JP4185147B2 - Kdrペプチド及びこれを含むワクチン - Google Patents
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Description
The Journal of experimental medicine 2002年 第195巻 第12号 p.1575-1584
(1) 配列番号2、3、5、8、11または12に示すアミノ酸配列からなるペプチドから選ばれるノナペプチド。
(2) 配列番号2、3、5、8、11または12に示すアミノ酸配列において1個、2個または数個のアミノ酸が置換または付加されており、細胞傷害性T細胞の誘導能を有するペプチド。
(3) N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニンまたはトリプトファンである、上記(2)に記載のペプチド。
(4) C末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファンまたはメチオニンである、上記(2)または(3)に記載のペプチド。
(5) 配列番号29、30、33、34、40、または46に示すアミノ酸配列からなるペプチドから選ばれるノナペプチドまたはデカペプチド。
(6) 配列番号29、30、33、34、40、または46に示すアミノ酸配列において1個、2個または数個のアミノ酸が置換または付加されており、細胞傷害性T細胞の誘導能を有するペプチド。
(7) N末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンである、上記(6)に記載のペプチド。
(8) C末端のアミノ酸がバリンまたはロイシンである、上記(6)または(7)に記載のペプチド。
(9) 上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドを1種以上含む、腫瘍の治療及び/または予防のための医薬。
(10) 上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドを1種以上含む、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症の治療のための医薬。
(11) 上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドとHLA抗原とを含む複合体を表面に提示しているエキソソーム。
(12) HLA抗原がHLA−A24またはHLA−A02である、上記(11)に記載のエキソソーム。
(13) HLA抗原がHLA−A2402またはHLA−0201である、上記(12)に記載のエキソソーム。
(14) 上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドを用いてCTL誘導能の高い抗原提示細胞を誘導する方法。
(15) 上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドを用いてCTLを誘導する方法。
(16) 上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子を抗原提示細胞に導入することを含む、細胞傷害性T細胞誘導能の高い抗原提示細胞を誘導する方法。
(17) 上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドを用いて誘導される、単離された細胞傷害性T細胞。
(18) HLA抗原と上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドとの複合体を提示してなる抗原提示細胞。
(19) 上記(14)または(15)に記載の方法によって誘導される、上記(18)に記載の抗原提示細胞。
(20) 上記(1)〜(8)のいずれかに記載のペプチドを有効成分とする、病態部位における血管新生阻害のためのワクチン。
(21) HLA抗原がHLA−A24またはHLA−A02である被験者に対して投与するための、上記(20)に記載のワクチン。
(22) 悪性腫瘍の増殖及び/または転移を抑制するために使用される、上記(20)または(21)に記載のワクチン。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2002-267285、2003-062003、2003-167042号の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
本発明者等はまず、in vivoにおいて抗原提示細胞上に提示される場合に、種々のタンパク質が9量体のペプチド(ノナペプチド)に分解されてから提示されることを考慮し、KDRタンパク質の9量体または10量体の部分ペプチドについて、ヒト主要組織適合抗原(MHC抗原)であるHLA抗原との結合親和性を検討した。尚、表1の右側のペプチドにおいて、小文字は5番目のアミノ酸を示す。
