KR20150022799A - 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물 - Google Patents

류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150022799A
KR20150022799A KR1020147033767A KR20147033767A KR20150022799A KR 20150022799 A KR20150022799 A KR 20150022799A KR 1020147033767 A KR1020147033767 A KR 1020147033767A KR 20147033767 A KR20147033767 A KR 20147033767A KR 20150022799 A KR20150022799 A KR 20150022799A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
peptide
rheumatoid arthritis
leu
composition
arg
Prior art date
Application number
KR1020147033767A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101873773B1 (ko
Inventor
김상재
Original Assignee
주식회사 카엘젬백스
김상재
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 카엘젬백스, 김상재 filed Critical 주식회사 카엘젬백스
Publication of KR20150022799A publication Critical patent/KR20150022799A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101873773B1 publication Critical patent/KR101873773B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1241—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
    • C12N9/1276—RNA-directed DNA polymerase (2.7.7.49), i.e. reverse transcriptase or telomerase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
    • C12Y207/07049—RNA-directed DNA polymerase (2.7.7.49), i.e. telomerase or reverse-transcriptase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

본 발명은 류마티즘 관절염 치료 및 예방 조성물에 관한 것으로, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드, 또는 그것의 단편인 펩티드를 류마티즘 관절염 치료 및 예방 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 류마티스 관절염에 효과가 우수하면서도 부작용이 최소화될 수 있는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물이 제공될 수 있다.

Description

류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS}
본 발명은 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물에 관한 것으로, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드, 또는 그것의 단편인 펩티드를 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물에 관한 것이다.
류마티스 관절염은 다발성 관절염을 특징으로 하는 원인 불명의 만성 염증성 질환이다. 초기에는 관절을 싸고 있는 활막에 염증이 발생하지만 점차 주위의 연골과 뼈로 염증이 퍼져 관절의 파괴와 변형을 초래하게 된다. 관절뿐만 아니라 관절 외 증상으로 빈혈, 건조증후군, 피하 결절, 폐섬유화증, 혈관염, 피부 궤양 등 전신을 침범할 수 있는 질환이다.
류마티스 관절염의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만 자가면역현상이 주요 기전으로 알려져 있다. 자가면역이란 외부로부터 인체를 지키는 면역계의 이상으로 오히려 자신의 인체를 공격하는 현상이다. 일반적으로는 유전적 소인, 세균이나 바이러스 감염 등이 류마티스 관절염의 원인으로 생각되고 있다. 신체적 또는 정신적 스트레스를 받은 후 발병하기 쉽다고 알려져 있다. 즉, 관절 류마티즘은 관절의 종창, 염증, 경직, 동통을 수반하며, 전신의 다발성관절염의 병상을 보이는 난치성 자기면역 질환이다. 즉, 생체 자신이 자기-비자기의 인식 결함에 기초하여 자기를 마치 비자기로 인식하여 자기 조직을 공격하고, 이상 면역 응답을 일으켜 결합 조직에 염증을 초래하는 전신성 질환이다.
퇴행성 관절염, 즉 골관절염은 관절을 구성하는 연골세포(chondrocytes)에 노화 등의 퇴행이 발생하여, 연골세포에서 관절의 기질 물질들인 유형II 콜라겐(type II collagen) 및 프로테오글리칸 등의 합성이 저해됨과 동시에, 인터루킨-1β(interleukin-1β) 및 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α) 등의 염증성 사이토카인이 생성됨에 따라, 관절기질을 분해하는 기질 금속단백질 분해효소 (matrix metalloproteinase; MMP)의 합성 및 활성이 관절세포에서 증가됨으로 인해 관절조직이 파괴됨으로써 유발되는 질병이다.
또한, 관절염은 염증성 사이토카인에 의한 일산화질소의 생성과, 생성된 일산화질소에 의한 자가증폭적인 사이토카인의 생성으로 인해 더욱 많은 MMP의 합성이 유발되어 관절기질의 분해가 촉진됨으로써 더욱 악화된다. 이와 동시에, 염증성 사이토카인은 지질 대사산물인 프로스타글란딘 E2의 생성을 증가시켜 관절염에서의 염증반응을 유발시킨다.
만성 관절 류마티즘의 약물 요법으로서는 항염증 스테로이드제 (예컨대 프레드니솔론)나 비스테로이드계 항염증제 (예컨대 인도메타신, 아스피린), 면역 억제제 [예컨대 사이클로스포린 A, 타크롤리무스 (FK506), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린], 질환 수식성 항류마티즘제 (예컨대 금 염 제제)가 사용되고 있다. 항염증제는 염증을 조절하고, 동통과 종창을 완화시킬 수 있지만, 진행자체를 저지하는 것은 어렵다. 이와 같이, 어떤 약물도 증상을 경감시키거나, 질병의 진전을 늦출 뿐이며, 또한 장기간 투여에 따른 부작용이 발현될 가능성도 있어 충분히 만족할 수 있는 약제라고 말할 수 없다.
한편, 관절염 치료에 사용되는 약물은 염증의 감소, 질병 진행의 지연, 요산 농도의 감소라는 주된 작용 기전을 근거로 분류될 수 있는데, 많은 신경관절염 치료 약물들이 염증을 감소시키는 작용을 한다. 염증은 통증, 부종, 열감, 발작, 경직을 일으키는 병적 과정이며, 염증을 신속히 완화시키는 약물에는 아스피린을 비롯한 비스테로이드성 항염제와 코티손을 비롯한 스테로이드성 항염제가 있다.
비스테로이드성 항염제는 통증을 감소시켜서 신경관절을 편안하게 하고 염증을 완화시키는 효과가 있으나, 위장장애가 나타나거나 복통을 유발하는 경우도 있기 때문에, 활동성 소화성 궤양이나 위장 부위의 출혈적 병력이 있는 사람에게는 사용이 금지된다. 스테로이드성 항염제는 그 효과에 비해 체중 증가나 고혈압 등의 부작용이 심각하여 퇴행성 신경관절염에는 잘 사용하지 않는다. 특히, 스테로이드성 항염제는 질환의 원인 치료와는 전혀 무관하고, 단순히 통증을 일시적으로 감소시켜 관절의 과잉 사용을 유도할 소지가 있으며, 이는 신경관절을 파괴하고 장애를 악화시키는 요인이 되기 때문에 사용에 주의를 요한다.
따라서, 관절염의 치료에 사용되어 오는 치료법은 한정적인 치료효과만을 가지고, 부작용을 수반하기도 하여 장기간 사용할 수 없는 문제가 있다. 이에 기존의 치료방법에서 발견되는 문제점을 극복할 수 있는 새로운 치료법에 대한 요구가 있어왔다.
[선행기술문헌]
특허문헌
KR 2012-0121196 A
KR 2004-0015087 A
비특허문헌
김현옥 外, "류마티스관절염의 실험 동물 모델: 방법과 활용", Journal of Rheumatic Disease, Vol. 19, No. 4., August, 2012
Myers et al., "Collagen-Induced Arthritis, an Animal Model of Autoimmunity", Life Sciences, Vol. 61, No.19, pp. 1861-1878, 1997
이에 본 발명자들은 효과가 우수하면서도 부작용이 적은 류마티스 관절염 치료제를 개발하고자 예의 노력한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 텔로머라제로부터 유래한 펩티드를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 일측면에 따르면, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 아미노산 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물이 제공된다.
본 발명의 일측면에 따른 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 단편은 3개 이상의 아미노산으로 구성된 단편일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 펩티드는 인간의 텔로머라제로부터 유래된 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물에 있어서,, 상기 조성물은 류마티스 관절염과 관련된 증상을 실질적으로 제거하거나, 예방 또는 치료하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 5nM/Kg 이하의 농도로 제공되는 것일 수 있고, 보다 바람직하게는 0.15nM/Kg 내지 5nM/Kg의 농도로 제공될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 피부외용제 조성물일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 다른 일측면에 따르면 상기 언급된 유효량의 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염을 치료 및 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일측면에 따른 류마티스 관절염을 치료 및 예방하는 방법에 있어서, 상기 조성물은 5nM/Kg/일 이하로 대상에게 투여될 수 있고, 보다 바람직하게는 0.15nM/Kg/일 내지 5nM/Kg/일의 범위로 대상에게 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일측면에 따르면, 류마티스성 관절염의 치료를 위한 상기 언급된 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물의 용도가 제공된다.
일 측면에서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드; 및 펩티드의 투여량, 투여 경로, 투여 횟수 및 적응증 중 하나 이상을 개시한 지시서를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료를 위한 키트가 제공된다.
본 발명에 따르면, 류마티스 관절염에 효과가 우수하면서도 부작용이 최소화될 수 있는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물이 제공될 수 있다.
도 1 및 도 2는 각각 CIA 동물 모델을 이용한 류마티스 관절염 유도 및 펩티드 처리를 위한 1차 및 2차 실험에서의 시간에 따른 스케줄을 도시한 것이다.
