注入または送出し得る。薬物または器具を間質標的部位に直接送出するのに用い得るこれらのカテーテル装置の例は、ＰＣＴ国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７１１５号および同ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７１１２号に記載されている。

薬物（例えば、化学療法剤）、遺伝子療法組成物（例えば、プラスミド、ウイルスベクター、遺伝子改変細胞、裸のＤＮＡ）、生物学的因子（例えば、血管新生促進因子、神経成長因子、他の細胞増殖因子、他のタンパク質）、モノクローナル抗体、または特定の細胞型（例えば、幹細胞または他の前駆細胞、ランゲルハンス島細胞、ドーパミン分泌ニューロン、内皮細胞、心筋細胞、他の筋細胞など）などの物質を、心筋虚血、充実性腫瘍型ガン、パーキンソン症、糖尿病などの疾患を治療するために間質標的位置に制御送出するかまたは標的位置を目標として送出する方法に特に関心が高まってきている。具体的に言えば、心筋虚血を治療する場合、研究の結果、心筋の虚血領域にある種の血管新生促進物質を導入すると、臨床的に有意な冠動脈疾患を有する患者に「治療的血管新生」が生じ得ることが示された。一般に、用語「血管新生」とは、臓器の柔組織内、腫瘍内または組織領域（例えば、心筋）内に新たな毛細血管および／または血管が形成されることを指す。血管新生は、内皮細胞が巣状に分解し、それら自身の基底膜を通って浸潤し、細胞間質を介して血管新生刺激物に向かって遊走し、遊走先端より基端側で増殖し、血管に組織され、新たに合成された基底膜に再結合するという多段階プロセスとして生じると考えられている。用語「治療的血管新生」は、血管新生プロセスの１つ以上の段階を促進し、それによって、それまで十分な血流が欠乏していた組織に新たな血流を生成させるために血管新生促進物質または治療剤を投与することを含む。

心筋に血管新生促進物質を送出するためにこれまで種々の接近法が用いられてきた。１つの接近法は、レーザーなどの組織穿通装置を用いて、心臓の心外膜（外）表面または心内膜（内）表面から心筋内に延びる穿刺路または経心筋（ＴＭＲ）通路を形成し、次いで
、それらのＴＭＲ通路に大量の血管新生促進物質を注入するものである。この接近法の例は、米国特許第５，９２５，０１２号〔マーフィー−シュートリアンら（Ｍｕｒｐｈｙ−Ｃｈｕｔｏｒｉａｎ，ｅｔ ａｌ）〕、同第５，９９９，６７８号（マーフィー−シュートリアンら）および同第６，１０６，５２０号〔ローファーら（Ｌａｕｆｅｒ，ｅｔ ａｌ）〕に記載されている。

当業では、身体の組織、腫瘍または臓器内の特定標的部位に、物質または器具を、組織への外傷が最も少なく、かつ物質または器具を導入する正確な位置に関して最適に制御された状態で送出するための新規装置および方法が求められている。

本発明は、物質（例えば、薬物または他の治療薬もしくは診断薬）あるいは物品（例えば、装置、器具、ワイヤ、センサー、サーミスタなど）をヒト患者または患畜の体内の間質部位に送出するための経管的方法、装置およびシステムを提供する。

本発明の１つの態様により、（ａ）ヒトまたは動物患者の脈間構造（例えば、血管、血管洞もしくは心臓の心室心房）内に配置可能であり、かつカテーテルから血管外標的部位方向に進め得る穿刺装置を有する穿刺カテーテルと、（ｂ）穿刺装置から標的部位に進め得るデリバリーカテーテルとを有するシステムが提供される。本明細書に用いられている限りにおいて、用語「血管壁」とは、血管（すなわち、動脈または静脈）の壁だけでなく、心臓の心室心房を取り囲む心内膜、または穿刺カテーテルが配置され、穿刺装置が貫通してその目的とする隣接組織内位置に達する他の任意の解剖学的構造の壁をも意味するものとする。次いで、デリバリーカテーテルを介して物質、物品または器具を標的部位に送出したり、かつ／またはデリバリーカテーテルを介して標的部位から体液試料もしくは他の情報を得たりし得る。長期間（例えば、数時間、数日、数週間または数ヶ月）にわたって連続的または定期的にデリバリーカテーテルを使用することが望ましい用途においては、デリバリーカテーテルだけを適所に残した状態で（例えば、患者の血管を通り、血管壁に形成された穿通孔を介して外に標的部位まで伸びている状態で）、穿刺装置を血管穿刺カテーテル内に引っ込めて血管壁穿刺カテーテルを抜出し得る。また、物質または物品が堆積された連続的な「列」または一連の堆積部位が得られるように、デリバリーカテーテルを進めたり、引っ込めたりしながら、物質または物品を断続的または連続的に注入し得る。

本発明によれば、単方位湾曲（ｕｎｉｃｕｒｖａｔｅ）もしくは多方位湾曲（ｍｕｌｔｉｃｕｒｖａｔｅ）穿刺装置（または湾曲デリバリーカテーテルと真直ぐな穿刺装置、単方位湾曲穿刺装置もしくは多方位湾曲穿刺装置との組合わせ）の使用は、解剖学的構造の周囲をナビゲイトするか、または手術者がデリバリーカテーテルを入れたくない腔、臓器もしくは解剖学的構造への穿刺を回避する経路にデリバリーカテーテルを誘導するのに役立ち得る。これに関し、手術者がデリバリーカテーテルを入れたり、穿刺したりしたくない心臓の壁、縁もしくは室・房または他の腔もしくは解剖学的構造に略正接する経路を進むようにデリバリーカテーテルをガイドし得る。この室・房、腔または解剖学的構造の穿刺を回避する能力によって、デリバリーカテーテルを別の方法をとった場合よりも深く組織内に進めることができるであろう。組織内により深くデリバリーカテーテルを進めることによって、手術者がデリバリーカテーテルを入れたり、穿刺したりしたくない心臓の心室心房または他の腔もしくは他の解剖学的構造の方向または非正接方向にデリバリーカテーテルを進めた場合に可能な長さより長い注入物質貯留部列または非常に長い一連の注入物質貯留部が得られるであろう。さらに、この非常に長い堆積部位列または一連の堆積部位を提供する能力は、本発明の特定の用途において有利であり得る。例えば、細長い列状
に組織移植片または細胞（例えば、幹細胞、筋芽細胞など）を堆積させる能力によって、細胞は、互いに連絡する組織化構造を形成するか、かつ／または臓器もしくは組織塊の２つの離間された領域間の接続部を形成し得る。デリバリーカテーテルを介して血管新生促進物質を注入する場合、血管新生促進物質を１列に敷設する能力により、手術者は、新血管成長の線状または細長い領域を規定することができるであろう。さらに、組織内にデリバリーカテーテルのより長い部分が進められると、物質をより深く注入することができ、穿刺装置および／またはデリバリーカテーテルを進めることによって形成された間質路を介した出血（ｂｌｅｅｄｂａｃｋ）または噴き返し（ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）の可能性が低くなる。また、本システムのこの能力により、一連のもしくは網状の細長い物質もしくは物品の列もしくは区域または離間された物質もしくは物品の間質貯蔵所を、個々の列、区域もしくは貯蔵所が網目構造を形成して所望どおりに互いに相互作用し得るように堆積させ得る。

デリバリーカテーテルを介して送出し得る物質の種類としては、薬物（血栓溶解剤、抗血小板薬、再狭窄症防止剤（ａｎｔｉ−ｒｅｓｔｅｎｏｔｉｃ ａｇｎｅｔ）、β遮断薬、イオンチャンネル阻害剤、ポジティブもしくはネガティブイオノトロピー剤、不整脈治療薬、抗生物質、鎮痛薬、化学療法剤、他の抗新生物剤など）、天然もしくは組換えタンパク質〔例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経細胞増殖因子（ＮＧＦ）もしくは肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）などの血管形成性タンパク質〕、細胞もしくは細胞製剤（例えば、幹細胞、他の前駆細胞、筋細胞、筋芽細胞、ランゲルハンス島細胞、ドーパミン分泌細胞など）、遺伝子もしくは遺伝子療法製剤（例えば、遺伝子療法用遺伝子を含むウイルスベクター、細胞内に電気泳動移動させるための遺伝子材料、プラスミド、ウイルスベクター、遺伝子改変細胞、裸のＤＮＡなど）、撮像用造影剤もしくは染料、放射性標識診断材料もしくは薬物または他の追跡可能物質、上述の物質だけの混合物、上述の物質のデリバリー物質もしくはマトリックス（例えば、物質がその元の注入部位から離れて分配もしくは散布するのを阻害もしくは遅延させるのに用いられるポリマーマトリックス）、透析溶液もしくはマイクロ透析溶液に溶解するかもしくはそれらと組合わせた混合物、または、治療、撮像、診断もしくは他の目的のためにデリバリーカテーテルを介して導入し得る他の種類の物質が挙げられる。

さらに本発明によれば、上述のシステムのデリバリーカテーテルを配置し得る標的組織の種類には、種々の臓器（例えば、心臓、脳、肝臓、膵臓）、血管壁（血管壁への直接注入によるか、または薬物もしくは物質が血管壁内に分配されるように血管外ではあるが血管近くの外膜周囲領域への注入による）、筋肉（例えば、心筋、骨格筋）または異常な塊（例えば、腫瘍、嚢胞）などが含まれる。

さらに本発明によれば、デリバリーカテーテルを介して送出される物質は、標的領域から出て行くのを遅らせるために高粘度を有していたり、物質が標的領域から出て行くのを遅らせるために標的領域の組織に対して粘着性であったり、かつ／または標的領域に注入された後イン・シトゥーで固化もしくは塊を形成し、それによって標的領域からの物質の退出を遅延させたりし得る。

さらに本発明によれば、デリバリーカテーテルの出口ポートは、デリバリーカテーテルを介して注入される物質がデリバリーカテーテルを取り巻く組織中への高圧ジェットスプレーを形成するように構成し得る。

さらに本発明によれば、血管壁穿刺カテーテルの血管壁穿刺装置および／またはデリバリーカテーテルは、デリバリーカテーテルを介して注入された流体が、デリバリーカテーテルおよび／または穿刺装置を進めた組織路を通って逆流するのを制限または防止する逆
流防止装置を備え得る。デリバリーカテーテルを留置する長期投与用の場合、そのような逆流防止装置は、デリバリーカテーテルが留置されている管を通る流体の逆流を防止するためのバルーン、デリバリーカテーテルの外面上に形成された環状リブまたは他のバリヤーを包含し得る。物質注入直後にデリバリーカテーテルを引っ込めて抜出する緊急投薬用の場合、逆流防止装置は、（ａ）デリバリーカテーテルおよび／もしくは穿刺装置を引っ込めたときに組織路内に拡張配置される分離可能なブロッカー、バルーン、凝塊（ｃｌｏｔ）、フィブリン、ポリビニルアルコールビーズなどの塞栓部材、（ｂ）デリバリーカテーテルおよび／もしくは穿刺装置を進めた組織路を塞栓、密閉もしくは閉鎖するために注入されるシアノアクリレート、ポリエチレングリコール、ヒドロゲル、フィブリングルーもしくは他の材料などの物質、または、（ｃ）デリバリーカテーテルおよび／もしくは穿刺装置を進めた組織路を効果的に閉鎖するように隣接組織を溶接もしくは融合するための高周波発生電極などの組織融合装置を包含し得る。