ヒトKDRタンパク質のアミノ酸配列は公知であり、例えば米国特許第5,861,301号に記載されており、当業者であれば容易に入手することができる。9量体及び10量体ペプチドは、得られたKDRタンパク質の全アミノ酸配列に基づいて、任意の位置からのペプチドを合成して得ることができる。ペプチドの合成は、通常のペプチド化学において用いられる方法に準じて行うことができる。通常用いられる合成方法は、例えば、Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; ペプチド合成、丸善(株)、1975; ペプチド合成の基礎と実験、丸善(株)、1985; 医薬品の開発 続 第14巻・ペプチド合成、広川書店、1991等の文献や、国際公開WO99/67288号等の公報に記載されている。HLA抗原との結合は、細胞表面にHLA抗原を有する細胞、例えば樹状細胞を単離して、細胞へのペプチドの結合を通常行われる手法を用いて測定することができる。
尚、in vivo及びin vitroにおいて、本発明のペプチドによる樹状細胞の刺激は、細胞に対して高濃度のペプチドを存在させることによって、該細胞に予め拘束されているペプチドとの交換が生じ、容易に行われる。このため、本発明において使用されるペプチドは、HLA抗原との結合親和性がある程度以上高いことが必要とされる。
HLA抗原としては、治療及び/または予防を必要とする被験者のHLA抗原と同じ型のものであることが必要である。例えば、日本人の場合にはHLA−A24またはHLA−A02、特にHLA−A2402またはHLA−0201とすると好適であることが多い。
[実施例1] VEGFR-2(KDR)由来ペプチドの予測−1(HLA-A*2402)
KDR タンパク質の全アミノ酸配列から、BioInformatics & Molecular Analysis Section (BIMAS) HLA Peptide Binding Prediction soft (http://bimas.dcrt.nih.gov/cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform)により、HLA-A*2402に対する結合親和性の高いものから順に9量体のペプチドを12種(配列番号1〜12)、10量体のペプチドを12種(配列番号13〜24)予測した(表1)。表1には、9量体及び10量体のそれぞれについて結合親和性の高い順に、そのN末端のKDR タンパク質のアミノ酸配列における位置と共に挙げた。尚、表中のCE652(配列番号25)はNukaya I.によって報告されている腫瘍抗原CEA(癌胎児性抗原)のエピトープの一つである(Int. J. Cancer 80, 1999)。また、陰性対照ペプチドとしてHIVペプチド(ILKEPVHGV(配列番号55)及びRYLRDQQLL(配列番号56))を用いた。
ペプチドは、標準的な固相合成法に従ってCleaved PepSet(Mimotope社、San Diego, LA)で合成し、逆相HPLCで精製した。HPLC及び質量分析によって、ペプチドの純度(>95%)及び種類をそれぞれ決定した。
Ebstein-Bar virus (EBV)不死化B細胞株であるTISI(HLA-A24/24)とEHM(HLA-A3/3)は宝酒造バイオ研究所より供与された。
健常人の末梢血7mlを採取し、HLAのserotypingを行った。HLA-A24陽性の末梢血から、Ficoll Paque(Pharmacia)を用いた比重遠沈法にて末梢血単核球(PBMC)を分離した。
細胞傷害活性(% Cytotoxicity)
=(実験解離-自然解離)/(最大解離-自然解離)×100
実施例2において樹立した6種類のCTL lineを96穴U型プレートに0.3、1、または3 cells/wellになるように希釈した。そこにアロ のPBMC 7×104 cells/well, EHM 1×104 cells/well, 抗CD3抗体 30ng/ml,IL-2 125U/ml となるようにして、AIM-Vに5%自己血清を添加して合計 150μl/wellになるようにした。10日後にIL-2が最終濃度125U/mlになるように調節したIL-2添加mediumを50μl/wellにて加えた。14日目にCTLの機能解析を行い、活性のあるものを大量培養した。
実施例3において樹立した10種類のCTL クローンの細胞傷害活性の強度を、標的細胞との比率(E:T比)を変化させて検討した(図1)。
その結果、配列番号8のノナペプチド(アミノ酸開始位置KDR169)から誘導されたC53-169が最も強力な細胞傷害活性を示した。