도 3은 각 류마티스 관절염 지수의 점수별 양상을 사진으로 나타낸 것이다.
도 4는 류마티스 관절염 치료 효과를 확인하기 위한 조직 병리학적 프로파일을 나타낸 것이다.
도 5는 1차 실험 결과로서 대조군 및 1nM 초기치료군과 1nM 후기치료군의 관절염 지수를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 1차 실험 결과로서 대조군 및 10nM 초기치료군과 10nM 후기치료군의 관절염 지수를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 대조군과 치료군의 몸무게 변화를 나타낸 것으로, Y축은 몸무게(weight) 축으로서 수치는 g 단위의 몸무게 변화를 표시한 것이다. X축은 처치 및 치료 경과를 나타낸 것이다.
도 8은 2차 실험 결과로서 대조군 및 0.2 nM, 1 nM, 2nM, 5 nM의 관절염 지수를 나타내고(상단 그래프), 효과가 좀 더 우수한 것으로 보이는 저농도 펩티드 처리군(0.2 nM, 1 nM)의 결과 만을 따로 도시(하단)한 것이다.
도 9는 2차 실험 결과로서 대조군 및 0.2 nM, 1 nM, 2nM, 5 nM의 몸무게 변화를 나타내고(상단 그래프), 효과가 좀 더 우수한 것으로 보이는 저농도 펩티드 처리군(0.2 nM, 1 nM)의 결과 만을 따로 도시(하단)한 것이다.
도 10은 HeLa 세포에서 수행한 PEP 1의 독성 시험 결과를 나타낸다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
텔로미어(telomere)는 염색체의 말단에 반복적으로 존재하는 유전 물질로서, 해당 염색체의 손상이나 다른 염색체와의 결합을 방지한다고 알려져 있다. 세포가 분열할 때마다 텔로미어의 길이는 조금씩 짧아지는데, 일정한 횟수 이상의 세포 분열이 있게 되면 텔로미어는 매우 짧아지고, 그 세포는 분열을 멈추고 죽게 된다. 반면 텔로미어를 길게 하면 세포의 수명이 연장된다고 알려져 있으며, 그 예로 암세포에서는 텔로머라제(telomerase)라는 효소가 분비되어 텔로미어가 짧아지는 것을 막기 때문에, 암세포가 죽지 않고 계속 증식할 수 있다고 알려져 있다.
본 발명의 일측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는(comprising) 펩티드, 상기 아미노산 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 상기 폴리뉴클레오티드를 이용하여 펩티드를 대량 생산할 수 있다. 예컨대 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 숙주세포에 넣어 배양함으로써, 펩티드를 대량 생산할 수 있다.
본 명세서에 개시된 펩티드는 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상, 96％ 이상, 97％ 이상, 98％ 이상, 99％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 펩티드는, 서열번호 1을 포함하는 펩티드 또는 그 단편들과 1개 이상의 아미노산, 2개 이상의 아미노산, 3개 이상의 아미노산, 4개 이상의 아미노산, 5개 이상의 아미노산, 6개 이상의 아미노산 또는 7개 이상의 아미노산이 변화된 펩티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 아미노산 변화는 펩티드의 물리화학적 특성이 변경되도록 하는 성질에 속한다. 예를 들어, 펩티드의 열안정성을 향상시키고, 기질 특이성을 변경시키고, 최적의 pH를 변화시키는 등의 아미노산 변화가 수행될 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 서열 번호 1의 서열을 포함하는 펩티드 또는 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드는 텔로머라제, 구체적으로 인간(Homo sapiens) 텔로머라제에서 유래한 펩티드를 포함한다.
본 명세서에서 "아미노산"이라 함은 자연적으로 펩티드로 통합되는 22개의 표준 아미노산들 뿐만 아니라 D-아이소머 및 변형된 아미노산들을 포함한다. 이에 따라, 본 발명의 일측면에서 펩티드는 D-아미노산을 포함하는 펩티드일 수 있다. 한편, 본 발명의 다른 측면에서 펩티드는 번역 후 변형(post-translational modification)된 비표준 아미노산 등을 포함할 수 있다. 번역 후 변형의 예는 인산화(phosphorylation), 당화(glycosylation), 아실화(acylation) (예컨대, 아세틸화(acetylation), 미리스토일화(myristoylation) 및 팔미토일화(palmitoylation)를 포함), 알킬화(alkylation), 카르복실화(carboxylation), 히드록실화(hydroxylation), 당화반응(glycation), 비오티닐화(biotinylation), 유비퀴티닐화(ubiquitinylation), 화학적 성질의 변화(예컨대, 베타-제거 탈이미드화, 탈아미드화) 및 구조적 변화(예컨대, 이황화물 브릿지의 형성) 를 포함한다. 또한, 펩티드 컨쥬게이트를 형성하기 위한 가교제(crosslinker)들과의 결합과정에서 일어나는 화학 반응들에 의해 생기는 아미노산의 변화, 예컨대 아미노기, 카르복시기 또는 사이드 체인에서의 변화와 같은 아미노산의 변화를 포함한다.
본 명세서에 개시된 펩티드는 자연 그대로의 공급원으로부터 동정 및 분리된 야생형 펩티드일 수 있다. 한편, 본 명세서에 개시된 펩티드는 서열번호 1의 단편들인 펩티드와 비교하여 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는, 인공 변이체일 수 있다. 인공 변이체에서 뿐만 아니라 야생형 폴리펩티드에서의 아미노산 변화는 단백질의 폴딩(folding) 및/또는 활성에 유의한 영향을 미치지 않는 보존성 아미노산 치환을 포함한다. 보존성 치환의 예들은 염기성 아미노산(아르기닌, 리신 및 히스티딘), 산성 아미노산(글루탐산 및 아스파르트산), 극성 아미노산(글루타민 및 아스파라긴), 소수성 아미노산(루신, 이소로이신, 발린 및 메티오닌), 방향족 아미노산(페닐알라닌, 트립토판 및 티로신), 및 작은 아미노산(글리신, 알라닌, 세린 및 트레오닌)의 군의 범위 내에 있다. 일반적으로 특이적 활성을 변경시키지 않는 아미노산 치환이 본 분야에 공지되어 있다. 가장 흔하게 발생하는 교환은 Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, 및 Asp/Gly, 그리고 이들과 반대인 것들이다. 보존적 치환의 다른 예는 다음 표와 같다.
Figure pct00001
펩티드의 생물학적 특성에 있어서의 실재적인 변형은 (a) 치환 영역 내의 폴리펩티드 골격의 구조, 예를 들면 시트 또는 나선 입체 구조를 유지하는데 있어서의 이들의 효과, (b) 표적 부위에서의 상기 분자의 전하 또는 소수성을 유지하는데 있어서의 이들의 효과, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는데 있어서의 이들의 효과가 상당히 상이한 치환부를 선택함으로써 수행된다. 천연 잔기는 통상의 측쇄 특성에 기준하여 다음 그룹으로 구분된다:
(1) 소수성: 노르루이신, met, ala, val, leu, ile;
(2) 중성 친수성: cys, ser, thr;
(3) 산성: asp, glu;
(4) 염기성: asn, gln, his, lys, arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: gly, pro; 및
(6) 방향족: trp, tyr, phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중의 하나의 구성원을 또다른 부류로 교환함으로써 이루어질 것이다. 펩티드의 적당한 입체 구조를 유지하는 것과 관련이 없는 어떠한 시스테인 잔기도 일반적으로 세린으로 치환되어 상기 분자의 산화적 안정성을 향상시키고 이상한 가교결합을 방지할 수 있다. 역으로 말하면, 시스테인 결합(들)을 상기 펩티드에 가하여 그의 안정성을 향상시킬 수 있다
펩티드의 다른 유형의 아미노산 변이체는 항체의 글리코실화 패턴이 변화된 것이다. 변화란 의미는 펩티드에서 발견된 하나 이상의 탄수화물 잔기의 결실 및(또는) 펩티드 내에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위의 부가를 나타낸다.
펩티드의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 O-연결된 것이다. N-연결된 이란 탄수화물 잔기가 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착된 것을 말한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 탄수화물 잔기를 아스파라긴 측쇄에 효소적 부착시키기 위한 인식 서열이다. 따라서, 이들 트리펩티드 서열 중의 하나가 폴리펩티드에 존재함으로써, 잠재적인 글리코실화 부위가 생성된다. O-연결된 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중의 하나를 히드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착시키는 것을 의미하지만, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신을 사용할 수도 있다.
펩티드로의 글리코실화 부위의 부가는 하나 이상의 상기 언급된 트리펩티드 서열을 함유하도록 아미노산 서열을 변화시킴으로써 편리하게 수행된다 (N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 이러한 변화는 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 최초 항체의 서열에 부가하거나 이들 잔기로 치환함으로써 이루어질 수도 있다 (O-연결된 글리코실화 부위의 경우).
