KR102486196B1 - 무당벌레 유충 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
무당벌레 유충 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 무당벌레 유충 유래 펩타이드(HaA-4)를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물; 및 상기 펩타이드를 이용한 패혈증 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 무당벌레 유충 유래 펩타이드(HaA-4)는 패혈증의 핵심 문제로 고려되는 염증성 사이토카인의 생성을 낮추고, 폐의 조직손상을 억제함으로써, 패혈증 쇼크에 의한 치사율을 효과적으로 낮출 수 있다. 이에 따라 패혈증의 예방, 개선 및 치료를 위한 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 무당벌레 유충 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물; 및 상기 펩타이드를 이용한 패혈증 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
폐혈성 쇼크는 항생제 요법과 집중 치료에도 불구하고, 약 60%의 높은 사망률을 보이며 전 세계적으로 30만명 이상의 환자들에 영향을 미친다고 알려져 있다. 패혈증은 전신감염과 전신염증으로 조직의 손상 및 장기 부전을 유발하여 생명을 위협한다. 이 과정에서 인체는 면역계의 발달을 유도하며 선천면역반응을 통해 감염원에 대항한다. 이 과정은 리포펩타이드(lipopeptides), DNA, dsRNA, LPS 등에서 PAMPs(pathogen associated molecular patterns)이라 불리는 고 보존된 병원성 모티브를 인식함으로써 이루어진다.
그람음성 세균의 세포 외벽 구성 물질의 하나인 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, LPS)는 국소염증, 항체 생산, 패혈성 쇼크 같은 심각한 감염증을 유발한다. 실제로 패혈증을 확립하기 위해 LPS를 생쥐 복강에 주입하면, 염증성 매개 사이토카인들인 TNF-α, IL-1β, IFN-γ 그리고 산화질소(NO) 등이 분비되며, 이와 같은 물질들의 복합 반응으로 세균성 쇼크를 유발하게 된다. 패혈증의 발병원인과 진행과정에 대한 병태생리학적 연구가 다수 진행되고 있고, 패혈증에 대한 새로운 치료법들이 개발되고는 있지만 대부분 임상적 적용에는 실패하고 있는 실정이다. 따라서, 패혈증을 획기적으로 개선할 수 있는 치료제 개발 연구가 절실하게 요구된다.
이러한 배경 하에, 본 발명자(들)는 무당벌레 유충 유래의 펩타이드를 이용하여 생리활성을 연구하던 중 HaA-4 펩타이드가 패혈증 동물모델에 주입되는 경우 패혈증의 핵심 문제로 고려되는 염증성 사이토카인의 생성을 낮추고, 폐의 조직손상을 억제함으로써, 패혈증 쇼크에 의한 치사율을 효과적으로 낮출 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 패혈증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 패혈증을 효과적으로 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 패혈증을 효과적으로 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서,
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 무당벌레 유충으로부터 유래된 HaA-4 펩타이드일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 펩타이드는 염증성 사이토카인의 생성 억제 효과 및 폐의 조직손상 억제 효과 중에서 선택된 하나의 이상의 효과를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 이용하여, 인간을 제외한 개체의 패혈증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따르면, 무당벌레 유충 유래 펩타이드(Harmoniasin, HaA-4)가 패혈증의 핵심 문제로 고려되는 염증성 사이토카인의 생성을 억제하고, 폐의 조직손상을 억제하는 효과를 갖는다. 이에 따라, 패혈증 쇼크에 의한 치사율을 효과적으로 낮출 수 있으며, 상기 펩타이드(HaA-4)는 패혈증의 예방, 개선 및 치료를 위한 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 패혈증 생쥐모델에 PBS, LPS, LPS+HaA-4, HaA-4 각각을 처리한 다음 시간 경과(24, 48, 72h)에 따른 생쥐의 치사율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 패혈증 생쥐모델에 PBS, LPS, LPS+HaA-4, HaA-4 각각의 처리에 따른 생쥐의 혈액 내 염증성 사이토카인(IL-1β)의 생성량을 측정하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 패혈증 생쥐모델에 PBS, LPS, LPS+HaA-4, HaA-4 각각의 처리에 따른 폐의 조직손상 정도를 측정한 것이다.
도 2는 패혈증 생쥐모델에 PBS, LPS, LPS+HaA-4, HaA-4 각각의 처리에 따른 생쥐의 혈액 내 염증성 사이토카인(IL-1β)의 생성량을 측정하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 패혈증 생쥐모델에 PBS, LPS, LPS+HaA-4, HaA-4 각각의 처리에 따른 폐의 조직손상 정도를 측정한 것이다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 펩타이드는 무당벌레 유충으로부터 유래된 HaA-4 펩타이드이다.
상기 '무당벌레(Harmonia axyridis)'는 딱정벌레목 무당벌레과에 속하는 곤충으로, 몸길이 약 7mm이고, 반구형이며, 곁눈을 제외한 머리의 등면은 노란색에서 검은색까지 매우 다양하다. 무당벌레의 성충과 유충은 진딧물을 잡아먹는 익충으로, 기주식물의 잎 뒷면이나 순 등에서 집단으로 서식하면서 가해를 입히는 진딧물을 방제하기 위하여 오래전부터 이용되어 왔으며, 민간에서는 기침을 가라앉히는데 사용되어 왔다.
상기 무당벌레 유충으로부터 유래된 HaA-4 펩타이드의 아미노선 서열은 IGGYCSWLRL로 10개의 아미노산으로 구성되어진다.
본 발명의 상기 펩타이드는 유전체 분석을 통해 확정한 아미노산 서열을 포함하기에 무당벌레 유충으로부터 직접 분리할 수 없으며, 화학적으로만 합성할 수 있다. 화학적으로 합성하는 경우, 당 분야에 널리 공지된 화학적 합성(Creighton, Proteins; Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman and Co., NY, 1983)에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 방법으로서 이들로 한정되는 것은 아니지만 액체 또는 고체상 합성, 단편 응축, F-MOC 또는 T-BOC 화학법이 포함된다 (Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams et al., Eds., CRC Press, Boca Raton Florida, 1997; A Practical Approach, Athert on & Sheppard, Eds., IRL Press, Oxford, England, 1989).
또한 본 발명의 상기 펩타이드는 유전공학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 우선, 통상적인 방법에 따라 상기 펩타이드를 코딩하는 DNA 서열을 작제한다. DNA 서열은 적절한 프라이머를 사용하여 PCR 증폭함으로써 작제할 수 있다. 다른 방법으로 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대, 자동 DNA 합성기(예를 들면, Biosearch 또는 Applied iosystems사에서 판매하는 것)를 사용하여 DNA 서열을 합성할 수도 있다. 제작된 DNA 서열은 이 DNA 서열에 작동가능하게 연결되어 그 DNA 서열의 발현을 조절하는 하나 또는 그 이상의 발현 조절 서열 (예: 프로모터, 인핸서 등)을 포함하는 벡터에 삽입시키고, 이로부터 형성된 재조합 발현 벡터로 숙주세포를 형질전환시킨다. 생성된 형질전환체를 상기 DNA 서열이 발현되도록 하기에 적절한 배지 및 조건 하에서 배양하여, 배양물로부터 상기 DNA 서열에 의해 코딩된 실질적으로 순수한 펩타이드를 회수한다. 상기 회수는 당업계에 공지된 방법(예컨대, 크로마토그래피)을 이용하여 수행할 수 있다. 상기에서 '실질적으로 순수한 펩타이드'라 함은 본 발명에 따른 펩타이드가 숙주로부터 유래된 어떠한 다른 단백질도 실질적으로 포함하지 않는 것을 의미한다. 본 발명의 펩타이드 합성을 위한 유전공학적 방법은 다음의 문헌을 참고할 수 있다: Maniatis et al., MolecularCloning; A laboratory Manual, Cold Spring Harbor laboratory, 1982; Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ColdSpring Harbor Press, N.Y., Second(1998) and Third(2000) Edition; Gene Expression Technology, Method in Enzymology, Genetics and Molecular Biology, Method in Enzymology, Guthrie & Fink (eds.), Academic Press, San Diego, Calif, 1991; 및 Hitzeman et al., J. Biol. Chem., 255:12073-12080, 1990.
본 발명은 상기 펩타이드(IGGYCSWLRL)를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료되는 상기 '패혈증(sepsis)'은 녹농균, 대장균, 연쇄상구균, 포도상구균, 폐렴균 같은 미생물에 감염되었을 때 미생물이나 그 미생물이 생산한 독소에 의해 오한과 함께 고열, 관절통, 두통, 권태감 등의 전신적인 증상이 나타나는 상태를 말한다. 이러한 증상이 심해지면 저혈압이 동반되고 소변량이 줄며 패혈성 쇼크가 나타나기도 한다(Nat. Med. 2003, 9, 517-524).
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있으며, 그 제형은 특별히 제한되지 않는다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 희석제 및/또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및/또는 캡슐제 등으로부터 선택될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 및/또는 젤라틴 등을 혼합하여 조제될 수 있다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및/또는 시럽제 등으로부터 선택될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 및/또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및/또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 및/또는 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및/또는 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제; 경피 투여제; 또는 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 멸균되고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호될 수 있다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제 및/또는 에어롤제 등의 형태로부터 선택될 수 있다. 상기 경피 투여는 약학 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 약제학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 패혈증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드(IGGYCSWLRL)를 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기한 펩타이드(IGGYCSWLRL)을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 패혈증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드(IGGYCSWLRL)를 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 패혈증의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약제학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 펩타이드(IGGYCSWLRL)를 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.0001㎎/kg~1000㎎/kg의 용량으로 투여할 수 있으나, 특별히 그 용량을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 치료방법에서 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드(IGGYCSWLRL)와 종래 알려진 패혈증 치료제를 함께 제제화하거나 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드(IGGYCSWLRL)를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 유효성분인 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드(IGGYCSWLRL)를 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 및/또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분(서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드) 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 본 발명의 유효성분(서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드)은 천연물로부터 유래된 소재로서 화학약품과 같은 부작용은 거의 없으므로 패혈증 질환의 개선을 위한 기능성 부여를 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
즉, 본 발명의 식품 조성물은 패혈증의 예방 또는 개선을 위한 기능성 식품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 패혈증의 예방 또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및/또는 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분(서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드)을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분(서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드)을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분(서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드)을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분(서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드)과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분(서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드)과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및/또는 건강보조식품류 등일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
무당벌레 유래 펩타이드(HaA-4)의 패혈증 치료 효과
본 실험에서는 패혈증 생쥐모델에 무당벌레 유래 펩타이드(HaA-4)를 복강 내 투여에 따른 치료 효과를 확인해 보고자 하였다.
<1-1> 무당벌레 유래 펩타이드(HaA-4) 준비
서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열(IGGYCSWLRL)로 구성되는 무당벌레 유래 펩타이드 HaA-4는 AnyGen(Gwang-ju, Korea)사에 의뢰하여 98wt％ 이상의 순도로 합성하였고 0.01％ acetic acid에 녹여 사용하였다.
<1-2> 패혈증 생쥐모델 제작
엔도톡신 쇼크(endotoxin shok)는 E. coli serotype 0111:b4(Sigma)로부터 얻은 세균 내독소인 LPS(10 mg/kg)를 C57BL/6 생쥐의 복강 내로 주입하여 패혈증을 유도하였다. 생쥐(그룹 당 n=9)들은 하기와 같이 총 4개의 그룹(PBS 처리군(대조군), LPS 단독처리군, LPS+HaA-4 복합처리군, HaA-4 단독처리군)으로 나뉘어 실험을 진행하였다. 한편, HaA-4 처치 농도는 5 mg/kg으로 하였으며, 생쥐 복강에 주입 후 1시간이 경과한 다음 LPS를 주입하여 억제효능 동물실험을 진행하였다. 이후, 24시간 간격으로 3일간 생존율(survival rate)을 관찰하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, LPS 주입은 3일 경과 후 치사율이 100%가 되었다. 반면에, LPS 주입 전 HaA-4를 처리한 경우에는 40%의 치사율이 확인되었다. 한편, HaA-4만을 투여된 생쥐에서 치사율은 전혀 나타나지 않았으며, 이는 대조군(PBS 처리군)과 동일하였다. HaA-4 전처리에 의한 패혈증 치사율 억제 정도가 약 60%임을 감안하면, HaA-4 펩타이드의 패혈증 치료 효과가 매우 큰 것임을 확인할 수 있었다.
<실시예 2>
무당벌레 유래 펩타이드(HaA-4)의 염증억제 정도
본 실험에서는 세균 LPS-유발 패혈증에서 무당벌레 유래 펩타이드인 HaA-4에 의한 염증억제 정도를 평가하였다.
이를 위해, 이전 실험과 동일하게 진행하였다. 세균 내독소인 LPS(10 mg/kg)를 C57BL/6 생쥐의 복강 내로 주입하여 패혈증을 유도하였다. 생쥐(그룹 당 n=9)들은 하기와 같이 총 4개의 그룹(PBS 처리군(대조군), LPS 단독처리군, LPS+HaA-4 복합처리군, HaA-4 단독처리군)으로 나뉘어 실험을 진행하였다. 한편, HaA-4 처치 농도는 5 mg/kg으로 하였으며, 생쥐 복강에 주입 후 1시간이 경과한 다음 LPS를 주입하여 억제효능 동물실험을 진행하였다. 24시간 후 생쥐 볼에서 혈액을 채취하였다. 이 혈액으로부터 혈청을 분리하여 ELISA 방법에 의해서 IL-1β 분비량을 측정하였다.
간단하게는, 각 사이토카인에 대한 특이한 단클론항체를 먼저 ELISA 플레이트에 붙여주고, 0.05% 트윈 20에 들어 있는 PBS로 블로킹(blocking)한 후, 각 웰(well)을 0.05% 트윈 20이 들어있는 PBS로 다시 씻어주고 혈청을 첨가한 다음 약 2시간 반응시켰다. 이후 비오틴화된 항-마우스(biotinylated anti-mouse) IL-1β와 아비딘-퍼옥시다아제(avidin-peroxidase)를 연속 넣어주어 반응시켰다. 그 다음 기질인 TMB(3,3',5,5'-tetramethylbenzidine)를 첨가하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 재조합 IL-1β를 사용하여 표준곡선(standard curve)을 그려서 사이토카인을 정량하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 생쥐 혈중 IL-1β의 양은 0.1 ng/ml 이하로 매우 낮았다. LPS 주입 이후 혈중 IL-1β 양은 7배 이상 증가하였다. 하지만 HaA-4가 전처치된 생쥐에서는 LPS 자극에 의한 IL-1β 생성량이 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다. HaA-4 전처치는 IL-1β 양을 기저수준으로 낮추었다. 한편, HaA-4(5mg/kg)만이 투여된 생쥐에서 검출된 IL-1β 양은 대조군과 유사하였으며, 이 결과는 HaA-4 자체가 독성이 없으며 염증 유발 현상도 없음을 보여준다. 이 결과는 HaA-4가 염증성 사이토카인의 양을 크게 낮춰 패혈증의 진행을 차단했음을 보여준다.
<실시예 3>
무당벌레 유래 펩타이드(HaA-4)의 조직손상 억제 효과
본 실험에서는 세균 LPS-유발 패혈증에서 무당벌레 유래 펩타이드인 HaA-4에 의한 조직손상 억제 효능을 평가하였다.
이를 위해, 이전 실험과 동일하게 진행하였다. 세균 내독소인 LPS(10 mg/kg)를 C57BL/6 생쥐의 복강 내로 주입하여 패혈증을 유도하였다. 생쥐(그룹 당 n=9)들은 하기와 같이 총 4개의 그룹(PBS 처리군(대조군), LPS 단독처리군, LPS+HaA-4 복합처리군, HaA-4 단독처리군)으로 나뉘어 실험을 진행하였다. 한편, HaA-4 처치 농도는 5 mg/kg으로 하였으며, 생쥐 복강에 주입 후 1시간이 경과한 다음 LPS를 주입하여 억제효능 동물실험을 진행하였다. 24시간 후 생쥐들로부터 폐를 적출하였고, 사용 전까지 -70℃에서 냉동 보관하였다. 이후 폐조직은 4% neutral-buffered formaldehyde 용액으로 24시간 고정하고 파라핀으로 포매한 후 4 mm 두께로 슬라이스(slice)를 만들었다. 각 표본은 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색한 후 광학현미경하에서 관찰하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, LPS가 주입된 생쥐의 폐에서 조직괴사, 염증세포침윤, 출혈 등이 두드러지게 관찰되었다. 하지만 HaA-4 전처리가 생쥐의 폐에서는 상기 손상들이 현저히 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 한편, HaA-4만 처치된 생쥐 폐에서는 대조군(PBS 처리군)과 마찬가지로 조직손상이 전혀 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 HaA-4에 의한 치사율 감소가 조직 손상을 낮춰주는 효과에 기인하는 것을 보여준다.
이상의 실시예를 통해 확인되는 바와 같이, 세균 LPS가 유발하는 패혈증이 무당벌레 펩타이드(HaA-4)에 의해 억제됨을 알 수 있다. 즉 무당벌레 펩타이드(HaA-4)는 염증성 사이토카인의 분비(생성) 억제 및 폐의 조직손상 최소화(억제)에 핵심적인 효능(효과)을 가지며, 이러한 효능에 의해 치사율을 획기적으로 낮춰줌을 알 수 있다. 이는 결국 무당벌레 펩타이드(HaA-4)가 패혈증 질환을 효과적으로 억제하여 패혈증을 예방, 개선 및/또는 치료할 수 있음을 보여준다.
<110> Daejin University Center for Educational Industrial Cooperation
<120> Pharmaceutical composition for preventing or treating sepsis
comprising peptide derived from the Harmonia axyridis
<130> 0002
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HaA-4 polypetide sequence
<400> 1
Ile Gly Gly Tyr Cys Ser Trp Leu Arg Leu
1 5 10
Claims (5)
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 펩타이드는 무당벌레 유충으로부터 유래된 HaA-4 펩타이드인 것을 특징으로 하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 펩타이드는 염증성 사이토카인의 생성 억제 및 폐의 조직손상 억제 중에서 선택된 하나 이상의 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 이용하여, 인간을 제외한 개체의 패혈증을 예방 또는 치료하는 방법.
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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| KR1020200043502A KR102486196B1 (ko) | 2020-04-09 | 2020-04-09 | 무당벌레 유충 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
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| KR1020200043502A KR102486196B1 (ko) | 2020-04-09 | 2020-04-09 | 무당벌레 유충 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
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| KR20210126198A KR20210126198A (ko) | 2021-10-20 |
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| KR1020200043502A KR102486196B1 (ko) | 2020-04-09 | 2020-04-09 | 무당벌레 유충 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102486196B1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR101557788B1 (ko) * | 2013-10-29 | 2015-10-07 | 대한민국(농촌진흥청장) | 무당벌레 유충 유래 신규 펩타이드를 함유하는 항염증 화장료 및 피부외용제 조성물 |
| KR102006742B1 (ko) | 2017-11-07 | 2019-08-02 | 대한민국(농촌진흥청장) | 왕지네 유래의 항염증성 펩타이드 스콜로펜드라신-10, 이를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 치료용 조성물 |
-
2020
- 2020-04-09 KR KR1020200043502A patent/KR102486196B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR20210126198A (ko) | 2021-10-20 |
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