HLA-A*2402と配列番号8のペプチド(アミノ酸開始位置KDR169)でHLA-テトラマーを合成した。すなわち、H鎖(約35kDa)とL鎖(約11kDa)を発現するプラスミドベクターをそれぞれ作製し、大腸菌を用いてこれらの組換えタンパク質を発現させた。 H鎖のプラスミドベクターは細胞外ドメインのみで構成され、カルボキシル末端側はビオチン化酵素認識配列に置換してある。H鎖およびL鎖は抗原ペプチドと共にリフォールディングすることにより、HLAペプチド複合体を形成する。HLAペプチド複合体をビオチン化酵素によりビオチン化し,ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーにより過剰のビオチンを除去し,ビオチン化HLAペプチド複合体を分離精製した。得られたビオチン化HLAペプチド複合体をストレプトアビジン(streptavidin; SA)と4:1のモル比で反応させて四量体化し、HLA-テトラマーを合成した。試料を解析する場合には,フィコエリスリン(phycoerythrin; PE)で蛍光標識したSA(SA-PE)を使用し四量体化した。CD8分子はHLA-A,B,Cの一部を除き,α3ドメインの245番目の一アミノ酸であるアラニンに結合することが解っており、そこでアラニンをバリンへ置換した変異導入HLA-テトラマーを作製することで,CD8分子とα3ドメインの結合に依存しないHLAペプチド複合体に対し高いavidityをもつCTLを選択的に検出することが可能である変異導入HLA-テトラマーを合成した。
実施例1と同様にして、KDR タンパク質の全アミノ酸配列から、HLA Peptide Binding Prediction soft(http://bimas.dcrt.nih.gov/cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform)によりHLA-A*0201に対する結合親和性の高いものから順に、9量体のペプチドを15種(配列番号26〜40)、10量体のペプチドを12種(配列番号41〜52)予測した(表4)。表4には、9量体及び10量体のそれぞれについて結合親和性の高い順に、そのN末端のKDR タンパク質のアミノ酸配列における位置と共に挙げた。尚、表中のCEA588(配列番号53)はTanaka, H.らによって報告されている腫瘍抗原CEA(癌胎児性抗原)のエピトープの一つである(ポスター発表、AACR #3669, vol.42, p681-682, March 2001)。
実施例6において予測された9量体または10量体のペプチド16種類(配列番号26〜41)を、ヒトHLA(A0201)を発現するトランスジェニックマウス(Hum. Immunol. 2000 Aug.;61(8):764-79 Related Articles, Books, Linkout Induction of CTL response by a minimal epitope vaccine in HLA A*0201/DR1 transgenic mice: dependence on HLA class II restricted T(H) response., BenMohamed L., Krishnan R., Longmate J., Auge C., Low L., Primus J., Diamond DJ.に記載)を用い、vaccination法にてCTLの誘導を行った。
特異的青色班=(TISI(+)SPOT-TISI(-)SPOT)
で決定し、
TISI(+)SPOT/TISI(-)SPOT≧2を満たしたものを有効とした。
その結果、IFN-γELISPOT アッセイにて5種類のエピトープペプチド、配列番号29(アミノ酸開始位置KDR775)、配列番号30(KDR773)、配列番号33(KDR772)、配列番号34(KDR1328)及び配列番号40(KDR190)を得た(表5)。
ヒトHLA−A2402とアンカーモチーフが同じである6〜8週齢の雄BALB/cマウス(CLEA Japan Inc.)の骨髄を採取し、実施例7と同様にGM-CSF(キリンビール)(1000U/ml)及びIL-4(Genzyme)(1000U/ml)を添加して培養して、樹状細胞を調製した。この樹状細胞に配列番号5のペプチド(アミノ酸開始位置KDR189)をパルスしたもの(1×106/マウス)をBALB/cマウス9匹に7日間隔で2回右下腹部に投与し、その7日後に結腸癌細胞株Colon26(大鵬薬品株式会社)(5×105個)を右腹部に接種し、マウスの生存と腫瘍増殖を検討した。
本発明のペプチド(配列番号2(アミノ酸開始位置KDR1318)、配列番号3(KDR220)、配列番号5(KDR189)、配列番号8(KDR169)、配列番号11(KDR826)、配列番号30(KDR773)、及び配列番号40(KDR190))のホモロジー検索をBLAST(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/blast.cgi)にて行った結果、いずれのペプチドにおいても配列が完全に一致したものは認められなかった(表6)。実施例4において強いCTL活性を誘導できた配列番号8の9量体ペプチド(KDR169)に関しては、2個のミスマッチ配列が1つ(77.8% homology)、3個のミスマッチ配列が2つ(66.7% homology)あるのみであった。実施例8においてin vivoにおける顕著な抗腫瘍効果が認められたペプチド配列番号5のペプチド(KDR 189)に関しては、3個のミスマッチ配列が1つ(66.7% homology)あるのみであった。
ヒトHLA−A0201を発現する6〜8週齢の雄A2/Kbトランスジェニックマウス(TGM)の骨髄を採取し、実施例8と同様にGM-CSF(キリンビール)(1000U/ml)及びIL-4(Genzyme)(1000U/ml)を添加して培養して、樹状細胞を調製した。この樹状細胞に配列番号30(アミノ酸開始位置KDR773)のペプチドをパルスしたもの(1×106/マウス)をA2/Kbトランスジェニックマウス12匹に7日間隔で2回左下腹部に投与し、その7日後にB16メラノーマ細胞(ATCC)(1×106個)を右腹部に接種し、マウスの生存と腫瘍増殖を検討した。