본 발명의 일측면에서, 폴리뉴클레오티드는 핵산 분자로서 자연발생적 또는 인공적 DNA 또는 RNA 분자일 수 있고, 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 핵산 분자는 하나 이상일 수 있는데, 동일한 유형의 (예컨대, 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는) 핵산 분자일 수도 있고, 다른 유형으로 핵산 분자들일 수 도 있다. DNA, cDNA, decoy DNA, RNA, siRNA, miRNA, shRNA, stRNA, snoRNA, snRNA, PNA, 안티센스 올리고머(antosense oligomer), 플라스미드(plasmid) 및 그 외 변형된 핵산 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서의 서열번호 1(이하 'PEP 1')은 텔로머라제 유래 펩티드로서 하기와 같이 16개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이다.
서열번호 1: EARPALLTSRLRFIPK
또한 본 발명의 일측면에 따른 서열 번호 1의 서열을 갖는 펩티드, 서열 번호 1의 서열의 단편인 펩티드 또는 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드는 세포 내 독성이 낮아 생체 내 안정성이 높다는 장점을 가진다.
일 측면에서 본 발명은, 유효성분으로서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 조성물이다.
일 측면에서, 본 발명은 유효 량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 류마티스 관절염 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법이다.
일 측면에서, 본 발명은 유효 량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드의 류마티스 관절염의 예방 또는 치료에의 용도이다.
일 측면에서, 본 발명은 류마티스 관절염 예방 또는 치료를 위한 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드이다.
일 측면에서, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드; 및 펩티드의 투여량, 투여 경로, 투여 횟수 및 적응증 중 하나 이상을 개시한 지시서를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료를 위한 키트이다.
일 측면에서, 상기 단편은 3개 이상의 아미노산으로 구성된 단편일 수 있다. 다른 측면에서, 상기 단편은 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 11개 이상, 12개 이상, 13개 이상, 14개 이상 또는 15개 이상의 아미노산으로 구성된 단편일 수 있다.
일 측면에서, 상기 펩티드는 인간의 텔로머라제로부터 유래된 것일 수 있다. 구체적으로 서열번호 1의 펩티드는 인간의 텔로머라제 전체 서열(1132개 아미노산, 서열번호 2) 중 611 내지 626 위치의 펩티드를 의미한다.
일 측면에서, 상기 펩티드는 류마티스 관절염과 관련된 증상을 실질적으로 제거하거나, 치료 또는 예방하는 것인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 것일 수 있다.
일 측면에서, 상기 펩티드는 0.001 내지 1ng/kg 또는 0.01 내지 0.4ng/kg의 1회 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 측면에서 상기 투여량은 0.001ng/kg 이상, 0.005ng/kg 이상, 0.01ng/kg 이상, 0.02ng/kg 이상 또는 0.03ng/kg 이상일 수 있다. 다른 측면에서, 상기 투여량은 1ng/kg 이하, 0.9ng/kg 이하, 0.8ng/kg 이하, 0.7ng/kg 이하, 0.6ng/kg 이하, 0.5ng/kg 이하, 0.4ng/kg 이하, 0.3ng/kg 이하 또는 0.2ng/kg 이하일 수 있다.
일 측면에서 상기 펩티드는 1일 내지 5일마다 1회 또는 1.5일 내지 2.5일마다 1회 투여될 수 있다.
일 측면에서, 상기 조성물은 펩티드의 농도가 0.05nM 내지 5nM의 농도일 수 있다.
일 측면에서, 상기 조성물은 주사제 제형일 수 있다.
본 발명의 일측면은 서열번호 1을 포함하는 펩티드, 또는 그의 단편인 펩티드 또는 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드를 포함하는 류마티스 관절염(RA: Rheumatoid arthritis) 치료 및 예방 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면은 서열번호 1을 포함하는 펩티드 또는 그의 단편들인 펩티드 또는 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드의 류마티스 관절염 치료 및 예방을 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일측면은 약물; 및 서열번호 1을 포함하는 펩티드 또는 그의 단편들인 펩티드 또는 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드를 포함하는 조성물을 대상에게 적용하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염 치료 방법이 제공될 수 있다.
본 발명의 일측면은 서열번호 1을 포함하는 펩티드 또는 그의 단편들인 펩티드, 또는 상기 펩티드 서열과 80％ 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드를 포함하여, 류마티스 관절염 치료 및 예방의 효과가 우수한 약학, 피부 외용제 또는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 조성물은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는(comprising) 펩티드, 상기 아미노산 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 0.1 ㎍/mg 내지 1 mg/mg, 구체적으로 1 ㎍/mg 내지 0.5 mg/mg, 더 구체적으로 10 ㎍/mg 내지 0.1 mg/mg의 함량으로 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 조성물은 인간, 개, 닭, 돼지, 소, 양, 기니아피그 또는 원숭이를 포함하는 모든 동물에 적용될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 직장, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 골수 내, 경막 내 또는 피하 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 제형은 정제, 환제, 연질 또는 경질 캅셀제, 과립제, 산제, 액제 또는 유탁제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 주사제, 점적제, 로션, 연고, 겔, 크림, 현탁제, 유제, 좌제, 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 필요에 따라 희석제, 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제, 완충제, 분산제, 계면 활성제, 착색제, 향료 또는 감미제 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 당업계의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어, 0.0000001 ng/kg/일 내지 10000 ng/kg/일, 또는 0.00001 ng/kg/일 내지 100 ng/kg/일, 구체적으로는 0.0001 ng/kg/일 내지 10 ng/kg/일, 더 구체적으로는 0.001 ng/kg/일 내지 1 ng/kg/일, 보다 더 구체적으로는 0.01 ng/kg/일 내지 0.4 ng/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 1일 내지 5일에 1회 내지 3회 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
담체로서는 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제 및 그 밖의 처방용 조제 1종 이상이 사용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물은 경구적 또는 비경구적 (예컨대 주사, 경직장)에 투여할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면에 따른 피부 외용제 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 피부 외용제 조성물은 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 일측면에 따른 피부 외용제 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 또는 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 피부외용제 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량％, 구체적으로 0.01 내지 3 중량％일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 액제, 고형 제제 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 구체적으로는 1 ㎍/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 더 구체적으로는 10 ㎍/kg/일 내지 1 mg/kg/일, 보다 더 구체적으로는 50 ㎍/kg/일 내지 100 ㎍/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
경구 투여를 위한 제형은 고형 또는 액상의 용량 단위, 예컨대 말제, 산제, 정제, 당의제, 캡슐제, 과립제, 현탁제, 액제, 시럽제, 드롭제, 설하정 그 밖의 제형에 의해서 할 수 있다.
말제는 본 발명의 화합물을 적절한 입도로 분쇄함으로써 제조된다. 산제는 본 발명의 화합물을 적절한 입도로 분쇄한 후, 마찬가지로 적절한 입도로 분쇄한 의약용 담체, 예컨대 전분, 만니톨과 같은 식용 탄수화물 그 밖의 것과 혼합함으로써 제조한다. 필요에 따라, 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 그 밖의 것을 혼합할 수도 있다.
캡슐제는 우선 상술한 바와 같이 하여 분말형으로 된 말제나 산제 또는 정제의 항에서 설명한 것과 같이 과립화한 것을, 예컨대 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피의 안에 충전함으로써 제조된다. 활택제나 유동화제, 예컨대 콜로이드형 실리카, 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 고형의 폴리에틸렌글리콜과 같은 것을 분말 상태인 것에 혼합하고, 그런 다음 충전 조작을 할 수도 있다. 붕괴제나 가용화제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨을 첨가하면, 캡슐제를 섭취하였을 때의 의약의 유효성을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 미세 분말을 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 계면활성제 중에 현탁 분산시키고, 이것을 젤라틴 시트로 둘러싸 연질 캡슐제로 할 수 있다.
정제는 부형제를 가해 분말 혼합물을 만들고, 과립화 또는 슬러그화하고, 이어서 붕괴제 또는 활택제를 가한 후 타정함으로써 제조된다.
필요하다면, 경구 투여를 위한 용량 단위 처방은 마이크로캡슐화할 수도 있다. 그 처방은 또한 피복을 하거나, 고분자 왁스 등 중에 매립함으로써 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 일으킬 수도 있다.
비경구 투여로서 주사제, 좌제 등을 이용할 수 있다. 피하ㅇ근육 또는 정맥 내 주사용으로 한 액상 용량 단위 형태, 예컨대 용액이나 현탁제의 형태를 사용함으로써 수행할 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 일정량을 주사 목적에 적합한 비독성의 액상 담체, 예컨대 수성이나 유성의 매체에 현탁하거나 또는 용해하고, 이어서 이 현탁액 또는 용액을 멸균시킴으로써 제조된다. 주사액을 등장으로 하기 위해서 비독성의 염이나 염 용액을 첨가할 수도 있다. 또한 안정제, 보존제, 유화제 등을 병용할 수도 있다.
