JP4203105B2 - NF−κBのレセプター活性化因子−レセプターはTNFレセプタースーパーファミリーの一員である - Google Patents
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Description
本発明は、一般的には、サイトカインレセプター、より具体的には、免疫調節活性を持つサイトカインレセプター/リガンド対の分野に関する。
免疫システムが効率良く機能するには、細胞の増殖と分化および細胞死の間の良好なバランスが必要であり、免疫システムが外来抗原と反応するが自己抗原とは反応しないことを確実にする。免疫応答および炎症応答を調節するプロセスには、様々な構成員からなる腫瘍壊死因子(TNF)レセプター/神経増殖因子レセプターのスーパーファミリーが関与している(Smithら、Science,248,1019、1990)。このファミリーのレセプターには、2つの異なるTNFレセプター(I型およびII型、Smithら、上記、およびSchallら、Cell,61,361、1990)、神経増殖因子レセプター(Johnsonら、Cell,47,545、1986)、B細胞抗原CD40(Stamenkovicら、EMBO J.,8,1403、1989)、CD27(Cameriniら、J.Immunol.,147,3165、1991)、CD30(Durkopら、Cell,68,421、1992)、T細胞抗原OX40(Mallettら、EMBO J.,9,1063、1990)、ヒトFas抗原(Itohら、Cel,66,233、1991)、ネズミ4−1BBレセプター(Kwonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86,1963、1989)およびアポトーシス−誘導レセプター(Apoptosis-Inducing Receptor) (AIR)(USSN 08/720,864、1996年10月4日出願)と名付けられたレセプターが含まれる。
本発明は、TNFレセプタースーパーファミリーの一員であるRANK(NF−κBのレセプター活性化因子)(receptor activator of NF-κB)と呼ばれる新規のレセプターを提供する。RANKは、TRAF3と相互作用する616アミノ酸残基を持つI型のトランスメンブランタンパク質である。過剰発現、RANKおよび膜結合RANKリガンド(RANKL)の同時発現、ならびに可溶性RANKLまたはアゴニスト抗体のRANKへの付加によってRANKが誘発されると、その結果、免疫システム細胞に最も広範囲に利用されている普遍的な転写因子である転写因子NF−κBがアップレギュレーションされる。
またはリガンドを同定している。RANKLは、約50アミノ酸より少ない細胞内ドメイン、トランスメンブランドメインおよび約240から250アミノ酸の細胞外ドメインを持つ2型のトランスメンブランタンパク質である。それが属するTNFファミリーのその他の構成員と同様に、RANKLは、トランスメンブランドメインとレセプター結合ドメインとの間に、レセプターの結合には必要ではない、「スペーサー」領域を持つ。従って、可溶型RANKLは、レセプター結合領域を含む細胞外ドメイン全体またはそのフラグメントを含むことができる。
ヒト骨髄由来の樹状突起細胞(DC)から作り出されたcDNAの配列情報を含むデータベース中に、CD40に対してある程度の類似性を持ち、予想されるオープンリーディングフレームを持つ新規の部分的cDNA挿入物を同定した。この挿入物を用いて、全長のcDNAを含むDC cDNAライブラリーから生成されたコロニーブロットとハイブリダイズした。いくつかのコロニーハイブリダイゼーションを行い、そして2つのクローン(配列番号1および3)を単離した。配列番号5は、配列番号1および3のオーバーラップする配列のアライメントを基に予想した全長タンパク質のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示している。
83,1243、1995に記載した方法に実質上従って、同時免疫沈降アッセイ(co-immunoprecipitation assays)によって決定した場合、TRAF2およびTRAF3と関
連している。TRAFは、免疫応答および炎症性応答の調節に極めて重要である。TNFレセプタースーパーファミリーの様々な構成員とそれらが関連することによって、シグナルが細胞に伝達される。そのシグナルは、どのレセプター(類)が誘発されるか、そしてどのTRAF(s)がレセプター(類)と関連するかによって、細胞の増殖、分化またはアポトーシスを生ずる結果となる;つまり、様々なシグナル化イベントを連動させることによって、異なるシグナルを細胞に伝達することができる。このように、このファミリーの一員を通して伝達されたシグナルは、細胞に伝達されたその他のシグナルおよび/または細胞の分化の状態によって、増殖性、分化性またはアポトーシス性であることができる。この増殖性/アポトーシス性経路のそのような精巧な制御は、病原体に対する防御を発達させ維持するために必要であり;その不均衡は、自己免疫病を生ずる可能性がある。
本発明は、単離されたRANKポリペプチドおよび天然分子によって示される活性を持つその類似体(またはムテイン)(即ち、細胞上に発現したかあるいは表面上に固定化されたRANKリガンド又はRANK特異的抗体に特異的に結合するRANKムテイン;RANKを通してRANKリガンドが誘導するシグナル伝達を阻害するその可溶型)を提供する。そのようなタンパク質は、実質上、内因性物質の混入がなく、所望により、関連する天然のパターンのグリコシル化を含まない。本発明の範囲内のRANK誘導体には、生物活性を保持している本来のタンパク質の様々な構造形もまた含まれる。イオン化されうるアミノ基およびカルボキシル基の存在により、例えば、RANKタンパク質は、酸性塩または塩基性塩の形で存在することができ、また中性の形で存在することもできる。また、個々のアミノ酸残基を、酸化または還元により修飾することもできる。本来のアミノ酸構造を、グリコシル基、脂質、リン酸、アセチル基およびその類似物のようなその他の化学部分と共有結合または凝集結合を形成することによって、またはアミノ酸配列変異体を作り出すことによって、修飾することができる。共有結合誘導体は、アミノ酸側鎖またはN−あるいはC−末端に特定の官能基を連結することにより、調製される。
よって、結合させることもできる。ひとたび、物質と結合させたならば、そのタンパク質を用いて、上記タンパク質に対して、またはRANKあるいはRANKLに類似したその他のタンパク質類、ならびにRANKあるいはRANKLあるいはその同族体と結合するその他のタンパク質に対して作成した抗体と(アッセイまたは精製の目的で)選択的に結合させるために用いることができる。
3)。
ミノ酸であり、そしてZはSerまたはThrである)を特徴とする。この配列では、アスパラギンが炭水化物に共有結合付加する側鎖アミノ基を提供する。そのような部位は、Asnまたは残基Zをその他のアミノ酸で置換する、AsnまたはZを欠失させる、またはA1およびZの間にZでないアミノ酸を、あるいはAsnおよびA1の間にAsn以外のアミノ酸を挿入することによって、消去することができる。
えばデスドメイン(death domein)]を類似の技術によって調製することができる。作り出すことのできる変異の型に関してのさらなるガイダンスは、RANK配列を類似の構造を持つタンパク質と比較することによって、ならびに本発明のRANKタンパク質の構造的分析を行うことによって、提供される。
SSC、0.5%SDS、1.0mM EDTA、pH8.0の前洗浄溶液、50℃、5xSSC、一晩のハイブリダイゼーション条件)で配列番号6のDNAに、RANKをコードするDNA配列に、またはより好ましくはストリンジェント条件下(例えば6xSSC、63℃で一晩ハイブリダイゼーション、3xSSC、55℃で洗浄)でハイブリダイズする能力を持つDNAによってコードされるRANKポリペプチド、およびそれらのRANKをコードするその他の縮重配列を含む。一つの実施態様では、RANKポリペプチドは、配列番号5に示した天然型RANKタンパク質のアミノ酸配列に、アミノ酸配列で少なくとも約70%同一である。好ましい実施態様では、RANKポリペプチドは、RANKの天然型とアミノ酸配列で少なくとも約80%同一であり;最も好ましいポリペプチドは、天然型RANKと少なくとも約90%同一であるそれらである。
る。与えられたタンパク質のcDNA配列に基づいて、アンチセンスまたはセンスオリゴヌクレオチドを作り出す技術は、例えば、SteinおよびCohen、Cancer Res.,48,2659、1988およびvan der Krolら、BioTechniques,6,958、1988に記載されている。
本明細書中に記載のRANK DNAs、タンパク質および類似体は、医薬組成物の製造を含む、数多くの用途を持つであろう。例えば、可溶型RANKは、RANK仲介NF−κB活性化のアンタゴニストとして、ならびにRANKを通してのシグナルの伝達を阻害するために、有用であろう。RANK組成物(タンパク質およびDNAの両方)もまた、RANKへのアゴニストおよびアンタゴニストの両方の抗体の開発に有用であろう。本発明のDNAsは、組換えタンパク質の発現に、そしてRANK転写物の存在あるいは分布の(量的または質的のいずれかの)分析のためのプローブとして、有用である。
RANKの三次元構造の分析、予想される反応部位を持つ新規分子の合成、および上記のような新規分子のアッセイを含む。
本発明のタンパク質は、RANKタンパク質およびその類似体をコードするDNA配列を組み換え発現ベクター内に挿入し、そして発現を促進する条件下、組換え体発現システムでDNA配列を発現することによる、組換え型DNA法によって作成するのが好ましい。本発明によって提供されるタンパク質をコードするDNA配列を、cDNAフラグメントおよび短いオリゴヌクレオチドリンカーから、または一連のオリゴヌクレオチドから組み立てると、組換え発現ベクター内に挿入され組換え転写ユニット内で発現する能力を持つ合成遺伝子を提供することができる。
形質転換された宿主細胞は、組換えDNA技術用いて構築し、本発明のタンパク質をコードする配列を含む、発現ベクターで形質転換されるかまたはトランスフェクトされた細胞である。形質転換された宿主細胞は、所望のタンパク質(RANKまたはその相同体あるいは類似体)を発現することができるが、本発明のDNAをクローニングするかまたは増幅する目的で形質転換された宿主細胞は、タンパク質を発現する必要がない。発現したタンパク質は、好ましくは、選択されたDNAによって、培養上清内に分泌されるであろうが、細胞膜内に留め置くことも可能であろう。
mycesのような酵母のその他の属もまた、用いることができる。一般的には、酵母ベクターは、2μ酵母プラスミドからの複製開始点または自己複製配列(autonomously replicating sequence)(ARS)、プロモーター、タンパク質をコードするDNA、ポリアデニル化および転写終結のための配列、選択可能遺伝子を含むであろう。好ましくは、酵母ベクターは、複製開始点および酵母および大腸菌の両方の形質転換を可能にする選択可能マーカー(例えば大腸菌のアンピシリン耐性遺伝子およびトリプトファン内で増殖する能力の欠如した酵母の変異株に選択マーカーを提供する、S.cerevisiae trp1遺伝子)ならびに下流の構造配列の転写を誘導するために高発現酵母遺伝子から誘導されたプロモーター、を含むであろう。次いで、酵母宿主細胞ゲノム内にtrp1障害を存在させておいて、トリプトファンの不在下での増殖によって形質転換を検出するための有効な環境を提供する。
本発明のDNAの組換え翻訳生成物を発現する適当な宿主/ベクターシステムを培養し、次いで培養液または細胞抽出物を精製することにより、精製RANKおよびその同族体あるいは類似体を調製する。例えば、最初に、培養液中に組み換えタンパク質を分泌するシステムからの上清を、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmiconまたはMillipore Pelliconの限外ろ過ユニット、を用いて濃縮することができる。
はカルボキシメシル基を含む様々な不溶性マトリックスが含まれる。スルホプロピル基が好ましい。ゲルろ過クロマトグラフィーもまた、本発明のタンパク質の精製手段として提供される。
本発明は、有効量のタンパク質および適当な希釈剤およびキャリヤーを含む治療組成物を用いる方法、ならびに免疫応答または炎症応答を調節する方法を提供する。可溶性サイトカインレセプターあるいはサイトカインまたはその他の免疫調節分子と一緒にRANKを用いることもまた、計画されている。
はその他の適当な技術によって、与えることができる。典型的には、治療薬剤は、生理的に許容しうるキャリヤー、補助剤または希釈剤と一緒に、精製されたRANKを含む組成物の形で、投与されるであろう。そのようなキャリヤーは、用いられる投与量および濃度では、宿主に無害であろう。
本実施例は、TNFレセプタースーパーファミリーの新たな一員をコードするDNAの同定および単離について説明している。CD40(B細胞の増殖および分化に重要な役割を演ずることが示されたヒトの正常および新形成の両B細胞の表面上に存在する細胞表面抗原;Stamenkovicら、EMBO J.,8,1403、1989)とある種の類似性を持ち、予想されるオープンリーディングフレームを持つ部分的cDNA挿入物を、ヒト骨髄誘導樹状突起細胞(DC)から生成したcDNAからの配列情報を含むデータベースで同定した。挿入物を、制限エンドヌクレアーゼ消化によりベクターから切り出し、ゲル精製し、32Pで標識化し、そして高いストリンジェンシーでのハイブリダイゼーションおよび洗浄技術(5xSSC、50%ホルムアミド中、42℃で一晩、ハイブリダイゼーション;63℃、0.5xSSC中で洗浄)を用いて、より大きいcDNA挿入物を含むDC cDNAライブラリーから作成したコロニーブロットとのハイブリダイズに使用した;その他の適当な高ストリンジェンシー条件は、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第2版(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY;1989)、9.52−9.55に開示されている。最初の実験では、9D−8A(配列番号1)と名付けられたクローンが得られ;続いて行われた分析では、このクローンが5’末端の一番端を除いて新規cDNAの全体を含むことが示され、5’末端には予想されるイントロン配列(配列番号1のヌクレオチド1−92)を有していた。さらなるコロニーハイブリダイゼーションを行い、第二のクローンを単離した。9D−15C(配列番号3)と名付けられた第二のクローンは、イントロン介在のない5’末端を含むが3’末端全体は含まなかった。配列番号5は、配列番号1および3のオーバーラッピング配列のアライメントに基づいた予想される全長のタンパク質のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を示している。
本実施例は、RANK/Fc融合タンパク質を発現するRANK DNA構築物の構築について説明している。ヒトIgG1のFc領域に融合した可溶型RANKを、哺乳動物発現ベクターpDC409(USSN08/571,579)内に構築した。この発現ベクターは、サイトメガロウイルス(CMV)オープンリーディングフレームR27080(配列番号9)のリーダー配列、次にRANKのアミノ酸33−213、次にFcレセプターに対してアフィニティーの減少を示すヒトIgG1の定常ドメインの変異型(配列番号8;融合タンパク質として、構築物のFc部分は、Arg3からLys232からなる)をコードする。また、RANKのアミノ酸1−213(天然のリーダー配列を用いる)次いでIgG1ムテインを含む、代わりの発現ベクターを、調製した。両発現ベクターは、形質転換細胞内でRANK/Fc融合タンパク質の高レベル発現を誘導することが分かった。
、アミノ酸残基は配列番号9に相当する)を示し;天然リーダーを伴って発現した融合タンパク質のN−末端アミノ酸分析は、Gln25の後に顕著な切断を示した(Glu25の後ろでは80%、Arg23の後ろでは、20%、アミノ酸残基は、全長のRANKである配列番号6に相当する)。両方の融合タンパク質は、特異的様式でRANKのリガンドを結合することができ(即ち、それらはネズミ胸腺腫細胞系であるEL4のような様々な細胞系の表面に結合した)、RANKのN−末端へのさらなるアミノ酸の存在がRAN
KLと結合するその能力を妨害しないことが示された。さらに、CMVリーダーを含む構築物は、アミノ酸33で始まるRANKをコードし、Arg23およびPro33を含めてその間のアミノ酸をN−末端として持つRANKペプチドは、特異的様式でRANKのリガンドを結合する能力があると期待される。
本実施例は、RANKに対するモノクローナル抗体の調製について説明している。例えば、精製された組換えRANKの調製物、または高レベルのRANKを発現するトランスフェクトされた細胞を用いて、合衆国特許第4,411,993号に開示された技術のような慣用の技術を用いて、RANKに対するモノクローナル抗体を作り出す。また、RANKをコードするDNAを、免疫原として、例えば、PardollおよびBeckerleg、Immunity,3,165、1995に論評されている方法に従って、用いることができる。そのような抗体は、RANKによって誘導されるシグナルの妨害に(アンタゴニストまたはブロッキング抗体)、またはRANKあるいはRANK活性についての診断アッセイまたは研究アッセイの成分としての、架橋RANK(アンタゴニスト抗体)によるシグナルの誘導に、またはRANKのアフィニティー精製に、有用であると考えられる。
本実施例は、293/EBNA細胞[細胞系はヒトCMV即時−早期エンハンサー/プロモーターから誘導されるエプスタイン−バーウイルスの核抗原−1(Epstein Barr Virus nuclear antigen-1)(EBNA−1)を構成的に発現するEBNA−1をコードする遺伝子を持つ293細胞系のトランスフェクションによって誘導された]内のRANKによるNF−κB活性の誘導について説明している。Yaoら(immunity,3,811、1995)に記載の方法に実質上従って、NF−κB活性の活性化を293/EBNA細胞内で測定した。核抽出物を調製し、NF−κB結合部位を含む25塩基対のオリゴヌクレオチドを用いて、ゲル遅延アッセイによってNF−κB活性について分析した。200万の細胞を、DNAトランスフェクションの2日前に10cmの皿内に種付けし、2.5%FBS(ウシ胎児血清)を含むDMEM−F12培地内で培養した。DNAトランスフェクションは、本明細書に記載の方法に従って、IL−8プロモーター/レポーターアッセイのために行った。
DNAポリヌクレオチドキナーゼを用いて32Pで末端標識した。移動度シフト反応は、10μgの核抽出物、4μgのポリ(dI−dC)および15,000cpmの標識された二本鎖オリゴヌクレオチドを含み、そして室温で20分間インキュベートした。得られたタンパク質−DNA複合体を、0.25xトリス−ホウ酸−EDTAバッファー中の6%の未変性ポリアクリルアミドゲル上で解析した。
DNAで細胞を同時トランスフェクトすることによって;以下の実施例7を参照のこと)リガンドによって、RANKを誘発させた場合にも類似の結果が認められ、このことから誘発がアゴニスト抗体で行われる場合にも起こると期待される。
本実施例は、インビボでの遺伝子転写の活性化を分析するために用いられたヒトのイン
ターロイキン−8(IL−8)プロモーターを基にした遺伝子プロモーター/レポーターシステムについて説明している。サイトカインであるインターロイキン−1(IL−1)または腫瘍壊死因子−α(TNF−α)によるヒトIL−8遺伝子転写物の誘導は、インタクトなNF−κBおよびNF−IL−6転写因子結合部位に依存するものであることが知られている。ネズミIL−4レセプター(mIL−4R)をコードするcDNAとサイトカイン応答性IL−8プロモーターを融合させると、トランスフェクトされた細胞の細胞表面上の異種レポータータンパク質(mIL−4R)を検出することにより、プロモーター活性化の測定が可能になる。
本実施例は、TRAFタンパク質とRANKの関係について説明している。細胞質TRAFタンパク質とRANKの相互作用を、実質上Hsuら、(Cell,84,299、1996)に記載された方法に従って、同時免疫沈降法によって証明した。簡単に言えば、293/EBNA細胞を、RANKおよびエピトープ−タグ(FLAGR;配列番号7)TRAF2またはTRAF3の合成を指示するプラスミドで同時トランスフェクトした。トランスフェクションの2日後、表面タンパク質を、ビオチン−エステルで標識し、0.5%NP−40を含むバッファー中で細胞を溶解した。このレセプターに関連するRANKおよびタンパク質を抗RANKで免疫沈降し、十分に洗浄し、6−10%のSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動分離によって解析し、そしてウエスタンブロッティングを行うためにニトロセルロース膜に電気的にトランスファーした。RANKとTRAF2およびTRAF3タンパク質との関連を、FLAGRエピトープを特異的に認識する抗体で膜をプローブ化することによって、可視化した。TRAF2および3は、RANK発現がない場合には、抗−RANKで免疫沈降しなかった。
本実施例は、RANKLと名付けられたRANKリガンドの直接発現クローニングによる単離について、説明している。リガンドを、CD40Lに関するUSSN08/249,189、1994年5月24日出願(ここに参照として採用される適切な開示)に記載の方法に実質上従って、クローン化した。簡単に言えば、FACS(fluorescence activated cell sorter)(蛍光活性化細胞選別器)内でビオチニル化されたCD40/Fc融合タンパク質で5回選別することによって誘導された、EL−40.5と名付けられたマウスの胸腺腫細胞系EL−4(ATCC TIB39)のクローンから、ライブラリーを調製した。cDNAライブラリーを標準方法論を用いて作成し;プラスミドDNAを単離し、DEAE−デキストラン法を用いてサブコンフルエント状態の融合CV1−EBNA細胞内にトランスフェクトした。実施例2で調製したRANK/Fc融合タンパク質との二段階結合法を用いたRANKL発現についてのスライドオートラジオグラフィーによって、次いで放射性ヨウ素標識ヤギ抗−ヒトIgG抗体を使用することによって、トランスフェクタントをスクリーニングした。
本実施例は、PCRに基づく技術を用いたヒトRANKリガンド(RANKL)の単離について説明している。ネズミRANKリガンド−特異的オリゴヌクレオチドプライマーを、鋳型としてヒト細胞系−誘導第一鎖cDNAを用いてPCR反応に用いた。これらのプライマーは、ネズミRANKリガンド(配列番号10)のヌクレオチド478−497、およびヌクレオチド858−878の相補体に相当する。ヒト上皮細胞系KB(ATCC CCL−17)を用いた一つの反応から増幅されたおおよそ400bp長のバンドをゲル精製し、そのヌクレオチド配列を決定した;配列は、ネズミRANKリガンドの相当する領域と85%の同一性を示し、フラグメントがヒトRANKLからのものであることが確認された。
本実施例は、PCRに基づくマッピングストラテジーを用いたヒトRANKの染色体マッピングについて説明している。最初のヒト染色体アサインメントは、RANKおよびRANKL−特異的PCRプライマーならびにBIOS Laboratories(New Haven,CT)からのBIOS体細胞ハイブリッドPCR可能DNAキット(BIOS Somatic Cell Hybrid PCRable DNA kit)を、製造者らの指示書に従って、用いて作成した。RANKはヒト染色体18にマッピングされ;RANKリガンドはヒト染色体13にマッピングされた。さらなる詳細なマッピングを、放射線ハイブリッドマッピングパネル、Genebridge 4 Radiation Hybrid Panel(Research Genetics,Huntsville,AL;Walter,MAら、Nature Genetics,7,22−28、1994に記載されている)を用いて、行った。次に、この分析からのデータを、MIT Radiation Hybrid Mapper(URL;http://www-genome.wi.mit.edu/cgi-bin/contig/rhmapper.pl)に、それらの内に含まれる指示に従って、電子提出した。この分析から、特定の遺伝子マーカー名が得られ、それをNCBI Entrez browser(URL:http://www3.ncbi,nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query?db=c&form=0)に電子提出して、具体的な地図上の位置が決定された。RANKは、染色体18q22.1にマッピングされ、そしてRANKLは染色体13q14にマッピングされた。
本実施例は、RANKLに対するモノクローナル抗体の調製について説明している。例えば、精製された組換えRANKLの調製、またはRANKLを高レベル発現する穿刺細胞(transfixed cell)、を用い、合衆国特許第4,411,993号に開示された技術
のような慣用の技術を用いてRANKLに対するモノクローナル抗体を作成する。また、RANKLをコードするDNAを、例えばPardollおよびBeckerleg,Immunity,3:165,1995に論評されている方法に従って、免疫原として用いることもできる。そのような抗体は、RANKLシグナル化の妨害(アンタゴニスト抗体またはブロッキング抗体)のため、RANKLまたはRANKL活性についての診断用または研究アッセイの成分として、またはRANKLのアフィニティー精製に有用である。
本実施例は、RANK発現をアップレギュレートすることができることについて説明している。ヒトの末梢血液T細胞は、フローサイトメトリーソーティングによって、または抗体コートビーズを用いた負の選択によって精製することができ、インターロイキン−4(IL−4)、形質転換増殖因子−β(TGF−β)およびその他の市販されているサイトカイン(IL1−α、IL−2、IL−3、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−12、IL−15、IFN−γ、TNF−α)を含む、様々なサイトカインの存在下または不在下で、抗−CD3(OKT3、Dako)コートプレートまたはフィトヘマグルチニンで活性化した。以下の表に示すように、RANKの発現を、マウスのモノクローナル抗体mAb144(実施例3に記載の方法によって調製された)を用いて、2−8日間の時間経過実験でFACSによって評価した。結果を抗−RANKでの染色強度の相対的増加に応じて、+から++++で表した。また、抗−RANK及び抗−CD8または抗−CD4抗体の両方を用いた二重標識実験も行った。
−4とTGF−βの組み合わせは、相乗的に作用し、活性化されたT細胞上のこのレセプターの発現をアップレギュレートした。サイトカインのこの特定の組み合わせは、サプレッサーT細胞によって分泌されるので、寛容の生成に重要であると考えられ(MitchisonおよびSieper、Z.Rheumatol.,54,141、1995に論評されている)、寛容または活性免疫応答誘導のいずれかに対する免疫応答の調節にRANKが相互作用していることを示している。
本実施例は、活性化されたT細胞の増殖へのRANK.FcおよびhRANKLの影響について説明している。抗−CD3活性化ヒト末梢血液Tリンパ球にTGFβを加えると、増殖停止、そして結果的に培養のはじめ数日以内に大部分のリンパ球の死を誘導する。我々は、RANK.Fcまたは可溶性ヒトRANKLをT細胞培養に加えることによって、TGFβ−処理T細胞へのRANK:RANKL相互作用の影響について試験した。
本実施例は、CD1a+樹状突起細胞(DC)上でのRANKの相互作用の影響について説明している。機能的に成熟した樹状突起細胞(DC)を、CD34+骨髄(BM)始原細胞からインビトロで生成した。簡単に言えば、正常な健康なボランティアからのヒトBM細胞を、Ficoll培地を用いて濃度分画し、CD34+BM細胞を抗−CD34マトリックスカラム(Ceprate,CellPro)を用いてイムノアフィニティーで単離した。次いで、CD34+BM細胞を、10%のウシ胎児血清を補充したSuper McCoyの培地中のヒトGM−CSF(20ng/ml)、ヒトIL−4(20ng/ml)、ヒトTNF−α(20ng/ml)、ヒトCHO−誘導Flt3L(FL:100ng/ml)中で、充分に湿気を与えた37℃のインキュベーター中(5%CO2)で14日間、培養した。次いで、CD1a+、HLA−DR+DCを、FACStar PlusTMを用いて選別し、そしてRANKの生物学的評価に用いた。
リー分析による評価では、CD1a+DCのサブセット(20−30%)のみが細胞表面にRANKを発現した。しかしながら、DC培地へのCD40Lの付加は、結果として大部分のCD1a+ DC上でRANKを表面に発現した。DC40Lは、インビトロでの
クラスター形成を強化し、DCの形態変化を誘導し、そしてHLA−DR、CD54、CD58、CD80およびCD86の発現をアップレギュレートすることによってDCを活性化することが分かった。
、それらの同種刺激能力を強化した(図3)。0.2mlの培養液を含む96穴の丸底培養プレート中で、図2で上に示したように培養した様々な数の照射(2000rad)DCと共に、4日間、同種異系のT細胞(1x105 )をインキュベートした。培養物を、8時間、0.5mCi[3 H]−チミジンでパルス標識し、そして、気相βカウンターで計測するために、細胞をグラス繊維シート上に集めた。単独で培養されたT細胞またはDCのいずれかのみのバックグラウンド計数は、<100cpmであった。値は、3回の培養の平均値±SDで表している。熱不活性化RANKLは効果がなかった。DC同種刺激活性は、RANKLおよびCD40Lを組み合わせて使用しても、それ以上は強化されず、これはおそらく、DCの作用能力がいずれかのサイトカイン単独で最高レベルに到達したためであろう。RANKLのみならずCD40Lも、3日の培養期間に、インビトロでのDCの増殖を強化しなかった。CD40Lとは異なり、RANKLは、HLA−DRの発現レベルも、またCD80あるいはCD86の発現のレベルも、有意には増加しなかった。
本実施例は、muRANKと名付けられた、ネズミRANKの同族体の単離について説明している。muRANKを、交差種PCRおよびコロニーハイブリダイゼーションの組み合わせによって単離した。TNFRスーパーファミリー構成タンパク質の細胞外ドメインのCysに富むシュードリピート内でのCys残基の保存を利用して、ヒトRANKに基づくPCRプライマーを設計して、様々な種からのネズミの第一鎖cDNAに対して用いた。センス上流プライマーおよびアンチセンス下流プライマーは両方とも、Cys残基内にそれらの3’末端終止を持つように設計された。
本実施例は、様々な異なる可溶型RANKおよびRANKLの調製について説明してい
る。制限酵素による切断および連結の標準技術を、慣用の制限部位の存在しないフラグメントのPCRに基づく単離と組み合わせて、用いた。PCRを用いた場合、PCR生成物を配列決定して、任意の変異が導入されていないかについて確認したが;そのような変異は、全く認められなかった。
(配列番号16)からのリーダーペプチドをコードするDNAを、FLAGTMタグ(配列番号17)の短い変形をコードするDNAに、次にGlySerをコードするコドン、その後ポリ−Hisタグ(配列番号18)、次いでGlyThrSerをコードするコドン、そして配列番号13のアミノ酸138−317をコードするDNAに連結することによって、調製された。ネズミRANKLの可溶性ポリ−Hisタグ変形は、CMVリーダー(配列番号9)をコードするDNAを、ArgThrSerをコードするコドンに、次いでポリ−His(配列番号18)をコードするDNA、次いで配列番号11のアミノ酸119−294をコードするDNAに連結することによって、調製された。
本実施例は、RANKL発現をネズミのT細胞上でアップレギュレートできることを示している。細胞をC57BL/6マウスの腸間膜リンパ節から得、そして、実質上ここに記載されているように、抗−CD3コートプレート、コンカナバリンA(ConA)またはホルボールミリステートアセテートを、イオノマイシン(抗−CD3:500A2、Immunex Corporation,Seattle WA;ConA,PMA,イオノマイシン、Sigma,St.Louis,MO)と組み合わせて活性化し、そして約2−5日間培養した。RANKLの発現を、ここに記載された方法に従って調製された、T細胞マーカーCD4、CD8およびCD45RB、ならびにRANK/Fcに対する抗体を用いて、FACSによる三色分析で評価した。
、ヒト細胞で認められた結果と同様に、B細胞上では認められなかった。
本実施例は、細胞増殖および活性化へのネズミのRANKLの影響について説明している。免疫応答に役割を果たす細胞を代表する様々な細胞または細胞系(ネズミ脾臓、胸腺およびリンパ節)を、RANKLの存在または非存在下で、それらの生命力を促進する条件下でそれらを培養することによって、評価した。RANKLは、試験したいずれの細胞の増殖も刺激しなかった。一つの細胞系である、RAW264.7と呼ばれるマクロファージ細胞系(ATCC寄託番号TIB71)は、活性化のいくらかのサインを示した。
本実施例は、胎児マウス内の胸腺の成長および発達へのネズミRANKLの影響について説明している。妊娠マウスに、1mgのRANK/Fcまたはベヒクル対照タンパク質(ネズミ血清アルブミン;MSA)を、妊娠13日、16日および19日に注射した。誕生後、新生児に、RANK/Fcを、毎日投与量1μgから始めて、4日毎に投与量を倍増しながら、最終的に4μgの投与量を腹腔内投与し続けた。新生児は生後1日、8日および15日で捕らえ、それらの胸腺および脾臓を収集し、その大きさ、細胞充実性および表現型組成について試験した。
本実施例は、RANKの細胞質ドメインのC−末端領域が異なる様々なTRAFタンパク質の結合に重要であることを示している。RANKは、TRAFドッキング部位と考えられる少なくとも2つの認識可能なPXQX(X)Tモチーフを含んでいる。従って、TRAF結合に関するRANKの細胞質ドメインの様々な領域の重要性を評価した。RANK/GST融合タンパク質を、実質上、SmithおよびJohnson、Gene,67,31、1988に記載の方法に従って調製し、以下に記載した、様々な先端切除型の調製に用いた。
Claims (3)
- (a) 配列番号6のアミノ酸配列の一部を含んでなるタンパク質であって、配列番号6のアミノ酸1ないし33のいずれか1つから選択されるアミノ末端、およびアミノ酸196ないし213のいずれか1つから選択されるカルボキシ末端を有する、タンパク質;
(b) (a)のタンパク質のアミノ酸配列において、1もしくは数個のアミノ酸の欠失、挿入または置換を含むアミノ酸配列を含んでなるタンパク質であって、該タンパク質は、配列番号13のアミノ酸69−317または配列番号11のアミノ酸48−294からなるRANKLポリペプチドに結合可能である、前記タンパク質;および、
(c) 50℃、5×SSCの条件下で配列番号5に示されるヌクレオチド配列に相補的なDNAにハイブリダイズ可能なDNAによってコードされるタンパク質であって、該タンパク質は、配列番号13のアミノ酸69−317または配列番号11のアミノ酸48−294からなるRANKLポリペプチドに結合可能である、前記タンパク質;
からなる群より選択される可溶性RANKポリペプチドを含む医薬組成物。 - NF−κBの活性化を阻害する方法に使用するための、請求項1に記載の医薬組成物であって、ここで、該方法は当該医薬組成物を配列番号6のアミノ酸33−616を含んでなるRANKタンパク質を発現する細胞と接触させることを含む、前記医薬組成物。
- 免疫応答を調節するための、請求項1に記載の医薬組成物。
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