Miyake, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 1320-1324 (1996)に記載の方法に従い、HLA-A24陽性であるヒト大腸癌HT29株(ATCC)にアデノウイルスを用いてKDR(J. Biol. Chem. 1994 Oct 28;269(43):26988-95参照)を強制発現した。具体的には、ヒト293細胞のプラークアッセイによって決定した力価に基いて、細胞を特定の多重度で感染させた。HT29細胞を60mmのディッシュ中に105個の細胞密度で接種し、24時間インキュベートした。次の日、培地を捨て、新しい培地で連続希釈したウイルス200μlと交換した。37℃で1時間インキュベーションした後、増殖培地を添加し、細胞を48時間培養して標的細胞として使用した。対照としてEGFP(Leukemia 1999 Apr; 13(4):605-13参照)をアデノウイルスにて強制発現したHLA-A24陽性HT29株を用いた。KDRとEGFPを強制発現したHT29株は、細胞表面に各々その部分ペプチドを提示している可能性がある。
KDRを内因的に発現しているHLA-A24陽性ヒト臍帯血管内皮細胞由来HUVEC KT5株に対する実施例3に記載のCTLクローンC29-169の殺細胞効果について、KDR陽性、HLA-A24陰性HUVEC株 P8を対照として検討した。これらの細胞はKDRの部分ペプチドを細胞表面に提示する。
実施例7のELISPOT解析において有効とされたHLA-A0201に結合する配列番号40のペプチド(アミノ酸開始位置KDR190)、配列番号30のペプチド(KDR773)のN末端から2番目のアミノ酸をロイシンに変換したペプチドKDR773-2L(配列番号54)、配列番号29のペプチド(KDR775)、配列番号34のペプチド(KDR1328)、及び配列番号33(KDR772)を用いて、実施例3と同様にして、それぞれ2種類(KWC14-190、KWC65-190)、4種類(KWC44-773-2L、KWC76-773-2L、KWC129-773-2L、KWC134-773-2L)、2種類(KWC81-775、KWC85-775)、12種類(KWC16、KWC21、KWC22、KWC47、KWC51、KWC108、KWC117、KWC132、KWC151、KWC153、KWC156、KWC159)、1種類(KWC72-772)のCTLクローンを得た。それぞれの細胞傷害活性を表7に示す。
HLA-A0201陽性T2株に配列番号29のペプチド(アミノ酸開始位置KDR775)を加えて標的細胞とし、実施例13で配列番号29のペプチドから得られたCTLクローン(KDR C85-775(KWC85-775))の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。
その結果、図9に示すように、CTLクローンC85-775(KWC85-775)は、配列番号29のペプチドを提示したHLA-A0201陽性細胞に対して明らかに殺細胞効果を示した。これに対して、配列番号29のペプチドを提示しない対照細胞に対しては、全く殺細胞効果が見られなかった。
KDRをアデノウイルスで強制発現させた肝細胞癌株HLA-A0201陽性HePG2に対するCTLクローン(KDR C85-775(KWC85-775))の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。対照としてEGFPを強制発現させたHLA-A0201陽性HePG2を用いた。
その結果、図10に示すように、CTLクローンC85-775(KWC85-775)は、KDRペプチドを表面に提示したHLA-A0201陽性細胞に対し、EGFPペプチドを提示した細胞と比較して顕著に高い殺細胞効果を示した。
HLA-A0201陽性T2株に配列番号34のペプチド(アミノ酸開始位置KDR1328)を加えて標的細胞とし、実施例13で配列番号34のペプチドから得られたCTLクローン(KDR C51-1328(KWC51))の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。
その結果、図11に示すように、CTLクローンKDR C51-1328(KWC51)は、配列番号34のペプチドを提示したHLA-A0201陽性細胞に対して明らかに殺細胞効果を示した。これに対して、配列番号34のペプチドを提示しない対照細胞に対しては、全く殺細胞効果が見られなかった。
KDRをアデノウイルスで強制発現させた肝細胞癌株HLA-A0201陽性HePG2に対するCTLクローン(KDR C51-1328(KWC51))の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。対照としてEGFPを強制発現させたHLA-A0201陽性HePG2を用いた。
その結果、図12に示すように、CTLクローンKDR C51-1328(KWC51)は、KDRペプチドを表面に提示したHLA-A0201陽性細胞に対し、EGFPペプチドを提示した細胞と比較して顕著に高い殺細胞効果を示した。
HLA-A0201陽性T2株に配列番号30の2番目のペプチドをロイシンに変換した配列番号54のペプチド(KDR773-2L)を加えて標的細胞とし、実施例13で配列番号34のペプチドから得られたCTLクローン(KDR C44-773-2L(KWC44-773-2L))の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。結果を図13に示す。
その結果、図13に示すように、CTLクローンKDR C44-773-2L(KWC44-773-2L)は、KDR773-2Lを提示したHLA-A0201陽性細胞に対して明らかに殺細胞効果を示した。これに対して、KDR773-2Lを提示しない対照細胞に対しては、全く殺細胞効果が見られなかった。
HLA-A0201陽性T2株に配列番号30の2番目のペプチドをロイシンに変換した配列番号54に示すペプチド(KDR773-2L)より得られたCTLクローン(KDR C44-773-2L(KWC44-773-2L))のクロムリリースアッセイでの殺細胞効果を、標的細胞としてT2に改変していない配列番号30に示すペプチド(アミノ酸開始位置KDR773)をパルスしたもので検討した。
その結果、図14に示すように、改変したペプチドで刺激し、得られたCTLクローンは改変前のペプチドを認識し、傷害することができた。
KDRをアデノウイルスで強制発現させた肝細胞癌株HLA-A0201陽性HePG2に対するCTLクローン(KDR C44-773-2L(KWC44-773-2L))の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。対照としてEGFPを強制発現させたHLA-A0201陽性HePG2を用いた。
その結果、図15に示すように、CTLクローンKDR C44-773-2L(KWC44-773-2L)は、KDRペプチドを表面に提示したHLA-A0201陽性細胞に対し、EGFPペプチドを提示した細胞と比較して顕著に高い殺細胞効果を示した。
KDRをアデノウイルスで強制発現させた肝細胞癌株HLA-A0201陽性HePG2に対する配列番号34のペプチドから得られたCTLクローン(KDR C51-1328(KWC51))の殺細胞効果が各種抗体でブロックされるかどうかについて検討した。
その結果、図16に示すように、標的細胞が提示するHLA抗原に対する抗HLA ClassI抗体と、細胞傷害性T細胞のマーカーとなるCD8に対する抗CD8抗体がその作用を阻害した。
ペプチドエピトープの実際の血管新生阻害活性をマウスでDASアッセイ(Clinical Cancer Research Vol.5, 2185-2191, August 1999; Cancer Research 62, 6116-6123, November 1, 2002参照)にて評価した。
ワクチン接種はチャンバー移植の14日前にHBSS、DC単独、DCにペプチドパルスしたものをそれぞれ5×104cells尾静脈に注入し、それを1週間後に再度行い、計2回接種した。結果を図17及び以下の表8に示す。
ヒトHLA-A0201を発現するA2/Kbトランスジェニックマウスを用いて大腸癌株MC38移植担癌マウスに対する配列番号30(アミノ酸開始位置KDR773)と配列番号34(KDR1084)ペプチドを不完全フロイントアジュバントと混合させてそれぞれday3,13に投与した場合の腫瘍体積の変化を示した。
HLA-A0201陽性T2株に配列番号40のペプチド(アミノ酸開始位置KDR190)を加えて標的細胞とし、実施例13で配列番号40のペプチドから得られたCTLクローン(KWC65-190)の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。
HLA-A0201陽性T2株に配列番号33のペプチド(アミノ酸開始位置KDR772)を加えて標的細胞とし、実施例13で配列番号33のペプチドから得られたCTLクローン(KWC72-772)の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。
その結果、図20に示すように、CTLクローンKWC72-772は、配列番号33のペプチドを提示したHLA-A0201陽性細胞に対して明らかに殺細胞効果を示した。これに対して、配列番号33のペプチドを提示しない対照細胞に対しては、全く殺細胞効果が見られなかった。
KDRをアデノウイルスで強制発現させた肝細胞癌株HLA-A0201陽性HePG2に対するCTLクローン(KWC72-772)の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。対照としてEGFPを強制発現させたHLA-A0201陽性HePG2を用いた。
その結果、図21に示すように、CTLクローンKWC72-772は、KDRペプチドを表面に提示したHLA-A0201陽性細胞に対し、EGFPペプチドを提示した細胞と比較して顕著に高い殺細胞効果を示した。
HLA-A24陽性であるヒトB-リンパ芽球細胞系A24-LCL(HLA-A24/24、宝酒造製)に配列番号2(アミノ酸開始位置KDR1318)、3(KDR220)、5(KDR189)、及び11(アミノ酸開始位置KDR826)のペプチドを加えて標的細胞とし、実施例3に記載のCTLクローンC7-1318、KWC46、C18-189、及びC65-826の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。
その結果、図22〜25に示すように、CTLクローンC7-1318、KWC46、C18-189、及びC65-826は、それぞれ配列番号2、3、5、及び11のペプチドを提示したHLA-A24陽性細胞に対して明らかに殺細胞効果を示した。これに対して、各ペプチドを提示しない対照細胞に対しては、全く、またはほとんど殺細胞効果が見られなかった。
実施例11と同様にして、KDRをアデノウイルスで強制発現させたヒト大腸癌HT29株(ATCC)に対する実施例3に記載のCTLクローンC7-1318、KWC46、C18-189、及びC65-826の殺細胞効果をクロムリリースアッセイを用いて検討した。対照としてEGFPを強制発現させたHLA-A24陽性HT29株を用いた。
その結果、図26〜29に示すように、CTLクローンC7-1318、KWC46、C18-189、及びC65-826は、いずれもKDRを強制発現したHLA-A24陽性HT29に対し、EGFPを強制発現した細胞と比較して顕著に高い殺細胞効果を示した。
実施例22と同様にして、BALB/cマウスにおいてcolon26細胞によって誘導される血管新生応答に対するペプチドエピトープの血管新生阻害活性をDASアッセイにて評価した。
図30及び31の結果から明らかなように、DCに配列番号5に示すペプチド(アミノ酸開始位置KDR189)及び配列番号11に示すペプチド(KDR826)をワクチン接種した群において、DC単独投与群と比較して、蛇行血管の形成が明らかに抑制され、統計学的有意さをもって血管新生阻害効果があった。
癌患者のPBMCを用いて、各種エピトープペプチド(HLA-24結合親和性の高いペプチドとして配列番号8(アミノ酸開始位置KDR169)、配列番号5(KDR189)、配列番号3(KDR220)、配列番号11(KDR826)、及び配列番号17(KDR1318)、並びにHLA-A0201結合親和性の高いペプチドとして配列番号40(KDR190)、配列番号33(KDR772)、配列番号30(KDR773)、配列番号29(KDR775)、及び配列番号34(KDR1328))で刺激した後の各ペプチドに対するCTL応答を調べた。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
Claims (13)
- 配列番号8に示すアミノ酸配列において1個、または2個のアミノ酸が置換または付加されており、細胞傷害性T細胞の誘導能を有するペプチド。
- N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニンまたはトリプトファンである、請求項1に記載のペプチド。
- C末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファンまたはメチオニンである、請求項1または2に記載のペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドを含む、腫瘍の治療及び/または予防のための医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド、または配列番号8に示すアミノ酸配列からなるノナペプチドを含む、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症の治療のための医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドとHLA抗原とを含む複合体を表面に提示しているエキソソーム。
- HLA抗原がHLA−A24である、請求項6に記載のエキソソーム。
- HLA抗原がHLA−A2402である、請求項7に記載のエキソソーム。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドを用いて誘導される、単離された細胞傷害性T細胞。
- HLA抗原と請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドとの複合体を提示してなる抗原提示細胞。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドを有効成分とする、病態部位における血管新生阻害のためのワクチン。
- HLA抗原がHLA−A24である被験者に対して投与するための、請求項11に記載のワクチン。
- 悪性腫瘍の増殖及び/または転移を抑制するために使用される、請求項11または12に記載のワクチン。
Priority Applications (1)
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