직장 투여는 본 발명의 화합물을 저융점의, 물에 가용 또는 불용의 고체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 카카오지, 반합성의 유지, 고급 에스테르류 (예컨대 팔미틴산미리스틸에스테르) 및 이들의 혼합물에 용해 또는 현탁시켜 제조한 좌제 등을 사용함으로써 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 류마티스 관절염 치료 및 예방 조성물은 기타의 약제, 예컨대 항염증 스테로이드제나 비스테로이드계 항염증제, 면역 억제제, 질환 수식성 항류마티즘제 등을 배합 또는 병용할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 류마티스 관절염과 관련된 증상을 "실질적으로 제거하는"은 적어도 96％로 그 증상의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료하는"은, 예를 들어 장애의 억제, 퇴보, 또는 정체를 유발하고, 또는 장애의 중증도를 줄이고, 억누르고, 억제하고 감소시키고, 또는 장애의 증상을 제거하거나 개선시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 피험자에서 질병 진행 또는 질병 합병증의 "억제"는 피험자에서 질병 진행 및/또는 질병 합병증을 방지하거나 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 류마티스 관절염과 관련된 "증상"은 관절염과 관련된 임의의 임상적 또는 검사 징후를 포함하며, 피험자가 느끼거나 관찰할 수 있는 것으로 제한되지 않는다. 염증은 류마티스 관절염의 증상이다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 특정 구체예들을 설명하기 위한 목적으로만 의도된 것이지 본 발명을 한정하고자 하는 의도가 아니다. 명사 앞에 개수가 생략된 용어는 수량을 제한하고자 하는 것이 아니라 언급된 명사 물품이 하나 이상 존재하는 것을 나타내는 것이다. 용어 "포함하는", "갖는", 및 "함유하는"은 열린 용어로 해석된다(즉, "포함하지만 이에 한정되지는 않는"의 의미).
수치의 범위를 언급하는 것은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 수치들을 개별적으로 언급하는 것을 대신하는 쉬운 방법이기 때문이며, 그것이 아님이 명시되어 있지 않는 한, 각 별개의 수치는 마치 개별적으로 명세서에 언급되어 있는 것처럼 본 명세서에 통합된다. 모든 범위의 끝 값들은 그 범위 내에 포함되며 독립적으로 조합 가능하다.
본 명세서에 언급된 모든 방법들은 달리 명시되어 있거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 적절한 순서로 수행될 수 있다. 어느 한 실시예 및 모든 실시예 또는 예시적 언어 (예컨대, "∼과 같은")를 사용하는 것은, 청구범위에 포함되어 있지 않는 한, 단지 본 발명을 더 잘 기술하기 위함이지 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 명세서의 어떤 언어도 어떤 비청구된 구성요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 해석되어져서는 아니된다. 다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용되는 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 사람에 의해 통상 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 구체예들은 본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 알려진 가장 최적의 모드를 포함한다. 바람직한 구체예들의 변이들이 앞선 기재를 읽으면 당업자에게 명백하게 될 수 있다. 본 발명자들은 당업자들이 그러한 변이를 적절히 이용하길 기대하고, 발명자들은 본 명세서에 기재된 것과 다른 방식으로 본 발명이 실시되기를 기대한다. 따라서, 본 발명은, 특허법에 의해 허용되는 것과 같이, 첨부된 특허청구범위에서 언급된 발명의 요지의 균등물 및 모든 변형들을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변이들 내에서 상기 언급된 구성요소들의 어떤 조합이라도 여기서 반대로 명시하거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다. 본 발명은 예시적인 구체예들을 참조하여 구체적으로 나타내어지고 기술되었지만, 당업자들은 하기 청구범위에 의해 정의되는 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고서도 형태 및 디테일에서 다양한 변화가 행해질 수 있음을 잘 이해할 것이다.
[발명의 실시를 위한 형태]
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 펩티드의 합성
서열번호 1의 펩티드(이하 "PEP 1"이라 함)를 종래에 알려진 고상 펩티드 합성법에 따라 제조하였다. 구체적으로, 펩티드들은 ASP48S(Peptron, Inc., 대한민국 대전)를 이용하여 Fmoc 고상 합성법(solid phase peptide synthesis, SPPS)을 통해 C-말단부터 아미노산 하나씩 커플링함으로써 합성하였다. 다음과 같이, 펩티드들의 C-말단의 첫번째 아미노산이 수지에 부착된 것을 사용하였다. 예컨대 다음과 같다:
NH2-Lys(Boc)-2-chloro-Trityl Resin
NH2-Ala-2-chloro-Trityl Resin
NH2-Arg(Pbf)-2-chloro-Trityl Resin
펩티드 합성에 사용한 모든 아미노산 원료는 N-term이 Fmoc으로 보호(protection)되고, 잔기는 모두 산에서 제거되는 Trt, Boc, t-Bu (t-butylester), Pbf (2,2,4,6,7-pentamethyl dihydro-benzofuran-5-sulfonyl) 등으로 보호된 것을 사용하였다. 예컨대 다음과 같다:
Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Ahx-OH, Trt-Mercaptoacetic acid.
커플링 시약(Coupling reagent)으로는 HBTU[2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetamethylaminium hexafluorophosphate] / HOBt [N-Hydroxxybenzotriazole] /NMM [4-Methylmorpholine] 를 사용하였다. Fmoc 제거는 20％의 DMF 중 피페리딘(piperidine in DMF)을 이용하였다. 합성된 펩티드를 Resin에서 분리 및 잔기의 보호기 제거에는 절단 칵테일(Cleavage Cocktail) [TFA (trifluoroacetic acid) /TIS (triisopropylsilane) / EDT (ethanedithiol) / H2O=92.5/2.5/2.5/2.5] 를 사용하였다.
아미노산 보호기가 결합된 출발 아미노산이 고상 지지체에 결합되어 있는 상태를 이용하여 여기에 해당 아미노산들을 각각 반응시키고 용매로 세척한 후 탈보호하는 과정을 반복함으로써 각 펩티드를 합성하였다. 합성된 펩티드를 수지로부터 끊어낸 후 HPLC로 정제하고, 합성 여부를 MS로 확인하고 동결 건조하였다.
본 실시예에 사용된 펩티드에 대해 고성능 액체 크로마토 그래피 결과, 모든 펩티드의 순도는 95％ 이상이었다.
PEP 1 제조에 관한 구체적인 과정을 설명하면 다음과 같다.
1) 커플링
NH2-Lys(Boc)-2-chloro-Trityl Resin 에 보호된 아미노산(8당량)와 커플링 시약 HBTU(8당량)/HOBt(8당량)/NMM(16당량) 을 DMF에 녹여서 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 반응하고 DMF, MeOH, DMF순으로 세척하였다.
2) Fmoc 탈보호
20％의 DMF 중의 피페리딘(piperidine in DMF) 을 가하고 상온에서 5분 간 2회 반응하고 DMF, MeOH, DMF순으로 세척하였다.
3) 1과 2의 반응을 반복적으로 하여 펩티드 기본 골격 NH2-E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-chloro-Trityl Resin)을 만들었다.
4) 절단(Cleavage): 합성이 완료된 펩티드 Resin에 절단 칵테일(Cleavage Cocktail) 을 가하여 펩티드를 Resin에서 분리하였다.
5) 얻어진 mixture에 Cooling diethyl ether를 가한 후, 원심 분리하여 얻어진 펩티드를 침전시킨다.
6) Prep-HPLC로 정제 후, LC/MS로 분자량을 확인하고 동결하여 powder로 제조하였다.
실시예 1과 같은 방법으로 제조된 PEP 1을 이용하여 류마티스 관절염 치료 및 예방 효과에 대한 실험을 실시하였다.
실시예 2: CIA 동물 모델을 이용한 류마티스 관절염 유도 및 펩티드 처리
CIA ( Collagen induced arthritis ) 동물 모델 구축
본 발명에 따른 펩티드를 포함하는 조성물이 류마티스 관절염(RA: Rheumatoid arthritis)에 미치는 효과를 알아보기 위하여 CIA(콜라겐 유발 류마티스 관절염, Collagen-induced rheumatoid arthritis)을 일으킨 마우스를 이용하여 확인하였다.
CIA 동물 모델에 관해서 본 발명에 포함되어 있는 비특허문헌인 김현옥 外.에 자세히 기술되어 있다. 이를 참조하여 본 실시예에서는 다음과 같이 CIA 동물 모델을 구축하였다.