さらに本発明によれば、上記システムのデリバリーカテーテルは、標的部位から血液もしくは体液試料を吸引するのに用いることができ、かつ／または（ａ）デリバリーカテーテルの組織穿刺を容易にするか、（ｂ）（例えば、イオン導入により）注入された物質の周囲組織への分配を促進するか、（ｃ）物質を注入し得るポケットを形成するか、もしくは（ｄ）デリバリーカテーテルもしくはその在中物の位置または隣接組織の変量（例えば、ＥＣＧ、収縮性、収縮力、圧力、局所ＥＣＧ振幅、局所タンパク質レベル、局所抗体レベル、ｐＯ_２、ｐＣＯ_２、酸素飽和率、血流速度、ｐＨ、局所乳酸レベルなど）を検知するための１つ以上のインタラクティブ部材、例えば、エミッター、検出器、電極、センサーなどを備えていてよい。

さらに本発明によれば、デリバリーカテーテルは、生理学的パラメーターもしくは変量（例えば、標的部位から離れた血流速度）または薬物動態もしくは生体分配パラメーターもしくは変量（例えば、物質が標的部位から分配するであろう速度、注入された物質が標的部位に留まると予測される期間、注入された物質が標的部位で不活化もしくは代謝される速度、および／または標的部位で注入された後の物質の活性に関する他のパラメーター／変量）を連続的または定期的にモニターするのに用い得る。次いで、そのような情報を用いて、標的部位に注入された物質または送出された器具の最適または所望の治療効果を得るのに適当なようにデリバリーカテーテルが配置されているかを確認し得る。注入された物質が標的部位から速く分配し過ぎるか、標的部位に長く留まり過ぎるか、または不活化状態になるのが速すぎたり、遅すぎたりすると判断された場合には、デリバリーカテーテルをもっと望ましい部位に再配置し得る。同様に、標的部位が、送出された物質もしくは器具の所望の治療もしくは診断効果を得るには血管分布し過ぎていたり、十分に血管分布されていないと判断された場合、デリバリーカテーテルを介した物質または器具の送出を継続する前に、デリバリーカテーテルを適当に血管分布された新たな標的部位に再配置し得る。この種の部位モニタリングを実施し得る方法の１つの例は、デリバリーカテーテルを介して、デリバリーカテーテルの出口ポートに隣接する位置（すなわち、治療もしくは診断物質が送出されているか、送出されるであろう標的部位）に、放射線不透過性染料、放射線標識物質または他の追跡可能物質を送出する方法である。その後で、Ｘ線（放射線不透過性追跡可能物質を用いた場合）または放射線走査（放射線標識追跡可能物質を用いた場合）などの適切な手段を用いて、追跡可能物質が標的部位から分配する速度（または追跡可能物質が不活化、劣化もしくは代謝状態になる速度）を測定し得る。標的部位が条件を満たしていると判断されたら、治療もしくは診断物質または器具を標的部位に送出し得る。標的部位が条件を満たしていない（または最適ではない）と判断された場合には、デリバリーカテーテルを再配置し、テストを繰返し得る。いくつかの用途において、デリバリーカテーテルは、治療もしくは診断物質または器具を１つの管腔を介して送出し、部位モニタリング／確認用に用い得る追跡可能物質を別の管腔を介して送出できるように、複数の管腔を有していてよい。

さらに本発明によれば、上記システムのデリバリーカテーテルは、所望の物質または器具をデリバリーカテーテルを介して先端方向に導入し得るが、細胞の内方成長または他の物質がデリバリーカテーテルの管腔および／もしくは出口ポートに侵入してそこを塞ぐのを防止する閉塞防止装置（例えば、マンドレル、スタイレット、膨張可能な部材または半透性バリヤ）を備え得る。このようにして、デリバリーカテーテルは、数週間または数ヶ月という長期間にわたって組織内に留置されているときでも開存性に保たれる。

さらに本発明によれば、デリバリーカテーテルを介して注入された物質の効力は、用途によっては、物質が標的部位から分配する速度を制限するか、または体内に導入された後の物質の生体内分配および／または動態を変えることにより強化し得る。これは、物質を、固体、ドライペレット、インプラント、フィラメントまたはゲルの形態で導入することにより達成し得る。あるいは、これは、注入前に調製するか、イン・シトゥーで形成されるポリマーマトリックス、油または他のドラッグデリバリーマトリックスで物質をマイクロカプセル化するか、物質をそれらと混合するか、あるいは、物質を含有するリポソームもしくはコロイド懸濁液などを形成することにより達成し得る。これを達成し得る別の方法は、物質が注入部位から迅速に分配もしくは散布し得る間質流体または間質スペース中に物質を配置したままにして置くのではなく、物質を迅速に細胞内に侵入させること（例えば、物質を電気泳動手段もしくは化学的手段により隣接細胞内に誘導すること）、物質を細胞内に輸送し易くするように物質の特性（例えば、溶解度、極性、ｐＨ）を変えること、カテーテルから出るときに物質を噴霧もしくは噴射すること、または、増大速度もしくは力下に物質をカテーテルから出させることである。

本発明ならびにそのさらなる特徴および利点は、実例となる添付図面に関連して記載されている以下の説明を参照することにより最も良く理解されるであろう。

以下の詳細な説明および参照図面は、本発明の特定の実施例または実施形態のみを説明かつ例示するために提供されており、本発明のすべての実現可能な実施形態または実施例を包括的に記載するものでも示すものでもない。

一般に、本発明の１つの方法は、先ず、血管壁穿刺カテーテルをヒト患者または患畜の脈管構造に挿入し、血管壁穿刺カテーテルを、脈管構造を通って、物質（例えば、薬物、生物製剤もしくは治療剤）または器具（例えば、センサー）を送出すべき標的位置に隣接もしくは近接する血管内の位置に進め、その後で、血管穿刺装置をカテーテルから血管壁を貫通して標的位置方向に経管的に進めることにより実施し得る。いくつかの実施形態では、血管穿刺装置自体が、物質または器具を送出し得る管状部材を構成し得る。それらの実施形態においては、穿刺装置を標的位置までずっと進めるが、その場合、物質または器具は穿刺装置の管腔を介して注入または送出されるであろう。他の実施形態においては、血管壁穿刺装置を通って別個のデリバリーカテーテルを標的位置まで進め、その後、デリバリーカテーテルだけを適所に残して、血管壁穿刺装置を（血管壁穿刺カテーテル全体と共に）引っ込めて抜出し得る。次いで、この第２カテーテルを所望期間留置して、標的位置から標本を採取したり、または治療剤および／もしくは器具（例えば、ワイヤもしくはセンサー）を所望間隔もしくは所望スケジュールで標的位置に導入し得る。
Ａ．間質標的部位に物質または器具を緊急または長期送出するために経管的に広げて配置し得るカテーテルシステム：
図２〜図２ｄは、本発明のカテーテルシステム１０の実施例を示している。このシステム１０は、血管壁穿刺カテーテル１１とデリバリーカテーテル１２との組合わせを有する。図１は、ヒト患者に用いられているこのカテーテルシステム１０を示している。

血管壁穿刺カテーテル
例示されている実施形態において、血管壁穿刺カテーテル１１は、基端１５および先端１７を有する長尺状のカテーテル本体１３と、ハンドル１９と、カテーテル本体の基端およびハンドルに接続されているハブ２１とを有する。ハンドル１９は、以下にさらに詳細に説明するように、血管壁穿刺装置８５を進めたり、引っ込めたりするのに用いる制御装置としての役割も果たし得る。

血管壁穿刺カテーテル本体１３は、例えば、金属ハイポチューブであってよい、図２および３ａに示されている比較的剛性の基端部２３と、基端部に適切に接続された細長い弾性先端部または領域２５とを有する。少なくとも弾性先端部２５は、冠動脈内に受容されるようなサイズを有し、したがって、冠動脈内にも冠静脈内にも受容され得る。カテーテル本体部１３は、先端がカテーテル本体の周囲壁３１上に位置する出口位置または出口ポート２９で終端する穿刺装置管腔２７を有する。穿刺装置管腔２７内には、図２ａ（極めて細い線）、図２ｂおよび図２ｃに示されているような中空ＮｉＴｉ針などの血管壁穿刺装置８５が配置されており、図２ａ〜図２ｃに示されているように、横出口ポート２９から前進可能である。出口ポート２９は、先端１７から基端側に一寸離れたところに位置するのが好ましい。血管壁穿刺カテーテル１１の配置および位置決めを容易にするために、出口ポート２９に隣接する管腔２７上に放射線不透過性マーカー３３を取り付け得る。穿刺装置８５は、単一の中空部材であってもよいし、所望のように、互いを通って進むか、順にはまり込む一連の中空部材からなるものであってもよい。穿刺装置が互いを通過して進むか、順にはまり込む複数の中空部材からなる実施形態の場合、個々の部材は、穿刺装置が多方位湾曲進路を辿ることを可能にする異なる曲率または異なる形状を有し得る。これは、手術者が、穿刺するのが望ましくない禁止区域または解剖学的構造の周りに穿刺装置を進ませる必要がある用途では有用であろう。

カテーテル本体１３はさらに、その先端１７まで延びるガイドワイヤ管腔３５（図３ａ）を有する。この実施形態において、ガイドワイヤ管腔３５は、基端方向に基端部２３に密接する周囲壁３１上の入口ポート３７まで伸びている。

カテーテル本体１３の主部５１は先端が先端開口５３で終端しており、カテーテル本体は、柔軟で弾性の生体適合性材料からなる先端チップ部５５を有する（図３ａおよび図３ｂ）。先端チップ部５５の基端部分５６は先端開口５３内に受容され、先端チップ部の先端部分は先端方向に先端１７まで伸びている。先端チップ部５５の先端部分、すなわち、先端チップ部５５の、主部５１の先端を越えて延びる部分は、主部の隣接領域より小さい断面積を有し、それによって、カテーテル本体１３上の環状肩部５７を規定している。出口ポート２９は、環状肩部５７から基端方向にわずかに間隔を置いて配置されている。

誘導要素
多くの実施形態において、血管壁穿刺カテーテル１１は、血管壁穿刺装置８５を適切に標的部位方向に向けられるように脈間構造内のカテーテル１１の位置決めおよび回転配向を誘導するための誘導要素を備えているのが望ましいであろう。そのような誘導要素には、マーカー、撮像装置、エミッター、センサーなどが含まれ得る。図２ａおよび図２ｂに示されている特定の実施形態の場合、誘導要素は、画像変換器８１と撮像可能マーカーアセンブリー１０１との組合わせを有する。画像変換器８１はカテーテル１１上に固定搭載されており、図３ａに例示されている実施形態の場合、画像変換器は肩部５７から少し先端側で先端チップ部５５上に取り付けられている。この実施形態において、画像変換器８１はフェーズドアレー変換器であり、血管壁穿刺カテーテル１１の周囲３６０度を映し出すように作動する。画像変換器８１は、カテーテル本体１３の肩部５７に隣接する主部５１内の多重回路８３に連結されており、多重回路８３はリード線８５に連結され、リード線８５は、ハンドピース１９を通り、リード線管腔３９を通って延び、リード線３９を表
示装置およびスクリーンに接続させるコネクタ８６に取り付けられている。画像変換器は、作動時には、超音波信号を発信し、周囲環境の性質を表すバックエコーすなわち反響音を受信する。画像変換器は、表示器のスクリーン上で周囲構造の画像を形成し得る撮像信号を供給する。本発明の好ましい実施において、フェーズドアレー変換器と、それに付随する回路、および別個の表示器／スクリーンは、米国カリフォルニア州ランチョコルドバ（Ｒａｎｃｈｏ Ｃｏｒｄｏｖａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）所在のエンドソニックスインコーポレイテッド社（Ｅｎｄｏｓｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）から入手し得る。

本発明の代替実施形態において、撮像要素は、単一回転結晶（ｓｉｎｇｌｅ ｒｏｔａｔｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌ）または変換器で構成し得る。この実施形態において、変換器は、単一のリード線を有し、リード線管腔３９を通ってカテーテルの基端にさかのぼる駆動シャフトを有するであろう。

示されている特定の実施形態において、撮像可能マーカー１０１は出口ポート２９に関して確認されている円周配向でカテーテル本体１３上に固定搭載されている。このマーカー１０１は、示されているような構造体またはケージの形態であってよく、変換器８１は、マーカーケージまたはマーカー構造体内に配置し得る。示されている実施形態において、マーカーケージは、中空内部スペース１０５の周りに円周方向に離間された位置に配置された複数の長手部材１０３を有する。中空スペース１０５は、先端チップ部５５と変換器８１を受容し、変換器８１は、カテーテル本体１３から分離も取り外しもできない搭載変換器である。長手部材の１つは、出口ポート２９と軸方向に整合し、その結果、出口ポートを介してカテーテル本体１３から進められる組織穿刺装置が辿るであろう経路とも軸方向に整合する円周位置に配置されている。このように、撮像可能マーカー１０１は、画像変換器由来の撮像信号から得ることができる画像に基いて、組織穿刺装置がカテーテルから進められたときに辿るであろう経路を示す穿刺装置経路表示を形成する。マーカー１０１の使用に代わるものとして、穿刺装置が辿るであろう経路は、電子手段によるかまたはコンピュータプログラムを使用して画像で表示することができ、それによって、穿刺装置経路表示マーカー１０１が不要になる。多くの実施形態において、穿刺装置経路を決定するためのマーカー１０１、電子的穿刺装置経路表示器またはコンピュータプログラムは、穿刺装置の軌道または経路を示すだけでなく、穿刺装置の前進が停止するか、または前進を停止させたい停止個所をも示し得る。そのような穿刺装置前進の強制的もしくは意図的停止個所の指示を得ることによって、手術者は、意図する送出部位を通り過ぎたり、または穿刺装置を停止させたい部位を越えたところにある血管または他の解剖学的構造を不要に穿刺してしまうほど遠くまで穿刺装置を進めることなく、穿刺装置が意図する部位に最適に配置されるように見張ることができる。

上述の構成に従って、カテーテル本体１３の主部５１の隣接領域の断面積よりも小さい断面積を有する先端チップ部５５上に画像変換器８１とマーカー１０１とを一緒に搭載する。したがって、カテーテル本体１３の画像変換器８１およびマーカー１０１を含む領域の断面積は比較的小さくてよい。また、出口位置２９は、画像変換器８１に近接し、例えば、画像変換器から約５ｍｍであってよい。こうすることによって、出口位置２９がマーカー１０１および画像変換器８９に関して有意にねじれ変位する可能性が最小限になる。さらに、画像変換器がカテーテルに取り付けられている個所のすぐ隣に出口ポートが位置するように変換器を搭載して、すべての変位を明確にし得ることも理解されよう。

血管壁穿刺カテーテル１１をガイド、配向するために、上述の画像変換器８９／マーカー１０１組合わせに代わるものとして種々の他のタイプの撮像装置または位置検出装置を用い得ることが理解されよう。例えば、血管壁穿刺カテーテル１１は、電磁システム、電位差測定システムもしくは他の立体画像診断システムおよび／またはカテーテル誘導／位置決めシステム、例えば、バイオセンスウエブスターインコーポレイテッド社（Ｂｉｏｓ
ｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃ．）〔米国カリフォルニア州ダイヤモンドバー（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｂａｒ）所在〕；カルディアックパスウエイズコーポレイション社（Ｃａｒｄｉａｃ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）〔米国カリフォルニア州サニーベイル（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）、ベニシアアベニュー（Ｂｅｎｉｃｉａ Ａｖｅｎｕｅ）９９５所在〕；および／またはステレオタキシスインコーポレイテッド社（Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｓ，Ｉｎｃ．）〔米国ミズーリ州セントルイス、フォレストパークアベニュー（Ｆｏｒｅｓｔ Ｐａｒｋ Ａｖｅｎｕｅ）４０４１所在〕によって市販または開発されているものと併せて使用できるエミッターを組み込み得る。これらのタイプのカテーテル誘導／位置決めシステムは、米国特許第５，８２０，５６８号〔ウイリス（Ｗｉｌｌｉｓ）〕、同第５，９３１，８１８号〔ワープら（Ｗｅｒｐ ｅｔ ａｌ）〕、同第５，６５４，８６４号〔リッターら（Ｒｉｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ）〕、同第５，９２８，２４８号〔アッカー（Ａｃｋｅｒ）〕、同第５，７５２，５１３号〔アッカーら（Ａｃｋｅｒ，ｅｔ
ａｌ）〕、同第５，５５８，０９１号（アッカーら）、および同第５，８３３，６０８号（アッカー）に記載されており、これらの特許の全開示内容は本明細書に文献援用される。

デリバリーカテーテル
血管壁穿刺装置８５を所望の延長位置に進めた後、穿刺装置８５の管腔を介してその先端からデリバリーカテーテル１２を進め得る。デリバリーカテーテル１２は、心筋組織に穿刺するのが望ましい用途の場合、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、Ｐｅｂａｘ（商標）などの適当な材料でできた小カニューレ、ハイポチューブまたはマイクロカテーテルであってよい。デリバリーカテーテル１２が心筋内への物質の送出に用いられるものを含めた多くの用途の場合、デリバリーカテーテル１２は、約０．２５〜０．５ｍｍの外径を有し得る。デリバリーカテーテル１２で組織穿刺しようとする実施形態の場合、デリバリーカテーテル１２の先端チップは、面取りされていてもよいし、とがっていてもよい。デリバリーカテーテル１２は、場合により、組織穿刺能力を高めるエネルギー発生先端チップを有し得る。例えば、デリバリーカテーテルの先端チップまたはその近くに高周波電極を配置して、ＲＦエネルギーを放出させて組織穿刺能力を高め得る。あるいは、デリバリーカテーテルは、超音波振動させ、それによって組織穿刺能力を高めるように適合させ得る。

カテーテルの撮像および患者体内でのカテーテルの位置判定を可能にするために、デリバリーカテーテル１２の本体が放射線不透過性であってもよいし、デリバリーカテーテル上に（例えば、その先端チップに）１つ以上の放射線不透過性マーカーを形成してもよい。

ある種の用途、例えば、薬物、物質または器具を標的部位に数日、数週間または数ヶ月にわたって長期的に送出しようとする用途においては、血管壁穿刺カテーテル１１を抜出した後、デリバリーカテーテルを留置する。これを容易にするために、図２および図３ｂに示されているように、デリバリーカテーテル１２の基端に分離可能または取り外し可能なルアーコネクタ４７を取り付け得る。この分離可能または取り外し可能なルアーコネクタは、デリバリーカテーテル１２を適所に残したまま血管穿刺カテーテル１１を基端方向に引っ込めて抜出するときに取り外し得る。その後、デリバリーカテーテル１２の基端が体外露出されたままの実施形態の場合には、分離可能または取り外し可能なルアーコネクタ４７をデリバリーカテーテル１２の体外露出されている基端に取り付け、その後で、図３ｂに示されているように、ストップコック４７および／または注射器５０の取り付けに用い得る。他の実施形態の場合、デリバリーカテーテル１２の基端は、ハブまたはコネクタを有しておらず、図３ａに示されているように、ポンプ、送出装置、経皮挿入されたリザーバまたは注入ポート５２に接続し得る。

デリバリーカテーテル１２の先端には物質／器具の注入または吸引用の孔を形成するか、かつ／または図２ｃもしくは図２ｄに示されているように、デリバリーカテーテル１２の先端近くの側壁に１つ以上の流体流出孔を形成し得る。多くの用途において、デリバリーカテーテル１２にレーザーで１つ以上の孔を開け得るが、そのような孔は物質を注入するカテーテル管腔の直径の１／２以下であり、その結果、物質がデリバリーカテーテル１２から出て行くときに物質の高圧ジェットが生成されるであろう。物質がデリバリーカテーテル１２から出て行くときにそのような高圧が生成することは、物質が注入部位からより迅速に分配するであろう細胞間腔（すなわち、細胞間または細胞の外の腔または流体）に物質を残したままにするのではなく、細胞膜を介して物質を細胞内腔に推進するか、追い込むのに役立つ。

デリバリーカテーテルは、所望手順を達成する必要に応じて、真直ぐでも曲っていてもよい。必ずしもいつもではなく、場合によって、デリバリーカテーテルは、当業ではマイクロカテーテルとして知られているタイプの極小直径カテーテルであってよい。

デリバリーカテーテル上のインタラクティブ装置
図２ｃに示されているように、デリバリーカテーテル１２の先端上またはその近くに、上述のようにエネルギーを放出するか、またはデリバリーカテーテル１２の先端部に隣接する組織から情報を感知、収集もしくは受容するために、例えば、センサー、エミッターなどの１種以上のインタラクティブ部材５２を配置し得る。センサーを包含するインタラクティブ部材は、デリバリーカテーテル１２の位置、またはＥＣＧ、収縮性、収縮力、圧力、局所ＥＣＧ振幅、局所タンパク質レベル、局所抗体レベル、ｐＯ_２、ｐＣＯ_２、酸素飽和率、血流速度、ｐＨ、局所乳酸レベルなどの変量の測定に関する情報を提供し得る。臨床医は、標的部位に物質または器具を導入する前に、標的部位から受容したそのような情報を用いて標的部位を評価または特性決定してその適合性を確認し得る。

注入された物質の周囲組織への通過または分配を促進するのが望ましい用途では、インタラクティブ部材５２は、なんらかの促進エネルギー、例えば、物質をイオン導入により隣接組織に透過させるための電磁場を発生し得る。

他の用途の場合、インタラクティブ部材５２は、物質または器具を導入するために周囲組織にポケットを形成し得る高周波エネルギーなどのエネルギーを放出し得る。ポケットの壁は、ポケットからの物質の分配を送らせるようにエネルギーで表面を焼いてもよい。

他の用途において、インタラクティブ部材５２は、細胞膜を通過させるかカテーテルチップを振動させて物質の分配を促進する超音波などのエネルギーを放出し得る。

デリバリーカテーテルから高圧噴射させるための孔
図２ｃおよび図２ｄに示されているように、デリバリーカテーテルの先端は閉鎖することができ、デリバリーカテーテル１２の側壁には、デリバリーカテーテルから周囲組織に流体を高圧流出させるための複数の小さい側孔２４を形成し得る。

デリバリーカテーテルおよび／または穿刺装置上の逆流防止装置
いくつかの用途において、デリバリーカテーテル１２を介して厳密に限定された腔または間質部位に流体を注入すると、注入された流体が血管穿刺装置８５および／またはデリバリーカテーテル１２を進めた路を通っていくらか噴き返したり逆流したりすることがある。投与直後にデリバリーカテーテルを抜出する緊急投与の場合には、この注入流体の逆流は、カテーテル１２抜出直後に、穿刺路を封止するか、または物質（例えば、接着剤もしくは塞栓物）を導入することにより防止し得る。これは、デリバリーカテーテルを、最初に挿入した組織路を通って引き戻すときに、デリバリーカテーテル管腔を介して適当な
接着剤または塞栓材、例えば、シアノアクリレート、ポリエチレングリコール、ヒドロゲル、フィブリングルーなどを注入することにより達成し得る。デリバリーカテーテル１２が留置される他の用途の場合、流体の逆流は、デリバリーカテーテル１２の軸の周りで流体の逆流をブロックするためにカテーテルの先端近くの軸上に形成された環状リブまたは膨張可能なバルーンなどの逆流バリアー２２（図４参照）を用いるか、あるいは、流体が穿刺路を通って逆流し得ないように流体を固化またはゲル化にすることによって達成し得る。そのような注入流体のゲル化または固化は、注入流体を所望のように濃厚化または固化させる油、ゲル状ポリマー担体または反応物質を後で注入するか、または注入流体と予備混合することにより達成し得る。

デリバリーカテーテルの開通性を維持するための閉塞防止装置
いくつかの実施形態、特に、標的部位に物質または器具を長期的に送出するためにデリバリーカテーテル１２を留置させる実施形態においては、デリバリーカテーテルに、細胞の内方成長または他の物質がデリバリーカテーテル１２の流出孔を塞ぐのを防止する閉塞防止装置を組み込み得る。そのような閉塞防止装置の例は図５〜図７に示されている。

図５の実施形態の場合、デリバリーカテーテルは閉鎖先端と複数の側出口孔２４とを有する。デリバリーカテーテルの管腔内には中実スタイレット２６を挿入することができ、スタイレット２６の外径は、挿入されたスタイレット２６が側孔２４を実質的に閉鎖または封鎖し、それによって、細胞の内方成長または他の物質がデリバリーカテーテルの側孔または管腔内に入るのを防止するようにデリバリーカテーテルの内径とほぼ同じである。したがって、スタイレット２６は、流体または他の物質が注入されていないときにはデリバリーカテーテルに挿入っされ得るが、デリバリーカテーテルを介して流体または他の物質を所望のように注入し得るように適切な時期に取り外し得る。

図５に示されている実施形態の代替変形形態の場合、スタイレット２６は、その内部を通って閉鎖先端まで長手方向に延びる管腔を有し得、デリバリーカテーテルの側孔２４と整合するように側孔もしくはスロットまたは他の開口を形成し得る。そのような実施形態の場合、スタイレットは、側孔２４を封鎖して細胞の内方成長または他の物質が側孔もしくはデリバリーカテーテル管腔に入るのを防止するのが望ましいときには第１位置に保持されるが、流体をスタイレット２６の管腔を通ってデリバリーカテーテル２４の側孔から外に注入するためには、スタイレット２６の側孔、スロットまたは他の開口がデリバリーカテーテルの側孔２４と整合状態になるであろう第２位置に回転または移動させられ得る。その後で、流体の注入が完了したら、スタイレットをもう一度第１位置に回転または移動させて、デリバリーカテーテルの側孔２４を再度閉鎖または封鎖し得る。

図６ａおよび図６ｂは、デリバリーカテーテルが閉鎖先端２８と複数の側出口孔２４とを有する別の実施形態を示している。この実施形態では、デリバリーカテーテル管腔内に膨張可能な閉鎖部材３０が配置されている。閉鎖部材３０は、図６ａに示されているように膨張しているときには、側孔２４を閉鎖または封鎖し、それによって、細胞の内方成長または他の物質がデリバリーカテーテルの側孔または管腔に入るのが防止されるであろう。しかし、閉鎖部材３０が、図６ｂに示されているように収縮しているときには、流体は、先端方向にデリバリーカテーテルの管腔を通って側孔２４から外に注入される。

図７の実施形態の場合、デリバリーカテーテルの側孔２４を覆うようにカテーテルの外面の周囲に半透性拡散バリヤー５８が取り付けられている。この拡散バリヤー５８は、バルーンに似ており、カテーテルを介して注入された物質または流体はバリヤー５８を介して外側に拡散させ得るが、細胞の内方成長または他の物質がバリヤー５８内に侵入したり、デリバリーカテーテルの側孔または管腔に入るのは阻止する材料でできている。拡散バリヤー５８の望ましい半透性は、バリヤーまたはバルーンの細孔または開口２４の大きさ
の関数であろう。したがって、拡散バリヤー５８の形成には、適切な大きさの細孔を有するポリマーフィルムを用い得る。拡散バリヤー５８を形成するためにフィルム形態で用い得る１種のポリマー材料は、アナームドインコーポレイテッド社（Ａｎａｍｅｄ，Ｉｎｃ．）〔米国カリフォルニア州 ＣＡ９２６１８、アービン、テクノロジードライブ１、Ｄ−４０９ビル（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ １，Ｂｌｄｇ．Ｄ−４０９）〕からＮｕｔｒａｐｏｒｅ^ＴＭ として市販されている。

図８ａおよび図８ｂはデリバリーカテーテル１２の別の実施形態を示しており、この実施形態は、開放先端と、先端内に配置されたバネ式チップ部材４２とを有する。チップ部材４２は、示されているように、チップ部材４２を通って延び、チップ部材４２の側面を通過して開く流体流路４４を有する。チップ部材４２はバネ４０を介してカテーテル１２に取り付けられている。バネ４０は、図８ａに示されているように収縮位置に付勢されており、ここで、チップ部材４２は、流体流路４４の側開口をカテーテル１２の壁で蓋をし、それによって細胞の内方成長または他の物質がデリバリーカテーテル１２の流体流路４４または管腔３２に入るのを阻止するようにカテーテル１２の管腔内に引っ張り込まれている。しかし、図８ｂに示されているように、流体または他の物質がカテーテル１２の管腔３２を通って先端方向に注入されているときには、流体または他の物質の圧力がバネ４０の付勢に打ち勝って、チップ部材４２を第２位置に移行させ、それによって、流体流路４４の側開口は遮るものがなくなり、注入された物質または流体は、流体流路４４を通って、その側開口から外に周囲組織内に流出し得る。その後、物質または流体がそれ以上注入されなくなると、図８ａに示されているように、バネ４０の付勢により、チップ部材４２はその第１位置に収縮する。

図９ａおよび図９ｂに示されている実施形態で、開放先端と、略円錐チップ部材４０８と、デリバリーカテーテル１２の先端にチップ部材４８を取り付けるコイルバネ部材４６とを有するデリバリーカテーテルが提供される。コイルバネ部材４６は、図９ａに示されているように、収縮位置に付勢されており、コイルバネ部材４６のうず巻きは互いにかつカテーテル本体１２とチップ部材の各末端部に隣接するように引き寄せられている。このようにして、カテーテル１２の先端は実質的に閉鎖され、細胞の内方成長または他の物質のカテーテル１２管腔内への侵入が阻止される。しかし、図９ｂに示されているように、流体または物質がカテーテル１２の管腔を介して注入されているときには、注入された流体または他の物質の圧力がコイルバネ部材４６の付勢に打ち勝ち、それによって、チップ部材４６が先端方向に進み、うず巻きの個々のコイルバネ部材４６間にスペース４６ａが存在するようにコイルバネ部材４６のうず巻きが離れる。そのために、注入された物質または流体は、スペース４６ａを通って外の周囲組織に流れ込むであろう。物質または流体の注入を停止すると、コイルバネ部材４６の付勢により、チップ部材４８は収縮状態になり、装置は図９ａに示されているような閉鎖形状になるであろう。

デリバリーカテーテル１２の管腔の開通性を維持する別の方法は、流体を絶えず注入したり、抜き取ったりする方法である。これに関し、流体は、継続的または定期的にデリバリーカテーテル１２の先端に付いている組織ポケットまたはリザーバ内に注入され、その後でデリバリーカテーテル管腔を介して再吸引され得る。あるいは、デリバリーカテーテル１２は、多重管腔、すなわち、流体注入用と流体抜き取り用の管腔を有していてよく、流体の定期的または継続的注入および抜き取りを実施して、デリバリーカテーテル１２のこれらの管腔を、開通した、細胞の内方成長または凝血塊、破片もしくは他の物質で閉塞されていない状態に保ち得る。

デリバリーカテーテルを固定するための装置／物質
デリバリーカテーテル１２は、挿入後に、周囲組織を係合したり、不用意に移動または動いたりするのを抑止する機械的フック、スクリュー、バーブ、または他の固定部材（図
示せず）を有し得る。そのような固定部材は、生体吸収性材料製であってよく、エネルギーパルスを送出すると剥離、分離したり、またはデリバリーカテーテル１２を意図的に身体から抜出したときに投棄されるように構成され得る。任意選択インタラクティブ部材５２がエネルギー発生装置または電極、例えば、高周波電極である場合、そのようなインタラクティブ部材５２は、デリバリーカテーテル１２を周囲組織に融合させるためにカテーテル１２を適所に配置した後で作動され得る。また、デリバリーカテーテル１２の不用意な動作を抑止するために、化学のり、接着剤もしくは周囲組織が内方成長する布（例えば、Ｄａｃｒｏｎなどの織物材料）などの内方成長マトリックスを、デリバリーカテーテル１２上に配置するか、デリバリーカテーテル１２を配置した後でカテーテル１２を介して導入してもよい。

デリバリーカテーテルの他の表面処理
上述のように、デリバリーカテーテル１２の定着を促進するためにその表面上にのり、接着剤または内方成長マトリックスを配置する方法の他に、さらに、デリバリーカテーテル１２に種々の他の理由で他のタイプの表面材料または表面処理を適用し得る。例えば、デリバリーカテーテルの少なくとも患者の体内に挿入されるようになる部分の外表面を、抗生物質もしくは抗菌物質（例えば、ポビドンヨード、銀化合物など）または周囲組織に所望のように作用する他の薬物もしくは物質（例えば、カテーテル隣接領域もしくはカテーテルが延びる血管内領域内の血餅形成を減少させるヘパリンコーティング）で被覆するか、それらの物質を含浸させ得る。デリバリーカテーテル１２に適用し得る抗菌コーティングの１つの例は、銀、炭素および白金を含有し、商標名Ｏｌｉｇｏｎ（商標）〔エドワーズライフサイエンシーズコーポレイション社（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、米国カリフォルニア州アービン所在（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）〕で市販されている登録名材料である。使用し得る市販のヘパリンコーティングの例としては、ヘパリン−塩化ベンズアルコニウム複合体、ヘパリン−ＴＤＭＡＣ複合体およびＳＴＳバイオポリマーズインコーポレイテッド社（ＳＴＳ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．）〔米国ニューヨーク州ヘンリエッタ、サミットポイントドライブ ３３６（３３６ Ｓｕｍｍｉｔ Ｐｏｉｎｔ Ｄｒ．，Ｈｅｎｒｉｅｔｔａ，ＮＹ）所在〕から入手し得る他の医療用コーティングが挙げられる。

物質または器具を導入するポケットを作成するための装置
デリバリーカテーテル１２は、場合により、デリバリーカテーテル１２を介して注入される物質またはデリバリーカテーテル１２を介して導入される器具を受容するために、デリバリーカテーテル１２の流出孔２４に隣接する組織内にポケット（例えば、くぼみ）を形成する装置を組み込むか、またはそのような装置と併せて用い得る。例えば、隣接組織を広げるか分離して、所望のポケットを形成するために、デリバリーカテーテル１２を介してまたはデリバリーカテーテル１２から拡張可能ケージを広げて配置し得る。あるいは、上述のインタラクティブ部材５２は、隣接位置にポケットを形成し得るエネルギー発生装置を包含し得る。これに関し、インタラクティブ部材５２は、作動させると、隣接組織を融触して所望のポケットを形成するであろう高周波電極を包含し得る。あるいは、ポケット形成装置は、隣接組織内に融触レーザーエネルギーを送出するレーザーポート、または隣接組織を切断もしくは分離してポケットを形成するように高圧ジェット流体を噴射し得るノズルを包含し得る。

単一穿刺装置からの可変デリバリーカテーテル軌道
図１３は、血管壁穿刺装置８５が、段階的に前進させると、その先端チップが一連の異なる位置、例えば、図１３に示されているポイントＡ（ＰＡ）、ポイントＢ（ＰＢ）、ポイントＣ（ＰＣ）およびポイントＤ（ＰＤ）に付加的に配置されるように予備湾曲された湾曲形状のものであってよいことを示している。次いで、各ポイントで穿刺装置からデリバリーカテーテル１２を進め、デリバリーカテーテル１２の各前進または後退路に沿った
断続的貯留槽位置ＤＬに薬物または物質を注入し得る。このように、薬物または他の物質は、血管壁を１回穿刺するだけで組織の略Ｖ字形領域にわたって比較的均一に堆積させ得る。

Ｂ．間質標的部位内にデリバリーカテーテルを経管的に配置し、標的部位に緊急または長期的に物質または器具を送出する手順：
図１は、標的部位に緊急または長期的に物質または器具を直接送出するために、患者の心筋の虚血領域（すなわち、標的部位）にデリバリーカテーテル１２を経管的に配置する手順を実施するのに用いられている上記タイプのカテーテルシステム１０を概略的に描写している。

この手順は、先ず、血管壁穿刺カテーテル１１を患者の大腿静脈に経管的に挿入し、次いで、血管壁穿刺カテーテル１１を、図１１に詳細に示されているように、下大静脈、右心房、冠静脈洞を通って、冠静脈内に進める。次いで、血管壁穿刺カテーテル１１から、このカテーテル１１が配置されている冠静脈の壁を貫通して血管壁穿刺装置８５を進める。その後で、血管壁穿刺装置８５を介してデリバリーカテーテル１２を患者の心筋内の標的位置に進める。

多くの用途において、血管壁穿刺カテーテル１１は、患者の体内でのカテーテル１１の位置決め、回転配向および／または穿刺装置８５を進める経路、軌道および範囲を誘導する上述のような誘導要素を備えているか、またはそのような誘導要素に結合されるであろう。典型的には、これらの誘導要素は、穿刺装置８５を血管壁穿刺カテーテル１１から進める前に、カテーテル１１の長手方向位置および回転配向を誘導するのに用いられるであろう。その後で、穿刺装置８５を介してデリバリーカテーテル１２を標的部位に進めた後、デリバリーカテーテル１２だけを適所に残して、穿刺装置８５を血管壁穿刺カテーテル１１内に引っ込め、血管壁穿刺カテーテル１１を引っ込めて、抜出し得る。

場合により、図２ｃに示されているように、デリバリーカテーテル１２上に、エミッター、センサー、マーカー、電極などのインタラクティブ部材５２を取り付けてもよい。このインタラクティブ部材５２は、標的部位ＴＳから関連情報または分析データを得るために患者の体外にある受信機または器具類に接続されたセンサー（例えば、電極、光センサー、化学センサー、歪みゲージ、流量計など）であってよい。標的部位から感知、供給され得るタイプの情報またはデータには、ＥＣＧ、収縮性、収縮力、圧力、局所ＥＣＧ振幅、局所タンパク質レベル、局所抗体レベル、ｐＯ_２、ｐＣＯ_２、酸素飽和率、血流速度、ｐＨ、局所乳酸レベルなどが含まれる。

物質または器具はデリバリーカテーテルの管腔を介して所望の時点または間隔で導入し得る。さらに、デリバリーカテーテル１２が留置されている心筋の生理的状態および／または第２カテーテル１２の先端の特定の位置決めに関する診断情報もしくは他の情報を得るために、デリバリーカテーテル１２を介して別個のセンサーまたは他の別個の器具を送出し得る。所望のサンプリング、診断、物質および／または器具の送出がすべて完了したら、患者の体内から投与カテーテル１２を抜出し得る。本発明に使用し得る組織穿刺カテーテル１０の例には、ＰＣＴ国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７１１５号および同ＰＣＴ／ＵＳ９９／０７１１２号に記載のものが含まれる。

デリバリーカテーテル１２は、本明細書で上述されているように、血管壁穿刺装置８５の管腔を通過するような大きさを有する任意の適当なタイプの弾性カテーテルであってよい。デリバリーカテーテル１２の形成に用い得る市販押出品の例には、が含まれる。

本発明を用いて心筋内の虚血部位に物質（例えば、薬物、治療薬、生物製剤など）を送
出する場合、送出し得る物質の種類には、血管新生促進因子〔例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦもしくは肝細胞成長因子（「ＨＧＦ」）〕、遺伝子療法組成物（例えば、血管形成性タンパク質もしくはペプチドをコードするトランスジーンを含む複製欠損アデノウイルスベクター）、前血管新生促進物質もしくは組合わせ（例えば、アデノシン受容体作動薬とヘパリンとの組合わせ）、心筋細胞、筋細胞、筋芽細胞、または他の心臓病薬もしくは全身薬、例えば、不整脈治療剤、β遮断薬、カルシウムチャンネル阻害剤、血小板糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤などが含まれる。

いくつかの用途において、本発明は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、アルツハイマー病などの治療に用い得る。脳または中枢神経系内の標的部位に神経細胞の変性を遅らせる物質を送出すると、新たな神経細胞または新たな神経細胞結合が形成される。そのような物質には、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、神経成長因子、ニューロイムノフィリンリガンド、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ、およびそれらの組合わせが含まれるが、それらには限定されない。

本発明のいくつかの用途において、デリバリーカテーテル１２には、物質の周囲組織への散布を促進するためにデリバリーカテーテルから物質を微細な高速ジェットまたは高速流として噴射する小側孔２４および閉鎖先端またはある種の他の孔もしくはノズル装置が備えられるであろう。場合により、物質に所望のように影響を及ぼす（例えば、物質の分配もしくは細胞膜透過を促進するように、イオン導入電場を放出して物質を隣接組織に推進するか、デリバリーカテーテル１１の先端チップを温めるか、または超音波振動させる）ために、デリバリーカテーテル上のインタラクティブ部材５２を用いてエネルギーを放出させるか、または送出された物質と相互作用させ得る。また、いくつかの用途では、デリバリーカテーテル１２を介して注入された物質と、第１物質を固化、ゲル化、付着もしくは所望のように（例えば、第１物質の分配、生体利用性、有効性、作用持続時間もしくは薬理活性に作用するように）変性させる第２物質とを混合するか、または第１物質の後に第２物質を注入し得る。これに関し、血管新生促進因子混合物（例えば、ＶＥＧＦとＦＧＦ）を液状ポリマーマトリックスに入れ、デリバリーカテーテル１２を介して心筋標的部位にボーラス注入し得る。その後、デリバリーカテーテルを介して、ポリマーマトリックスを固化して生分解性固体形成触媒を含有する第２溶液を第２ボーラスとして注入し得る。標的部位内で第１溶液と第２溶液が混ざると、第１溶液が生分解性固体またはフォームの形態に固化するであろう。マトリックスのこのイン・シトゥー固化により、注入された血管新生促進因子は、注入されて水溶液として残留した場合より長い期間標的部位内に留まるであろう。この用途の場合、イン・シトゥー形成され得る材料の例としては、米国特許第６，１３９，５７４号〔ヴァカンティ（Ｖａｃａｎｔｉ）〕に記載のものが挙げられる。

本発明により、デリバリーカテーテル１２が配置されている部位をマッピングするかまたは見極めて、その部位が意図する目的に適しているか、または適合し続けるかを確認することができる。例えば、デリバリーカテーテルを介して、放射線標識化合物、放射性同位元素または他の追跡可能物質を導入し、周知技術を用いて、放射性標識物質または放射性同位元素が注入部位から散布する速度を測定し得る。注入部位からの散布が速すぎるか、遅過ぎると判断されたら、所望の治療または診断物質を注入する前にデリバリーカテーテル１２を再配置し得る。デリバリーカテーテル１２が数日または数ヶ月留置される長期投与用の場合には、この技術を用いて、デリバリーカテーテル１２が意図する注入部位から移動したり、動いたりしていないこと、または注入部位が最終投与量の送出以後に過剰に血管分布されていないことを確認する。用途によって、デリバリーカテーテル１２は、１つの管腔を介して所望の治療もしくは診断物質または器具を送出し、別の管腔を介して標的部位のマッピングまたは見極めに使用できる追跡可能物質を送出し得るように複数の管腔を有し得る。

カテーテルシステム１０の上記適用例は、本明細書で先に述べた他の任意選択要素、例えば、高圧分配ノズル、組織ポケット形成装置、注入された物質の散布もしくは分配を遅らせるか変え得るスポンジもしくは他の器具／物質、閉塞防止装置、デリバリーカテーテル用の装置／物質、標的、すなわち、デリバリーカテーテルに隣接する領域を特性決定するためのセンサーまたは他の装置のいくつか、またはすべてとさらに組合わせ得ることが理解されよう。
Ｃ．静脈内逆行性潅流法
本発明はさらに、図１１および図１２に示されているように、静脈内逆行性（ｒｅｔｒｏｖｅｎｏｕｓ）デリバリーカテーテルを用いて、静脈を一時的に塞ぎながら静脈内に物質を送出し、それによって、静脈脈管構造を通る流れを標的部位の毛細血管床に逆行させて物質を標的部位に入らせる方法を包含する。静脈内逆行性デリバリーカテーテル１１２は、一般に、選択された静脈（例えば、冠静脈）内に挿入され得る上述のタイプについて上述した弾性管状カテーテルからなり、静脈を介して標的部位内に位置する毛細血管床に物質を逆行性潅流させて物質を特定の標的部位に緊急または長期的に送出するのに用られ得る。本発明のこの実施形態の実施例は図１１および図１２に示されている。示されているように、静脈内逆行性カテーテル１１２は、先端開口と、先端開口より基端側に間隔を置いて形成された膨張可能な閉塞バルーン５０とを有する。図１１および図１２に示されているように、カテーテル１１２を静脈脈管構造に挿入し、虚血性心筋領域近くに位置する冠静脈などの特定の静脈内に進める。カテーテル１１２を介して所望物質を送出する前に、閉塞バルーン５０を膨張させて静脈を塞ぎ、静脈血が静脈を通って正常な静脈血流方向に流れるのを阻止する。次いで、所望物質（例えば、薬物または生物製剤）を、カテーテル１１２を通って、その先端開口から静脈内に注入する。静脈はバルーンで塞がれているので、注入された物質は、静脈を逆流して、心筋の虚血領域内の毛細血管床に流れる。バルーンは、薬物または物質を毛細血管床に隣接する組織に効果的に吸収させるように所望期間膨張したままにされ得る。その後、バルーンを収縮させて、静脈に正常な静脈流を回復させる。カテーテル１１２は、１回投与量を送出した後で取り出してもよいし、一定期間（例えば、数時間、数日、数週間または数ヶ月）留置して、上記注入手順を繰り返して繰返し投与量を送出することができる。血管外デリバリーカテーテル１２に関して上述した属性および任意選択要素のいずれかまたはすべてを、実行可能かつ本明細書に記載されているこの静脈内逆行性デリバリーカテーテル１１２の意図する機能に不都合でない範囲で、このカテーテルに組み込んでもよい。
Ｄ．心内膜接近法により物質または物品を心筋内送出するためのカテーテル装置
以下の実施例は、穿刺カテーテルを心臓の心室心房内に配置する用途に関するが、これに関して本明細書に記載され、権利請求されている方法、装置およびシステムは、心臓の心室心房だけでなく、直径が使用穿刺カテーテルの外径より実質的に大きい任意の解剖学的腔、内腔または構造においても使用可能であると理解すべきである。

図１４〜図１９は、心内膜接近法による心筋壁内への物質または物品の送出に用い得る本発明の実施形態を示している。これらの実施形態においては、組織穿刺カテーテル１０、２００または２００ａを、脈管構造を通って心臓の心室心房内の位置に進める。その後、穿刺装置８５、２０４または２０６を、カテーテル本体１３、２０２または２０２ａから心臓の隣接壁方向に進める。次いで、デリバリーカテーテル１２を穿刺装置８５、２０４または２０６の管腔を通って心筋内に進める。次いで、デリバリーカテーテル１２を介して心筋の所望位置に所望物質を注入し得る。以下に説明するように、穿刺装置８５，２０４，２０６の形状によって、デリバリーカテーテル１２が進む方向が制御され得る。特に、穿刺装置８５、２０４または２０６は、デリバリーカテーテル１２を心筋の隣接心内膜壁に実質的にまたはほぼ平行方向に向けるように構成され得る。

特に図１４および図１５を参照すると、弾性組織穿刺装置２０４が前進可能な先端開口
２０３を有する長尺状の弾性カテーテル本体２０２を備えたカテーテルシステム２００が示されている。示されている特定の実施形態の組織穿刺装置２０４は中空針を備えている。穿刺装置２０４は、示されているように、単一の緩やかな９０度の湾曲が形成されるように予備湾曲が施されている。操作時には、カテーテル本体２０２を、脈管構造を通って心臓の心室心房（例えば、左心室）内に進める。穿刺装置２０４をカテーテル本体２０２内に引っ込めた状態で、カテーテル本体２０２の先端ＤＥを心筋の心内膜表面に当接または近接配置する。その後で、穿刺装置２０４を先端開口２０３から心筋Ｍ内に進める。穿刺装置２０４に形成された約９０度の湾曲により、完全に進められた穿刺装置２０４の先端チップは、カテーテル本体２０２の長手方向軸線にほぼ直交しかつ心筋の心内膜表面にほぼ平行な方向に向けられる。次いで、デリバリーカテーテル１２を、中空穿刺装置２０４の管腔または穴を通って穿刺装置２０４の先端から外へ、特定量の心筋組織を通って、心筋の心内膜表面に対してほぼ平行方向に進める。次いで、デリバリーカテーテル１２を介して所望の薬物または物質を注入する。別の実施形態に関して上述したように、デリバリーカテーテル１２をゆっくり引っ込めたり進めたりしながら、デリバリーカテーテルを介して所望物質を連続的または断続的に注入することにより、物質の連続列（ｔｒａｉｌ）または複数の離間された物質堆積部位を形成することができる。物質または器具を引き続き送出するか、または後で送出するのが望ましい場合には、後続使用のためにデリバリーカテーテル１２を適所に残して、穿刺装置２０４をカテーテル本体２０２内に引っ込め、穿刺カテーテル２００を抜出し得る。

特に図１６を参照すると、組織穿刺装置２０６がらせん状またはコークスクリュー状に予備成形された弾性中空針を備えているカテーテルシステム２００ａの代替または変形実施形態が示されている。図１４〜図１５に示されている実施形態の場合と同様に、カテーテル本体２０２ａを心臓の心室心房内に進め、その先端が心筋の心内膜表面と当接または近接する位置に移動させる。その後で、カテーテルの先端開口２０３ａから穿刺装置２０６を進め、穿刺装置２０６を回転させながら心筋内に進める。穿刺装置２０６を回転させながら進めることにより、らせん形穿刺装置２０６が心筋内に実質的にねじ込まれる。次いで、上述のように、デリバリーカテーテル１２を、穿刺装置の管腔を通ってデリバリーカテーテルを使用する心筋内に進めて、所望物質を所望の堆積域２０７（例えば、列、細長い軌道、一連の貯留槽または貯蔵所、線状など）に送出する。この実施形態では、１つの堆積域２０７を形成した後、デリバリーカテーテル１２を穿刺装置２０６の管腔内に引っ込めて、穿刺装置２０６を新たな位置まで回転させ、その時点で、デリバリーカテーテルをもう一度、以前進めた領域とは別の心筋組織領域に進め得る。このようにして、図１６ａに例示されているように、らせん形穿刺装置２０６の中心軸の周りの実質的に半径３６０度に一連の物質堆積パターン２０７を形成し得る。物質または器具を引き続き送出したり、後で送出するのが望ましい場合には、後続使用のためにデリバリーカテーテル１２を適所に残して、穿刺装置２０６を回転可能にカテーテル本体２０２ａ内に引っ込めて、穿刺カテーテル２００ａを抜出し得る。

図１７は、図２および図２ａに示されているタイプの変形である横方向に出る穿刺カテーテルシステム１０ａを使用する実施例を示している。このカテーテルシステムは、心内膜接近法により物質を心内膜壁方向に送出するのにも使用し得る。図１７に示されている実施例の場合、組織穿刺カテーテル１０ａは、図２および図２ａに示されているものと同じもしくは類似であるか、またはカテーテルの設計および構成技術において公知の任意の適当な方法で構成し得るカテーテル本体１３ａを有する。カテーテル本体１３ａには穿刺装置出口ポート３７ａが形成されており、図１７の実施例に示されているように、この出口ポート３７から中空針を備えた湾曲穿刺装置８５ａを進めることができる。任意選択のガイドカテーテルを用いて、物質（または物品）を送出したい領域内の心房または心室の壁に隣接する位置に穿刺カテーテルをガイドし得る。操作時には、任意選択ガイドカテーテル２１０を用いるかまたは用いずに、穿刺カテーテル本体１３を心筋の心内膜表面と並
列になるように操作する。次いで、穿刺カテーテル１０ａを、横出口ポート３７ａが穿刺すべき心内膜表面に向かうかまたは心内膜表面と直接並列する回転配向で配置する。穿刺装置８５ａが進む軌道もしくは経路に関してカテーテルの特定の回転配向を識別するためのカテーテル本体１３ａ上の任意選択回転配向指示マーカー、（カテーテル本体１３ａに搭載されるか、もしくは他所に配置された）撮像装置、電気解剖（ｅｌｅｃｔｒｏ−ａｎａｔｏｍｉｃａｌ）カテーテルナビゲーションシステムまたは他の装置を、上述のように、また、本明細書に文献援用される先行特許出願におけるように用い得る。出口ポート３７ａが心内膜表面と並列に配置されたら、穿刺装置８５ａを隣接する心筋組織内に進める。穿刺装置８５ａの湾曲と形状は、図１７に示されているように、穿刺装置８５ａが進むと、その先端チップが心内膜表面とほぼ平行に向く位置に達するようになっている。その後で、デリバリーカテーテル１２を、穿刺装置８５ａを通って心筋内に進める。上述の他の実施形態の場合と同様に、穿刺装置の位置決めおよび形状によって、デリバリーカテーテルは、（ａ）心内膜を貫通して心臓の心室心房を再穿刺したり、（ｂ）心臓の心外膜から外側に向かったり、かつ／または（ｃ）都合の悪い出血もしくは他の潜在的な合併症を引き起こすように実質的な大きさを有する冠状血管を穿孔したりしないような経路上を進められる。次いで、デリバリーカテーテルを介して物質（または物品）を心筋内に注入する。他の実施形態に関連して上述したように、デリバリーカテーテル８５ａをゆっくり進めたり引っ込めたりしながら、所望物質を連続的または断続的に注入することにより、離間されて配置された複数の心筋内物質貯留部または連続的な細長い物質貯留部を形成することができる。物質もしくは器具を引き続き送出したり、または後で送出するのが望ましい場合には、後続使用のためにデリバリーカテーテル１２を適所に残して、穿刺装置８５ａをカテーテル本体１３ａ内に引っ込めて、穿刺カテーテル１０を抜出し得る。

図１８および図１９は、治療物質（例えば、筋芽細胞、血管新生促進因子、筋肉移植片など）を心内膜組織が壊死状態になっている梗塞域ＩＺに直接堆積させ得る手順の実施例を示している。この実施例では、梗塞域ＩＺに隣接する冠静脈ＣＶに穿刺カテーテル１０を進めておく。約９０度の曲率を有する穿刺装置８５を、穿刺カテーテル１０から冠静脈ＣＶの壁を貫通して梗塞域ＩＺ内またはその近くに進める。次いで、デリバリーカテーテル１２を、穿刺装置８５の管腔を通って図１９に詳細に示されている梗塞域全体またはその一部を通って進める。その後で、デリバリーカテーテル１２を介して治療物質を注入しながら、デリバリーカテーテル１２を基端方向（図１９の矢印参照）にゆっくり引っ込めると、治療物質が堆積された細長い堆積パターンＤＰが得られる。デリバリーカテーテル１２を用いて治療物質を堆積している区域に加えて、図１９はさらに、既に形成された堆積パターンＤＰ（図１９のストライプ状区域参照）を例示している。この既に形成された堆積パターンＤＰは、示されているように細長い領域である。細長い堆積パターンＤＰを突き抜けている堆積パターン軸線ＤＰＡは、右心室および左心室ＲＶ，ＬＶの隣接心膜内表面に直交するのではなく、むしろ正接または略正接している。先に説明したように、この略正接または非垂直接近法により、デリバリーカテーテル１２を左心室または右心室ＬＶ，ＲＶに直交してＬＶ，ＲＶに向かって進めるように穿刺装置８５が向けられるか方向付けられた場合に可能であったであろうよりもはるかに長くデリバリーカテーテル１２を心筋内に進め得る。

図１８〜図１９に例示されている手順は、壊死または重度に損なわれた心筋領域を再生または機能回復させるために用い得る。したがって、この技術は、鬱血性心不全の治療に使用できるであろう。正常な機能が失われた心筋の収縮性または機能を改善させるために筋芽細胞、幹細胞、他の細胞標本、血管新生促進因子、薬物、または他の治療物質を堆積させることに加えて、この技術は、心筋内に筋肉組織移植片を移植するのにも用い得る。これに関し、コア針を使って健康な心臓または他の筋肉組織の細長い断片を摘出し得る。次いで、摘出した組織移植片はデリバリーカテーテル１２に搭載されて、デリバリーカテーテル１２を引っ込めながら、梗塞域ＩＺに堆積させられることによって、梗塞域ＩＺ内
に全体的または部分的に延びる細長い組織移植片を形成し得る。

本発明の典型的な実施形態を示し、説明してきたが、当業者は、必ずしも本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多くの変更、修正および置き換えを施し得る。具体的に言えば、１つの実施形態に関連して記載されている要素または属性を、別の実施形態に関連して用いることも可能であるが、但し、そのような要素または属性の付加または使用は、それを組み込んだ実施形態が意図する用途において使用に適さなくなったり、望ましくないものになったりしない場合に限られる。したがって、上述の実施形態に対するそのような付加、削除、修正および変形はいずれも以下のクレームの範囲内に包含されるものとする。

患者の心筋の虚血領域に薬物または器具を継続的に送出するためのデリバリーカニューレの経静脈配置処置を受けているヒト患者を示す概略図。 本発明のカテーテルシステムの１つの実施形態の破断側面図。 図２の区域２ａの拡大破断図。 図２のカテーテルシステムを用いて血管外標的位置に物質または器具を送出するためにデリバリーカテーテルを経管的に配置し得る方法を段階的に示す図。 図２のカテーテルシステムを用いて血管外標的位置に物質または器具を送出するためにデリバリーカテーテルを経管的に配置し得る方法を段階的に示す図。 図２のカテーテルシステムを用いて血管外標的位置に物質または器具を送出するためにデリバリーカテーテルを経管的に配置し得る方法を段階的に示す図。 デリバリーカテーテルを介して流体を定期的に注入するための皮下注入ポートを有する本発明のデリバリーカテーテルの１つの実施形態を示す図。 デリバリーカテーテルを介して流体を定期的に注入するためにデリバリーカテーテルに注射器を取り付けるための体外露出ルアー取り付け具を有する本発明のデリバリーカテーテルの１つの実施形態を示す図。 流体を散布流出させるための複数の側孔と、注入された流体がデリバリーカテーテルが伸びている路を通って逆流するのを防止するためのバルーンとを有する本発明のデリバリーカテーテルの部分斜視図。 流体を散布流出させるための複数の側孔と、流体がデリバリーカテーテルを介して注入されていないときに側孔をブロックするためにデリバリーカテーテルの管腔内に挿入し得るスタイレット部材とを有する本発明のデリバリーカテーテルの部分斜視図。 流体を散布流出させるための複数の側孔と、流体がデリバリーカテーテルを介して注入されていないときに側孔をブロックするデリバリーカテーテルの管腔内の任意の膨張可能な閉鎖部材とを有する本発明のデリバリーカテーテルの部分斜視図。 流体をデリバリーカテーテルの管腔を通って側孔から注入するために閉鎖部材が収縮した状態にある、図６のデリバリーカテーテルの部分斜視図。 流体を散布流出させるための複数の側孔と半透性拡散バリヤーとを有する本発明のデリバリーカテーテルの部分縦断面図であって、半透性拡散バリヤーは、デリバリカテーテルの管腔を通って側孔から注入された流体が拡散バリヤー内に集まり、その後で、バリヤーを介して外に拡散するときに、細胞性物質または他の材料がデリバリーカテーテルの側孔または管腔に侵入して、閉塞するのを阻止するためにカテーテルの周りに取り付けられている図。 開放先端と、内部に流体流出路が形成されたバネ式チップ部材とを有する本発明のデリバリーカテーテルの部分縦断面図であって、チップ部材は、流体流出路がカテーテル本体で完全に塞がれて、細胞性物質または他の材料が流体流出路に侵入して閉塞するのを阻止する収縮位置にある図。 流体がデリバリーカテーテルの管腔を介して先端方向に注入されており、流体の圧力により、先端チップ部材が、流体流出路を塞がずに、流体をデリバリーカテーテルの管腔を通って流体流出路から外に流す拡張位置に進められている、図８ａのデリバリーカテーテルの部分縦断面図。 開放先端と、その上に取り付けられたコイルバネ式チップ部材とを有する本発明のデリバリーカテーテルの部分斜視図であって、チップ部材は、コイルバネのうず巻きが互いに当接するように縮められ、それによってデリバリーカテーテルの管腔を閉鎖し、細胞性物質または他の材料がデリバリーカテーテル管腔に侵入して閉塞するのを阻止する収縮位置にある図。 流体がデリバリーカテーテルの管腔を介して先端方向に注入されており、流体の圧力により、先端チップ部材が、コイルバネのうず巻きの離間されて流体をデリバリーカテーテルの管腔からコイルバネのうず巻き間スペースを通って外に流す拡張位置に進められている、図９ａのデリバリーカテーテルの部分斜視図。 本発明のデリバリーカテーテルを心筋の間質標的部位内に経静脈移植し得る方法を示すヒト心臓の図。 デリバリーカテーテルが冠静脈の壁を介して延び、隣接する心臓の左心室と略正接関係にある状態を示す、図１０の部分の拡大破断図。 逆流防止バルーンを有する本発明のデリバリーカテーテルを冠静脈内に配置して、冠静脈を通る選択的逆行性注入により心筋の標的領域に物質を送出し得る方法を示すヒト心臓の図。 膨脹状態の逆流防止バルーンと、デリバリーカテーテルを介して冠静脈内に逆行方向に注入されている物質とを示す、図１１の部分の拡大破断図。 血管壁穿刺部材が進められた範囲に応じて、カテーテル本体の縦軸に関して血管壁穿刺部材を広げて配置し得る種々の角度を示す本発明の血管壁穿刺カテーテルの部分側面図。 本発明の別の組織穿刺カテーテルシステムの部分斜視図。 ヒト心臓の心室心房内に配置され、心内膜接近法により物質を心筋壁内に送出するのに用いられている図１４のカテーテルシステムの図。 ヒト心臓の心室心房内に配置され、心内膜接近法により物質を心筋壁内に送出するのに用いられているらせん形穿刺装置を有する、図１４の変形カテーテルシステムの図。 図１６のカテーテルシステムを用いて、組織内に堆積物質の「荷馬車の車輪」パターンを形成する組織塊内の一連のまたは半径方向に配置された細長い物質路または列を堆積させ得る方法を例示する概略図。 ヒト心臓の心室心房内に配置され、心内膜接近法により物質を心筋壁内に送出するのに用いられている横方向に広げて配置し得る穿刺装置と任意選択ガイドカテーテルとの組合わせを有する組織穿刺カテーテルを備えたカテーテルシステムの図。 本発明の穿刺カテーテルが冠静脈内に進められており、穿刺装置とデリバリーカテーテルが治療物質を心筋の壊死区域内に送出するのに用いられている、前に起きた梗塞に起因する心筋壊死区域を有するヒト心臓の斜視図。 図１８の領域１８ａの拡大図。 図１８の線１９−１９を通る断面図。

Claims (46)

1. ヒト患者または患畜の体内の標的部位に物質または器具を送出するためのシステムであって、
   ａ．（ｉ）患者の脈管構造に挿入可能なカテーテル本体と、（ｉｉ）内部を長手方向に通過して延びる管腔を有し、カテーテル本体から、カテーテル本体が配置されている血管の管腔の外側に位置する標的部位までを通過できる血管壁穿刺部材とを有する血管壁穿刺カテーテルと、
   ｂ．内部を長手方向に通過して延びる管腔を有し、血管壁穿刺部材の管腔の中を通過して血管外標的部位に前進可能なデリバリーカテーテルとを備え、デリバリーカテーテルが、細胞の内方成長および他の物質がデリバリーカテーテルの管腔を塞ぐのを阻止するための物質遮断部材をさらに備え、
   前記血管壁穿刺部材は、血管壁穿刺カテーテルのカテーテル本体内に引き込め可能であり、血管壁穿刺カテーテルは、前記血管壁穿刺部材を血管壁穿刺カテーテルのカテーテル本体内に引き込んだ後、該デリバリーカテーテルの先端が標的部位に配置された状態で留置されたままで、患者の身体から抜出可能である、システム。
2. 血管壁穿刺カテーテルは、（ｉｉｉ）血管壁穿刺部材をカテーテル本体から送り出すと血管壁穿刺部材が意図する標的部位方向に血管壁を穿刺するように血管壁穿刺カテーテル本体を患者の脈管構造内に配置するために手術者が使用できる誘導要素をさらに備えている、請求項１に記載のシステム。
3. 哺乳動物患者の心臓の心筋内位置に物質または器具を送出するためのシステムであって、
   脈管構造を通って心臓の心室心房内位置に前進可能な組織穿刺カテーテルと、
   中空管腔を有し、組織穿刺カテーテルから心臓の心内膜表面を通って心筋内に前進可能な組織穿刺装置と、
   穿刺装置の管腔の中を通過して心筋組織内に前進可能であって、かつ、細胞の内方成長および他の物質がデリバリーカテーテルの管腔を塞ぐのを阻止するための物質遮断部材をさらに備えたデリバリーカテーテルとを有し、
   それによって、物質または器具がデリバリーカテーテルを介して少なくとも１つの心筋内部位に送出可能であるシステム。
4. 組織穿刺カテーテルが、先端を有する弾性カテーテル本体と、カテーテル本体の先端に位置する穿刺装置出口ポートとを有する、請求項３に記載のシステム。
5. 組織穿刺カテーテルが、側壁を有する弾性カテーテル本体と、カテーテル本体の側壁に位置する穿刺装置出口ポートとを有する、請求項３に記載のシステム。
6. 穿刺装置を心筋内に進めた後で、穿刺装置の管腔を通ってデリバリーカテーテルを進めるときに、穿刺装置の形状および位置によって、デリバリーカテーテルが、心筋組織を通って、臨床的に有意な出血または他の臨床的に有意な合併症を引き起こすように（ａ）心臓の心室心房のいずれかに入ったり、（ｂ）心臓の心外膜から外部に貫通したり、かつ／または（ｃ）実質的な大きさを有する冠状血管を穿孔したりすることのない経路上を進めさせられる、請求項３に記載のシステム。
7. 血管壁穿刺カテーテルが、（ｉｉｉ）血管壁穿刺部材をカテーテル本体から進めたときに血管壁穿刺部材が意図する血管外標的部位方向に血管壁を穿刺するように血管壁穿刺カテーテルを患者の脈管構造内に配置するために手術者が使用できる誘導要素をさらに備えている、請求項３に記載のシステム。
8. 誘導要素が撮像装置を含んでなる、請求項２または７に記載のシステム。
9. 誘導要素が血管壁穿刺カテーテル本体上の撮像可能マーカーを含んでなる、請求項２または７に記載のシステム。
10. 誘導要素が、撮像装置と、撮像装置によって撮像可能である少なくとも１つの撮像可能マーカーとの組合わせを含んでなる、請求項２または７に記載のシステム。
11. 誘導要素がカテーテル本体上または内に配置されたエミッターを含んでなり、前記エミッターは体外に置かれた信号受信装置によって受信される信号を発信する、請求項２または７に記載のシステム。
12. デリバリーカテーテルが、デリバリーカテーテルの管腔から標的位置に物質が通過し得る流出孔を有し、物質遮断部材が、所望物質が先端方向に流出孔を介して標的位置に注入されることは許容するが、細胞の内方成長および他の物質が前記流出孔を介してデリバリーカテーテルの管腔に入るのは阻止する選択的透過性バリヤーを含んでなる、請求項１または３に記載のシステム。
13. 選択的透過性バリヤーがバルーンであり、バルーンは、デリバリーカテーテルの管腔を介して注入された物質がバルーン内に集まり、その後でバルーンを介して外に拡散するようにデリバリーカテーテルに取り付けられている、請求項１２に記載のシステム。
14. 物質遮断部材が、異物の侵入を阻止するためにデリバリーカテーテルの管腔内に挿入可能なスタイレットを含んでなる、請求項１または３に記載のシステム。
15. スタイレットが、デリバリーカテーテルを介して物質または器具を送出できるようにデリバリーカテーテルの管腔から除去可能である、請求項１４に記載のシステム。
16. デリバリーカテーテルが、
    管腔と、流出孔が形成されている側壁とを有する第１管と、
    第１管内の同軸位置に回転可能に配置されており、管腔と、閉鎖先端と、孔が形成されている側壁とを有する第２管と、
    を備え、
    第２管が、（ｉ）細胞の内方成長および他の物質が第２管の管腔に入るのを阻止するために、第２管の側壁が第１管の流出孔を実質的に塞ぐ遮断位置と、（ｉｉ）第２管の管腔内に注入された物質が第２管の孔を通り、第１管の流出孔を通って流れるように、第２管の孔が第１管の流出孔と整合する注入位置との間で、回転可能に移動可能である、請求項１または３に記載のシステム。
17. 複数の流出孔が第１管の側壁に形成されている、請求項１６に記載のシステム。
18. デリバリーカテーテルが、注入管腔と、帰路管腔と、注入された物質が注入管腔から流出し得る流出孔と、分流装置とを備え、前記分流装置が、（ｉ）注入管腔を介して注入された物質が流出孔から流れ出る注入位置と、（ｉｉ）注入管腔を介して注入された流体が帰路管腔を戻って再循環される再循環位置とに二者択一的に配置可能である、請求項１または３に記載のシステム。
19. デリバリーカテーテルが圧力増大流出孔を備え、圧力増大流出孔は、デリバリーカテーテル管腔を通って前記圧力増大流出孔から注入される流体の圧力を増大させるように構成されている、請求項１または３に記載のシステム。
20. 前記圧力増大流出孔がデリバリーカテーテルの側壁に形成されている、請求項１９に記載のシステム。
21. デリバリーカテーテルが、患者の体内の実質的に固定された位置にカテーテルを固定させるための固定部材をさらに備えている、請求項１または３に記載のシステム。
22. 固定部材が、
    フック、 バーブ、
    組織が成長し得る透過性表面、
    接着剤、および
    それらの組合わせ
    からなる固定部材群から選択される、請求項２１に記載のシステム。
23. デリバリーカテーテルが、デリバリーカテーテルを介して注入された物質の逆流を防止するための逆流防止部材をさらに備えている、請求項１または３に記載のシステム。
24. 前記逆流防止部材がデリバリーカテーテル上に形成された逆流バリヤーリブを含んでなる、請求項２３に記載のシステム。
25. 前記逆流バリヤーがデリバリーカテーテル上の膨張可能なバルーンを含んでなる、請求項２４に記載のシステム。
26. 前記逆流バリヤーがデリバリーカテーテルの外側に形成された隆起部を含んでなる、請求項２４に記載のシステム。
27. 逆流防止部材は、注入された物質がデリバリーカテーテルを抜いた穿刺路を通って逆流するのを防止するためにデリバリーカテーテルの抜去前または抜去と同時に挿入される封止材を含んでなる、請求項２３に記載のシステム。
28. 封止材が分離可能な封止部材を含んでなる、請求項２７に記載のシステム。
29. 分離可能な封止部材が生分解性材料製である、請求項２８に記載のシステム。
30. デリバリーカテーテルを介して物質または器具を導入したときに、物質または器具が受容されるように、デリバリーカテーテルに隣接する組織内にポケットを形成するための装置をさらに備えている、請求項１または３に記載のシステム。
31. ポケット形成装置が、前記ポケットを形成するために隣接組織にエネルギーを放出するエネルギー発生部材を含んでなる、請求項３０に記載のシステム。
32. ポケット形成装置が、隣接組織にポケットを形成するために流体流を噴射し得るノズルを含んでなる、請求項３０に記載のシステム。
33. ポケット形成装置が、拡張させると前記ポケットを形成する拡張可能ケージを含んでなる、請求項３０に記載のシステム。
34. デリバリーカテーテルを介して物質を注入するための注入装置をさらに組合わせた、請求項１または３に記載のシステム。
35. 前記注入装置が、デリバリーカテーテルを介して注入するための、ある量の物質をさらに含んでなる、請求項３４に記載のシステム。
36. 物質が薬物である、請求項３５に記載のシステム。
37. 物質がタンパク質である、請求項３５に記載のシステム。
38. 物質が血管新生促進物質である、請求項３５に記載のシステム。
39. 物質が細胞を含んでなる、請求項３５に記載のシステム。
40. 物質が遺伝子である、請求項３５に記載のシステム。
41. 物質が、遺伝子と、その遺伝子が細胞に所望の作用を有するであろう細胞内位置へのその遺伝子の導入を促進するためのベクターとを含んでなる、請求項３５に記載のシステム。
42. ヒトまたは動物患者の体内の血管から離間された位置にある標的部位に物質を送出するためのシステムであって、
    血管壁穿刺カテーテルであって、該血管壁穿刺カテーテルから進めることができる血管壁穿刺装置を有し、脈管構造に挿入可能でありかつ標的部位近くの血管内に配置可能であり、その後で前記穿刺装置をカテーテルから血管壁を貫通して標的部位方向に進めることができる血管壁穿刺カテーテルと、
    穿刺装置の中を通過して標的部位に前進可能なデリバリーカテーテルとを有し、穿刺装置の中を通過して標的部位に進められた後で、前記デリバリーカテーテルは患者の脈管構造を通って標的部位近くの血管内に入り、血管壁を貫通して外部に標的部位まで延びるように適所にデリバリーカテーテルを残して、穿刺装置が血管壁穿刺カテーテル内に引っ込められ、血管壁穿刺カテーテルを抜出するのに十分な長さを有し、かつそのように構成され、細胞の内方成長および他の物質がデリバリーカテーテルの管腔を塞ぐのを阻止するための装置をさらに備えているデリバリーカテーテルとを有するシステム。
43. デリバリーカテーテルは、（ａ）血管壁穿刺カテーテルが引っ込められて抜出されている間にはデリバリーカテーテルの基端に取り付けられず、（ｂ）血管壁穿刺カテーテルが引っ込められて、抜出された後でデリバリーカテーテルの基端に取り付けられる、ハブ部材を備えている、請求項４２に記載のシステム。
44. デリバリーカテーテルが、標的部位での送出を維持するための少なくとも１つの固定要素をさらに備えている、請求項４２に記載のシステム。
45. デリバリーカテーテルは、該リバリーカテーテルを介して注入された物質が、血管から標的部位までデリバリーカテーテルが延びる組織路を通ってデリバリーカテーテルの周りに逆流するのを阻止するためのバリヤーをさらに備えている、請求項４２に記載のシステム。
46. 血管壁穿刺カテーテルが、後で血管壁穿刺カテーテルから穿刺装置を進めたときに穿刺装置が実質的に標的部位に向かって進むように血管壁穿刺カテーテルを位置決め、配向し易くする誘導要素をさらに備えている、請求項４２に記載のシステム。

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