CN106535785B - 将颗粒物选择性地输送到左胃动脉的远侧部分中 - Google Patents

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Abstract

公开了使用导管以用于栓塞活体受试者体内动脉的方法和装置。导管具有管腔并且还具有靠近导管的远端定位的球囊。将导管的远端引入动脉中，并且充胀球囊以形成阻止动脉中的血液流过球囊的密封。将包括栓塞颗粒物和造影剂的混合物通过管腔注入动脉的在远侧超过球囊的部分中。将受试者自身的血液或包含血小板的另外的流体通过管腔注入动脉的在远侧超过球囊的部分中。随后，收缩球囊并且收回导管的远端。

Description

将颗粒物选择性地输送到左胃动脉的远侧部分中
相关申请的交叉引用
本申请要求在2014年6月17日提交的、申请号为62/013,062的美国临时申请的权益，上述申请通过引用而合并于本文中。
背景技术
肥胖症被公认为是导致生活质量降低以及形成诸如代谢综合症、糖尿病、高血压、充血性心脏衰竭、动脉粥样硬化、睡眠呼吸暂停等这样的慢性病的主要公共健康问题。生活方式的变化能够用于治疗肥胖症，但是生活方式的变化并非总是能够实现的，从长时期的角度看尤为如此。药物疗法是用于肥胖症的一种常规治疗手段，但是经常伴随有各种并发症和不良的副作用。
减肥手术是用于肥胖症的另一种常规治疗手段。减肥手术的受到认可的益处之一是减少饥饿素的产生。饥饿素(主要在胃底中产生的一种神经肽)是唯一已知的刺激食物摄取的激素(促进食欲激素)。据信与减肥手术相关联的减少饥饿素的产生能够有助于促进体重减轻。但减肥手术是创伤性的，并且可能伴随有明显的手术并发症和/或不良的副作用。
发明内容
本发明的一方面涉及一种使用导管以栓塞活体受试者体内动脉的方法。所述导管具有在所述导管的远端和所述导管的近侧部分之间提供不透流体路径的管腔。所述导管还具有靠近所述导管的远端定位的球囊。该方法包括以下步骤：将所述导管的远端引入动脉中，并且随后充胀所述球囊以形成阻止动脉中的血液流过所述球囊的密封。随后，将第一量的造影剂通过所述管腔注入动脉的在远侧超过所述球囊的部分中。基于检测到的第一量的造影剂的运动，确定所述球囊是否已形成充分的密封。如果确定所述球囊尚未形成充分的密封，则进行调节以改善密封。在进行调节之后，将包括栓塞颗粒物和第二量的造影剂的混合物通过所述管腔注入动脉的在远侧超过所述球囊的部分中。将包含血小板的流体通过所述管腔注入动脉的在远侧超过所述球囊的部分中，并且在注入混合物的步骤期间或之后实施注入流体的该步骤。随后，收缩所述球囊。随后收回所述导管的远端。
在一些实施例中，所述动脉是左胃动脉。在一些实施例中，同时实施注入流体的步骤和注入混合物的步骤。在一些实施例中，在注入混合物的步骤之后实施注入流体的步骤。在一些实施例中，所述流体包括富含血小板的血浆。在一些实施例中，所述流体包括血液，并且能够可选地在通过所述管腔注入血液之前使用导引器鞘从受试者获得该血液，其中所述导引器鞘用于在引入步骤期间引导所述导管。在一些实施例中，所述方法还包括将一定量的血液通过所述管腔注入动脉的在远侧超过所述球囊的部分中的步骤，并且在注入第一量的造影剂的步骤之后且在注入混合物的步骤之前实施该步骤。
在一些实施例中，所述方法还包括以下步骤：(a)将第三量的造影剂通过所述管腔注入动脉的在远侧超过所述球囊的部分中，其中在引入步骤之后并且在充胀步骤之前实施注入第三量的造影剂的步骤；(b)基于检测到的第三量的造影剂的运动，确定所述导管的远端是否处于适当的位置；以及(c)(i)如果在步骤(b)中确定所述导管的远端处于适当的位置，则进行充胀步骤，或者(ii)如果在步骤(b)中确定所述导管的远端不在适当的位置，则调节所述导管的远端的位置。
本发明的另一方面涉及一种使用导管以栓塞活体受试者体内动脉的方法。所述导管具有在所述导管的远端和所述导管的近侧部分之间提供不透流体路径的管腔。所述导管还具有靠近所述导管的远端定位的球囊。该方法包括以下步骤：将所述导管的远端引入动脉中，并且随后充胀所述球囊以形成阻止动脉中的血液流过所述球囊的密封。随后，将包括栓塞颗粒物和第一量的造影剂的混合物通过所述管腔注入动脉的在远侧超过所述球囊的部分中。将包含血小板的流体通过所述管腔注入动脉的在远侧超过所述球囊的部分中，并且在注入混合物的步骤期间或之后实施注入流体的该步骤。随后，收缩所述球囊。随后收回所述导管的远端。
在一些实施例中，所述动脉是左胃动脉。在一些实施例中，同时实施注入流体的步骤和注入混合物的步骤。在一些实施例中，在注入混合物的步骤之后实施注入流体的步骤。在一些实施例中，所述流体包括富含血小板的血浆。在一些实施例中，所述流体包括血液，并且能够可选地在通过所述管腔注入血液之前使用导引器鞘从受试者获得该血液，其中所述导引器鞘用于在引入步骤期间引导所述导管。
在一些实施例中，所述方法还包括以下步骤：(a)将第二量的造影剂通过所述管腔注入动脉的在远侧超过所述球囊的部分中，其中在引入步骤之后并且在充胀步骤之前实施注入第二量的造影剂的步骤；(b)基于检测到的第二量的造影剂的运动，确定所述导管的远端是否处于适当的位置；以及(c)(i)如果在步骤(b)中确定所述导管的远端处于适当的位置，则进行充胀步骤，或者(ii)如果在步骤(b)中确定所述导管的远端不在适当的位置，则调节所述导管的远端的位置。
本发明的另一方面涉及一种用于栓塞活体受试者体内动脉的装置。该装置包括导管，所述导管具有管腔，所述管腔在所述导管的远端和所述导管的近侧部分之间提供不透流体路径，以及靠近所述导管的远端布置的球囊。所述球囊配置成交替地(a)当所述球囊处于收缩状态时允许血液流动通过在所述导管的外部的动脉或者(b)当所述球囊处于充胀状态时阻止血液流动通过在所述导管的外部的动脉。所述装置还包括不透流体的室，所述不透流体的室具有流入端口、流出端口、以及用于接收造影剂和栓塞珠的至少一个端口。所述流出端口在所述导管的近侧部分处流体地联接到所述管腔。所述装置还包括配置成选择性地打开或闭合所述流入端口的第一阀、配置成选择性地打开或闭合所述流出端口的第二阀、以及配置成选择性地打开或闭合用于接收造影剂和栓塞珠的所述至少一个端口的至少一个第三阀。所述第一阀、所述第二阀和所述至少一个第三阀配置成按顺序打开和闭合以：(a)经由用于接收造影剂和栓塞珠的所述至少一个端口输入栓塞颗粒物和第一量的造影剂；(b)经由所述流出端口通过所述管腔注入包括栓塞颗粒物和第一量的造影剂的混合物，(c)经由所述流入端口输入包含血小板的流体，以及(d)经由所述流出端口通过所述管腔注入包含血小板的流体。
在一些实施例中，用于接收造影剂和栓塞珠的所述至少一个端口实现为供造影剂和栓塞珠两者行进通过的单个端口，并且其中使用单个阀来实现所述至少一个第三阀。在其它实施例中，用于接收造影剂和栓塞珠的所述至少一个端口实现为供造影剂行进通过的第一端口和供栓塞珠行进通过的第二端口，并且其中使用分别用于造影剂和栓塞珠的独立阀来实现所述至少一个第三阀。在一些实施例中，所述装置还包括配置成从受试者抽取血液的导引器鞘，并且使用所述导引器鞘获得的血液被用作包含血小板的流体。所述导引器鞘配置成在引入所述导管期间引导所述导管。
附图说明
图1示出了具有S形弯曲部的、定制形状的引导导管的远端所用的合适形状的示例。
图2是示出了受试者的体重如何随着时间变化的曲线图。
图3是示出了受试者的BMI(体重指数)如何随着时间变化的曲线图。
图4是示出了受试者的血液中的饥饿素水平如何随着时间变化的曲线图。
图5示出了在微颗粒物被输送到它们的目的地之前的左胃动脉的血管造影。
图6示出了在用微颗粒物填充左胃动脉的远侧部分之后的左胃动脉的血管造影。
图7示出了在用微颗粒物填充左胃动脉的远侧部分三个月之后的左胃动脉和周围区域的CT血管造影。
图8示出了可以用于阻止微颗粒物回流的导管的远端。
图9示出了设计成阻止回流的导管的另一实施例的远端。
图10示出了设计成阻止回流的导管的另一实施例的远端。
图11示出了用于与图10的导管一起使用的导引器鞘。
图12示出了用于与图10的导管相结合以协调所有相关物质的流动的体外装置的示例性实施例。
具体实施方式
利用左胃动脉的远侧部分的颗粒物栓塞进行胃底功能的经皮血管内调整是用于实现体重减轻的减肥手术的创伤更小和成本效益更高的替代方案。
本申请描述了一种新颖的方法，其涉及借助于左胃动脉的远侧部分中的经皮血管内流动减少(或中断)来调整到达胃底的动脉血液流动。人体实验(在美国之外执行)已证明在疗程之后一个月体重明显减轻并且持续跟踪六个月而没有报告副作用。尽管饥饿中介肽激素饥饿素(在胃底中分泌)的减少已被认为是可行的机制之一，但是实验受试者的饥饿感因此减少的完整生理机制还不清楚并且很可能涉及其它的激素和/或胃运动的变化。
本文中所述的方法通过将多个颗粒物引入受试者的左胃动脉的远侧部分中而实现血管内流动的减少或中断。在本文中也称为微颗粒物的颗粒物优选地具有300μm到500μm之间的尺寸，并且经由微导管输送。颗粒物优选地可压缩并且为球形。它们优选地由聚乙烯醇制造，并且更优选地由丙烯酰胺聚乙烯醇制造。用于该目的的一种合适的商业上可获得的产品是BeadBlock Embolic Bead，300-500μm可压缩微球(Biocompatibles UL Limited，Surrey，UK)。
用于该目的的商业上可获得的替代产品包括：聚乙烯醇(PVA泡沫栓塞颗粒物，Cook Medical，Bloomington，IN)；具有Polyzene-F涂层的水凝胶芯体(EmbozeneTM微球，CeloNova Biosciences，San Antonio，TX)；由与明胶交联的三丙烯制造的微球(Embosphere微球，Merit Medical Systems Inc.，South Jordan，UT)；HepaSphereTM微球，其由组合以形成共聚物(丙烯酸钠乙醇共聚物)的两种单体(醋酸乙烯酯和丙烯酸甲酯)制成；BearingTM nsPVA栓塞颗粒物，其是由聚乙烯醇生产的不规则形状、生物相容、亲水、不可再吸收的颗粒物；EmboGoldTM微球，其由与明胶交联的三丙烯制造并且为了可见性而浸渍有2％的元素金；QuadraSphereTM微球，其也由组合以形成共聚物(丙烯酸钠乙醇共聚物)的两种单体(醋酸乙烯酯和丙烯酸甲酯)制成；以及Terumo Bead BlockT微球。在替代实施例中，可以使用其它栓塞材料，包括但不限于线圈、其它微颗粒物、泡沫材料、不同的合成或有机凝胶、凝血酶、纤维蛋白、胶原、纤维蛋白原(液体或粉末)、以及能够堵塞血管的任何其它材料。
可选地，某些物质可以加入到颗粒物(或者其它栓塞材料)中以增强疗程的效果。示例包括但不限于：药物、基因材料、或者同样有助于减少饥饿素和/或影响人的食欲的其它激素或其它物质的产生的不同类型的细胞。
疗程涉及将导管插入左胃动脉中，左胃动脉是向胃底供血和调整血液流动的主要血管。实现该目的的一种方式是经由股动脉或桡动脉插入引导导管，直到左胃动脉被接合(换句话说，直到引导导管的远端被引入受试者的左胃动脉中)。尽管发明人未想到专门设计成用以接合左胃动脉的任何引导导管，但是用于该步骤的合适的引导导管的示例包括已经可供用于其它应用(如冠状动脉血管造影和/或冠状动脉支架术)的导管。在一个优选实施例中，引导导管是6French Heartrail II JR-4.0引导导管(Terumo Europe N.V.，Leuven，比利时)。该颗粒物引导导管是Judkins Right类型的导管并且具有JR-4.0形状代码。在替代实施例中，定制形状的引导导管可以用于获得通向左胃动脉的简易通路。用于这样的引导导管的一种合适形状的示例在图1中给出，其中定制形状的引导导管10的远端12具有S形弯曲部。该形状类似于Surefire Axis导管(Surefire Medical Inc.，WestminsterCO)的形状，但是最远侧弯曲部14从约45°增加到约160°。用于进入左胃动脉的引导导管10的合适尺寸如下：A在3英寸到4英寸之间；并且B在1/2英寸到1英寸之间。
在引导导管就位之后，微导管随后被引导通过引导导管并且引入受试者的左胃动脉的中段或远侧部分中。一旦微导管的远端已插入左胃动脉的中段或远侧部分中，栓塞材料就经由微导管被输送到左胃动脉的远侧部分中。微导管的远侧轴必须小，例如直径为2French。适用于该目的的商业上可获得的微导管的一个示例是Excelsior 1018微导管(Boston Scientific Corp.，Corck，爱尔兰)。
栓塞材料存在于左胃动脉的远侧部分中将减少或中断左胃动脉的远侧部分中的血液流动，这样就能调整对胃底的血液供应。更具体地，这将减少或中断对胃底的血液供应。
将微导管用于所述栓塞材料(相比于其它类型的栓塞材料)是有利的，原因在于它们是惰性的、生物相容的并且流动定向的。而且，当如本文中所述使用时，它们将不导致组织坏死或非期望的非靶栓塞。相比之下，如果使用化学基栓塞材料(如鱼肝油酸钠)代替优选的微颗粒物，该硬化治疗剂在胃组织中的深穿透和/或外渗可能会导致局部水肿和/或广泛炎症，从而导致胃溃疡和坏死。化学基栓塞材料也可能会导致系统毒性和非靶栓塞，从而可能损伤肝、脾或其它器官。
使用具有300μm到500μm之间的尺寸的颗粒物是有利的，原因是使用更小的颗粒物(例如，50μm-100μm)能够导致胃底的粘膜坏死和胃溃疡。更小的颗粒物也能够导致例如食管、肝和/或脾的非靶栓塞，原因是小颗粒物能够很深地穿透到组织中并且破坏胃粘膜。动物实验表明这样的更小颗粒物也可能会最终落在除了胃底以外的结构中。另外，使用更大颗粒物(例如，700μm-1000μm)能够导致胃溃疡以及例如食管、肝和/或脾的非靶栓塞。这可能是由于注入期间的颗粒物的变形和更大聚团的形成，其能够导致更近侧的栓塞。这也可能是由于文丘里效应引起的颗粒物的回流。相比之下，当使用具有300μm到500μm之间的尺寸的颗粒物时，这些问题被避免或至少被最小化。
限制将颗粒物输送到受试者的左胃动脉的远侧部分是有利的，原因是当左胃动脉的近侧部分也被颗粒物填充时，食管和非胃底部位溃疡的风险很高。更具体地，当对猪进行实验时，在动物研究中的三个受试者中就有三个受试者观察到该情况。相比之下，当颗粒物被限制输送到实验受试者的左胃动脉的远侧部分时，三个猪受试者中的任何一个都未观察到这些问题。
因此，通过使用正确尺寸的正确材料并且将其输送到正确位置，与其它方法关联的许多问题都得以避免，并且可以使疗程安全。
示例1
已对五个肥胖的受试者进行研究以确定栓塞左胃动脉的远侧部分来降低血浆饥饿素水平和体重的可行性、安全性和效力。
所有受试者在栓塞之前进行胃镜检查以评估消化性溃疡或胃炎的存在性。在随后进行医学治疗的两个受试者中发现胃炎。仅在随后的胃镜检查表明粘膜刺激的明显改善之后才执行栓塞。
在栓塞之前测量体重并且获得常规血液样本，其包括全血计数、电解质和肌酸酐。
在疗程中，获得6-Fr股进路。更具体地，6-Fr Heartrail II JR-4.0引导导管(Terumo Europe N.V.，Leuven，比利时)被用于接合腹腔干口并且在不同的投影中执行血管造影以便识别左胃动脉的原点和解剖结构。在一些情况下，0.35"导丝被推进到肝或脾总动脉中以稳定引导导管的位置。
用0.014"Runthrough NS PTCA导丝(Terumo Europe N.V.，Leuven，比利时)穿入左胃动脉(腹腔干的分支)并且将Excelsior 1018微导管(Boston Scientific Corp.，Corck，爱尔兰)在导丝上推进到左胃动脉的中段中。随后，移除导丝，同时保持微导管在左胃动脉中的位置并且执行选择性血管造影以保证正确的导管位置并限定左胃动脉的解剖结构和路线。图5是在不透射线材料被注入左胃动脉之后、但是在注入任何颗粒物之前的左胃动脉50和周围解剖结构的血管造影。圆52中的暗伪影示出了血液正在左胃动脉的远侧部分中流动。
随后执行与造影剂(按1:1比率)混合的少量BeadBlock Embolic Bead，300-500μm可压缩微球(Biocompatibles UL Limited，Surrey，UK)的重复注入。在微球的注入之间执行血管造影以评估左胃动脉流动特性。继续微球的注入，直到在不透射线造影剂注入期间动脉分支的远侧部分不再可见。这在图解了左胃动脉50和周围解剖结构的图6中示出。注意在圆52'中没有暗伪影，这表明血液不再在左胃动脉的远侧部分中流动。
随后收回引导导管和微导管并且将受试者转移到病房，在病房移除导引器鞘并且施加手动压力以实现止血。
在疗程的胃镜检查之前和之后在所有受试者中执行食管胃镜检查。在疗程之后一周执行第二次跟踪胃镜检查。在基准线和随后第1、3和6个月的跟踪探视时获取体重和空腹血浆饥饿素水平。为了获得饥饿素水平，离心凝结血液样本以分离出血浆。随后测量饥饿素、ALT、AST、尿素和尿酸的空腹水平。使用人体饥饿素(TOTAL)RIA KIT(Merck Millipore)来测量饥饿素。也计算每次探视时的受试者的体重和体重指数(BMI)。
下面给出研究的数据。表1示出了受试者数据，表2示出了每个受试者在每次探视时的体重，表3示出了相应的BMI，并且表4示出了每个受试者在每次探视时的饥饿素水平。图2、3和4以曲线图的形式分别示出了表2、3和4中的数据。
参数 取值
参与者的数量 5
性别女性/男性(百分比) 20/80％
年龄女性/男性(岁) 44.7±7.4
体重(kg) 128.1±24.4
BMI(kg/m2) 42.2±6.8
饥饿素(pg/ml) 473.4±189.11
表1
表2
表3
表4
统计分析：使用计算机软件(用于Windows的SPSS 12.0，Lead TechnologiesInc.2003.Chicago，Il.)执行统计分析。所有值被表达为平均值±标准偏差(±SD)。用配对t测试完成不同时间点之间的体重和血浆饥饿素水平的比较。<0.05的p值被认为是确定统计显著性。
结果：没有疗程并发症。五个受试者中的三个受试者在疗程之后描述了轻度短暂的上腹部疼痛。然而，在栓塞之后当天和1周跟踪的跟踪胃镜检查未表现出任何异常。所有受试者都报告在疗程之后的第一天中食欲明显减小。
在所有跟踪中对于所有受试者都观察到伴随血浆饥饿素水平减小的显著进行性体重减轻：平均体重和BMI在第1、3和6个月分别减小10％、13％和16％(表2和表3)。平均初始体重(128.12±24.4kg)减小到108±23kg(p<0.001)。血浆饥饿素水平(初始为473±189)在第1和6个月跟踪时明显降低(从基准线降低29％和36％，p<0.05)并且与第3个月跟踪时相比在第6个月跟踪时稍有增加，同时保持比基准线低18％(p<0.05)。
图7是在疗程之后三个月拍摄的左胃动脉70和周围解剖结构的CT血管造影。在该图中，血液正在流动的部分用白色表示。原因是左胃动脉的远侧部分在区域72中不可见，显而易见的是远侧部分在疗程之后3个月仍保持堵塞。
以上数据证明使用微颗粒物栓塞左胃动脉的远侧部分与血浆饥饿素水平的显著减小和人的体重减轻相关联。然而应当注意在疗程后的饥饿素水平的初始显著下降之后，该水平在最后一次的跟踪探视(即，在第6个月探视)时有所增加，不过该水平仍然低于疗程前的基准线，可以继续进行长期研究以进一步研究该增加。
上述的疗程表现为安全的。具体地，不会发生溃疡形成或者对远距离结构的损伤。这可能与将尺寸足够大从而不允许系统性或远距离毒性、但是足够小以避免上述的潜在问题的栓塞珠选择性地注入左胃动脉中有关。应当注意除了左胃动脉以外的动脉的栓塞越广泛，溃疡风险可能就越高。例如，在Paxton等人的研究中，经历左、短和副胃动脉的栓塞的动物中有40％形成胃溃疡。这些溃疡位于较小的弯曲部处，表现出分水岭效应。另外，使用如本文中所述的正确栓塞材料明显地最小化对附近或远距离组织造成损伤的程度和可能性。
应当注意该示例是具有其固有限制的非随机单臂的可行性、安全性和效力试验。首先，对照组的缺少不允许做出关于效力的确定结论。疗程和研究参与人员可能会导致具有进行节食和锻炼的更高动机。然而，在该情况下，不应当预期有血浆饥饿素水平的减小。其次，中期跟踪(即，6个月)时间太短以致于不能得出关于长期体重减轻的结论，原因是体重回增的回弹现象是可预见到的。再次，尽管发明人在研究中未观察到，但是胃溃疡形成的风险可能还是显著的，只是研究数量太少以致于在研究中未被观察到。
基于微颗粒物的栓塞涉及包括胃溃疡形成、食管和肝损伤的临床风险，这可能是由于左胃动脉的高血管分布引起的非目标栓塞和由此产生的微颗粒物的逆行和顺行回流而导致的。在一些实施例中，进行特定安排以防止非目标栓塞和颗粒物的回流，使得颗粒物不会行进到身体的其它部分。图8示出了可以用于该目的的商业上可获得的导管(由Surefire Medical Inc.制造)的远端。在该实施例中，导管的壁82限定内部管腔，并且颗粒物通过该管腔被输送，如标记为P的箭头所示。导管的远端84张开并且优选地在导管的所有侧部上接触动脉80的内壁。张开的远端84的至少一部分由图8中的“xxx”标记所指示的网眼形成。网眼尺寸被选择成使得所有类型的血液成分细胞(包括红血细胞、白血细胞等)能够穿过，但是微颗粒物不能穿过。用于该目的的网眼的合适间距在150微米到250微米之间，并且优选地为约200微米。因此，尽管导管的张开远端84接触动脉80的壁，但是血液仍然可以流动，如箭头B所示。血液的流动有助于将颗粒物一起运送到它们的在左胃动脉的远侧部分中的目的地，并且张开的远端84处的网眼阻止颗粒物向后行进。然而，由于左胃动脉具有相对较小的直径，因此导管的本体将阻塞动脉的大部分，这将减小可以流动经过导管的血液的量。在该实施例中，血液流动可以减小到血液流动不足以将颗粒物引导到它们的期望目的地的程度。
图9示出了新颖导管的远端，所述导管设计成通过保持相当大的血液流量、同时仍然阻止颗粒物回流来克服该问题。在该实施例中，导管的壁92限定第一内部管腔，并且颗粒物通过该第一内部管腔被输送，如标记为P的箭头所示。位于导管的远端处的球囊98能够以常规方式充胀，并且球囊将阻止任何颗粒物回流。球囊98优选地以很低的压力(小于1atm)充胀，并且优选地设计成在低压(大于2atm)下失效以便防止对血管造成气压性创伤。球囊和导管优选地具有亲水肝素涂层以进一步最小化血管创伤。
当球囊98充胀时，将没有血流帮助将颗粒物一起运送到它们的目的地。为了补救该问题，在该实施例中提供第二管腔95。血液将通过输入端口94进入第二管腔95，并且通过输出端口96离开第二管腔95，如标记为B---B的箭头所示。优选地，端口94、96中的至少一个覆盖有网眼。与图8的实施例中一样，选择网眼尺寸以使得所有类型的血液成分细胞(包括红血细胞、白血细胞等)能够通过，但是微颗粒物不能通过。用于该目的的网眼的合适间距在150微米到250微米之间，并且优选地为约200微米。由于第二管腔95，即使球囊98充胀，血液也可以流动通过动脉90B。通过第二管腔的血液的流动将足以运送颗粒物一起到达它们在左胃动脉的远侧部分中的目的地。在一些优选实施例中，管腔95的长度足够长，以使得输入端口94布置在脉管系统的相对较宽的部分中，例如腹腔动脉90A(即，在左胃动脉90B从脾和肝总动脉(两者均示意性地示出为90C)或者甚至从主动脉(未示出)分支之前)。该布置将使血液更容易流动到输入端口94中，以使得血流能够将颗粒物引导到其期望的目的地。
图10示出了设计成阻止颗粒物回流的导管100的另一实施例的远端。在该实施例中，导管的侧壁102围绕主内部管腔103。颗粒物和血液通过该主管腔103被输送，如箭头105所示。定位成靠近导管100的远端的球囊98能够以常规的方式充胀，在此情况下，球囊将阻止经由导管100注入的颗粒物的回流。球囊98优选地以很低的压力(小于1atm)充胀，并且优选地设计成在低压(大于2atm)下失效以便防止对血管造成气压性创伤。球囊98和导管100优选地具有亲水肝素涂层以进一步最小化血管创伤。与图9的实施例中一样，当球囊98充胀时，将没有血流帮助将颗粒物一起运送到它们的目的地。为了补救该问题，可以从患者的身体的另一部分抽取血液并将其注入主管腔103的近端中。
图11示出了为了该目的而适用于抽取血液的导引器鞘110。导引器鞘具有不透流体的底板和侧壁111，优选地具有布置在其中的至少一个孔112。当导引器鞘定位在导管插入部位处时，来自患者的身体的血液能够进入孔112并且通过出口117离开导引器鞘110，如流入箭头B和流出箭头A所示。流出的血液被提供给体外装置。
在一些实施例中，该体外装置使用如图12所示的简单歧管120来实现。歧管120是不透流体的室，其设有使其适用于协调所有相关物质的流动的输入部和输出部，以使得能够将颗粒物输送到它们在左胃动脉中的预期目的地。
使用适当的管道(未示出)将导引器鞘110的出口117连接到歧管120的流入端口123A。来自于导引器鞘110的出口117的、到达歧管120处的血液由箭头A示出。适当的流出管道也用于将歧管120的流出端口123X连接到导管100的近端，与导管100的主管腔103流体连通。应当注意，在替代实施例中，歧管120的流出端口123X可以直接连接到导管100的近端，而不是使用管道连接这两个部分。歧管的输出由箭头X示出，并且该输出经由流出管道而路由回到导管的主管腔103(在图11和图10中示出)。在歧管的流入端口123A和流出端口123X处分别设有旋塞阀122A和122X。
歧管120具有三个旋塞阀127A、127B、127C和三个端口126A、126B和126C，其配置成承接在旋塞阀127A-C的每一个的远端处连接的注射器。在图12中，三个注射器125A、125B和125C示出为连接到这些端口126A-C。下面的描述假定所有的五个旋塞阀127A-C、122A和122X都在闭合位置开始。应当注意，尽管所示的实施例使用旋塞阀，但是可以使用其它类型的阀来代替旋塞阀以控制本文中所述的各种物质(例如，血液、造影剂、颗粒物等)的流动。
为了使用该系统，将导引器鞘110安装在适当的进入位置例如股动脉处。导引器鞘110便于插入导管和从患者的身体抽取血液。导丝(未示出)以任何常规方式通过导引器鞘110行进，直到导丝的远端以常规方式布置在左胃动脉中。然后以常规方式将导管100在导丝上引导，直到导管100的远端处于左胃动脉90B中的期望位置，如图10所示。可选地，导管100包括在远端处或在远端附近的不透射线的标记物以辅助定位。在导管已定位到其期望的位置之后，移除导丝。
然后将空的注射器125A连接到端口126A并且打开旋塞阀122A和127A。回抽注射器125A上的柱塞，这样将血液从患者抽取到注射器125A中。然后闭合旋塞阀122A和127A。在这时，一定量的血液(例如，在1cc到20cc之间，或者在5cc到10cc之间)被临时储存在注射器125A中。
随后用适量的造影剂(例如，在1cc到20cc之间，或者在5cc到10cc之间)填充注射器125B并且将其连接到端口126B。打开旋塞阀127B和122X并且下压注射器125B的柱塞。造影剂然后将流动到歧管120中，从出口123X流出并且进入导管100。造影剂将离开导管100的远端(在图10中示出)。该步骤用于以常规方式帮助正确放置导管100的远端。
在(使用任意的常规方法)确定导管100的远端处于期望的位置之后，将球囊98以常规方式充胀(例如，使用经由未示出的充胀管腔提供的流体或气体)。可选地，可以在球囊充胀之后执行造影剂的第二次注入以验证球囊98是否已充分地密封动脉。如果未充分地密封动脉，可以进行适当的调节并且可以进行造影剂的一次或多次附加注入。现在闭合旋塞阀127B。应当注意，如果需要实施这些步骤，则可能必须要用附加的造影剂再填充注射器125B。
优选地，在已注入造影剂之后，用先前储存在注射器125A中的所有血液冲刷导管。这可以通过打开活旋塞阀127A并完全下压注射器125A的柱塞来实现。替代地，注射器125B可以填充有无菌盐水，并且无菌盐水可以用于冲刷导管。
在该过程中的这个时候，流出旋塞阀122X闭合并且旋塞阀127A打开。如果注射器125B未包含足够的用以实施以下步骤的造影剂，则注射器125B应当用附加的造影剂进行再填充。现在将以常规方式包含与液体混合的栓塞颗粒物的注射器125C连接到端口126C并且旋塞阀127B和127C打开。然后下压注射器125B和125C上的柱塞。这样注入来自注射器125C的颗粒物和来自注射器125B的造影剂。这两个注射器的内含物随后将流动通过歧管120并且返回到注射器125A中，原因是流入旋塞阀122A和流出旋塞阀122X在这时都闭合。然后闭合旋塞阀127B和127C并且打开流出旋塞阀122X。然后下压注射器125A上的柱塞，以将颗粒物和造影剂的混合物从注射器125A注入歧管120中。优选地以低速下压柱塞。混合物从歧管120经流出端口123X流出并通过导管100，并且将离开导管100且流入左胃动脉90B的远侧部分(在图10中示出)。然后流出旋塞阀122X闭合。
应当注意，在替代实施例中，代替从独立的注射器125B和125C供应颗粒物和造影剂，这两种组分可以预混合到单个注射器125C中，并且从该单个注射器125C直接注入歧管120中，此后的混合物的路径将如上所述而继续。
在颗粒物已输送到它们在左胃动脉中的预期目的地之后，优选的是将一定量的血液(例如，1cc-5cc)输送到左胃动脉以帮助将颗粒物运送到它们在动脉中的目的地，并且使得血液可以与颗粒物相互作用，这将有助于阻止血液流动到左胃动脉的更远侧部分。为了实现这一点，打开旋塞阀127A和流入旋塞阀122A并且回抽注射器125A的柱塞以从患者抽取血液。然后闭合流入旋塞阀122A并且打开流出旋塞阀122X。然后下压注射器125A上的柱塞，这样将血液从注射器125A泵送通过歧管120和导管100并且将血液输送到左胃动脉。优选地，以低速下压柱塞。在替代实施例中，代替在已注入颗粒物和造影剂的混合物之后注入血液，可以将一定量的血液与颗粒物和造影剂混合，并且可以同时注入所述的全部三种组分。
如上所述使用患者自身的血液是优选的。患者自身血液的流动将模仿患者自身的天然循环以帮助将颗粒物运送到它们的预期目的地。在替代实施例中，可以使用包含血小板的不同流体(例如富含血小板的血浆)来代替全血以与颗粒物相互作用。流体中的血小板将与颗粒物相互作用(例如，通过形成凝血)以帮助阻止血液流到左胃动脉的更远侧部分。
然后闭合所有的旋塞阀，收缩球囊98(在图10中示出)，脱离系统，并且收回导管100。在一些实施例中，使用小筒注射器(1cc-3cc)来实现注射器125A，以便于注入血液和栓塞珠/造影剂混合物。这种注射器的变型是有利的，原因是推送柱塞所需的力将减小。然而，由于这种注射器的变型的体积小，因此填充注射器125A的步骤可能需要重复进行以便注入期望体积的相关物质。
优选地，在上述过程之前、期间和之后监测血压。应当注意，尽管图12示出了用于实施上述过程的手动装置，但是在替代实施例中，歧管120可以用其他的体外装置替换，包括但不限于具有合适的阀和泵的自动系统(未示出)，其配置成实现与上述的歧管120和注射器125A-C相类似的功能。
以上结合图10-12描述的主动输送血液的技术可以比依靠被动血液流动(如上结合图9所述)更为有利。这是由于被动流动可能受到诸如血管收缩和血压变化这样的生理环境的限制或以另外的方式受到影响，这可能会被忽视。在另一方面，通过使用图10-12的实施例，医生可以控制血液的主动输送，并且充足的血液流动能够帮助改善栓塞并且增加输送到目标区域的颗粒物的数量。而且，通过主动输送，血液能够以精确的顺序进行输送，这可以改善栓塞的靶向。
还应当注意，上面结合图10-12描述的方法和装置也可以与不同的栓塞材料一起使用，包括但不限于缟玛瑙、纤维蛋白胶和放射性珠。
上述的图10-12的实施例设计成使用具有受控膨胀的VLP球囊闭塞物进行栓塞剂的受控、安全、靶向输送以最小化顺序血液输注的气压性创伤和自动灌注能力，从而增强靶向栓塞以及测量压力以控制颗粒物输送的能力。
进行了两项研究以测试图10-12的实施例。由于与人类的器官(例如，胃底，以及胃和外周动脉)的解剖学相似性，选择猪用于进行这些研究。而且，猪的脉管系统可以用诸如诊断和引导导管这样的常规设备进入，其允许通过血管造影和栓塞的结果来评估猪的动脉。在两项研究中执行整体解剖分析以评价总体组织结构、溃疡、对不同器官的损伤或梗塞。
在每头猪的相关器官的不同动脉中使用图10-12的实施例和作为对照情形的常规Maestro-Merit Medical微导管(没有歧管)，在两头猪的肾脏、肝脏和脾脏中进行一项研究。在该研究中，血管造影显示图10-12的实施例的更好的微颗粒物穿透性，这通过对比密度、肾脏的目标段、肝脏和脾脏的不同段的完全填充以及增强的组织相互作用而得以证实。图10-12的实施例与对照情形相比，造影剂和栓塞珠的使用明显降低。另外，对比于对照部位中的显著逆行回流，在栓塞之前和期间的血管造影表明图10-12的实施例没有回流。
第二项研究被实施作为用以减小猪的血浆饥饿素水平和体重的图10-12的实施例的安全性和效力的初始评估。在该研究中，使用尺寸为300-500微米的微颗粒物(Emboshield，Merit Medical，Salt Lake City，UT)进行9头猪的左胃动脉的栓塞。在六头猪(两头短期并且四头进行一个月随访)中，使用图10-12的实施例执行栓塞。在剩余的三头猪(一头短期并且两头进行一个月随访)中，使用作为对照情形的常规Maestro-Merit Medical微导管(没有歧管)执行栓塞。通过血管造影术、整体解剖学和组织学分析(H&E和Imunno染色)以及慢性动物的体重增加来评价安全性和效力。
第二项研究的体重和饥饿素水平数据如下：
表5
表6
用图10-12的实施例实现用于LGA栓塞的小曲折血管的无创伤性导航。在完全填充靶段的情况下，通过对比度密度显示图10-12的实施例与对照情形相比具有更好的珠穿透。图10-12的实施例也需要比对照情形更少的造影剂和栓塞珠。与所有3头对照动物中的显著逆行和顺行回流相比，图10-12的实施例中所有六头猪的左胃动脉的血管造影都显示没有回流。与所有三头对照动物的食道、肝脏以及胃幽门和胃体的损伤相比，图10-12的实施例的整体解剖显示了胃底的靶向栓塞。
第二项研究也通过免疫组织化学和组织形态计量学来定量测量胃的胃底、胃体和幽门区域中的饥饿素阳性群体。获取来自胃底的十二个组织切片、来自胃体的两个组织切片和来自幽门区域的两个组织切片以用于常规石蜡包埋和切片。将四微米组织学切片用饥饿素的常规H&E染色剂和免疫组织化学染色剂(IHC的饥饿素[猪]抗体，目录#H-031-52，Phoenix Pharmaceuticals公司，330Beach Road，Burlingame，CA 94010，USA(800)988-1205)以1:2000稀释进行染色。用使用20X物镜的全载玻片扫描仪(Aperio ScanScopeSystem，Aperio Technologies公司，1360Park Center Drive，Vista，CA 92081 866-478-4111)扫描这些载玻片。使用Aperio ScanScope软件以及Genie和核算法，我们测量了粘膜面积和棕色染色饥饿素阳性细胞的数量。该算法针对手动计数进行验证，平均差异为3.05％，不包括三个组织学切片异常值。
该测试显示图10-12的实施例与对照情形相比导致胃底中的饥饿素阳性细胞的每平方毫米细胞数量的显著减少，如下表所示。
表7
结论：如研究中所述的用栓塞珠经皮栓塞左胃动脉的远侧部分是可行的并且表现为安全的。在中期随访时能够导致血浆饥饿素水平的下降并伴以显著的体重减轻。该方法可以是增强不能通过常规手段(饮食和运动)实现减肥的患有病态肥胖症的受试者的减肥效果的良好工具以及减肥手术的替代或补充。
应当注意，尽管在左胃动脉和胃底的背景下描述了上述实施例，但是类似的技术可以在其它动脉中使用以便栓塞患者的解剖结构中的不同部分。示例包括但不限于胃的邻近右胃动脉、短胃动脉、胃系膜动脉、右胃网膜动脉、左胃网膜动脉或其任何分支的部分。在这些替代解剖区域中，可以使用上述相同的装置和方法。替代地，可以针对解剖结构的其它部分进行适当的修改以优化所述的装置和方法。
尽管已经参考某些实施例公开了本发明，但是对所述实施例的诸多变型、修改和变化都是可行的并且不背离由所附的权利要求限定的本发明的领域和范围。因此，应当理解，本发明并不受限于所述的实施例，而是具有由所附的权利要求的语言及其等价方案所限定的完整范围。

Claims (3)

1.一种用于栓塞活体受试者体内动脉的装置，所述装置包括：
具有管腔的导管，所述管腔在所述导管的远端和所述导管的近侧部分之间提供不透流体路径；
靠近所述导管的远端布置的球囊，其中所述球囊配置成交替地(a)当所述球囊处于收缩状态时允许血液流动通过在所述导管的外部的动脉或者(b)当所述球囊处于充胀状态时阻止血液流动通过在所述导管的外部的动脉；
不透流体的室，所述不透流体的室具有流入端口、流出端口、以及用于接收造影剂和栓塞珠的至少一个端口，其中所述流出端口在所述导管的近侧部分处流体地联接到所述管腔；
配置成选择性地打开或闭合所述流入端口的第一阀；
配置成选择性地打开或闭合所述流出端口的第二阀；
配置成选择性地打开或闭合用于接收造影剂和栓塞珠的所述至少一个端口的至少一个第三阀；以及
配置成从受试者抽取血液的导引器鞘，
其中，所述第一阀、所述第二阀和所述至少一个第三阀配置成按顺序打开和闭合以：(a)经由用于接收造影剂和栓塞珠的所述至少一个端口输入栓塞颗粒物和第一量的造影剂；(b)经由所述流出端口通过所述管腔注入包括栓塞颗粒物和第一量的造影剂的混合物；(c)经由所述流入端口输入流体；以及(d)经由所述流出端口通过所述管腔注入所述流体，其中，使用所述导引器鞘获得的血液被用作所述流体，并且其中，所述导引器鞘配置成在引入所述导管期间引导所述导管。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，用于接收造影剂和栓塞珠的所述至少一个端口实现为供造影剂和栓塞珠两者行进通过的单个端口，并且其中，使用单个阀来实现所述至少一个第三阀。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，用于接收造影剂和栓塞珠的所述至少一个端口实现为供造影剂行进通过的第一端口和供栓塞珠行进通过的第二端口，并且其中，使用分别用于造影剂和栓塞珠的独立阀来实现所述至少一个第三阀。
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