하기 1차 및 2차 실험에서 상기 실시예 1에 따라 얻어진 동결 건조 파우더 형태의 PEP 1을 0.9％ 식염수에 용해시켜 사용하였다. PEP 1의 순도에 대한 보정(순도: 97.3 ％, 함량: 85.3 ％)을 실시하여 투여 직전에 0.9％ 식염수를 부형제로 하여 각각의 농도로 주사용 용액을 조제하였다. 모든 투여는 상기 용액을 100uL의 양으로 투여하였다.
1차 실험
DBA/1J 마우스 5주령의 수컷((Orient Bio Inc., Korea))를 사용하여 1일째에 38마리의 쥐에게 1차 유도를 진행했으며, CIA를 일으키기 전 펩티드 조성물을 투여하는 초기치료군(preventive) 16마리(1nM, 100 uL(즉, 약 0.2ng의 투여량) 8마리; 10 nM, 100 uL(즉, 약 2ng의 투여량) 8마리)와 CIA를 일으킨 후 펩티드 조성물을 투여하는 후기치료군(therapeutic) 16마리(1 nM, 100 uL 8마리; 10 nM, 100 uL 8마리), PBS처리군 6마리로 구분하였다.
초기치료군에게는 2,4,6, 21,23,25, 35,37,39 일째에 각각의 농도에 맞도록 ID(intradermal injection)방법으로 치료를 진행하였다. 19일째에 38마리의 쥐에게 2차 유도를 진행했으며, 21일 째부터는 후기치료군에게 21,23,25 35,37,39일째에 각 농도로 ID(intradermal injection) 방법으로 치료를 진행했다. (도 1)
관절염지수 평가는 2차 유도일부터 2일 간격으로 42일까지 진행하였으며, 42일에 모든 쥐를 sacrifice하여 관절과 혈청을 수집하였다.
상기 PEP 1 투여 동안 쥐는 모두 생존하였다.
2차 실험
상기 1차 실험 때와 같이 5주령의 쥐를 사용하여 1일째에 38마리의 쥐에게 1차 유도를 진행했으며, CIA를 일으킨 후 펩티드 조성물을 투여하는 치료군 32마리(0.2 nM, 100 uL(즉, 약 0.04ng) 8마리; 1 nM, 100 uL(즉, 약 0.2ng) 8마리; 2 nM, 100 uL(즉, 약 0.4ng) 8마리; 5 nM, 100 uL(즉, 약 1ng) 8마리), PBS처리군 6마리로 구분하였다.
21일째에 콜라겐 2차 유도를 진행하고, 각 치료군에게 23, 25, 27일 째에 각각의 농도에 맞도록 ID(intradermal injection)방법으로 치료를 진행하였다.(도 2)
관절염지수 평가는 2차 유도일부터 2일 간격으로 42일까지 진행하였으며, 42일에 모든 쥐를 sacrifice하여 관절과 혈청을 수집하였다.
상기 PEP 1 투여 동안 쥐는 모두 생존하였다.
실시예 3: 류마티스 관절염 치료 효과 확인
관절염지수는 0점에서 4점까지로 구별되며, 한 마리당 주어지는 점수는 0점에서 최대 16점이 된다 (표 2).
Figure pct00002
도 3에는 표 2에 기재되어 있는 각 점수별 류마티스 관절염 양상을 사진으로 나타내었다.
류마티스 관절염의 평가를 위하여 1마리당 0∼16점의 지수를 측정하였으며, 값은 평균값으로 나타내었다.
도 4에는 류마티스 관절염 치료 효과를 확인하기 위한 조직 병리학적 프로파일을 나타내었다. 정상대조군(NL), CIA 대조군(CIA Vehicle) 펩티드 10nM 과 펩티드 1nM 처리(Tx)군을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 정상대조군에 비해 CIA 대조군에서는 현저한 세포의 부종 및 염증으로 인한 침윤 및 침식이 관찰되었고, 펩티드 처리군에서는 이러한 세포의 손상이 감소되었다.
1차 실험 결과
초기 치료군(pre-1nM 및 pre-10nM)에서는 36일경까지는 관절염이 감소하는 효과를 보여주다가 이후에 효과가 없어지는 양상을 보였고, 후기 치료군(thera-1nM 및 thera-10nM)에서는 전체적으로 관절염이 감소하는 효과를 보여주었으나 10nM보다 1nM에서 효과를 보였다. 또한, CIA 대조군에 초기 치료군과 후기 치료군에서 일정 수준의 체중 증가가 관찰되었다. (도 5 내지 도 7)
2차 실험 결과
각 농도의 펩티드 처리 군과 CIA 대조군을 비교하여 보면 펩티드 처리군에서 대체적으로 관절염 지수의 감소를 보였다. 특히 낮은 농도에서 우수한 효과를 보인 것이 확인되었다(도 8). 또한, 몸무게 측정시에도 CIA 대조군에 비해 낮은 농도의 펩티드 처리군에서 눈에 띄는 몸무게 증가를 확인할 수 있었다(도 9).
상기와 같은 1차 및 2차 실험결과를 종합하여 보면, 10nM의 펩티드 투여보다 낮은 수준의 농도인 1nM에서 보다 효과가 있으며, 초기치료군보다는 2차유도 후 처리를 해주는 후기치료군에서 우수한 관절염 억제 효과를 볼 수 있었다. 또한 각 그룹별 체중변화를 측정한 결과 다른 그룹에 비해 1nM 후기치료군 그룹의 체중감소가 가장 적었으며, 이는 관절염의 억제효과와도 상관되는 결과라고 할 수 있다.
실시예 5: 독성 실험
(1) 세포의 준비
ATCC로부터 얻은 HeLa 세포주를 MEM(Minimum Essential Medium)에 10％ 우태아혈청 (Invitrogen, USA)과 Earle's salts, non-essential amino acids, sodium pyruvate 및 100 ㎍/㎖ 페니실린과 100 units/㎖ 스트렙토마이신(streptomycin)를 첨가하여 37℃, 5％ CO2 배양기에서 배양하였다.
(2) 세포생존율 및 독성 분석
한편, 상기 배양된 세포주를 96-well plate)에 분주하여 배지에 10％ 우태아혈청 (Invitrogen, USA)과, 100 ㎍/㎖ penicillin과 100 units/㎖ streptomycin를 첨가하여 37℃, 5％ CO2 배양기에서 12시간 배양하였다. PBS 세척 후, MEM(Minimum Essential Medium)에 1시간의 starvation을 시켰다. 각 PEP 1 20 uM 수용액을 100uL을 처리하여 37℃에 24시간 배양한 후 MTT assay 방법을 이용하여 세포생존율 및 독성을 분석하였다. 그 결과는 도 10에 나타난 바와 같다.
