JP6598036B2 - 炎症性サイトカイン分泌抑制活性を有するオリゴペプチド - Google Patents
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Description
項2. 前記DEループ配列が下記(a)又は(b)のアミノ酸配列である、項1に記載のオリゴペプチド:
(a)配列番号1に示されるアミノ酸配列、又は
(b)配列番号1に示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列.
項3. RANKLタンパク質のCDループ配列を含まない、項1又は2に記載のオリゴペプチド.
項4. 前記DEループ配列のN末端側に隣接してRANKLタンパク質のβストランドD配列を含む、項1〜3のいずれかに記載のオリゴペプチド.
項5. 前記βストランドD配列が下記(c)又は(d)のアミノ酸配列である、項4に記載のオリゴペプチド:
(c)配列番号2〜5のいずれかに示されるアミノ酸配列、又は
(d)配列番号2〜5のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列.
項6. 前記DEループ配列のC末端側に隣接してRANKLタンパク質のβストランドE配列を含む、項1〜5のいずれかに記載のオリゴペプチド.
項7. 前記βストランドE配列が下記(e)又は(f)のアミノ酸配列である、項6に記載のオリゴペプチド:
(e)配列番号6〜9のいずれかに示されるアミノ酸配列、又は
(f)配列番号6〜9のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列.
項8. 下記(g)又は(h)のアミノ酸配列からなる、項1〜7のいずれかに記載のオリゴペプチド:
(g)配列番号10〜14及び22〜24のいずれかに示されるアミノ酸配列、又は
(h)配列番号10〜14及び22〜24のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列.
項9. 項1〜8のいずれかに記載のオリゴペプチドを含有する、医薬.
項10. 梗塞性疾患、骨粗鬆症、敗血症、多発性骨髄腫による骨病変、及び固形癌転移による骨病変等からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療に用いられる、項9に記載の医薬.
本明細書において、アミノ酸配列の表記は全て一文字表記で表わす。
本発明は、RANKLタンパク質のDEループ配列を含み、細胞からの炎症性サイトカイン分泌抑制活性を有する、オリゴペプチド(本明細書において、「本発明のオリゴペプチド」と示すこともある。)に関する。以下、これについて説明する。
(a)配列番号1に示されるアミノ酸配列、又は
(b)配列番号1に示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸(好ましくは1個のアミノ酸)が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列。
(i)配列番号15又は16に示されるアミノ酸配列、又は
(j)配列番号15又は16に示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸(好ましくは1個のアミノ酸)が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列。
(c)配列番号2〜5のいずれかに示されるアミノ酸配列、又は
(d)配列番号2〜5のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸(好ましくは1個のアミノ酸)が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列。
(e)配列番号6〜9のいずれかに示されるアミノ酸配列、又は
(f)配列番号6〜9のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸(好ましくは1このアミノ酸)が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列。
(g)配列番号10〜14及び22〜24のいずれかに示されるアミノ酸配列、又は
(h)配列番号10〜14及び22〜24のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列。
本発明は、本発明のオリゴペプチドを含有する医薬(本明細書において、「本発明の医薬」と示すこともある。)に関する。以下、これについて説明する。
表1に示すアミノ酸配列のオリゴペプチドをILS株式会社に委託して合成した。HPLC及びMSにより、所望の配列のオリゴペプチドが高純度で合成できたことを確認した。以下、これらのペプチドを総称して「RANKLペプチド」と総称することもある。なお、MHP1のアミノ酸配列は配列番号10に、MHP2のアミノ酸配列は配列番号11に、MHP4のアミノ酸配列は配列番号12に、MHP5のアミノ酸配列は配列番号13に、MHP6のアミノ酸配列は配列番号14に、MHP3のアミノ酸配列は配列番号21に、MHP12のアミノ酸配列は配列番号22に、MHP13のアミノ酸配列は配列番号23に、MHP17のアミノ酸配列は配列番号24に示される配列である。
炎症反応を惹起するリポ多糖(LPS)によってミクログリア細胞から分泌される炎症性サイトカインの量に対して、RANKLペプチドが与える影響を調べた。具体的には次のように行った。
LPSによってマクロファージ細胞から分泌される炎症性サイトカインの量に対して、RANKLペプチドが与える影響を調べた。具体的には次のように行った。
培地をMHP1(終濃度1、10、30、又は50μg/ml)を含む培地(Neurobasal A/N2 supplement)に交換して24時間培養した後、培地にLPS(終濃度10μg/ml)を添加し、さらに24時間培養した。培養後、培地中のTNFαの濃度をELISA法で測定した。結果を図5に示す。
培地をMHP1(終濃度50μg/ml)を含む培地(Neurobasal A/N2 supplement)に交換して24時間培養した後、培地にLPS(終濃度10μg/ml)を添加し、さらに5日間培養した。培養後、神経細胞マーカーであるMAP2に対する抗体(Sigma-Aldrich, M4403)を一次抗体として用いて、定法に従って免疫染色した(一次抗体:1/1000希釈、二次抗体(Invitrogen社製 A 11001):1/1000希釈)。染色像を観察し、染色された領域(すなわち生存神経細胞が占める領域)の面積が、培養ディッシュ面積に対して占める割合を算出した。結果を図6に示す。
培地をMHP1(終濃度30、又は50μg/ml)、及びLPS(終濃度10μg/ml)を含む培地(Neurobasal A/N2 supplement)に交換して24時間培養した。培養後、培地中のTNFαの濃度をELISA法で測定した。結果を図7に示す。
ミクログリア細胞は、炎症性サイトカイン等を産生する神経傷害性のM1と、抗炎症性サイトカイン等を産生する神経保護性のM2の2つの状態が存在する。ミクログリア細胞の状態は、LPSの刺激により、M1(神経傷害性)にシフトすることが知られている。このM1シフトに対して、RANKLペプチドが与える影響を調べた。具体的には次のように行った。
RANKLペプチドによる炎症性サイトカインの分泌抑制(実施例2等)が、RANK非存在下でも起こるかどうか調べた。具体的には次のように行った。
近年、RANKLタンパク質をマウスに投与することによって破骨細胞の活性化を引き起こされることが報告されている。そこで、RANKLペプチドの破骨細胞に対する影響を調べた。具体的には次のように行った。 RAW264.7細胞を培養している培地(DMEM培地(+4% FBS))に、MHP1(終濃度100μg/ml)又はRANKLタンパク質(終濃度10 ng/ml)を添加し、10分後及び3日後に細胞を回収した。
破骨細胞培養キットV-2(OSC33、コスモ・バイオ社製)を使用した。キットの使用方法に従って、破骨前駆細胞を、A群及びB群はM-CSF(終濃度50 ng/ml)存在下で、C群及びD群はM-CSF(終濃度50 ng/ml)及びMHP1(終濃度30、50、又は100μg/ml)存在下で、培養開始した。その後、培養開始24時間後から7日間は、A群はM-CSF(終濃度50 ng/ml)存在下で、B群はM-CSF(終濃度50 ng/ml)及びRANKLタンパク質(終濃度50 ng/ml)存在下で、C群はM-CSF(終濃度50 ng/ml)及びMHP1(終濃度30、50、又は100μg/ml)存在下で、D群はM-CSF(終濃度50 ng/ml)、RANKLタンパク質(終濃度50 ng/ml)、及びMHP1(終濃度30、50、又は100μg/ml)存在下で、培養した。培養後、細胞を定法に従ってTRAP染色及び核染色した。結果を図13に示す。A群、B群、及びD群のTRAP染色像を図13(a)に、C群のTRAP染色像及び核染色像を図13(b)に示す。
RANKLペプチドによる炎症性サイトカインの分泌抑制(実施例2等)が、ヒト細胞でも起こるかどうか調べた。具体的には次のように行った。
脳虚血後の壊死部位のサイズに対する、RANKLペプチドが与える影響を調べた。具体的には次のように行った。
RANKLペプチドの敗血症予防/治療効果を調べた。具体的には次のように行った。
RANKLペプチドの安定性を調べた。具体的には次のように行った。
MHP1の終濃度を100μg/mlとし、且つ比較対象としてRANKL全長タンパク質を終濃度10 ng/ml又は100 ng/mlで用いる以外は実施例2と同様にして、炎症性サイトカイン分泌抑制効果を調べた。RANKL全長タンパク質の終濃度は、既報の文献(J Immunol 177(6):3799−3805.)、及びShimamura M, et al. (2014) OPG/RANKL/RANK axis is a critical inflammatory signaling system in ischemic brain in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 111(22):8191−8196.)に基づいて算出された、その効果が効率的に発揮される濃度である。結果を図19に示す。
LPSに代えて、TLR2/6のリガンドであるFSL-1を用いる以外は実施例2と同様にして、炎症性サイトカイン分泌抑制効果を調べた。結果を図20に示す。
実施例10と同様にして、脳梗塞モデルを作成した。一方で、FITCで標識したMHP1 200μgを生理食塩水 200 μlに溶解して投与液を得た。脳梗塞モデル作成から4時間後に、投与液を頸静脈より静注した。投与から5分後と1時間後にsacrificeし、定法に従って脳組織を作成した。脳組織を
抗FITC抗体(Abcam)にて免疫染色し、共焦点顕微鏡で観察した。結果を図21に示す。
実施例10と同様にして、脳梗塞モデルを作成した。脳梗塞モデル作成4時間後、Neurological severity scoreが1-2のマウスに、300 μg/150 μlのMHP1投与液を頸静脈より投与した。その後、Alzet pumpで336 μgを21時間、持続皮下注投与した。脳梗塞モデル作成から24時間後及び48時間後にNeurological severity scoreを測定した。さらに、脳梗塞モデル作成から48時間後にsacrificeし、実施例10と同様にして脳梗塞面積の割合を求めた。脳梗塞面積の割合を図22に示し、Neurological severity scoreを図23に示す。
実施例10と同様にして、脳梗塞モデルを作成した。脳梗塞モデル作成4時間後、300 μg/150 μlのMHP1投与液を頸静脈より投与した。その後、Alzet pumpで336 μgを21時間、持続皮下注投与した。脳梗塞モデル作成から48時間後に、左手(麻痺側)の橈骨遠位部をTRAP染色し、得られた染色像に基づいて骨領域に占める染色領域(破骨細胞領域)の割合を算出した。結果を図24に示す。
脳梗塞モデル作成4時間後又は6時間後にMHP1の投与を開始する以外は、実施例16と同様にして試験した。Neurological severity score及び脳梗塞面積の割合を図25に示す。
Claims (8)
- 1)RANKLタンパク質のDEループ配列を含み、
2)該DEループ配列のN末端側に隣接してRANKLタンパク質のβストランドD配列を含み、
3)RANKLタンパク質のCDループ配列を含まず、
4)該DEループ配列が(a)配列番号1に示されるアミノ酸配列であり、
5)該βストランドD配列が(c)配列番号2〜5のいずれかに示されるアミノ酸配列であり、且つ
細胞からの炎症性サイトカイン分泌抑制活性を有する、
オリゴペプチド。 - 前記DEループ配列のC末端側に隣接してRANKLタンパク質のβストランドE配列を含む、請求項1に記載のオリゴペプチド。
- 前記βストランドE配列が下記(e)又は(f)のアミノ酸配列である、請求項2に記載のオリゴペプチド:
(e)配列番号6〜9のいずれかに示されるアミノ酸配列、又は
(f)配列番号6〜9のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列。 - 下記(g)のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のオリゴペプチド:
(g)配列番号10〜14、22及び23のいずれかに示されるアミノ酸配列。 - 請求項1〜4のいずれかに記載のオリゴペプチドを含有する、医薬。
- 梗塞性疾患、骨粗鬆症、敗血症、多発性骨髄腫による骨病変、及び固形癌転移による骨病変等からなる群より選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療に用いられる、請求項5に記載の医薬。
- 梗塞性疾患の予防又は治療に用いられる、請求項5に記載の医薬。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のオリゴペプチドを含有する、梗塞性疾患の予防又は治療用医薬。
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