[서열목록]
Figure pct00003
<110> KAEL-GEMVAX CO., LTD. KIM, Sang Jae <120> Composition for Treatment or Prevention of Rheumatoid-Arthritis <130> OF13P124/PCT <150> KR1020120050529 <151> 2012-05-11 <150> KR1020120050533 <151> 2012-05-11 <150> KR1020120071989 <151> 2012-07-02 <150> KR1020120104207 <151> 2012-09-19 <160> 2 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe Ile Pro Lys 1 5 10 15 <210> 2 <211> 1132 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 180 Met Pro Arg Ala Pro Arg Cys Arg Ala Val Arg Ser Leu Leu Arg Ser 1 5 10 15 His Tyr Arg Glu Val Leu Pro Leu Ala Thr Phe Val Arg Arg Leu Gly 20 25 30 Pro Gln Gly Trp Arg Leu Val Gln Arg Gly Asp Pro Ala Ala Phe Arg 35 40 45 Ala Leu Val Ala Gln Cys Leu Val Cys Val Pro Trp Asp Ala Arg Pro 50 55 60 Pro Pro Ala Ala Pro Ser Phe Arg Gln Val Ser Cys Leu Lys Glu Leu 65 70 75 80 Val Ala Arg Val Leu Gln Arg Leu Cys Glu Arg Gly Ala Lys Asn Val 85 90 95 Leu Ala Phe Gly Phe Ala Leu Leu Asp Gly Ala Arg Gly Gly Pro Pro 100 105 110 Glu Ala Phe Thr Thr Ser Val Arg Ser Tyr Leu Pro Asn Thr Val Thr 115 120 125 Asp Ala Leu Arg Gly Ser Gly Ala Trp Gly Leu Leu Leu Arg Arg Val 130 135 140 Gly Asp Asp Val Leu Val His Leu Leu Ala Arg Cys Ala Leu Phe Val 145 150 155 160 Leu Val Ala Pro Ser Cys Ala Tyr Gln Val Cys Gly Pro Pro Leu Tyr 165 170 175 Gln Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala Arg Pro Pro Pro His Ala Ser Gly 180 185 190 Pro Arg Arg Arg Leu Gly Cys Glu Arg Ala Trp Asn His Ser Val Arg 195 200 205 Glu Ala Gly Val Pro Leu Gly Leu Pro Ala Pro Gly Ala Arg Arg Arg 210 215 220 Gly Gly Ser Ala Ser Arg Ser Leu Pro Leu Pro Lys Arg Pro Arg Arg 225 230 235 240 Gly Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp 245 250 255 Ala His Pro Gly Arg Thr Arg Gly Pro Ser Asp Arg Gly Phe Cys Val 260 265 270 Val Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly Ala 275 280 285 Leu Ser Gly Thr Arg His Ser His Pro Ser Val Gly Arg Gln His His 290 295 300 Ala Gly Pro Pro Ser Thr Ser Arg Pro Pro Arg Pro Trp Asp Thr Pro 305 310 315 320 Cys Pro Pro Val Tyr Ala Glu Thr Lys His Phe Leu Tyr Ser Ser Gly 325 330 335 Asp Lys Glu Gln Leu Arg Pro Ser Phe Leu Leu Ser Ser Leu Arg Pro 340 345 350 Ser Leu Thr Gly Ala Arg Arg Leu Val Glu Thr Ile Phe Leu Gly Ser 355 360 365 Arg Pro Trp Met Pro Gly Thr Pro Arg Arg Leu Pro Arg Leu Pro Gln 370 375 380 Arg Tyr Trp Gln Met Arg Pro Leu Phe Leu Glu Leu Leu Gly Asn His 385 390 395 400 Ala Gln Cys Pro Tyr Gly Val Leu Leu Lys Thr His Cys Pro Leu Arg 405 410 415 Ala Ala Val Thr Pro Ala Ala Gly Val Cys Ala Arg Glu Lys Pro Gln 420 425 430 Gly Ser Val Ala Ala Pro Glu Glu Glu Asp Thr Asp Pro Arg Arg Leu 435 440 445 Val Gln Leu Leu Arg Gln His Ser Ser Pro Trp Gln Val Tyr Gly Phe 450 455 460 Val Arg Ala Cys Leu Arg Arg Leu Val Pro Pro Gly Leu Trp Gly Ser 465 470 475 480 Arg His Asn Glu Arg Arg Phe Leu Arg Asn Thr Lys Lys Phe Ile Ser 485 490 495 Leu Gly Lys His Ala Lys Leu Ser Leu Gln Glu Leu Thr Trp Lys Met 500 505 510 Ser Val Arg Asp Cys Ala Trp Leu Arg Arg Ser Pro Gly Val Gly Cys 515 520 525 Val Pro Ala Ala Glu His Arg Leu Arg Glu Glu Ile Leu Ala Lys Phe 530 535 540 Leu His Trp Leu Met Ser Val Tyr Val Val Glu Leu Leu Arg Ser Phe 545 550 555 560 Phe Tyr Val Thr Glu Thr Thr Phe Gln Lys Asn Arg Leu Phe Phe Tyr 565 570 575 Arg Lys Ser Val Trp Ser Lys Leu Gln Ser Ile Gly Ile Arg Gln His 580 585 590 Leu Lys Arg Val Gln Leu Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Arg Gln 595 600 605 His Arg Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe Ile 610 615 620 Pro Lys Pro Asp Gly Leu Arg Pro Ile Val Asn Met Asp Tyr Val Val 625 630 635 640 Gly Ala Arg Thr Phe Arg Arg Glu Lys Arg Ala Glu Arg Leu Thr Ser 645 650 655 Arg Val Lys Ala Leu Phe Ser Val Leu Asn Tyr Glu Arg Ala Arg Arg 660 665 670 Pro Gly Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Gly Leu Asp Asp Ile His Arg 675 680 685 Ala Trp Arg Thr Phe Val Leu Arg Val Arg Ala Gln Asp Pro Pro Pro 690 695 700 Glu Leu Tyr Phe Val Lys Val Asp Val Thr Gly Ala Tyr Asp Thr Ile 705 710 715 720 Pro Gln Asp Arg Leu Thr Glu Val Ile Ala Ser Ile Ile Lys Pro Gln 725 730 735 Asn Thr Tyr Cys Val Arg Arg Tyr Ala Val Val Gln Lys Ala Ala His 740 745 750 Gly His Val Arg Lys Ala Phe Lys Ser His Val Ser Thr Leu Thr Asp 755 760 765 Leu Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe Val Ala His Leu Gln Glu Thr Ser 770 775 780 Pro Leu Arg Asp Ala Val Val Ile Glu Gln Ser Ser Ser Leu Asn Glu 785 790 795 800 Ala Ser Ser Gly Leu Phe Asp Val Phe Leu Arg Phe Met Cys His His 805 810 815 Ala Val Arg Ile Arg Gly Lys Ser Tyr Val Gln Cys Gln Gly Ile Pro 820 825 830 Gln Gly Ser Ile Leu Ser Thr Leu Leu Cys Ser Leu Cys Tyr Gly Asp 835 840 845 Met Glu Asn Lys Leu Phe Ala Gly Ile Arg Arg Asp Gly Leu Leu Leu 850 855 860 Arg Leu Val Asp Asp Phe Leu Leu Val Thr Pro His Leu Thr His Ala 865 870 875 880 Lys Thr Phe Leu Arg Thr Leu Val Arg Gly Val Pro Glu Tyr Gly Cys 885 890 895 Val Val Asn Leu Arg Lys Thr Val Val Asn Phe Pro Val Glu Asp Glu 900 905 910 Ala Leu Gly Gly Thr Ala Phe Val Gln Met Pro Ala His Gly Leu Phe 915 920 925 Pro Trp Cys Gly Leu Leu Leu Asp Thr Arg Thr Leu Glu Val Gln Ser 930 935 940 Asp Tyr Ser Ser Tyr Ala Arg Thr Ser Ile Arg Ala Ser Leu Thr Phe 945 950 955 960 Asn Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys Leu Phe Gly 965 970 975 Val Leu Arg Leu Lys Cys His Ser Leu Phe Leu Asp Leu Gln Val Asn 980 985 990 Ser Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Ile Tyr Lys Ile Leu Leu Leu Gln 995 1000 1005 Ala Tyr Arg Phe His Ala Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe His Gln Gln 1010 1015 1020 Val Trp Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu Arg Val Ile Ser Asp Thr Ala 1025 1030 1035 1040 Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly Met Ser Leu 1045 1050 1055 Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Leu Pro Ser Glu Ala Val Gln Trp 1060 1065 1070 Leu Cys His Gln Ala Phe Leu Leu Lys Leu Thr Arg His Arg Val Thr 1075 1080 1085 Tyr Val Pro Leu Leu Gly Ser Leu Arg Thr Ala Gln Thr Gln Leu Ser 1090 1095 1100 Arg Lys Leu Pro Gly Thr Thr Leu Thr Ala Leu Glu Ala Ala Ala Asn 1105 1110 1115 1120 Pro Ala Leu Pro Ser Asp Phe Lys Thr Ile Leu Asp 1125 1130

Claims (34)

  1. 유효성분으로서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단편은 3개 이상의 아미노산으로 구성된 단편인 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 펩티드는 인간의 텔로머라제로부터 유래된 것인 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 류마티스 관절염과 관련된 증상을 실질적으로 제거하거나, 예방 또는 치료하는 것인 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 펩티드는 0.001 내지 1ng/kg의 1회 투여량으로 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 펩티드는 0.01 내지 0.4ng/kg의 1회 투여량으로 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 펩티드는 1일 내지 5일마다 1회 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 펩티드는 1.5일 내지 2.5일마다 1회 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 펩티드의 농도가 0.05nM 내지 5nM의 농도인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  10. 제1항에 있어서. 상기 조성물은 주사제 제형인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물인 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물인 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물.
  13. 유효 량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 류마티스 관절염 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 펩티드는 0.001 내지 1ng/kg의 1회 투여량으로 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 펩티드는 0.01 내지 0.4ng/kg의 1회 투여량으로 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 펩티드는 1일 내지 5일마다 1회 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 펩티드는 1.5일 내지 2.5일마다 1회 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법.
  18. 유효 량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드의 류마티스 관절염의 예방 또는 치료에의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 펩티드는 0.001 내지 1ng/kg의 1회 투여량으로 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료에의 용도.
  20. 제18항에 있어서, 상기 펩티드는 0.01 내지 0.4ng/kg의 1회 투여량으로 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료에의 용도.
  21. 제18항에 있어서, 상기 펩티드는 1일 내지 5일마다 1회 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료에의 용도.
  22. 제18항에 있어서, 상기 펩티드는 1.5일 내지 2.5일마다 1회 투여되는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료에의 용도.
  23. 류마티스 관절염 예방 또는 치료를 위한 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드.
  24. 제23항에 있어서, 상기 펩티드는 0.001 내지 1ng/kg의 1회 투여량으로 투여되는 펩티드.
  25. 제23항에 있어서, 상기 펩티드는 0.01 내지 0.4ng/kg의 1회 투여량으로 투여되는 펩티드.
  26. 제23항에 있어서, 상기 펩티드는 1일 내지 5일마다 1회 투여되는 펩티드.
  27. 제23항에 있어서, 상기 펩티드는 1.5일 내지 2.5일마다 1회 투여되는 펩티드.
  28. 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드 서열과 80％이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드; 및 펩티드의 투여량, 투여 경로, 투여 횟수 및 적응증 중 하나 이상을 개시한 지시서를 포함하는 류마티스 관절염 예방 또는 치료를 위한 키트.
  29. 제28항에 있어서, 상기 투여량은 0.001 내지 1ng/kg의 1회 투여량인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 키트.
  30. 제30항에 있어서, 상기 투여량은 0.01 내지 0.4ng/kg의 1회 투여량인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 키트.
  31. 제28항에 있어서, 상기 투여 횟수는 1일 내지 5일마다 1회 투여되는 것인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 키트.
  32. 제28항에 있어서, 상기 투여 횟수는 1.5일 내지 2.5일마다 1회 투여되는 것인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 키트.
  33. 제28항에 있어서, 상기 조성물은 펩티드의 농도가 0.05nM 내지 5nM의 농도인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 키트.
  34. 제28항에 있어서. 상기 조성물은 주사제 제형인 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위한 키트.
KR1020147033767A 2012-05-11 2013-05-10 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물 KR101873773B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120050529 2012-05-11
KR1020120050533 2012-05-11
KR20120050533 2012-05-11
KR20120050529 2012-05-11
KR20120071989 2012-07-02
KR1020120071989 2012-07-02
KR1020120104207 2012-09-19
KR20120104207 2012-09-19
PCT/KR2013/004156 WO2013169067A1 (ko) 2012-05-11 2013-05-10 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150022799A true KR20150022799A (ko) 2015-03-04
KR101873773B1 KR101873773B1 (ko) 2018-08-02

Family

ID=49551008

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147033768A KR101997757B1 (ko) 2012-05-11 2013-05-10 악액질 예방 또는 치료용 조성물
KR1020147033767A KR101873773B1 (ko) 2012-05-11 2013-05-10 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물
KR1020147033766A KR101997756B1 (ko) 2012-05-11 2013-05-10 패혈증 예방 또는 치료용 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147033768A KR101997757B1 (ko) 2012-05-11 2013-05-10 악액질 예방 또는 치료용 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147033766A KR101997756B1 (ko) 2012-05-11 2013-05-10 패혈증 예방 또는 치료용 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (3) US9907837B2 (ko)
EP (3) EP2875826B1 (ko)
JP (3) JP6262721B2 (ko)
KR (3) KR101997757B1 (ko)
CN (3) CN104507489B (ko)
WO (3) WO2013169067A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170106167A (ko) * 2016-03-09 2017-09-20 주식회사 바이오펩 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도
KR20200004261A (ko) * 2018-07-03 2020-01-13 서울대학교산학협력단 류마티스 관절염 치료용 펩티드 및 그의 용도

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115927242A (zh) 2012-05-11 2023-04-07 珍白斯凯尔有限公司 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用
US9907837B2 (en) 2012-05-11 2018-03-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for preventing or treating cachexia
US10967000B2 (en) 2012-07-11 2021-04-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Cell-penetrating peptide, conjugate comprising same and composition comprising same
KR102258864B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-01 주식회사 젬백스앤카엘 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물
CN105535931A (zh) 2013-06-07 2016-05-04 凯尔杰姆维克斯有限公司 在癌症免疫疗法中有用的生物标记
TWI539960B (zh) 2013-06-21 2016-07-01 凱爾傑姆維克斯有限公司 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途
JP6382972B2 (ja) 2013-10-23 2018-08-29 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 前立腺肥大治療用及びその予防用の組成物
CN105848667B (zh) 2013-11-22 2020-05-19 珍白斯凯尔有限公司 具有血管生成抑制活性的肽和包含所述肽的组合物
KR102314231B1 (ko) 2013-12-17 2021-10-19 주식회사 젬백스앤카엘 전립선 암 치료용 조성물
CN106456697B (zh) 2014-04-11 2019-12-17 珍白斯凯尔有限公司 具有纤维化抑制活性的肽和含有其的组合物
US10662223B2 (en) 2014-04-30 2020-05-26 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for organ, tissue, or cell transplantation, kit, and transplantation method
WO2016020346A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Telomerase reverse transcriptase-based therapies for treatment of conditions associated with myocardial infarction
KR102413243B1 (ko) 2014-12-23 2022-06-27 주식회사 젬백스앤카엘 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물
KR102636129B1 (ko) * 2015-02-27 2024-02-14 주식회사 젬백스앤카엘 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물
ES2886946T3 (es) 2015-07-02 2021-12-21 Gemvax & Kael Co Ltd Péptido con efecto antiviral y composición que lo contiene
JP6920324B2 (ja) * 2015-11-03 2021-08-18 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 神経細胞の損失予防及び再生の効能を有するペプチド及びこれを含む組成物
WO2017176087A1 (ko) 2016-04-07 2017-10-12 주식회사 젬백스앤카엘 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
KR20200001730A (ko) * 2018-06-28 2020-01-07 차의과학대학교 산학협력단 김치를 포함하는 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102486196B1 (ko) * 2020-04-09 2023-01-06 대진대학교 산학협력단 무당벌레 유충 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070190561A1 (en) * 1996-10-01 2007-08-16 Geron Corporation Segments of the Human Gene for Telomerase Reverse Transcriptase

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE279916T1 (de) 1996-07-22 2004-11-15 Renovo Ltd Verwendung von substanzen, die die östrogen wirkung fördern, zur behandlung von wunden
ATE245194T1 (de) * 1996-10-01 2003-08-15 Geron Corp Katalytische untereinheit der menschlichen telomerase
US20020165363A1 (en) 1997-05-15 2002-11-07 Koh Sato Cachexia remedy
IL133830A0 (en) 1997-07-01 2001-04-30 Cambia Biosystems Llc Vertebrate tolomerase genes and proteins and uses thereof
US7030211B1 (en) * 1998-07-08 2006-04-18 Gemvax As Antigenic peptides derived from telomerase
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
US6815426B2 (en) 2001-02-16 2004-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
US6622663B2 (en) 2001-03-27 2003-09-23 Exxonmobil Research And Engineering Company Fuel composition supply means for driving cycle conditions in spark ignition engines
RU2282446C2 (ru) 2001-04-10 2006-08-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Лекарственное средство для хронического суставного ревматизма
ATE451930T1 (de) 2001-05-16 2010-01-15 Yeda Res & Dev Verwendung von il-18-hemmern zur behandlung oder prävention von sepsis
AU2002363231A1 (en) 2001-10-29 2003-05-12 Baylor College Of Medicine Human telomerase reverse transcriptase as a class-ii restricted tumor-associated antigen
CN1658895A (zh) 2002-04-10 2005-08-24 应用研究系统Ars股份公司 护骨素在治疗和／或预防纤维变性疾病中的应用
KR20050020987A (ko) 2002-06-12 2005-03-04 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 아데노신 수용체 길항제를 사용하여 허혈 재관류 손상을치료하는 방법
KR20050040517A (ko) 2003-10-29 2005-05-03 주식회사 오리엔트 허혈성 질환에 대한 저항성을 나타내는 형질전환 생쥐
DK1530965T3 (da) 2003-11-11 2006-07-17 Mattern Udo Kontrolleret frigivelsesleveringssystem til nasal applikation
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
EP1990049A3 (en) * 2005-03-21 2008-11-26 Vicus Therapeutics SPE 1, LLC Combination therapy of beta-blockers and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
AR057941A1 (es) 2005-11-25 2007-12-26 Univ Keio Agentes terapeuticos para el cancer de prostata
WO2007069068A2 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Diatos Cell penetrating peptide conjugates for delivering nucleic acids into cells
KR100859972B1 (ko) 2006-02-20 2008-09-25 이화여자대학교 산학협력단 막투과 단백질 도메인 펩타이드
JP2009544688A (ja) 2006-07-24 2009-12-17 フォーヒューマンテック カンパニー リミテッド 虚血性疾患の緩和及び治療のための医薬組成物並びにそれを伝達するための方法
CA2676797C (en) 2007-01-29 2014-04-22 Dae Woong Jo Novel macromolecule transduction domains and methods for identification and uses thereof
JP2010532484A (ja) 2007-06-29 2010-10-07 コレロジック システムズ，インコーポレイテッド 卵巣癌のための予測マーカー
JP2010536341A (ja) 2007-08-15 2010-12-02 アムニクス， インコーポレイテッド 生物学的に活性なポリペプチドの特性を改変するための組成物および方法
US20090136917A1 (en) 2007-10-25 2009-05-28 Szalay Aladar A Systems and methods for viral therapy
GB2455539B (en) 2007-12-12 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory compositions and combinations
WO2010003520A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Genovax S.R.L. Anti-tumor immunotherapy
KR101414854B1 (ko) 2008-07-08 2014-07-03 엘지전자 주식회사 디지털 텔레비전 및 디지털 텔레비전 시스템
ES2334315B1 (es) 2008-07-29 2011-02-28 Universitat Pompeu Fabra Peptidos con capacidad de penetracion celular y sus usos.
KR20110060940A (ko) 2008-09-22 2011-06-08 닛신 파마 가부시키가이샤 항염증성 펩티드
KR101169030B1 (ko) 2009-01-21 2012-07-26 애니젠 주식회사 신규한 세포막 투과 도메인 및 이를 포함하는 세포내 전달 시스템
US7928067B2 (en) 2009-05-14 2011-04-19 Ischemix Llc Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury
US8772449B2 (en) 2009-05-20 2014-07-08 Toray Industries, Inc. Cell-penetrating peptides
KR20110057049A (ko) 2009-11-23 2011-05-31 박의신 기능성 전립선염 치료제
KR20110062943A (ko) 2009-12-04 2011-06-10 주식회사종근당 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제
ES2664866T3 (es) 2010-01-11 2018-04-23 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la globulina fijadora de hormonas sexuales (shbg) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a shbg
KR20130024888A (ko) 2010-02-16 2013-03-08 오슬로 유니버시티 하스피탈 에이치에프 폴리펩티드
FR2960542B1 (fr) 2010-05-27 2012-08-17 Esther Suzy Arlette Fellous Peptide en tant que medicament, en particulier pour le traitement du cancer
KR101263212B1 (ko) 2010-05-28 2013-05-10 성신여자대학교 산학협력단 신규한 세포막 투과성 펩타이드 및 그의 용도
WO2011150493A1 (en) 2010-05-30 2011-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Mitochondrial penetrating peptides as carriers for antimicrobials
KR101348284B1 (ko) 2010-09-09 2014-01-03 주식회사 나이벡 인간 유래 세포 투과성 펩타이드와 생리활성 펩타이드 결합체 및 그 용도
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
KR20120121196A (ko) 2011-04-26 2012-11-05 주식회사 글루칸 관절염 치료제
KR101284772B1 (ko) 2011-05-24 2013-07-17 정종문 항염증, 진통효과를 가지는 기능성 식품 조성물
KR20120133661A (ko) 2011-05-31 2012-12-11 주식회사 바이오포트코리아 아스타잔틴을 포함하는 항염증제
KR101361445B1 (ko) 2011-12-26 2014-02-12 성균관대학교산학협력단 펩타이드, 5-플루오로우라실, 및 성숙수지상세포를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
JP5577472B2 (ja) 2012-02-10 2014-08-20 医療法人社団博心厚生会 単球増殖剤、単球増殖用培地、単球の製造方法、樹状細胞の製造方法、及び樹状細胞ワクチンの製造方法
KR102041381B1 (ko) 2012-03-12 2019-11-27 젬백스 에이에스 능동적인 면역치료법을 이용한 비-소세포성 폐암의 치료
US9907837B2 (en) 2012-05-11 2018-03-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for preventing or treating cachexia
CN115927242A (zh) * 2012-05-11 2023-04-07 珍白斯凯尔有限公司 具有抗炎活性的肽及其在制备抗炎组合物中的应用
US10967000B2 (en) 2012-07-11 2021-04-06 Gemvax & Kael Co., Ltd. Cell-penetrating peptide, conjugate comprising same and composition comprising same
JP6517692B2 (ja) 2012-09-19 2019-05-22 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 細胞透過性ペプチド、それを含んだコンジュゲート、及びそれを含んだ組成物
CN104837859B (zh) 2012-09-19 2019-02-22 珍白斯凯尔有限公司 细胞穿透肽、包含该肽的缀合物、及包含该缀合物的组合物
CN110028554B (zh) 2012-09-19 2023-04-07 珍白斯凯尔有限公司 细胞穿透性肽、包含该肽的缀合物、及包含该缀合物的组合物
KR102258864B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-01 주식회사 젬백스앤카엘 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물
CN105535931A (zh) 2013-06-07 2016-05-04 凯尔杰姆维克斯有限公司 在癌症免疫疗法中有用的生物标记
TWI539960B (zh) 2013-06-21 2016-07-01 凱爾傑姆維克斯有限公司 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途
JP6382972B2 (ja) 2013-10-23 2018-08-29 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 前立腺肥大治療用及びその予防用の組成物
CN105848667B (zh) 2013-11-22 2020-05-19 珍白斯凯尔有限公司 具有血管生成抑制活性的肽和包含所述肽的组合物
KR102314231B1 (ko) 2013-12-17 2021-10-19 주식회사 젬백스앤카엘 전립선 암 치료용 조성물
CN106456697B (zh) 2014-04-11 2019-12-17 珍白斯凯尔有限公司 具有纤维化抑制活性的肽和含有其的组合物
US10662223B2 (en) 2014-04-30 2020-05-26 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for organ, tissue, or cell transplantation, kit, and transplantation method

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070190561A1 (en) * 1996-10-01 2007-08-16 Geron Corporation Segments of the Human Gene for Telomerase Reverse Transcriptase

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Current Pharmaceutical Biotechnology. Vol. 10, No. 1, pp. 122-137 (2009) *
Expert Opinion on Investigational Drugs. Vol. 18, No. 5, pp. 687-694 (2009) *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170106167A (ko) * 2016-03-09 2017-09-20 주식회사 바이오펩 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도
KR20200004261A (ko) * 2018-07-03 2020-01-13 서울대학교산학협력단 류마티스 관절염 치료용 펩티드 및 그의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN104507489B (zh) 2016-07-13
US20150175978A1 (en) 2015-06-25
KR101997757B1 (ko) 2019-07-08
EP2875825A1 (en) 2015-05-27
KR20150022800A (ko) 2015-03-04
US20150353903A1 (en) 2015-12-10
JP2015517489A (ja) 2015-06-22
JP6267190B2 (ja) 2018-01-24
US20160008438A1 (en) 2016-01-14
JP6262722B2 (ja) 2018-01-17
CN104487081A (zh) 2015-04-01
EP2875824B1 (en) 2018-01-03
WO2013169060A1 (ko) 2013-11-14
EP2875824A4 (en) 2016-03-23
US9907837B2 (en) 2018-03-06
JP6262721B2 (ja) 2018-01-17
EP2875825B1 (en) 2017-12-13
KR101873773B1 (ko) 2018-08-02
EP2875826A1 (en) 2015-05-27
EP2875826B1 (en) 2017-08-23
WO2013169067A1 (ko) 2013-11-14
CN104661672B (zh) 2017-03-08
CN104661672A (zh) 2015-05-27
US9844584B2 (en) 2017-12-19
JP2015518818A (ja) 2015-07-06
WO2013169077A1 (ko) 2013-11-14
EP2875826A4 (en) 2016-03-23
KR101997756B1 (ko) 2019-07-08
CN104507489A (zh) 2015-04-08
KR20150022798A (ko) 2015-03-04
EP2875825A4 (en) 2016-03-23
EP2875824A1 (en) 2015-05-27
US9730984B2 (en) 2017-08-15
CN104487081B (zh) 2017-12-12
JP2015517488A (ja) 2015-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101873773B1 (ko) 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물
JP6514259B2 (ja) 抗炎症活性を有するペプチド、及びそれを含む組成物
JP6367950B2 (ja) 前立腺癌治療用組成物
US20180207241A1 (en) Peptide having fibrosis inhibitory activity and composition containing same
KR20140128971A (ko) 세포-투과성 펩티드
TW201819398A (zh) 治療性肽
CN110381984B (zh) 用于改善性功能的组合物和方法
JP2016536357A (ja) 膵炎を治療するための薬剤の製造におけるｉｌ−２２二量体の使用
EP4218787A2 (en) Peptides for treating muscle atrophy
KR20160086864A (ko) 항염증 활성을 갖는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
US9605038B2 (en) Fusion peptide comprising dhFas-1 domain and MMP substrate and use thereof for preventing and treating rheumatoid arthritis
JP2014525236A (ja) 代謝障害、心障害及び免疫関連障害を治療するための方法における新規なペプチド、それを含む組成物及びそれらの使用
US20140170108A1 (en) Compositions useful for the treatment of inflammatory disease or disorders
CN111788217A (zh) 白介素-15活性的拮抗剂肽
KR20150128336A (ko) 텔로머라제 펩티드를 유효성분으로 포함하는 뇌혈관 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP2003531126A (ja) 糸球体硬化症および腎不全に対する治療薬または予防薬としてのデス−アスパラギン酸塩−アンジオテンシンｉの使用
KR20230001555A (ko) 항암 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
CN111902158A (zh) 与肺修复有关的方法和组合物
KR20160126519A (ko) 발기부전 치료 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant