JP4047724B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、特に、式(I):
R1およびR2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択されるか、または、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりアルキルで置換されている3〜8員の炭素環式環を形成し;
R3およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択され;
A1は、酸素またはイオウであり、ここで、A1が酸素であり、かつA2が非置換フェニルである場合、R1、R2、R3およびR4のうちの1つは、水素ではなく;
A2は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであって、各々は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルケニルオキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルケニルオキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルコキシは、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、1〜3個のハロゲンで置換されているアルコキシ、チオフェニル、アリール、アミノ、アルキルカルボニル、およびアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
あるいは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されている5〜7員の炭素環式環を形成しており;
nは、1または2であり;そして
mは、0または1である〕
で示される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用しうる塩、溶媒和物およびエステル〔但し、2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸(4−ニトロフェニル)メチルエステルおよび1−ピペラジンカルボン酸(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルエステルを除く〕に関する。
R3およびR4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択され;
A1が、酸素またはイオウであり、ここで、A1が酸素であり、かつA2が非置換フェニルの場合、R1、R2、R3およびR4のうちの1つは、水素ではなく;
A2が、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであって、各々が、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルおよびカルバモイルから独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルが、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから独立して選択される1〜3個の置換基で、場合により置換されているか、あるいは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されている5〜7員の炭素環式環を形成しており;
nが1または2であり;そして
mが0である、式(I)による化合物が好ましい。
ピペラジン−1−カルボン酸 4−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル;ピペラジン−1−カルボン酸 3,4−ジフルオロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−ブロモ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−5−ニトロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 ビフェニル−4−イルメチルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 3−メトキシ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 3−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 ナフタレン−2−イルメチルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 ナフタレン−1−イルメチルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−メチル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジクロロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジクロロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−tert−ブチル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジフルオロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−ジフルオロメトキシ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジメチル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 シクロヘキシルメチルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−クロロ−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−シアノ−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−メトキシカルボニル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−シアノ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−ブロモ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−フルオロ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−メトキシ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(2,4−ジメチル−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジル〕エステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−ベンジルオキシ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−メトキシ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 ベンズヒドリルエステル;
(RS)−ピペラジン−1−カルボン酸 1−フェニル−エチルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 フェネチルエステル;
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸 5−〔2−(3−クロロベンジルオキシ)〕ピリジル−メチルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 5−〔2−(3−クロロベンジルオキシ)〕ピリジル−メチルエステル;
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸 2−(2−チエニル)エチルエステル;
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−〔4−(3−ニトロベンジル)オキシ〕ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 3−(2−フェネチルオキシ)−ベンジルエステル
3−〔2−(3−クロロフェニル)〕エトキシベンジル ピペラジン−1−カルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イルメチルエステル;
4−ブロモ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチル ピペラジン−1−カルボキシレート;
ベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−クロロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−フルオロベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−4−プロピルベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−〔(エチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔〔(2−クロロエチル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(2−プロピルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(ベンジルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔〔(2−メチルベンジル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 6−(3−メチル−ブトキシ)−ピリジン−3−イルメチルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 6−(3−メチル−ブトキシ)−ピリジン−3−イルメチルエステル;
4−エチル−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−4−ペンチルベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−〔(tert−ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
2,5−ジフルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,3−ジフルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,4−ジメチルベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−〔(プロピルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(シクロヘキシルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
2−フルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
3−ベンジルオキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(+/−)−S−4−〔(2−ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(シクロペンチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(1−アダマンチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(2−プロペニルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔〔4−(2−プロピルフェニル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
(+/−)−S−4−〔〔(1−フェニルエチル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔〔〔(4−エトキシカルボニル)フェニル〕アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔〔(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔〔(4−ジフルオロメトキシフェニル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート;
4−メチルベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(+/−)−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−〔〔(4−メトキシフェニル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔〔(3−メチルベンジル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔〔(4−メトキシベンジル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
(R)−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−ベンゼンスルホニルオキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−プロポキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−メトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
3−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−プロパンスルホニルオキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2,6−ジフルオロ−4−プロポキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−ベンジルオキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−(3−フェニル)プロポキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
4−ブロモ−2−フルオロベンジル ピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−(2−プロペニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−エトキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−プロポキシベンジル ピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−フルオロ−5−プロポキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−プロポキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−ブトキシ−2−フルオロベンジル ピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−5−ブトキシ−2−フルオロベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−ブトキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
2−フルオロ−5−(2−メチルプロピル)−オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−クロロ−6−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2,6−ジフルオロベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R,R)−4−ジフルオロメトキシベンジル 2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(シクロヘキシルメチル)オキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(2−フェニル)エトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(3−フェニル)プロポキシベンジル ピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−フルオロ−5−(3−フェニル)プロポキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(3−フェニル)プロポキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(3−トリフルオロメチルベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(2−ピリジルメチル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(3−ピリジルメチル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−(2−ピリジルメチル)オキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−(3−ピリジルメチル)オキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(+/−)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
5−tert−ブチルアミノカルボニルオキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(4−ジフルオロメトキシベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
2,6−ジフルオロ−4−(3−フルオロベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−(3,4−ジフルオロベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(2,4−ジフルオロベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(3,4−ジフルオロベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−(3−フリルメチル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−(3−フリルメチル)オキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(+/−)−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
(+/−)−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
2,6−ジフルオロ−4−(3−チエニルメチル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−(3−チエニルメチル)オキシベンジル ピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2,6−ジフルオロ−4−(3−チエニルメチル)オキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−(3−チエニルメチル)オキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
(+/−)−2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル ピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−(2−チエニルメチル)オキシベンジル ピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2,6−ジフルオロ−4−(2−チエニルメチル)オキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
5−ブチルアミノカルボニルオキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(2−プロピニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(5−〔2,1,3〕ベンゾチアジアゾリルメチル)オキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(3−フルオロベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−フルオロ−5−ペンチルオキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(シクロプロピルメチル)オキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジフルオロ−2′−メトキシ−ビフェニル−3−イルメチルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジフルオロ−3′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−3−イルメチルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジフルオロ−3′−ヒドロキシ−4′−メトキシ−ビフェニル−3−イルメチルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3′−アミノ−2,4−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルメチルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4′−アセチル−2,4−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルメチルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3′−アセチル−2,4−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルメチルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−メチル−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−プロポキシベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−エトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−エトキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−プロポキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−ブトキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−ペンチルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(3−メチル−ブトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−ベンジルオキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−フェネチルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1カルボン酸 2−フルオロ−5−(2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(3−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(2−ピロール−1−イル−エトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−シクロプロピルメトキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−シクロブチルメトキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−シクロヘキシルメトキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−プロパ−2−イニルオキシベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−アリルオキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−(2−エトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−エトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−プロポキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−ペンチルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−ブトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(2−ピロール−1−イル−エトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−シクロブチルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−(2−エトキシ−エトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 1−〔2−フルオロ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル〕エステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 1−〔2,6−ジフルオロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル〕エステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−シクロプロピルメトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−プロポキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−エトキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−ブトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−ブトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−アリルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルエステル。
ピペラジン−1−カルボン酸 4−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−ジフルオロメトキシ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−クロロ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−メトキシ−ベンジル)エステル;
ピペラジン−1−カルボチオ酸 S−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジル〕エステル;
ピペラジン−1−カルボン酸 4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸 2−(2−チエニル)エチルエステル;
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−ベンジルエステル;
4−ブロモ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−4−プロピルベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−〔(ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(2−プロピルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(ベンジルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
4−エチル−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−〔(tert−ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
2,6−ジフルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
3−ベンジルオキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(+/−)−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
S−4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
(R)−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2,6−ジフルオロ−4−プロポキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−プロポキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−フルオロ−5−ペンチルオキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(シクロプロピルメチル)オキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−プロポキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−アリルオキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−シクロプロピルメトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−プロポキシベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−アリルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル。
S−4−〔(2−プロピルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(ベンジルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
S−4−〔(tert−ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;
2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−4−ジフルオロメトキシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2,6−ジフルオロ−4−プロポキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−フルオロ−5−ペンチルオキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(シクロプロピルメチル)オキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−プロポキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−シクロプロピルメトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−プロポキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−アリルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル、および
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル。
で示される化合物の脱保護を含む、式(I)による化合物の製造方法である。窒素保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、3,4−ジメトキシベンジルおよびトリチル、好ましくはtert−ブトキシカルボニルおよび9−フルオレニルメトキシカルボニルである。
シス−4−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 tert−ブチルエステル 4−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル;ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 tert−ブチルエステル 2−フルオロ−ベンジルエステル;4−(4−ベンジルオキシ−ベンジルスルファニルカルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルスルファニルカルボニル〕−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−ベンジルオキシ−ベンジルエステル 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル 4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル 4−メトキシ−ベンジルエステル;
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 ベンズヒドリルエステル 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;
(RS)−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 9H−フルオレン−9−イルメチルエステル 1−フェニル−エチルエステル;
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1,4−ジカルボン酸 5−(2−クロロピリジル)メチルエステル tert−ブチルエステル;
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1,4−ジカルボン酸 5−〔2−(3−クロロベンジルオキシ)〕ピリジル−メチルエステル tert−ブチルエステル;
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 5−〔2−(3−クロロベンジルオキシ)〕ピリジル−メチルエステル tert−ブチルエステル;
〔(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)ベンジルスルファニルカルボニル〕−ピペラジン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 (3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルエステル tert−ブチルエステル;
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 (3−ヒドロキシ)ベンジルエステル tert−ブチルエステル;
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 3−(2−フェニルエトキシ)ベンジルエステル tert−ブチルエステル;
4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル−メタンチオール;
(RS)−炭酸 4−ベンジルオキシ−ベンジルエステル 1−クロロ−エチルエステル;
(RS)−炭酸 1−クロロ−エチルエステル 4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル;
(RS)−炭酸 1−クロロ−エチルエステル 4−メトキシ−ベンジルエステル;
(RS)−炭酸 ベンズヒドリルエステル 1−クロロ−エチルエステル;
(RS)−炭酸1−クロロ−エチルエステル l−フェニル−エチルエステル。
1.セロトニン受容体との結合
式(I)の化合物のセロトニン受容体との結合を、標準的な方法によってインビトロ(in vitro)で決定した。調製物を、以下に示すアッセイにしたがって調べた。
式(I)の化合物の機能的活性を、蛍光測定用造影プレートリーダー(FLIPR)を用いてアッセイした。ヒト5−HT2Cまたはヒト5−HT2A受容体のいずれかを発現するCHO細胞を、計数し、標準的な96穴微量滴定プレートに播種して、試験の前日に密集した単層を得た。次いで、この細胞に、カルシウム感受性染料のFluo-3-AMで染着させた。取り込まれなかった染料は、自動細胞洗浄装置を用いて除去して、アッセイ緩衝液(20mMHEPESおよび2.5mMプロベネシドを含有するハンクス均衡塩類溶液)100μl/ウェルの総容量とした。薬物(アッセイ緩衝液50μlに溶解)は、蛍光測定の際に、FLIPR96穴プレートの各ウェルに70μl/秒の速度で加えた。測定は、1秒間隔で実施し、最大蛍光シグナルを測定し(薬物添加後約10〜15秒)、10μM 5−HTにより生成される反応(100%と定義)と比較し、これを反応百分率として表わした(相対的薬効)。Graphpad Prism(Graph Software Inc.)を用いて、用量反応曲線を構成した。
h5−HT2C受容体における好ましい活性は10000nM未満であり、特に好ましくは1000nM未満であり、とりわけ好ましい活性は100nM未満である。h5−HT2C受容体における最も好ましい活性は50nM未満である。
上記h5−HT2C受容体における好ましい最大機能的活性は30%を超え、特に好ましくは50%を超え、とりわけ好ましくは、60%を超える。h5−HT2C受容体における最も好ましい最大機能的活性は70%を超える。
式(1)の化合物のインビトロ活性を、食物遮断動物における食物消費をアッセイすることによって、摂取行動を規制する能力について、以下のごとくアッセイした。
略語:
PS−BEMP:ポリスチレン上の2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアゾ−ホスホリン
PS−NH2:4−(アミノメチル)ポリスチレン
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
4−クロロカルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、DE2550111,Rhone-Poulencの改良された方法に従って調製した。
2−フルオロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド:ジクロロメタン(200ml)中の2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド(18.3g)の0℃での撹拌溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、120ml、1当量)を滴加した。混合物を3時間撹拌し、次いで約50mlの容積に濃縮し、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)とに分配した。有機層を洗浄し(水)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮して、赤色油状物(22、7g)を得た。その油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM→DIPE)により精製して、生成物を、桃色結晶性固体(9.9g、59%収率)として得た。
2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール:トルエン(30ml)中の2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド(1.0g)のアルゴン下、0℃での撹拌溶液に、DIBAL−H(1.0M、トルエン、3.2ml)溶液を滴加した。混合物を30分間撹拌し、次いで100℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(5ml)、メタノール(2ml)および水(1ml)の滴加によってクエンチした。混合物を30分間撹拌し、次いで希塩酸(30ml)と酢酸エチル(2×30ml)とに分配した。合わせた有機物を洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン−DCM(10:1)で粉末にし、生成物を白色固体(0.56g、61%)として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.24 (1H, m, OH), 6.90 (1H, dd, J 10, 9 Hz), 6.85 (1H, q, J 3 Hz), 6.60 (1H, m), 5.15 (1H, m, OH) および 4.46 (2H s) HPLC (XTERRA, 20/50, 280 nm) 93% (1.09 分)。
ポリスチレン−PEG−ヒドロキシトリチル樹脂(4g、NovaBiochem、0.26mmol/g負荷、1.04mmol)と、新たに蒸留した塩化アセチル(5ml、56mmol)とトルエン(50ml)との混合物を、還流下3時間加熱し、次いで室温に冷却した。樹脂をろ去し、トルエン、THF、ジクロロメタンおよび再度トルエンで、各3回洗浄した。その樹脂を次の工程に直ちに用いた。
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ベンズアルデヒド:乾燥DMF(200ml)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(25.0g、205mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、イミダゾール(28.0g、410mmol)およびTBDMS−Cl(32.4g,215mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で4時間撹拌し、次いで水を加え、混合物を、エーテル(2×300ml)およびジクロロメタン(2×300ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し真空下濃縮した。粗油状物を、シリカゲルによるろ過(ヘキサン−EtOAc、95:5で溶出)により精製して、生成物を無色油状物(48.0g、99%)として得た。
ピペラジン−1−カルボン酸4−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸tert−ブチルエステル4−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル:アセトニトリル5ml中の4−トリフルオロメトキシベンジルアルコール192mg(1.0mmol)の溶液に、PS−BEMP652mg(1.5mmol)および4−クロロカルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル373mg(1.5mmol)を加えた。混合物を24時間加熱して還流し、次いで室温に冷却し、アセトニトリル5mlで希釈し、PS−NH2 666mg(4.5mmol)を加え、室温で16時間振とうした。ろ過し、蒸発させた後、粗生成物を、ヘキサン/AcOEt50:50のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色結晶性固体180mgを得た。1H-NMR (CDCl3): 1.45 s, 9H, 3.35-3.55 m, 8H, 5.14 s, 2H, 7.20 d, 2H および 7.40 d, 2H, AB-system。
3,4−ジフルオロベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸3,4−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 257.1 MH+。
4−フルオロベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 239.3 MH+。
4−ブロモベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 4−ブロモ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 299.1 MH+。
2−トリフルオロメトキシ−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 305.2 MH+。
2−クロロ−5−ニトロ−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−5−ニトロ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 300.3 MH+。
2−クロロベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 255.1 MH+。
4−ビフェニルメタノールからピペラジン−1−カルボン酸 ビフェニル−4−イルメチルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 297.3 MH+。
3−メトキシベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 3−メトキシ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 250.2 MH+。
3−(トリフルオロメチル)−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 3−トリフルオロメチル−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 289.2 MH+。
4−(トリフルオロメチル)−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 289.1 MH+
2−ナフタレンメタノールからピペラジン-1-カルボン酸 ナフタレン-2-イルメチルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 271.3 MH+。
1−ナフタレンメタノールからピペラジン−1−カルボン酸 ナフタレン−1−イルメチルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 271.3 MH+。
2−メチルベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2−メチル−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 235.4 MH+。
2,4−ジクロロベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジクロロ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (EI): 288.0 M+。
2,6−ジクロロベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジクロロ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 289.1 MH+。
4−tert.−ブチル−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 4−tert−ブチル−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 277.3 MH+。
2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 307.2 MH+。
2,4−ジフルオロベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 257.1 MH+。
2−クロロ−4−フルオロベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 273.2 MH+。
4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 307.3 MH+。
4−ジフルオロメトキシ−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 4−ジフルオロメトキシ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 287.2 MH+。
2,4−ジメチル−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボン酸 2,4−ジメチル−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 248.2 MH+。
ヒドロキシメチル−シクロヘキサンからピペラジン−1−カルボン酸 シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩を調製した。MS (EI): 226.3 M+。
ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩:
ピペラジン−1,4−ジカルボン酸tert−ブチルエステル2−フルオロ−ベンジルエステル:アセトニトリル40ml中のN−Boc−ピペラジン4.47gの溶液を、室温で乾燥二酸化炭素ガスで飽和させた。この溶液に、アセトニトリル30ml中のテトラブチルアンモニウム炭酸水素8.50g(28mmol)(50℃、0.1mbarで1時間乾燥)の溶液を5分間で滴加し、次いで、二酸化炭素ガスを、撹拌溶液中に室温で1時間泡立たせた。次いで、2−フルオロベンジルクロリド2.90g(20mmol)を、5分以内で滴加した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、水150mlを加え、AcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン/AcOEt50:50を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ピペラジン−1,4−ジカルボン酸tert−ブチルエステル2−フルオロ−ベンジルエステル4.29gを無色粉末として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.46 s, 9H; 3.35-3.55 m, 8H; 5.21 s, 2H; 7.02-7 20 m, 2H および 7.27-7.45 m, 2H. MS (EI): 338.1 M+。
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−クロロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例25と同様に、シス−N−Boc−2,6−ジメチル−ピペラジンおよび4−クロロ−ベンジルクロリドを用いて調製した。無色粉末。1H-NMR (d6-DMSO): 1.30 d 7.2 Hz, 6H; 3.0-3 25 m, 4H および 4.2-4.4m, 2H; 5.11 s, 2H; 7.35-7.55 AB-system, 4H; 9.5 br, 2H. MS (ISP): 283.1 (M+H)+。
1−Boc−シス−3,5−ジメチル−ピペラジンおよび3−シアノ−ベンジルブロミドからシス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−シアノ−ベンジルエステルを調製した。MS (ISP): 274.3 MH+。
1−Boc−シス−3,5−ジメチル−ピペラジンおよびメチル 4−(ブロモメチル)−ベンゾアートからシス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−メトキシカルボニル−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 307.3 MH+。
4−シアノ−ベンジルブロミドからピペラジン−1−カルボン酸 4−シアノ−ベンジルエステル塩酸塩を調製した。MS (ISP): 246.3 MH+。
ピペラジン−1−カルボン酸2−トリフルオロメチル−ベンジルエステル塩酸塩を、教科書の手順に従って、2−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールおよび塩化メタンスルホニルから調製されたメタンスルホン酸2−トリフルオロメチル−ベンジルエステルから調製した。MS(ISP):289.2MH+
ピペラジン−1−カルボン酸4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩を、4−クロロ−2−フルオロ−臭化ベンジルから調製した。1H-NMR (d6-DMSO): 3.07 m, 4H および 3.59m, 4H, ピペラジン-H; 5.13 s, 2H, OCH2; MS (ISP): 273.2 MH+。
ピペラジン−1−カルボチオ酸S−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)エステル塩酸塩:
4−(4―ベンジルオキシ−ベンジルスルファニルカルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:アルゴン下、固体KOH84mg(1.5mmol)を、室温で、4−(ベンジルオキシ)−ベンジルアルコール214mg(1mmol)およびアセトン0.5mlに溶かした。次いで二硫化炭素76mg(1.1mmol)を加え、混合物を、2時間充分撹拌した。4−クロロカルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル323mg(1.3mmol)を加え、混合物を室温で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水3mlを加え、TBMEで抽出した。有機相を水およびブラインでpH7に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、H2O/MeCN勾配を用いたPRO C18カラム上の分取HPLCにより精製して、4−(4−ベンジルオキシ−ベンジルスルファニルカルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル87mgを無色粉末として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.46 s, 9H; 3.40-3.65 m, 8H; 4.13 s, 2H; 5.04 s, 2H; 6.90 d, 2H および 7.25-7.48 m, 7H。
4−ブロモベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−ブロモ−ベンジル)エステル塩酸塩を調製した。1H-NMR (d6-DMSO): 3.10 m, 4H および 3.68 m, 4H, ピペラジン-H; 4.12 s, 2H, SCH2; MS (ISP): 317.1 MH+。
4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)エステル塩酸塩を調製した。1H-NMR (d6-DMSO): 3.12 m, 4H および 3.70 m, 4H, ピペラジン-H; 4.21 s, 2H, SCH2; MS (ISP): 321.3 MH+。
4−フルオロ−ベンジルアルコールからピペラジン-1-カルボチオ酸 S−(4−フルオロ−ベンジル)エステル塩酸塩を調製した。1H-NMR (d6-DMSO): 3.10 m, 4H および 3.68 m, 4H, ピペラジン-H; 4.14 s, 2H, SCH2; MS (ISP): 255.1 MH+。
2,4−ジフルオロ−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)エステル塩酸塩を調製した。1H-NMR (d6-DMSO): 3.10 m, 4H および 3.68 m, 4H, ピペラジン-H; 4.14 s, 2H, SCH2; MS (ISP): 273.2 MH+。
4−メトキシ−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(4−メトキシ−ベンジル)エステル塩酸塩を調製した。1H-NMR (d6-DMSO): 3.10 m, 4H および 3.67 m, 4H, ピペラジン-H; 3.72 s, 3H, OCH3; 4.09 s, 2H, SCH2; MS (ISP): 267.3MH+。
2,4−ジメチルベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(2,4−ジメチル−ベンジル)エステル塩酸塩を調製した。1H-NMR (d6-DMSO): 2.23 s, 3H および 2.27 s, 3H, 2 x CH3-アリル; 3.10 m, 4H および 3.66 m, 4H, ピペラジン-H; 4.10 s, 2H, SCH2; MS (ISP): 265.3 MH+。
2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールからピペラジン−1−カルボチオ酸 S−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)エステル塩酸塩を調製した。1H-NMR (d6-DMSO): 3.10 m, 4H および 3.67 m, 4H, ピペラジン-H; 4.24 s, 2H, SCH2; MS (ISP): 323.3 MH+。
ピペラジン−1−カルボチオ酸S−〔4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジル〕エステル塩酸塩
S. Vetter, Synth. Commun. 28, 3219 (1998) と同様の4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル−メタンチオール:4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアルコール6.00g(26mmol)およびチオ尿素3.93g(52mmol)を、50℃で水/アセトン1:1.5に溶かした。この溶液に、5N HCl 7.75mlを滴加し、混合物を、50℃で16時間撹拌した。次いで、溶液を冷却し、Et2Oで2回迅速に抽出し、NaOHペレット3.1g(78mmol)を加えて水性層をアルカリ性とし、室温まで3時間加熱した。反応混合物を、室温で、5N HClを用いて酸性化し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル−メタンチオ−ル6.25gを無色粉末として得た。融点:77〜80℃。1H-NMR (d6-DMSO) 2.77 t, J = 7.5 Hz, 1H; 3.68 d, J = 7.5 Hz, 2H; 5.06 s, 2H; 6.94 d, 2H および 7.18-7.32 m, 4H および 7.45-7.58 m, 2H。
ピペラジン−1−カルボン酸4−ベンジルオキシ−ベンジルエステル:
(RS)−炭酸4−ベンジルオキシ−ベンジルエステル1−クロロ−エチルエステル:CH2Cl225ml中の4−ベンジルオキシベンジルアルコール1.07g(5.0mmol)と1−クロロエチルクロロホルメート0.786g(5.5mmol)との溶液を、0℃に冷却し、ピリジン0.435g(5.5mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を1N HClでクエンチし、有機相を分離し、NaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、(RS)−炭酸4−ベンジルオキシ−ベンジルエステル1−クロロ−エチルエステル1.58g(98%)を、明黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.81 d, J = 6 Hz, 3H; 5.07 s, 2H; 5.14 および 5.17. AB-system J = 15 Hz, 2H; 6.43 q, J = 6 Hz, 1H; 6.97 d, J = 8.5 Hz, 2H および 7.30-7.45 m, 7H。
ピペラジン−1−カルボン酸4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル
(RS)−炭酸1−クロロ−エチルエステル4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル:(RS)−炭酸4−ベンジルオキシ−ベンジルエステル1−クロロ−エチルエステル(実施例41)と同様に、4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジルアルコールおよび1−クロロエチルクロロホルメートから調製した。明黄色油状物。1H-NMR (CDCl3): 1.81 d, J = 5.5 Hz, 3H; 5.03 s, 2H; 5.13 および 5,18 J = 5.5 Hz, AB-system, 2H; 6.43 q, 1H; 6.95 d, J = 8.4 Hz, 2H, 7.07 t J = 8.4 Hz, 2H, 7.28-7.45 m, 4H。
ピペラジン−1−カルボン酸4−メトキシベンジルエステル塩酸塩を、4−メトキシ−ベンジルアルコールから、以下の中間体を介して調製した。
(RS)−炭酸 1−クロロ−エチルエステル 4−メトキシ−ベンジルエステル: 1H-NMR (CDCl3): 1.81 d, J = 8.2 Hz, 3H; 3.81 s, 3H; 5.14 および 5.18 AB-system, J = 16 Hz, 2H; 6.42 q, J = 8.2 Hz, 1H; 6.90 d, J = 8 Hz, 2H および 7.36 d, J = 8 Hz, 2H. MS (EI): 244.1 M+。
下記の中間体を介してジフェニルカルビノールからピペラジン−1−カルボン酸 ベンズヒドリルエステルを調製した。
(RS)−炭酸ベンズヒドリルエステル 1−クロロ−エチルエステル: 1H-NMR (CDCl3): 1.83 d, J = 5.8 Hz, 3H; 6.41 q, J = 5.8 Hz, 1H; 6.75 s, 1H; 7.25 - 7.43 m, 10H。
下記の中間体を介して(RS)−1−フェニルエタノールから(RS)−ピペラジン−1−カルボン酸 1−フェニル−エチルエステルを調製した。
(RS)−炭酸 1−クロロ−エチルエステル 1−フェニル−エチルエステル: 1H-NMR (CDCl3): 1.62 d, J = 6.5 Hz および 1.64 d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.79 d, J = 5.8 Hz および 1.64 d, J = 5.8 Hz, 3H; 5.77 q, J = 6.5 Hz および 5.80 q, J = 6.5 Hz, 1H; 6.37 q, J = 5.8 Hz および 6.41 q, J = 5.8 Hz, 1H; 7.37 m, 5H。
ピペラジン−1−カルボン酸フェネチルエステル:
ジクロロメタン(30容量部)中の4−クロロカルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、フェネチルアルコール(2当量)、トリエチルアミン(3当量)およびピリジン(1当量)を加え、混合物を25℃で6日間振とうした。混合物を蒸発させ、得られた粗物質を、分取HPLC〔C18,10mM NH4OAc水溶液:MeOH〕により精製して、中間体生成物を得た。この中間体生成物を、次の工程に直ちに使用した。
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸5−〔2−(3−クロロベンジルオキシ)〕ピリジル−メチルエステルフマル酸塩:
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1,4−ジカルボン酸5−(2−クロロピリジル)−メチルエステルtert−ブチルエステル:ジクロロメタン(100ml)中の、2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン(2.6g、18mmol)と、1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジメチル−4−クロロカルボニルピペラジン(3.8g、14mmol)と、ピリジン(1.5ml、19mmol)とトリエチルアミン(7.6ml、52mmol)との溶液を、96時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、水(100ml)と酢酸エチル(3×50ml)とに分配した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕により精製して、生成物を白色固体(1.7g、32%)として得た。融点:75〜76℃。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.40 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 2.5, 8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 5.14 (2H, s), 4.23-4.14 (2H, m), 4.04-3.82 (2H, m), 3.04-2.86 (2H, m), 1.47 (9H, s) および 1.23 (6H, d, J = 7 Hz)。
ピペラジン−1−カルボン酸5−〔2−(3−クロロベンジルオキシ)〕ピリジル−メチルエステルフマル酸塩:
6−(3−クロロベンジルオキシ)ニコチン酸:トルエン(10ml)中の水素化ナトリウム(60%、0.76g、19mmol)の撹拌懸濁液に、6−クロロニコチン酸(1.0g、6.3mmol)を、30分かけて少量ずつ加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。3−クロロ−ベンジルアルコール(0.69g、6.4mmol)のトルエン(5ml)溶液を、10分間かけて滴加した。混合物を室温に温め、DMF(20ml)を加え、混合物を95℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、水(30ml)中に注いだ。水性混合物を、pH2に酸性化し、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色固体(2.36g)を得た。残渣を再結晶〔2−プロパノール−水、(2:1)〕して、生成物を白色固体(0.85g、51%)として得た。融点:158℃(分解)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.93 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.35-7.29 (3H, m), 6.87 (1H, dd, J = 1, 8.5 Hz) および 5.45 (2H, s)。
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸2−(2−チエニル)エチルエステル:
ジクロロメタン(30容量部)中のシス−4−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、2−(2−チエニル)エタノール(2当量)、トリエチルアミン(3当量)およびピリジン(1当量)を加え、混合物を、25℃で6日間振とうした。混合物を蒸発させ、得られた粗物質を、分取HPLC〔C18、10mM NH4OAc水溶液:MeOH〕により精製して、中間体生成物を得た。その中間体生成物を、次の工程に直ちに使用した。
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロベンジルエステル:
ジクロロメタン(30容量部)中のシス−4−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、2−フルオロベンジルアルコール(2当量)、トリエチルアミン(3当量)およびピリジン(1当量)を加え、混合物を、25℃で6日間振とうした。混合物を蒸発させ、得られた粗物質を、分取HPLC〔C18、10mM NH4OAc水溶液:MeOH〕により精製して、中間体生成物を得た。その中間体生成物を、次の工程に直ちに使用した。
ピペラジン−1−カルボチオ酸S−〔4−(3−ニトロベンジル)オキシ〕ベンジルエステル
ピペラジン−1−カルボチオ酸S−〔4−(3−ニトロベンジル)オキシ〕ベンジルエステル:〔(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−ベンジルスルファニルカルボニル〕−ピペラジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.05g)と、臭化3−ニトロベンジル(0.028g)と、フッ化セシウム(0.033g)と、DMF(1ml)との混合物を、48時間振とうし、次いで、水(2ml)とジクロロメタン(2ml)とに分配した。分離された有機層を、真空中で濃縮し、次いで、トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン(1:1、1ml)に懸濁し、18時間振とうした。混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC〔C18、10mM NH4OAc水溶液:MeOH〕により精製して、生成物(0.011g、25%)を得た。HPLC:〔Xterra, 2.0 ml/分;メタノール-10mM 酢酸アンモニウム水溶液:(50:50)〜(80:20), 5分間, 次いで(80:20)〕98% (5.1分); MS (ISP): 387 MH+
ピペラジン−1−カルボン酸3(2−フェニルエトキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
ピペラジン−1、4−ジカルボン酸(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルエステルtert−ブチルエステル:ジクロロメタン(200ml)中の、3−tert−ブチルジメチルシリルオキシベンジルアルコール(Tetrahedron Lett, 26, 681 (1985))(5.0g)と、トリエチルアミン(8.7ml)と、ピリジン(1.65ml)と4−クロロカルボニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.1g)との溶液を、96時間撹拌した。4−ジメチルアミノピリジン(0.20g)を加え、混合物を加熱して4時間還流した。混合物を室温に冷却し、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔SiO2;ジクロロメタン、イソプロピルエーテル:(100:0)〜(80:20)〕により精製して、生成物を黄色油状物(3.8g、41%)として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.46 (9H, s), 3.36-3.43 (4H, m), 3.44-3.50 (4H, m), 5.08 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.5, 8 Hz), 6.82 (1H, t, J = 2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz) および 7.20 (1H, t, J = 8 Hz)。
3−〔2−(3−クロロフェニル)エチル〕オキシベンジルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
3−〔2−(3−クロロフェニル)エチル〕オキシベンジル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例52のために記載された方法を用いて、ピペラジン−1,4−ジカルボン酸(3−ヒドロキシ)ベンジルエステルtert−ブチルエステルおよび(2−ブロモエチル)3−クロロベンゼンから調製して、生成物(0.24g、85%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.46 (9H, s), 3.25 (2H, t, J 7.0 Hz), 3.41 (4H, m), 3.46 (4H, m), 4.20 (2H, t, J 7.0 Hz), 5.10 (2H, s), 6.84 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.14-7.24 (3H, m) および 7.28-7.36 (2H, m); HPLC 保持時間 8.12 分 (λ = 220 nm)。
シス−2,6−ジメチルーピペラジン−1−カルボン酸6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−3−イルメチルエステルヘミフマル酸塩
6−(2−フルオロベンジルオキシ)ニコチン酸:DMF(10ml)中の水素化ナトリウム(60%、0.63g)の撹拌懸濁液に、0℃で6−クロロニコチン酸(1.0g)を10分間かけて少量ずつ加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、DMF(5ml)中の2−フルオロベンジルアルコール(0.84g)の液を10分間かけて滴加した。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、次いで100℃に加熱し、さらに18時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物に、水(10ml)および塩酸(2M、10ml)を滴加した。生じた沈殿物を水で洗浄し、乾燥して、生成物をオフホワイト色固体(1.34g)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.75 (1H, dd, J 2.5, 1 Hz), 8.17 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz), 7.56 (1H, dt, J 7.5, 1.5 Hz), 7.43 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J 8.5, 1 Hz), 7.22 (1H, dd, J 7.5, 1 Hz), 6.97 (1H, dd, J 8.5, 1 Hz) および 5.48 (2H, s);〔Xterra;メタノール-10mM 水性 NH4OAc (50:50); 2 ml/分; 220 nm〕98%, 0.80分
4−ブロモ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンジルアルコールから、実施例52および54に記載されている方法に従って合成して、生成物を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.3 (6H, d J, 7.2 Hz), 3.0-3.2 (4H, m), 4.3 (2H, sextet, J 7.2 Hz), 5.15 (2H, s), 7.42 (2H, m), 7.6 (1H, m), 9.15 (1H, br) および 9.80 (1H, br); LC:〔XTERRA, 50/80, 220 nm) 89.8% (3.62 分)。
ベンジル シス−2,6−ジメチルーピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよびベンジルアルコールから調製して、生成物をクリーム色固体(0.0833g、総括収率15%)として得た。;γmax (nujol)/cm-1 2776, 2672, 2568, 2527, 1706, 1581, 1415および1329;δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.89 (1 H, br), 9.19 (1H, br), 7.41-7.31 (5 H, m), 5.13 (2H, s), 4.34 (2H, m), 3.17-3.08 (4H, m), および 1.31 (6H, d, J 7.2)。
2−クロロ−ベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび2−クロロ−ベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.0901g、総括収率14%)として得た。νmax (nujol)/cm-1 3375, 2689, 2577, 1699, 1592, 1380, 1328, および 1300; δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.62 (2 H, br), 7.50 (2 H, m), 7.40 (2 H, m), 5.19 (2 H, s), 4.33 (2 H, m), 3.18-3.06 (4 H, m), および 1.31 (6 H, d, J 7.2)。
(R)−2−フルオロベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
ジクロロメタン(8ml)中の、(R)1−tert−ブトキシカルボニル−4−クロロカルボニル−2−メチルピペラジン(348mg、1.32mmol)と、トリエチルアミン(550μl、3当量)と2−フルオロベンジルアルコール(420μl、2当量)との撹拌溶液に、ピリジン(110μl、1当量)およびDMAP(触媒量)を加えた。得られた混合物を、大気温度で5日間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー〔SiO2;酢酸エチル−ヘプタン(1:3)〕による精製により、無色油状物(692mg)を得た。この物質を、MeOH(12ml)に溶かし、ジオキサン中のHClの溶液(4M;3.3ml、約10当量)で一晩撹拌しながら処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー〔SiO2;酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム(90:8:2)〕による精製により、無色油状物を得た。ジクロロメタン(4ml)に溶かし、ジオキサン中のHCl(4M;1ml)で処理し、蒸発させて、所望の生成物(368mg、79%)を白色固体として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.26 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.81-2.94 (1H, m), 3.01-3.27 (4H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 5.13 (1H, d, J 12.5 Hz), 5,17 (1H, d, J 12.5 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 9.13 (1H, br s) および 9.59 (1H, br s); LC (XTERRA, 30/70, 210 nm) 99.6% (2.01 分)。
2−フルオロ−4−プロピルベンジル シス−2,6−ジメチルーピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
2−フルオロ−4−プロピルベンジル4−tert―ブトキシカルボニル−シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g)を、アルゴン下、乾燥THF(5ml)中の4−ブロモ−2−フルオロベンジル−4−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例55から、0.223g、0.5mmol)および臭化n−プロピル亜鉛(0.5M THF、3.0mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、加熱して19時間還流し、次いで、大気温度に冷却し、酢酸エチル(50ml)と塩化アンモニウム飽和水溶液(50ml)とに分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下溶媒を蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。その粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DIPE:ヘプタン、1:1)により精製し、直ちに使用した。
S−4−〔(エチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載されている方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびエチルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(58.6%)として得た。融点:153.1〜157.6℃。NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.069 (3H, t, J 7.0 Hz), 3.116 (6H, m), 3.667(4H, bs), 4.140 (2H, s), 7.020 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.325 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.744 (1H, t, J 5.5 Hz) および 9.117 (2H, bs)。
S−4−〔〔(2−クロロエチル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載されている方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび2−クロロエチルイソシアネ−トから調製して、生成物を白色固体(73.8%)として得た。融点:206.3〜206.4℃。NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.120 (4H, bt), 3.385 (3H, q, J 6.0 Hz), 3.367(6H, m), 4.146 (2H, s), 7.040 (2H, d. J 9.0 Hz), 7.337 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.045 (1H, t, J 5.5 Hz) および 8.987 (2H, bs)。
S−4−〔(ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載されている方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびブチルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(65.7%)として得た。融点:176.7〜177.7℃。NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.884 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.310 (2H, m), 1.436 (2H, m), 3.041 (2H, q, J 6.0 Hz), 3.105 (4H, bt), 3.638 (4H bs) 4.132 (2H, s), 7.015 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.323 (2H, d, J 9.0 Hz) 7.736 (2H, t, J 6.0 Hz) および 8.733 (2H, bs)。
S−4−〔(2−プロピルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載されている方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびプロピルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(83.7%)として得た。HPLC:(Xterra,50/80,220nm)87%(1.15分)。NMR δH (400MHz, DMSO-d6) 1.113 (6H, d. J 6.5 Hz), 3.108 (4H, bt), 3.638 (5H, bm), 4.138 (2H, s), 7.020 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.321 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.682 (1H, bd) および 8.721 (2H, bs)。
S−4−〔(ベンジルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載されている方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびベンジルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(62.1%)として得た。HPLC:(Xterra、50/80、220nm)89%(1.15分)。NMR δH (400MHz, DMSO-d6) 3.113 (4H, bs), 3.634 (4H, bs), 4.144 (2H, s), 4.256 (2H, s), 7.110 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.328 (7H, m), 8.328 (1H, bs) および 8.890(2H, bs)。
S−4−〔〔(2−メチルベンジル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載されている方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび2−メチルベンジルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(62.1%)として得た。HPLC:(Xterra,50/80,220nm)89%(1.15分)。NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.113 (4H, bs) 3.634 (4H, bs), 4.144 (2H, s), 4.256 (2H, s), 7.110 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.328 (7H, m), 8.328 (1H, bs) および 8.890 (2H, bs)。
4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
4−ジフルオロメトキシベンジルアルコール:メタノール(20ml)中の4−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(1.0g)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.11g)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジクロロメタン(50ml)と水酸化ナトリウム希釈溶液(50ml)とに分配した。有機層を洗浄し(水、ブライン)乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、生成物を油状物(0.89g)として得た。その生成物を、さらに精製することなく使用した。
シス−2,6−ジメチルーピペラジン−1−カルボン酸6−(3−メチル−ブトキシ)−ピリジン−3−イルメチルエステルフマル酸塩
6−(3−メチルブトキシ)ニコチン酸を、実施例54に記載された方法に従って、6−クロロニコチン酸(0.50g)、3−メチル−1−ブタノール(0.36ml)および水素化ナトリウム(60%、0.32g)から調製して、生成物を白色固体(0.25g、38%)として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.97 (1H, m), 8.71 (1H, d, J 2.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz), 6.87 (1H, d, J 8.5 Hz), 4.36 (2H, t, J 7 Hz), 1.75 (1H, 九重線, J 6.5 Hz), 1.62 (2H, q, J 6.5 Hz) および 0.93 (6H, d, J 6.5 Hz); HPLC (XTERRA, 20/50, 220 nm) 99% (3.90 分)。
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸6−(3−メチル−ブトキシ)−ピリジン−3−イルメチルエステルヘミフマル酸塩
6−(シクロヘキシルメトキシ)ニコチン酸を、実施例54に記載された方法に従って、6−クロロニコチン酸(0.50g)、シクロヘキシルメタノール(0.41ml)および水素化ナトリウム(60%、0.32g)から調製して、生成物を白色固体(0.42g、56%)として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.97 (1H, br), 8.70 (1H, d, J 2.5 Hz), 8.12 (1H, dd. J 8.5, 2.5 Hz), 6.88 (1H, d, J 8.5 Hz), 4.14 (2H, d, J 6 Hz), 1.81-1.60 (6H, m), 1.20 (3H, トリプレットの七重線, J 12, 2.5 Hz) および 1.03 (2H, dq, J 11, 2.5 Hz); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 100% (1.47 分)。
4−エチル2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート
4−エチル−2−フルオロベンジル4−tert−ブトキシカルボニル−シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例59のために記載された方法に従って、4−ブロモ−2−フルオロベンジル4−tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートおよびジエチル亜鉛から調製した。
2−フルオロ−4−ペンチルベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート
2−フルオロ−4−ペンチルベンジル4−tert−ブトキシカルボニル−シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例59のために記載された方法に従って、4−ブロモ−2−フルオロベンジル4−tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートおよびジペンチル亜鉛から調製した。
S−4−〔(tert−ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩
S−4−〔(tert−ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレート:ジクロロメタン(50ml)中のS−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレート(1.35g、3.7mmol)の撹拌溶液に、tert−ブチルイソシアネート(0.85ml、7.4mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)を加えた。混合物を18時間撹拌し、次いで、イソヘキサン(30ml)で希釈し、真空中で濃縮した。固体残渣を、イソヘキサンで洗浄して、粗生成物を白色固体(1.74g、>100%)として得た。その生成物をさらに精製することなく使用した。
2,5−ジフルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび2,5−ジフルオロベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.247g、総括収率77%)として得た。(実測値:C,52.5;H,6.1;N,8.7%. C14H18F2N2O2.HCl要求値:C,52.4;H,6.0;N,8.7%.)。δH (400 MHz, DMSO-d6), 9.98 (2H, br),7.29 (3H, m), 5.15 (2H, s), 4.31 (2H, m), 3.15 (2H, d, J 12.8 Hz), 3.06 (2H, dd, J 5 および 13 Hz), および 1.31 (6H, d, J 7.2 Hz)。
2,3−ジフルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび2,3−ジフルオロベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.1846g、総括収率57%)として得た。(実測値:C,52.4;H,6.0;N,8.6%. C14H18F2N2O2.HCl要求値:C,52.4;H,6.0;N,8.7%.)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.07 (1H, br) 9.33 (1H, br), 7.44 (1H, m), 7.28 (2H, m), 5.21 (2H, s), 4.30 (2H, m), 3.14 (2H, d, J 13.2 Hz), 3.06 (2H, m), および 1.31 (6 H, d, J 7.2 Hz)。
2,6−ジフルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
2,6−ジフルオロベンジル4−tert−ブトキシカルボニル−シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび2,6−ジフルオロベンジルアルコールから調製して、生成物を無色ガム状物(0.251g、65%)として得た。Rf(シリカ、イソプロピルエーテル)0.35。δH (400 MHz, CDCl3) 7.29 (1H, m), 6.90 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.16 (2H, m), 3.92 (2H, br), 2.95 (2H, br), 1.47 (9H, s), 1.21 (6H, d, J 6.8 Hz)。
2,4−ジメチルベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび2,4−ジメチルベンジルアルコールから調製して、生成物を吸湿性白色固体(0.1384g、総括収率44%)として得た。(実測値:C,60.9;H,8.1;N,8.9%. C16H24N2O2.HCl. 0.25 H2O要求値:C,60.6;H,8.1;N,8.8%.)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.53 (2H, br), 7.19 (1H, d, J 7.6 Hz), 7.03 (1H, s), 6.99 (1H, d, J 7.6 Hz), 5.07 (2H, s), 4.29 (2H, m), 3.13 (2H, d, J 13.2 Hz), 3.04 (2H, dd, J 5.2 および 13.2 Hz), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s) および 1.29 (6H, d, J 7.2 Hz)。
S−4−〔(プロピルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびプロピルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(25.3%)として得た。HPLC:(Xterra,50/80)98%(1.18分)。NMR δH (400 MHZ, DMSO-d6) 0.877(3H, t, J 7.5 Hz), 1.470 (2H, m), 3.006 (2H, q, J 6.5 Hz), 3.112 (4H, bt), 3.673 (4H, bt), 4141 (2H, s), 7.017 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.323 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.715 (1H, t) および 9.126 (2H, bs)。
S−4−〔(シクロヘキシルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびシクロヘキシルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(41.4%)として得た。HPLC (XTERRA 50/80) 89% (3.63 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.234 (6H, m), 1.554 (1H, bd), 1.700 (2H, bd), 1.808 (2H, bd), 3.113 (4H, bt), 3.677 (4H, bs), 4.142 (2H,s), 7.012 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.316 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.661 (1H, d) および 9.189 (1H, bs)。
2−フルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩
2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール:水(20ml)中の3−フルオロフェノール(10.4g)と水酸化カリウム(85%、6.1g)との撹拌溶液に、60℃で、追加の水(20ml)中の37%ホルムアルデヒド水溶液(14.3ml)の溶液を1時間かけて滴加した。混合物を40℃に冷却し、18時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、希塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル−イソヘキサン1:1)により精製して、生成物を白色結晶性固体(1.0g、8%)として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.70 (1H, m, OH), 7.21 (1H, t, J 8.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J 8, 2, Hz), 6.51 (1H, dd, J 12, 2 Hz), 4.98 (1H, m, OH) および 4.41 (2H, s); HPLC (XTERRA, 50/80 235 nm) 93% (0.54 分)。
3−ベンジルオキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび3−ベンジルオキシベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.254g、総括収率65%)として得た。νmax (nujol)/cm-1 3320, 2684, 2587, 1716, 1694, 1599, 1415, および 1312; δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.02 (1H, br), 9.27 (1H, br), 7.45-7.28 (6H, m), 7.01-6.94 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.33 (2H, m), 3.15 (2H, d, J 13.2 Hz), 3.07 (2H, m), および 1.31 (6H, d, J 7.6 Hz)。
2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジルアルコール:2−プロパノール(60ml)中の水酸化カリウム粉末(85%、7.2g)の撹拌溶液に、2−プロパノール(20ml)中の2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール(3.5g)の溶液を滴加した。混合物を−10℃に冷却し、クロロジフルオロメタンを撹拌混合物中に10分間泡立たせた。反応容器を密閉し、混合物を−10℃で30分間撹拌し、次いで、室温にゆっくり温め、18時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(2×100ml)と水(100ml)とに分配した。合わせた有機抽出物を、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソヘキサン−酢酸エチル(9:1→4:1)〕により精製して、生成物を透明な油状物(1.83g、40%)として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 6.74 (1H, t, J 4 Hz), 6.70 (1H, t, J 4 Hz), 6.51 (1H, t, J 73 Hz) および 4.75 (2H, d. J 6.5 Hz)。
DMF(2ml)中の水素化ナトリウム(60%、86mg、1.5当量)の0℃での撹拌懸濁液に、DMF(5ml)中のシス−2,6−ジメチル−1−(クロロカルボニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(0.40g、1当量)と4−ジフルオロメトキシ−2,6−ジフルオロベンジルアルコール(0.30g、1当量)との溶液を滴加した。混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次いで水(20ml)と酢酸エチル(2×20ml)とに分配した。合わせた有機層を、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、黄色油状物(0.72g)を得た。その油状物を、さらに精製することなく使用した。
(+/−)−S−4−〔(2−ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび(+/−)sec−ブチルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(41.2%)として得た。融点 185.7〜205.6℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.871 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.090 (3H, d. J 7.0 Hz), 1.440 (2H, m), 3.115 (4H, t), 3.455 (1H, m), 3.672 (4H, bt) 4.142 (2H, s), 7.012 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.325 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.584 (1H, d) および 9.085 (1H, bs)。
S−4−〔(シクロペンチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびシクロペンチルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(88.2%)として得た。融点 196.5〜197.6℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.499 (4H, m), 1.652 (2H, m), 1.828 (2H, m), 3.116 (4H, bt), 3.312 (5H, bs), 3.678 (4H, bt), 3.818 (1H, m), 4.142 (2H, s), 7.017 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.321 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.736 (1H, d) および 9.157 (2H, bs)。
S−4−〔(1−アダマンチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびアダマンタニイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(38.2%)として得た。融点 200.7〜200.8℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.612 (6H, m), 1.905 (6H, m), 2.027 (3H, bs), 3.119 (4H, bt), 3.669 (4H, bs), 4.138 (2H, s), 6.987 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.321 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.449 (1H, bs) および 9.070 (2H, s)。
S−4−〔(2−プロペニルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびアリルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(18.6%)として得た。融点 193.8〜193.9℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.101 (4H, bt), 3.689 (4H, bs), 3.757 (2H, bs), 4.147 (2H, s), 5.102 (1H, dd, J 1.5, 10.5 Hz), 5.201 (1H, d, J 1.5, 17.5 Hz), 7.026 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.332 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.925 (1H, t) および 9.431 (2H, bs)。
S−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよびシクロヘキシルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(8.0%)として得た。融点 177.9〜201.9℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.127 (4H, bt), 3.687 (4H, bs), 4.180 (2H, s), 7.055 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.144 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.323 (2H, t, J 8.5 Hz), 7.391 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.495 (2H, d, J 7.5 Hz), 9.078 (2H, s) および 10.191 (1H, s)。
S−4−〔〔4−(2−プロピル)フェニルアミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび4−(2−プロピル)フェニルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(4.8%)として得た。融点 234.2〜234.3℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.179(6H, d, J 7.0 Hz), 3.121 (4H, bt), 3.647 (4H, bs), 4.168 (2H, s), 7.141 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.183 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.387 (4H, m), (9.019 (2H, bs) および 10.089 (1H, s)。
(+/−)−S−4−〔〔(1−フェニルエチル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび1−フェニルエチルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(54.2%)として得た。融点 231.9〜232.0℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.411 (3H, d, J 7.0 Hz), 3.101 (4H, bt), 3.668 (4H, bs), 4.132 (2H, s), 4.701 (1H, m), 7.00 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.327 (6H, m), 8.297 (1H, bd) および 9.175 (2H, bs)。
S−4−〔〔(4−エトキシカルボニル)フェニルアミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび4−(エトキシカルボニル)フェニルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(77.3%)として得た。融点 201.0〜201.5℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.308 (3H, t, J 7.0 Hz), 3.122 (4H, bt), 3.680 (4H, bt), 4.175 (2H, s), 4.277 (2H, q, J 7.0 Hz), 7.183 (2H, d. J 8.5 Hz), 7.396 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.626 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.923 (2H, d, J 9.0 Hz), 9.085 (2H, bs) および 10.619 (1H, bs)。
S−4−〔〔(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(39.5%)として得た。融点 204.1〜204.2℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.113 (4H, bt), 3.686 (4H, bs), 4.168 (2H, s), 7.401 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.593 (4H, m), 7.718 (1H, dd, J 2.5, 7.0 Hz), 9.229 (2H, bs) および 10.458 (1H, bs)。
S−4−〔〔(4−ジフルオロメトキシフェニル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび4−ジフルオロメトキシフェニルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(30.7%)として得た。融点 203.7〜203.8℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.116 (4H, bt), 3.683 (4H, bs), 4.171 (2H, s), 7.155 (4H, d, J 8.5 Hz), 7.387 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.520 (2H, d, J 9.0 Hz), 9.206 (2H, s) および 10.285 (1H, bs)。
4−メチルベンジル シス−2,6−ジメチルーピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、シス−1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび4−メチルベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.2614g、総括収率87%);νmax(拡散反射率/cm-1 2749, 2656, 2541, 1697, 1594, 1518, 1330および1112。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.05 (1H br), 9.32 (1H, br), 7.26 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.0 Hz), 5.07 (2H, s), 4.30 (2H, m), 3.14 (2H, d, J 12.8 Hz), 3.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), および 1.30 (6H, d, J 7.2 Hz)。
(+/−)−4−ジフルオロメトキシベンジル2−エチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩
(RS)4−tert−ブトキシカルボニル−2−エチルピペラジン:DCM(50ml)中の2−エチルピペラジン二塩酸塩(J. Org. Chem., 1987, 52(6), 1045, 5.0g)およびトリエチルアミン(9.3ml)の撹拌溶液に、0℃でジ−tert−ブチルジカルボネート(6.5g)を加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌し、水、水酸化ナトリウム希釈溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、次いで、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、生成物を透明な油状物(5.1g)として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 3.78 (1H, m), 3.71 (1H, d, J 12.5 Hz), 2.81 (1H, dt, J 11.5, 2.5 Hz), 2.69 (1H, t, J 10.5 Hz), 2.48 (1H, td, J 11.5, 3 Hz), 2.29 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.31 (1H, dd, J 7.5, 6 Hz), 1.25 (1H, dd, J 7.5, 6 Hz) および 0.87 (3H, t, J 7 Hz); GC (150 ℃-10 分-320 ℃) 93%, 5.13 分。
S−4−〔〔(4−メトキシフェニル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび4−メトキシフェニルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(22.4%)として得た。NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.272 (3H, s) 3.354 (4H, bm), 3.445 (4H, bs), 4.162 (2H, s), 6.860 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.139 (2H, d. J 9.0 Hz), 7.192 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.293 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.370 (2H, d, J 8.5 Hz) および 10.104 (1H, bs)。
S−4−〔〔(3−メチルベンジル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび3−メチルベンジルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(58.4%)として得た。NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.302 (3H, s), 3.344 (4H, bm), 3.436 (4H, bs), 4.125 (2H, s), 4.231 (2H, d, J 6.5 Hz), 7.071 (5H, m), 7.228 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.318 (2H, d, J 8.5 Hz) および 8.232 (1H, t, J 6.5 Hz)。
S−4−〔〔(4−メトキシベンジル)アミノ〕カルボニル〕オキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび4−ジフルオロメトキシフェニルイソシアネートから調製して、生成物を白色固体(66.0%)として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.338 (4H, bm), 3.437 (4H, bs), 3.737 (3H, s), 4.116 (2H, s), 4.184 (2H, d, J 6.0 Hz), 6.902 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.024 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.227 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.318 (2H, d, J 8.5 Hz) および 8.193 (1H, t, J 6.0 Hz)。
2,6−ジフルオロ−4−(2−プロピル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩
2,6−ジフルオロ−4−(2−プロポキシ)ベンジルアルコール:DMF(10ml)中の2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール(0.20g)と、炭酸セシウム(0.22g)と2−ヨードプロパン(0.14ml)との混合物を、40℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで水(30ml)中に注ぎ、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、生成物を黄色油状物(0.25g)として得た。その生成物を、さらに精製することなく使用した。δH (400 MHz, CDCl3) 6.44 (1H, t, J 4 Hz), 6.40 (1H, t, J 4 Hz), 4.69 (2H, d, J 5.5 Hz), 4.48 (1H, hept., J 6 Hz) および 1.33 (6H, d, J 6 Hz)。
S−4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート
4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレート:DMF中の4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレート(100mg、0.28mmol)と、炭酸セシウム(140mg、1.5当量)とα−ブロモアセトフェノン(84mg、1.5当量)との混合物を、大気温度で16時間振とうした。反応混合物を、水(30ml)中に注ぎ、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機抽出物を、水(30ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮させて、所望の生成物(129mg、96%)を黄色油状物として得た。NMR δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.40 (9H, s), 3.30-3.36 (4H, m), 3.43 (4H, br s), 4.07 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.86-6.91 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.54-7.60 (2H, m) および 7.66-7.72 (1H, m); HPLC (XTERRA, 50/80, 220nm) 96.1% (6.56 分)。
(R)−4−ジフルオロメトキシベンジル2−エチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩
(R)4−ジフルオロメトキシベンジル−2−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−カルボキシレート:イソヘキサン−2−プロパノール(9:1、0.7ml)溶液中の粗(+/−)4−ジフルオロメトキシベンジル−2−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例92、0.1g)の試料を、HPLC〔Chiralcel AD;イソヘキサン−2−プロパノール(9:1)〕により分離して、生成物(0.053g)を透明な油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.35 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.51 (1H, t, J 74 Hz), 5.13 (1H, d, J 12.5 Hz), 5.09 (1H, d, J 12.5 Hz), 4.19-3.82 (4H, m), 3.09-2.70 (3H, m), 1.57 (2H, m), 1.46 (9H, m) および 0.88 (3H, m); HPLC [Chiralcel AD 300 x 4.6 mm; ヘキサン - 2-プロパノール (9:1), 1.0 ml/分, 220 nm] 98% (10.51 分)。
S−4−ベンゼンスルホニルオキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩
4−ベンゼンスルホニルオキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレート:ジクロロメタン(3ml)中の4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレート(0.10g)の撹拌溶液に、氷浴温度で、トリエチルアミン(57μl、0.41mmol)および塩化ベンゼンスルホニル(38μl)を加えた。反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。混合物を、水(25ml)で希釈し、ジクロロメタン(2×30ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下濃縮して、褐色ガム状物を得た。イソヘキサンで粉末にし、生成物を白色固体(44mg、32%)として得た。その生成物をさらに精製することなく使用した。
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−プロポキシベンジル2−エチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、(+/−)1−クロロカルボニル−2−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン、1−ヨードプロパンおよび2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.13g、42%)として得た。融点 145〜165 ℃ (分解); δH (400 MHz, DMSO-δ6) 6.77 (1H, t, J 3.5 Hz), 6.73 (1H, t, J, 3.5 Hz), 5.07 (1H, d, J 12 Hz), 5.01 (1H, d, J 12 Hz), 3.97 (2H, t. J 6.5 Hz), 3.85 (1H, m), 3.72 (1H, m), 2.95-2.85 (3H, m), 2.74 (1H, dd. J 13, 4.5 Hz), 2.57 (1H, td, J 12.5, 3 Hz), 1.71 (2H, 七重線, J 7 Hz), 1.70 (1H, m), 1.57 (1H, 七重線 J 6.5 Hz), 0.96 (3H, t, J 7 Hz) および 0.73 (3H, t. J 6.5 Hz)。
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル2−エチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54のために記載された方法に従って、(+/−)1−クロロカルボニル−2−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび2,6−ジフルオロメトキシベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.084g、38%)として得た。融点:145℃(分解);(実測値:C,49.04;H,4.78;N,5.87%. C19H22F4N2O7要求値:C,48.93;H,4.75;N,6.00%.)
2−フルオロ−5−メトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
2−フルオロ−5−メトキシベンジルアルコール:メタノール(10ml)中の2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド(0.5g)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.061g)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、DCM(2×15ml)と水酸化ナトリウム水溶液(2M、10ml)とに分配した。合わせた有機層を洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、透明な油状物(0.5g)を得た。その油状物をさらに精製することなく使用した。
3−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例48および54のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび3−ジフルオロメトキシベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.2816g、総括収率65%)として得た。(実測値:C,53.0;H,5.8;N,6.4%. C15H20F2N2O3.C4H4O4要求値:C,53.0;H,5.6;N,6.5%.)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.43 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.24 (1H, s), 7.21 (1H, t, J 74 Hz), 7.13 (2H, m, J 8.0 Hz), 6.59 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.02 (2H, m, J 6 Hz), 2.82-2.72 (4H, m), および 1.22 (6H, d, J 6.8 Hz)。
S−4−プロパンスルホニルオキシベンジルピペラジン−1−チオカルボキシレート塩酸塩を、実施例71および99に記載された方法に従って、S−4−ヒドロキシベンジル4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−チオカルボキシレートおよび1−プロピルスルホニルクロリドから調製して、生成物を無色ガム状物(51.6%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 96.3% (1.11 分); δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.033 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.846 (2H, m), 3.117 (4H, bs), 3.480 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.685 (4H, bs), 4.179 (2H, s), 7.269 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.438 (2H, d, J 8.5 Hz) および 9.236 (2H, bs)。
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンジルエステルフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3−ピコリルクロリド塩酸塩およびシス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.25 (6H, d, J 6.9 Hz), 2.78-2.90 (4H, m), 4.04 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.55 (2H, m), 7.34 (1H, dd. J 0.8, 4.8 Hz), 7.75 (1H, m), 8.62 (1H, dd, J 1.6, 4.8 Hz) および 8.67 (1H, m), NH 観察されず; HPLC (XTERRA, 50/80, 220nm) 99.6% (1.82 分)。
(R)−2,6−ジフルオロ−4−プロポキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、(R)1−クロロカルボニル−2−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン、1−ヨードプロパンおよび2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(19.2%)として得た。融点 193.9〜194.0℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.958 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.140 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.715 (2H, m), 2.817 (2H, m), 2.982 (2H, m), 3.687 (2H, m), 4.097 (1H, bs), 5.027 (2H, q, J 11.0 Hz), 6.573 (2H, s) および 6.773 (2H, d, J 10.0Hz)。
(R)−4−ジフルオロメトキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例48および54のために記載された方法に従って、(R)1−クロロカルボニル−2−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンおよび4−ジフルオロメトキシベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(24.0%)として得た。融点 123.9〜124.5℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.174 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.622 (1H, m), 3.003 (2H, m), 3.766 (1H, dd, J 2.5, 13 Hz), 4.187 (1H, m), 5.067 (2H, m), 6.542 (2H, s), 7.178 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.244 (1H, t, J 74.0) および 7.424 (2H, d, J 8.5 Hz)。
5−ベンジルオキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52,54および96のために記載された方法に従って、シス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン、塩化ベンジルおよび2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコールから調製して、生成物を白色固体(0.229g、総括収率56%)として得た。(実測値:C,61.5;H,6.5;N,6.8%. C21H25FN2O3.HCl要求値:C,61.7;H,6.4;N,6.85%.)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.86 (1H, br), 9.17 (1H, br), 7.45-7.33 (5H, m), 7.17 (1H, t, J 9 Hz), 7.08 (1H, m, J 2.8 Hz), 7.02 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.29 (2H, m), 3.15 (2H, d, J 12.8 Hz), 3.06 (2H, dd, J 4.8 および 12.8 Hz), および 1.29 (6H, d, J 7.2 Hz)。
2,6−ジフルオロ−4−(3−フェニル)プロポキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例48、54および96のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3−フェニルプロピルブロミドおよびシス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.25 (6H, d, J 6.9 Hz), 2.00 (2H, m), 2.64-2.80 (6H, m), 3.88, (2H, m), 4.02 (2H, t, J 6.4 Hz), 5.03 (2H, s), 6.60 (2H, s, フマル酸塩), 6.76 (2H, m) および 7.18-7.30 (5H, m), NHは観察されず; HPLC (XTERRA, 50/80, 220nm) 99% (6.75 分)。
4−ブロモ−2−フルオロベンジルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、4−ブロモ−2−フルオロベンジルアルコールおよび1−クロロカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(26.5%)として得た。融点 209.5〜209.6℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.078 (4H, bt), 3.594 (4H, bt), 5.118 (2H, s), 7.455 (2H, m), 7.592 (1H, m) および 9.147 (2H, bs)。
2,6−ジフルオロ−4−(2−プロペニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および96のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、臭化アリルおよびシス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製した。NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.25 (6H, d, J 6.9 Hz), 2.75-2.87 (4H, m), 4.04 (2H, m), 4.51 (2H, dt, J 5.3, 1.5 Hz), 5.14 (2H, s), 5.32 (1H, dq, J 10.5, 1.5 Hz), 5.41 (1H, dq, J 17.3, 1.5 Hz), 6.00 (1H, ddt, J 17.3, 10.5, 5.3 Hz) および 6.45 (2H, m), NHは観察されず; HPLC (XTERRA, 50/80, 220nm) 97.3% (3.89 分)。
(R)−2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジルアルコールおよび(R)1−クロロカルボニル−2−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(2.9%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 86.0% (1.55 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.154 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.639 (1H, bm), 2.863 (2H, bm), 3.007 (2H, bm), 3.714 (1H, bd), 4.122 (1H, bs), 5.106 (2H, q), 6.590 (2H, s), 7.108 (2H, d, J 8.5 Hz) および 7.360 (1H, t, J 73 Hz)。
2−フルオロ−5−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
2−フルオロ−5−ジフルオロメトキシベンジルアルコール:2−プロパノール(70ml)中の水酸化カリウム粉末(85%、6.56g)の撹拌溶液に、2−プロパノール(5ml)中の2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール(1.43g)の溶液を滴加した。混合物を−10℃に冷却し、クロロジフルオロメタンを、撹拌混合物中に10分間泡立たせた。反応容器を密閉し、混合物を、−10℃で30分間撹拌し、次いで、室温にゆっくり温め、18時間撹拌した。混合物を、イソプロピルエーテル(2×100ml)と水(350ml)とに分配した。合わせた有機抽出物を洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソプロピルエーテル−ペンタン(1:4→1:0)〕により精製して、生成物を透明な油状物(0.86g、44%)として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.25 (1H, m), 7.03 (2H, m), 6.46 (1H, t, J 74 Hz), 4.76 (2H, d, J 6 Hz) および 1.85 (1H, t, J 6 Hz)。
5−エトキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、ヨウ化エチルおよびシス1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(23.4%)として得た。融点 142.9〜143.3℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.046 (3H, d, J 6.0 Hz), 1.98 (6H, d. J 7.0 Hz), 1.306 (3H, t. J 7.0 Hz), 2.745 (4H, m), 3.985 (4H, m), 5.080 (2H, s), 6.584 (2H, s), 6.917 (2H, m) および 7.129 (1H, t, J 9.0 Hz)。
2−フルオロ−5−プロポキシベンジルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、1−ヨードプロパンおよび1−クロロカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(28.9%)として得た。融点 155.9〜156.1℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.966 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.711 (2H, m), 2.793 (4H, bt), 3.397 (4H, bt), 3.897 (2H, t. J 6.5 Hz), 5.077 (2H, s), 6.549 (2H, s), 6.937 (2H, m) および 7.129 (1H, t, J 9.0 Hz)。
(R)−2−フルオロ−5−プロポキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、1−ヨードプロパンおよび(R)1−クロロカルボニル−2−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(26.4%)として得た。融点 162.6〜162.7℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.963 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.173 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.709 (2H, m), 2.582 (1H, m), 2.801 (2H, bs), 2.991 (2H, bm), 3.731 (1H, bdd), 3.895 (2H, t. J 6.5 Hz), 4,142(1H, bm), 5.077 (2H, q), 6.556 (2H, s), 6.931 (2H, m) および 7.126 (1H, t, J 9.0 Hz)。
2−フルオロ−5−プロポキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマレートジエチルエテレートを、実施例54および96のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、1−ヨードプロパンおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(14.4%)として得た。融点 142.6〜144.1℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.958 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.039 (2H, d. J 6.0 Hz), 1.199 (6H, d, J 7.0 Hz), 1.707 (2H, m), 2.756 (4H, bm), 3.891 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.978 (2H, bm), 5.083 (2H, s), 6.571 (2H, s), 6.932 (2H, m) および 7.126 (1H, t, J 9.0 Hz)。
5−ブトキシ−2−フルオロベンジルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、1−ヨードブタンおよび1−クロロカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(15.2%)として得た。融点 142.4〜143.5℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.927 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.423 (2H, m, J 7.5 Hz), 1.679 (2H, m, J 8.0 Hz), 2.798 (4H, bt), 3.402 (4H, bt), 3.939 (3H, t, J 6.5 Hz), 6.537 (2H, s), 6.928 (2H, m) および 7.125 (1H, t, J 9.0 Hz)。
(R)−5−ブトキシ−2−フルオロベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、1−ヨードブタンおよび(R)1−クロロカルボニル−2−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(18%)として得た。融点 171.6〜171.7℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.928 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.167 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.421 (2H, m, J 7.5 Hz), 1.676 (2H, m, J 7.5 Hz), 2.564 (2H, bm), 2.787 (2H, bs), 2.982 (2H, bm), 3.717 (1H, bdd), 3.931 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.122 (1H, bm), 5.078 (2H, q), 6.566 (2H, s), 6.929 (2H, m) および 7.123 (1H, t, J 9.0 Hz)。
5−ブトキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、1−ヨードブタンおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(24.4%)として得た。融点 153.2〜153.5℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.923 (3H, t, J 7.5Hz), 1.199 (6H, d, J 7.0 Hz), 1.418 (2H, m, J 7.5 Hz), 1.675 (2H, m, J 7.5 Hz), 2.761 (4H, bm), 3.960 (4H, bm), 5.084 (2H, s), 6.586 (2H, s), 6.935 (2H, m) および 7.125 (1H, t, J 9.5 Hz)。
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸−4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステルフマル酸塩
〔4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル〕−メタノール:アセトニトリル(4ml)中の2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール(400mg、1.5当量)の溶液に、PS−BEMP(1.5g、2当量)を加え、混合物を5分間振とうした。4−(クロロメチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(210μl、1.67mmol)を加え、得られた混合物を、大気温度で16時間振とうした。混合物をろ過し、樹脂をジクロロメタン(4×4ml)で洗浄し、蒸発させて、所望の生成物(380mg、85%)を白色固体として得た。NMR δH (400 MHz; d6-DMSO) 2.20 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.42 (2H, d, J 5.5 Hz), 5.95 (2H, s), 5.08 (1H, t, J 5.5 Hz) および 6.76-6.83 (2H, m); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 94.5% (1.03 分)。
2−フルオロー5−(2−メチルプロピル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例54および96のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、1−ヨード−2−メチルプロパンおよび1−クロロカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(31.3%)として得た。融点 178.6〜178.7℃; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.961 (6H, d, J 7.0 Hz), 1.193 (6H, d, J 7.0 Hz), 1.994 (1H, m, J 6.5 Hz), 2.726 (4H, bm), 3.709 (2H, d, J 6.5 Hz), 3.966 (2H, q), 5.084 (2H, s), 6.593 (2H, s), 6.933 (2H, m) および 7.124 (1H, t, J 9.0 Hz)。
2−クロロ−6−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、2−クロロ−6−フルオロベンジルアルコールおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(0.2713g、総括収率80%)として得た。(実測値:C,49.8;H,5.7;N,8.0%. C14H18ClN2O2.HCl要求値:C,49.9;H,5.7;N,8.3%.)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.01 (1H, br), 9.27 (1H, br), 7.49 (1H, m, J 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.30 (1H, t, J 9 Hz), 5.22 (2H, d, J 1.6 Hz), 4.24 (2H, m, J 6.5 Hz), 3.17-3.06 (4H, m), および 1.28 (6H, d, J 7.2 Hz)。
(R)−2,6−ジフルオロベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロベンジルアルコールおよび(R)1−クロロカルボニル−2−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(0.217g、総括収率70%)として得た。(実測値:C,50.7;H,5.65;N,9.0%. C13H16F2N2O2.HCl要求値:C,50.9;H,5.6;N,9.1%.)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.39 (2H, br), 7.50 (1H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 5.17 (2H, m, J 12.4 Hz), 4.29 (2H, m), 3.88 (1H, d, J 13 Hz), 3.24-3.03 (4H, m, J 13 Hz), 2.86 (1H, m, J 12.4 Hz), および 1.24 (3H, d, J 7.2 Hz)。
(R,R)−4−ジフルオロメトキシベンジル2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート
(S)N−ベンジル−1−アミノ−2−プロパノール塩酸塩:(S)1−アミノ−2−プロパノール(9.0g)、ベンズアルデヒド(14.7ml)、硫酸マグネシウムおよびTHF(200ml)の混合物を、18時間撹拌し、次いで、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、エタノール(200ml)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(1.1g)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(1.1g)をさらに加えた。混合物を、18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、希塩酸(2M、200ml)とエーテル(100ml)とに分配した。水性層を、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性化し、酢酸エチル(100ml)で2回に分けて抽出した。合わせた酢酸エチル層を洗浄し(水)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣を、エーテル(50ml)に溶かし、HCl−ジオキサン(4M、35ml)を滴加した。沈殿物をろ去し、エーテルで洗浄し、乾燥して、生成物を白色固体(17.0g)として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.43 (1H, m), 9.12 (1H, m), 7.58 (2H, dd, J 7.5, 2 Hz), 7.45-7.39 (3H, m), 5.35 (1H, m), 4.14 (2H, s), 4.01 (1H, m), 2.87 (1H, d, J 12 Hz), 2.67 (1H, t, J 8.5 Hz) および 1.08 (3H, d, J 6 Hz); HPLC [XTERRA; NH4OAc(aq) - MeOH (9:1)] 97% (1.08 分)。
(R)−2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
密閉された7mlガラス容器中で、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール(50mg、0.35mmol)と、PS−BEMP(2g、2.2mmol/g、0.46mmol)とアセトニトリル(3ml)との混合物を、30分間振とうした。臭化アリル(18μl、0.22mmol)を加え、混合物を18時間振とうした。混合物を、PTFEフリットでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空下濃縮して、生成物を無色油状物として得た。その生成物を、さらに精製することなく使用した。
2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、臭化アリルおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物(8.4%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 95.7% (2.87 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.183 (6H, d, J 6.5 Hz), 2.673 (4H, m), 3.294 (2H, bs), 3.910 (2H, m), 4.572 (2H, m), 5.078 (2H, s), 5.252 (1H, m), 5.371 (1H, m), 6.022 (1H, m), 6.948 (2H, m) および 7.138 (1H, t, J 9.5 Hz)。
5−シクロヘキシルメトキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、シクロヘキシルメチルブロミドおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物(10.8%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 91.4% (6.77 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.016 (2H, m), 1.204 (8H, m), 1.735 (5H, m), 2.681 (4H, m), 3.291 (2H, s), 3.737 (2H, d, J 6.5 Hz), 3.905 (2H, m) 5.078 (2H, s), 6.931 (2H, m) および 7.119 (1H, t, J 9.0 Hz)。
2−フルオロ−5−(2−フェニル)エトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、2−フェニルエチルブロミドおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物(2.2%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 87.7% (5.58 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.168 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.685 (4H, m), 3.020 (2H, t, J 7.0 Hz), 3.915 (2H, m), 4.175 (2H, t, J 7.0 Hz), 5.079 (2H, s), 6.940 (2H, m), 7.132 (1H, t, J 9.0 Hz), 7.224 (1H, m) および 7.308 (4H, m)。
2−フルオロ−5−(3−フェニル)プロポキシベンジルピペラジンシ−1−カルボキシレートを、実施例126のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、3−フェニルプロピルブロミドおよびピペラジン樹脂から調製して、生成物を黄色油状物(12.8%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 95.6% (5.30 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.006 (2H, m), 2.621 (4H, bs), 2.727 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.282 (5H, bt), 3.936 (2H, t. J 6.5 Hz), 5.068 (2H, s), 6.932 (2H, m) および 7.167 (6H, m)。
(R)−2−フルオロ−5−(3−フェニル)プロポキシベンジル−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例126のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、3−フェニルプロピルブロミドおよび(R)−2−メチルピペラジン樹脂から調製して、生成物を黄色油状物(6.5%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 89.0% (5.68 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.142 (3H, d. J 7.0 Hz), 2.001 (2H, m), 2.439 (1H, m), 2.657 (2H, m), 2.730 (2H, t, J 6.5 Hz), 2.845 (1H, bd), 2.930 (2H, bt), 3.633 (1H, bd), 3.939 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.010 (1H, m), 5.065 (2H, m), 6.922 (2H, m) および 7.207 (6H, m)。
2−フルオロ−5−(3−フェニル)プロポキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、3−フェニルプロピルブロミドおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物(2.3%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 91.1% (6.29 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.32-7.10 (6H, m), 6.95 (1H, q, J 3 Hz), 6.91 (1H, dt, J 9, 4 Hz), 5.08 (2H, s), 3.93 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.91 (2H, m), 2.73 (2H, t, J 7 Hz), 2.71 (2H, d, J 8.5 Hz), 2.65 (2H, dd, J 12.5, 4.5 Hz), 2.00 (2H, m) および 1.18 (6H, d, J 7 Hz)。
2−フルオロ−5−(3−トリフルオロメチルベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、3−トリフルオロメチルベンジルブロミドおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物(10.5%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 96.9% (6.20 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.164 (6H, d, J 6.5 Hz), 2.668 (4H, m), 3.889 (2H, m), 5.082 (2H, s), 5.199 (2H, s), 7.057 (2H, m), 7.175 (1H, t, J 6.5 Hz) および 7.688(4H, m)。
2−フルオロ−5−(2−ピリジルメチル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、2−ピリジルメチルクロリド塩酸塩および1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物(10.4%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 91.1% (2.02 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.174 (6H, d, J 6.5 Hz), 2.676 (4H, m), 3.902 (2H, m), 5.069 (2H, s), 5.165 (2H, s), 7.018 (2H, m), 7.161 (1H, t, J 9.0 Hz), 7.350 (1H, m), 7.493 (1H, d, J 7.0 Hz), 7.825 (1H, m) および 8.575 (1H, m)。
2−フルオロ−5−(3−ピリジルメチル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、3−ピリジルメチルクロリド塩酸塩および1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物(5.4%)として得た。HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 91% (1.64 分); δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.172 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.673 (4H, m), 3.294 (3H, s), 3.900 (2H, m), 5.075 (2H, s), 5.138 (2H, s), 7.052 (2H, m), 7.172 (1H, t. J 9.0 Hz), 7.424 (1H, m), 7.849 (1H, m), 8.546 (1H, m) および 8.654 (1H, m)。
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−(2−ピリジルメチル)オキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例126のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、2−ピリジルメチルクロリド塩酸塩および(+/−)2−メチルピペラジン樹脂から調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 (3H, d, J 7.1 Hz), 2.85 (1H, m), 3.05-3.20 (4H, m), 3.90 (1H, m), 4.35 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.28 (2H, s), 6.92 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.65 (1H, m) および 9.15 (1H, br); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 92% (1.35 分)。
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−(3−ピリジルメチル)オキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例126のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3−ピリジルメチルクロリド塩酸塩および(+/−)2−メチルピペラジン樹脂から調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 (3H, d, J 7.1 Hz), 2.85 (1H, m), 3.05-3.20 (4H, m), 3.90 (1H, m), 4.35 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.28 (2H, s), 6.92 (2H, m), 7.78 (1H, m), 8.25 (1H, m), 8.78 (1H, m), 8.84 (1H, m) および 9.20 (1H, br); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 90.5% (1.12 分)。
(+/−)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステルを、実施例126のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、4−(3,5−ジメチルイソオキサゾリルメチルクロリドおよび(+/−)2−メチルピペラジン樹脂から調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (3H, d. J 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.05-3.20 (4H, m), 3.90 (1H, m), 4.35 (1H, m), 5.0 (2H, s), 5.10 (2H, m), 6.89 (2H, m), 8.60 (1H, br) および 9.20 (1H, br); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 87.7% (1.61 分)。
5−tert−ブチルアミノカルボニルオキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
2−フルオロ−5−〔2−(トリメチルシリル)エトキシメトキシ〕ベンジルアルコール:2−フルオロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.28g)と、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.52ml)とDCM(2ml)との撹拌混合物に、0℃で、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.45ml)を滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いでDCM(25ml)と水(25ml)とに分配した。有機層を、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣を、2−プロパノール(20ml)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(0.15g)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで、イソプロピルエーテル(2×50ml)と水(50ml)とに分配した。合わせた有機物を、洗浄し(水)、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー〔SiO2;DCM−イソプロピルエーテル(1:0→0:1)〕により精製して、生成物を無色油状物(0.54g、99%)として得た。その生成物を、さらに精製することなく使用した。
2−フルオロ−5−(4−ジフルオロメトキシベンジル)オキシベンジル シス−2、6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩を、実施例52および54のために記載された方法に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、4−ジフルオロメトキシベンジルクロリドおよび1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(0.224g、総括収率94%)として得た。(実測値:C,55.7;H,5.7;N,5.9%. C22H25F3N2O4.HCl要求値:C,55.6;H,5.5;N,5.9%.)。δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.8 (1H, br), 9.3 (1H, br), 7.50 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.26 (1H, t, J 74 Hz), 7.21-7.15 (3H, m), 7.09 (1H, m) 7.03 (1H, m, J 3.2 Hz) 5.12 (2H, s), 5.08 (2H, s), 4.28 (2H, m, J 6 Hz), 3.15 (2H, d, J 13 Hz), 3.06 (2H, dd, J 5 および 13 Hz), および 1.29 (6H, d, J 7.2 Hz)。
ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−(5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イルメトキシ)ベンジルエステルを、実施例126のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3−クロロメチル−5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾールおよびピペラジン樹脂から調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 2.60 (4H, br s), 3.30 (4H, br s), 5.04 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.92-7.01 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J 5.0, 4 Hz), 8.06 (1H, dd, J 4, 1 Hz) および 8.12 (1H, dd, J 5.0, 1 Hz); HPLC (XTERRA, 50-80%, 235 nm) 99.4% (3.71 分)。
(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジルオロ−4−(5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−ベンジルエステルを、実施例126のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3−クロロメチル−5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾールおよび(R)2−メチルピペラジン樹脂から調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.10 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.40 (1H, td, J 12.0, 3.5 Hz), 2.62 (2H, br d, J, 2.5 Hz), 2.75-2.82 (1H, br d, J 12 Hz), 2.88 (1H, td, J 12.5, 3.5 Hz), 3.55 (1H, br d, J 12 Hz), 3.96 (1H, br s), 5.02 (1H, d, J 12.5 Hz), 5.07 (1H, d, J 12.5 Hz), 5.42 (2H, s), 6.93-7.01 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J 5.0 および 4 Hz), 8.06 (1H, dd, J 4, 1.0 Hz) および 8.12 (1H, dd, J 5.0, 1 Hz); HPLC (XTERRA, 50-80%, 235 nm) 99.8% (4.22 分)。
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジルオロ−4−(5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−ベンジルエステルを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3−クロロメチル−5−チオフェン−2−イル−〔1,2,4〕オキサジアゾールおよびシス−1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.14 (6H, d, J 6.5 Hz), 2.60 (2H, dd, J 12, 5 Hz), 2.66 (2H, d, J 12 Hz), 3.77-3.87 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.93-7.01 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J 5.0, 4 Hz), 8.06 (1H, dd, J 4, 1.0 Hz) および 8.12 (1H, dd, J 5.0, 1.0 Hz); HPLC (XTERRA, 50-80%, 235 nm) 99.4% (5.04 分)。
2,6−ジフルオロ−4−(3−フルオロベンジル)オキシベンジル シス2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3−フルオロベンジルクロリドおよび1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.13 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.60 (2H, dd, J 12, 4.5 Hz), 2.66 (2H, d, J 12 Hz), 3.77-3.86 (2H, m), 5.03 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.84-6.93 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.27-7.32 (2H, m) および 7.42-7.49 (1H, m); HPLC (XTERRA, 50-80%, 220 nm) 99.8% (5.96 分)。
2,6−ジフルオロ−4−(3,4−ジフルオロベンジル)オキシベンジル シス2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3,4−ジフルオロベンジルクロリドおよび1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.13 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.60 (2H, dd, J 12.0, 4.5 Hz), 2.66 (2H, d, J 12.0 Hz), 3.77-3.85 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.84-6.92 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.48 (1H, dt, J 11.0, 8.5 Hz) および 7.55 (1H, ddd, J 11.5, 7.5, 2.5 Hz); HPLC (XTERRA, 50-80%, 220 nm) 99.5% (6.17 分)。
2−フルオロ−5−(2,4−ジフルオロベンジル)オキシベンジル シス2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、2,4−ジフルオロベンジルクロリドおよび1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz), 2.75-2.90 (4H, m), 4.10 (2H, br), 4.98 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.85 (1H, m), 6.98 (2H, m) および 7.10-7.30 (3H, m), NH は観察されず; HPLC (XTERRA, 50/80%, 220 nm) 93.8% (5.68 分)。
2−フルオロ−5−(3,4−ジフルオロベンジル)オキシベンジル シス2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例54および121のために記載された方法に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3,4−ジフルオロベンジルクロリドおよび1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.29 (6H, d, J 6.9 Hz), 2.77-2.90 (4H, m), 4.10 (2H, br), 5.04 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.80-7.02 (5H, m) および 7.42 (1H, m), NH は観察されず ; HPLC (XTERRA, 50/80%, 220 nm) 89.5% (5.5 分)。
2,6−ジフルオロ−4−(3−フリルメチル)オキシベンジル シス2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩
2,6−ジフルオロ−(4−フラン−3−メトキシ)ベンジルアルコール:ジクロロメタン(30ml)中の3−フラン−メタノール(1.0g)とトリエチルアミン(2.1ml)との撹拌溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.9ml)を滴加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに2時間撹拌した。混合物を、エーテル(100ml)と水(100ml)とに分配した。有機層を、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、淡黄色油状物(0.77g)を得た。その油状物に、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール(0.56g)、炭酸セシウム(1.1g)およびDMF(30ml)を加えた。混合物を18時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(20ml)と水(50ml)とに分配した。各層を分離し、水性層を、さらに酢酸エチル(20ml)を用いて抽出した。合わせた有機層を、洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソヘキサン−酢酸エチル(3:1)〕により精製して、生成物を透明な油状物(0.16g)として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.51 (1H, d, J 1 Hz), 7.45 (1H, t, J 2 Hz), 6.54 (1H t, J 4 Hz), 6.50 (1H, t, J 4 Hz), 6.47 (1H, d, J 1.5 Hz), 4.91 (2H, s) および 4.71 (2H, d, J 6.5 Hz); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nm) 1.76 分 (74%)。
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−(3−フリルメチル)オキシベンジル2−エチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例148のために記載された手順に従って、1−クロロカルボニル−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(0.07g)および2,6−ジフルオロ−4−(フラン−3−メトキシ)ベンジルアルコール(0.06g)から調製して、生成物を白色固体(0.03g)として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 (1H, d, J 1 Hz), 7.67 (1H, t, J 2 Hz), 6.86 (1H, t, J 3.5 Hz), 6.82 (1H, t, J 3.5 Hz), 6.57 (3H, s), 4.07 (1H, d, J 11 Hz), 5.01 (2H, s), 5.00 (1H, d, J 11 Hz), 3.81 (1H, m), 2.91-2.80 (4H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 2.59-2.50 (1H, m), 1.76-1.63 (1H, m), 1.61-1.48 (1H, m) および 0.73 (3H, t, J 7.5 Hz); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nM) 86% (3.71 分)。
(+/−)−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンジルエステルフマル酸塩
(+/−)−〔2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニル〕−メタノール:DMF(5ml)中の2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール(0.5g)と、(+/−)−テトラヒドロ−フルフリルブロミド(0.36ml)と、炭酸セシウム(0.56g)とヨウ化ナトリウム(0.005g)との撹拌混合物を、60℃に18時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を、酢酸エチル(30ml)と水酸化ナトリウム水溶液(2M、30ml)とに分配した。有機層を洗浄し(水、ブライン)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕により精製して、生成物を透明な油状物(0.17g)として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 6.50 (1H, t, J 3.5 Hz) 6.46 (1H, t, J 3.5 Hz) 4.69 (2H, d, J 6.5 Hz), 4.28-4.21 (1H, m), 3.92 (2H, d, J 5 Hz), 3.92 (1H, dd, J 15, 6.5 Hz), 3.83 (1H, dt, J 15, 6.5 Hz), 2.12-2.03 (1H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.83 (1H, t, J 6 Hz) および 1.78-1.69 (1H, m); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nM) 98% (0.91 分)。
(+/−)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンジルエステルフマル酸塩
(+/−)−〔2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニル〕−メタノールを実施例150のために記載された手順に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール(0.50g)および(+/−)−テトラヒドロフルフリルブロミド(0.40ml)から調製して、生成物を透明な油状物(0.17g)として得た。δH (400 MHz, CDCl3) δH 6.98 (1H, q, J 3 Hz), 6.94 (1H, t, J 9 Hz), 6.79 (1H, dt. J 9, 3 Hz), 4.71 (2H, d, J 4.5 Hz), 4.25 (1H, tt, J 7, 5 Hz), 3.94 (1H, dt, J 8.5, 6.5 Hz), 3.93 (2H, d, J 5 Hz), 3.82 (1H, dt, J 8.5, 7 Hz), 2.11-2.03 (1H, m), 2.01-1.88 (2H, m) および 1.80-1.71 (1H, m); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nM) 96% (0.88 分)。
2,6−ジフルオロ−4−(3−チエニルメチル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩
〔2,6−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イルメトキシ)フェニル〕−メタノール:DCM(10ml)中のチオフェン−3−メタノール(1.0g)とトリエチルアミン(1.8ml)との撹拌溶液に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.75ml)を滴加した。混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次いで、水(20ml)で洗浄し、PTFE膜によりろ過し、真空中で濃縮した。残渣に、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール(0.5g)、炭酸セシウム(0.75g)、ヨウ化ナトリウム(0.01g)およびDMF(5ml)を加えた。混合物を60℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(40ml)と水(20ml)とに分配した。有機層を、洗浄し(水)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔SiO2;イソヘキサン−酢酸エチル(4:1)〕により精製して、生成物を透明な油状物(0.68g)として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.35 (1H, dd, J 5, 3 Hz), 7.31 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J 5, 1.5 Hz), 6.54 (1H, t, J 3.5 Hz), 6.50 (1H, t, J 3.5 Hz), 5.04 (2H, s) および 4.70 (2H, d, J 6 Hz); HPLC (XTERRA, 50/80, 220 nM) 94% (2.51 分)。
2,6−ジフルオロ−4−(3−チエニルメチル)オキシベンジルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例148のために記載された手順に従って、〔2,6−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イルメトキシ)フェニル〕−メタノール(0.15g)および1−クロロカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(0.15g)から調製して、生成物を白色結晶性固体(0.084g)として得た。融点 161〜162℃ (分解); δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.62 (1H, dd, J 3, 1.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J 5, 3 Hz), 7.17 (1H, dd, J 5, 1.5 Hz), 6.87 (1H, t, J 3.5 Hz), 6.83 (1H, t, J 3.5 Hz), 6.54 (2H, s), 5.14 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.35 (4H, m) および 2.77 (4H, m)。
(R)−2,6−ジフルオロ−4−(3−チエニルメチル)オキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例148に記載された手順に従って、〔2,6−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イルメトキシ)フェニル〕−メタノール(0.15g)および(R)1−クロロカルボニル−2−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(0.15g)から調製して、生成物を白色結晶性固体(0.028g)として得た。融点 121〜143℃ (分解); δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.62 (1H, dd, J 3, 1.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J 5, 3 Hz), 7.17 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 6.87 (1H, t, J 3.5 Hz), 6.83 (1H, t, J 3.5 Hz), 6.57 (2H, s), 5.14 (2H s), 5.07 (1H, d, J 12 Hz), 5.01 (1H, d, J 12 Hz), 4.04 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.00-2.86 (3H, m), 2.76 (1H, m), 2.54 (1H, m) および 1.13 (3H, d, J 7 Hz)。
(+/−)−2,6−ジフルオロ−4−(3−チエニルメチル)オキシベンジル2−エチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例148のために記載された手順に従って、〔2,6−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イルメトキシ)フェニル〕−メタノール(0.15g)および(+/−)1−クロロカルボニル−2−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン(0.16g)から調製して、生成物を白色結晶性固体(0.057g)として得た。融点 133〜134℃ (分解); δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.61 (1H, dd, J 3, 1.5 Hz), 7.56 (1H, dd, J 5, 3 Hz), 7.17 (1H, dd, J 4.5, 1 Hz), 5.14 (2H, s), 5.06 (1H, d, J 12 Hz), 5.01 (1H, d, J 12 Hz), 3.92-3.66 (2H, m), 2.94-2.80 (3H, m), 2.76-2.66 (1H, m), 2.62-2.50 (1H, m), 1.78-1.64 (1H, m), 1.63-1.48 (1H, m) および 0.72 (3H, d, J 7.5 Hz)。
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメトキシ)ベンジルエステルを、実施例54および121のために記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、3−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾールおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.14 (6H, d, J 6.5 Hz), 2.41 (H, d, J 1.0 Hz), 2.63 (2H, dd, J 12, 4.5 Hz), 2.68 (2H, d, J 12 Hz), 3.80-3.88 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.34 (1H, d, J 1.0 Hz), および 6.84-6.92 (2H, m); HPLC (XTERRA, 50/80%, 220 nm) 96.8% (2.38 分)。
シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルエステルを、実施例54および121のために記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz; d6-DMSO) 1.15 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.62 (2H, dd, J 12.0, 4.5 Hz), 2.68 (2H, d, J 12.0 Hz), 3.80-3.88 (2H, m), 5.01-5.08 (4H, m), 6.84-6.91 (2H, m), 7.48-7.53 (3H, m) および 7.64-7.68 (2H, m)。
(+/−)−2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル2−エチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例148のために記載された手順に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、臭化アリルおよび(+/−)2−エチル−1−クロロカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(5.1%)として得た。HPLC (XTERRA, 50-80%, 220 nm) 96.8% (2.30 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.765 (2H, t, J 7.5 Hz), 1.650 (2H, m), 2.708 (1H, m), 2.878 (2H, bt), 3.767 (1H, bd), 3.883 (1H, bs), 4.536 (2H, d, J 5.0 Hz), 5.069 (2H, q), 5.247 (1H, bd), 5.377 (1H, bd), 6.013 (1H, m), 6.586 (2H, s), 6.955 (2H, m) および 7.138 (1H, t, J 9.0 Hz)。
2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例148のために記載された手順に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、臭化アリルおよび1−クロロカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(8.5%)として得た。HPLC (XTERRA, 50-80%, 220 nm) 98% (1.29 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.774 (4H, bs), 3.381(4H, bs), 4.545 (2H, d), 5.072 (2H, s), 5.251 (1H, m), 5.378 (1H, m), 6.018 (1H, m), 6.557 (2H, s), 6.964 (2H, m) および 7.139 (1H, t, J 9.0 Hz)。
2,6−ジフルオロ−4−(2−チエニルメチル)オキシベンジルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例152のために記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、2−チオフェンメタノールおよび1−クロロカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(0.6%)として得た。HPLC (XTERRA, 50-80%, 220 nm) 90.6% (3.53 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.852 (4H, bs), 3.400 (4H, bs), 5.058 (2H, s), 5.354 (2H, s), 6.589 (6H, s), 6.884 (2H, d, J 10 Hz), 7.052 (1H, m), 7.249 (1H, bd) および 7.583 (1H, dd, J 1.5, 5.0 Hz)。
(R)−2,6−ジフルオロ−4−(2−チエニルメチル)オキシベンジル2メチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例152のために記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、2−チオフェンメタノールおよび(R)1−クロロカルボニル−2−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(0.24%)として得た。HPLC (XTERRA 50/80% 220 nm) 100% (4.36 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.128 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.931 (1H, bm), 3.655 (4H, bd), 4.073 (2H, bs), 5.036 (2H, q), 5.340 (2H, s), 6.60 (4H, s), 6.880 (1H, d, J 7.0 Hz), 7.051 (1H, m), 7.248 (2H, m) および 7.581 (1H, m)。
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−(チオフェン−2−イルメトキシ)ベンジルエステルフマル酸塩を、実施例152のために記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジルアルコール、2−チオフェンメタノールおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体(1.8%)として得た。HPLC (XTERRA. 50/80%, 220 nm) 94% (5.05 分); NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.160 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.733 (4H, bm), 3.912 (2H, bs), 5.042 (2H, s), 5.348 (2H, s), 6.611 (3H, s), 6.884 (2H, d, J 10 Hz), 7.050 (1H, m), 7.242 (1H, m) および 7.582 (1H, dd, J 1.5, 5.0 Hz)。
5−ブチルアミノカルボニルオキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
5−ブチルアミノカルボニルオキシ−2−フルオロベンジル−4−tert−ブトキシカルボニル−シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例139のために記載された方法に従って、5−ヒドロキシ−2−フルオロベンジル−4−tert−ブトキシカルボニル−シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートおよびブチルイソシアネートから調製して、生成物を無色ガム状物(0.177g、92%)として得た。Rf(シリカ、イソプロピルエーテル)0.175;δH (400 MHz, CDCl3) 7.14 (1H, m), 7.07-7.01 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.01 (1H, br), 4.20 (2H, br), 3.95 (H, br), 3.26 (2H, m, J 7 Hz), 2.96 (2H, br), 1.56 (2H, m, J 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.39 (2H, m, J 8 Hz), 1.23 (6H, d, J 7.0 Hz), および 0.96 (3H, t, J 7.3 Hz)。
2−フルオロ−5−(2−プロピニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩
2−フルオロ−5−(2−プロピニル)オキシベンジル−4−tert−ブトキシカルボニル−シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、5−ヒドロキシ−2−フルオロベンジル−4−tert−ブトキシカルボニル−シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートおよびプロパルギルブロミドから調製して、生成物を、無色ガム状物(0.191g、>100%)として得た。Rf(シリカ、イソプロピルエーテル)0.25;δH (400 MHz, CDCl3) 7.00-6.98 (2H m), 6.90 (1H, m), 5.18 (2H, s), 4.66 (2H, d, J 0.24 Hz), 4.21 (2H, m, J 5.6 Hz), 3.95 (2H, br), 2.97 (2H, br), 2.51 (1H, t, J 0.24 Hz), 1.48 (9H, s), および 1.24 (6H, d, J 6.8 Hz)。
5−(5−〔2,1,3〕ベンゾチアジアゾリルメチル)オキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例121および54のために記載された手順に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、5−〔2,1,3〕ベンゾチアジアゾリルメチルクロリドおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.25 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.78-2.95 (4H, m), 4.10 (2H, br), 5.20 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.90-7.08 (3H, m), 7.65 (1H, m) および 8.03 (2H, m), NH は観察されず; HPLC (XTERRA, 50/80%, 220 nm) 90.7% (4.84 分)。
2−フルオロ−5−(3−フルオロベンジル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例121および54のために記載された手順に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、3−フルオロベンジルブロミドおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz), 2.77-2.90 (4H, m), 4.10 (2H, br), 5.03 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.85 (1H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.15 (2H, m) および 7.35 (1H, m), NH は観察されず; HPLC (XTERRA, 50/80%, 220 nm) 85% (4.83 分)。
(R)−2−フルオロ−5−ペンチルオキシベンジル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレートを、実施例126のために記載された手順に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、1−ヨードペンタンおよび(R)2−メチルピペラジン樹脂から調製して、生成物を黄色油状物として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 0.89 (3H, t, J 7.0 Hz), 1.24 (3H, d, J 7.1 Hz), 1.30-1.45 (4H, m), 1.70 (2H, pent, J 6.7 Hz), 2.90 (1H, m), 3.0-3.20 (4H, m), 3.92 (3H, m), 4.38 (1H, m), 5.07 (1H, d, J 12.5 Hz), 5.12 (1H, d, J 12.5 Hz), 6.93 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7,14 (1H, m), 8.90 (1H br) および 9 40 (1H, br); HPLC (XTERRA, 50/80%, 220 nm) 84.6% (4.85 分)。
5−(シクロプロピルメチル)オキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートフマル酸塩を、実施例121および54のために記載された手順に従って、2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコール、シクロプロピルメチルブロミドおよび1−クロロカルボニル−シス−2,6−ジメチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジンから調製して、生成物を白色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.13 (1H, t, J 9 Hz), 6.95 (1H, q, J 3 Hz), 6.90 (1H, dt, J 9, 3.5 Hz), 6.58 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.98 (2H, m), 3.78 (2H, d, J 7 Hz), 2.80 (2H, d, J 12 Hz), 2.72 (2H, dd, J 12, 4.5 Hz), 1.20 (6H, d, J 7 Hz), 0.56 (2H, ddd, J 8, 6, 4.5 Hz) および 0.30 (2H, dt, J 6, 4.5 Hz)。
(R)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−5−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−ベンジルエステルフマル酸塩
2−フルオロ−5−〔2−(2−チエニル)〕エトキシベンジルアルコールを、実施例152に記載された手順に従って、2−チオフェンエタノール(0.5g)および2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジルアルコールから調製して、生成物を透明な油状物(0.12g)として得た。δH (400 MHz. CDCl3) 7.16 (1H, dd, J 5, 1.5 Hz), 6.98-6.92 (3H, m), 6.91 (1H, m), 6.78 (1H, dt, J 9, 3.5 Hz), 4.70 (2H, d, J 6 Hz), 4.15 (2H, t, J 6.5 Hz) および 3.28 (2H, dt, J 6.5, 1 Hz); HPLC (XTERRA, 50/80%, 220 nm) 97% (3.49 分)。
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼン
1−ブロモ−2,4−ジフルオロ−3−メチル−ベンゼン(22g、0.106M)およびN−ブロモスクシンイミド(22.7g、0.128M)をテトラクロロメタン(800ml)に溶かした。ジベンゾイルペルオキシド(0.52g、2mM)を加え、混合物を1時間照射した。スクシンイミドを、冷却した混合物のろ過により除去し、ろ液を水洗した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、帯黄色油状物(32g)を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘキサン)により精製して、標記化合物28.4g(94%)を無色油状物として得た。MS(EI):286.0(M+)
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼン(45.2g、0.158M)をジオキサン(800ml)に溶かし、水(800ml)および炭酸カルシウム(80g、0.80M)を加え、混合物を16時間還流した。混合物を冷却し、2NHClで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、帯褐色油状物(40.3g)を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シルカゲル;n−ヘキサン/酢酸エチル9:1)により精製して、標記化合物31.2g(88%)を無色固体として得た。MS(EI):224.0(M+)
化合物を、実施例121および54に記載された手順に従って、(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタノールおよび4−クロロカルボニル−シス−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(9.75g)として得た。MS(ISP):482.3(M+NH4)+
化合物を、実施例121および54に記載された手順に従って、シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色固体(0.159g)として得た。融点:207〜210℃;MS(ISP):365.1(M+H)+
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,4−ジフルオロ−2′−メトキシ−ビフェニル−3−イルメチルエステル
ジオキサン1.2ml中の、シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル4−tert−ブチルエステル46.33mg(0.1mmol)と、2−メトキシフェニルホウ素酸16.71mg(0.11mmol)と、ジクロロ(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタンアダクト3.65mg(0.005mmol)と2M Na2CO3水溶液0.11mlとの混合物を、85℃で17時間加熱した。混合物をろ過し、ジオキサン中の4N HCl0.15mlを加え、混合物を65℃で3時間加熱した。大気温度に冷却後、トリエチルアミン0.2mlおよび水を加えて混合物を溶かした。溶液を、水/アセトニトリルグラジエントで溶出する逆相分取HPLCにかけ、溶媒を蒸発させて、標記化合物28.2mg(66%)を得た。MS(ISP):391MH+
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,4−ジフルオロ−3′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−3−イルメチルエステル塩酸塩
実施例171の一般的な手順に従って、標記化合物を、シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1.4−ジカルボン酸1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル4−tert−ブチルエステルおよび3,4−ジメトキシフェニルホウ素酸から合成した。MS(ISP):421MH+
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,4−ジフルオロ−3′−ヒドロキシ−4′−メトキシ−ビフェニル−3−イルメチルエステル塩酸塩
実施例171の一般的な手順に従って、標記化合物を、シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル4−tert−ブチルエステルおよび2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−〔1,3,2〕ジオキサボロラン−2−イル)−フェノールから合成した。MS(ISP):407MH+
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸3′−アミノ−2,4−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルメチルエステル塩酸塩
実施例171の一般的な手順に従って、標記化合物を、シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル4−tert−ブチルエステルおよび3−アミノフェニルホウ素酸から合成した。MS(ISP):376MH+
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4′−アセチル−2,4−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルメチルエステル塩酸塩
実施例171の一般的な手順に従って、標記化合物を、シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル4−tert−ブチルエステルおよび4−アセチル−フェニルホウ素酸から合成した。MS(ISP):403MH+
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸3′−アセチル−2,4−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルメチルエステル塩酸塩
実施例171の一般的な手順に従って、標記化合物を、シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル4−tert−ブチルエステルおよび3−アセチル−フェニルホウ素酸から合成した。MS(ISP):403MH+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−3−メチル−ベンジルエステル
(R)−2−エチル−ピペラジン二塩酸塩:
(3R)−3−エチル−1−(フェニルメチル)−ピペラジン(30.7g、0.15M)をエタノール(650ml)に溶かし、パラジウム担持炭(10%;11.5g)を加え、混合物を室温で水素化(3bar)した。触媒をろ去し、エタノール(60ml)中の5.5N HClをろ液に加えた。溶媒400mlを蒸発させ、ジエチルエーテル(400ml)を順次加えた後、生成物を結晶化し、ろ去して、白色固体(25.9g;92%)を得た。MS(EI):114.2(M)+
(R)−2−エチル−ピペラジン二塩酸塩(25.9g、01.38M)を、ジクロロメタン(700ml)に溶かし、0℃に冷却した。トリエチルアミン(48.2ml、0.346M)を加え、続いてジクロロメタン(50ml)に溶かしたジ−tert−ブチル−ジカーボネート(30.2g、0.138M)を、冷却(0〜5℃)しつつ撹拌しながら、30分以内で加えた。室温でさらに3時間撹拌を続けた。混合物を水で洗浄し、水相を、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、無色油状物(31g)を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール、90:10)によリ精製して、無色油状物26.5g(89%)を得た。MS(ISP):215.5(M+H)+
ビス−(トリクロロメチル)−カーボネート(13.9g、47mM)を、ジクロロメタン(500ml)に溶かし、0℃に冷却した。ジクロロメタン(150ml)中の(R)−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(26.5g、0.124mM)とピリジン(10.9ml、0.136M)との混合物を、撹拌しながら(0〜3℃)、滴加した。室温でさらに1/2時間撹拌を続けた。混合物を水およびブラインで洗浄し、水相を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、褐色油状物(34g、99%)を得た。その油状物を放置して結晶化した。MS(EI):276.2(M)+
化合物を、実施例121および54に記載された手順に従って、(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタノールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(9.22g)として得た。MS(ISP):480.3、482.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル(226mg)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(56mg)と、トリメチルボロキシン(122mg)と炭酸カリウム(200mg)のジオキサン(5ml)中の混合物を、撹拌下、加熱して6時間還流した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルで1回抽出し、有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて暗色油状物(259mg)を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘキサン/酢酸エチルグラジエント)によリ精製して、黄色油状物160mg(82%)を得た。MS(ISP):416.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−3−メチル−ベンジル)エステル(160mg)を、メタノール(3ml)に溶かし、ジオキサン中の4N HCl500μlを加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を、水(10ml)に加え、1N NaOHでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、生成物を帯黄色油状物(120mg)として得た。MS(ISP):229.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル
この化合物を、実施例177に記載された手順に従って、(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび2,6−ジフルオロベンジルアルコールから、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステルを経由して調製して、生成物を帯黄色油状物(69mg)として得た。MS(ISP):285.2(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル
3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノール
3,5−ジフルオロフェノール(67.2g、0.48M)を、水(145ml)中の水酸化カリウム(35.1g、0.53M)の溶液に加えた。混合物を60℃に加熱し、ホルムアルデヒド(74ml、水中36%)と水(145ml)との混合物を滴加した。混合物を、40℃で20時間撹拌した。0〜5℃に冷却後、濃塩酸(60ml、36%)を加えた。沈殿した生成物をろ去し、乾燥して、無色固体(35.9g、41%)を得た。融点:156〜160℃(分解);MS(ISN):159.2(M−H)-
水素化ナトリウム(82mg、55%、1.87mM)を、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノール(300mg、1.87mM)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、シクロプロピルメチルブロミド(135mg、1.87mM)を加え、24時間撹拌を続けた。混合物を、水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、黄色油状物(673mg)を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘキサン/酢酸エチルグラジエント)によリ精製して、生成物287mg(71%)を帯黄色油状物として得た。MS(EI):214.1(M)+
ジメチルホルムアミド(2ml)中の4−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルアルコール(270mg、1.26mM)と(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(349mg、126mM)との混合物を、ジメチルホルムアミド(2ml)中の水素化ナトリウム(83mg、55%、1.89mM)の懸濁液にゆっくり加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、黄色油状物(585mg)を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘキサン/酢酸エチルグラジエント)によリ精製して、生成物406mg(71%)を帯黄色油状物として得た。MS(ISP):477.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(4−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル(400mg)を、メタノール(5ml)に溶かし、ジオキサン中の4N HCl1100μlを加え、混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を2N NaOHでアルカリ性とし、ChemElut CE1010を10g含有するカラム上で酢酸エチルにより溶出した。ろ液を集め、溶媒を蒸発させて、帯黄色油状物(237mg)を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノールグラジエント)によリ精製して、生成物186mg(59%)を無色油状物として得た。MS(ISP):355.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−プロポキシ−ベンジルエステル
2,6−ジフルオロ−4−プロポキシ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび臭化プロピルから調製して、生成物を帯黄色油状物(168mg、44%)として得た。MS(EI):202.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ−4−プロポキシ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(257mg、78%)として得た。MS(ISP):465.4(M+Na)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−4−プロポキシ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(133mg、69%)として得た。MS(ISP):343.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル
4−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび臭化アリルから調製して、生成物を帯黄色油状物(229mg、61%)として得た。MS(EI):200.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、4−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(230mg、47%)として得た。MS(ISP):441.4(M+H)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(4−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(101mg、59%)として得た。MS(ISP):341.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル
2,6−ジフルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび臭化プロパルギルから調製して、生成物を帯黄色油状物(229mg、62%)として得た。MS(EI):197.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(336mg、67%)として得た。MS(ISP):456.5(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(195mg、76%)として得た。MS(ISP):339.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル
4−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチルフェノールおよび臭化ブチルから調製して、生成物を帯黄色油状物(279mg、69%)として得た。MS(EI):216.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、4−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(454mg、80%)として得た。MS(ISP):479.4(M+Na)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(4−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(240mg、68%)として得た。MS(ISP):357.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルエステル
2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよびメトキシエチルブロミドから調製して、生成物を帯黄色油状物(159mg、39%)として得た。MS(EI):218.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(172mg、55%)として得た。MS(ISP):481.4(M+Na)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(75mg、56%)として得た。MS(ISP):359.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−エトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル
4−エトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび臭化エチルから調製して、生成物を帯黄色油状物(241mg、68%)として得た。MS(EI):188.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、4−エトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(478mg、81%)として得た。MS(ISP):429.6(M+H)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(167mg、46%)として得た。MS(ISP):329.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルエステル
2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび4−クロロメチル−2−メチルチアゾールから調製して、生成物を無色油状物(369mg、73%)として得た。MS(ISP):272.3(M+H)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2,6−ジフルオロ−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(447mg、66%)として得た。MS(ISP):534.3(M+Na)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(204mg、57%)として得た。MS(ISP):412.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジルエステル塩酸塩
2−フルオロ−5−ヨード−ベンジルアルコール
2−フルオロ−5−ヨード−ベンズアルデヒド(23.4g、0.093M)をメタノール(150ml)に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム(1.8g、0.047M)を何回かに分けて、冷却(5℃)しつつ撹拌しながら、加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、氷水(600ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、帯黄色油状物(24.2g)を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘキサン/酢酸エチル4:1)によリ精製して、生成物23.9mg(定量的)を無色油状物として得た。MS(EI):252.0(M)+
ジメチルホルムアミド(70ml)中の2−フルオロ−5−ヨードベンジルアルコール(5.0g、19.8mM)と(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.5g、19.8mM)との混合物を、ジメチルホルムアミド(30ml)中の水素化ナトリウム(1.3g、55%、1.89mM)の懸濁液にゆっくり加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、水とジエチルエーテルとに分配した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、黄色油状物(11.2g)を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘキサン/酢酸エチル3:1)によリ精製して、生成物9.4g(97%)を帯黄色油状物として得た。MS(ISP):510.3(M+NH4)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンジル)エステル(8.9g、18mM)を、テトラヒドロフラン(150ml)に溶かし、トリイソプロピルボレート(6.7g、36mM)を加え、混合物を−78℃に冷却した.この低い温度で、n−ブチルリチウム(16.9ml、1.6N)を、撹拌しながら滴加した。混合物を、−78℃で45分間撹拌し、さらに−50℃で45分間、0℃で15分間撹拌した。酢酸(9.5ml、50%)を、撹拌しながら(0〜5℃)ゆっくり加え、過酸化水素(2.75ml、35%)を加えた。さらに、冷却しながら45分間撹拌を続け、室温で1時間撹拌を続けた。混合物を、水とジエチルエーテルとに分配し、有機相を集め、水、チオ硫酸ナトリウム溶液(5%)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、明黄色油状物(8.5g)を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘキサン/酢酸エチル1:1)によリ精製して、生成物3.0g(43%)を帯黄色油状物として得た。MS(ISP):400.5(M+NH4)+
DMF1ml中のNaH(鉱油中の60%懸濁液)6.27mg(0.157mmol)と(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステル40mg(0.105mmol)との混合物を、アルゴン下、室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル16.4mg(0.115mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。HCl(37%)60μlを加えた後、混合物を、アセトニトリル/水グラジエントで溶出しながら分取HPLCで精製した。所望の中間体を含有する画分を合わせ、蒸発乾固する前にHCl(37%)0.05mlを加えた。残渣を、ジオキサン1mlおよびHCl(37%)0.15ml中にとり、60℃で30分間撹拌した。混合物を蒸発させて、標記化合物20mg(57%)を得た。MS(ISP):297(M+NH4)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−プロポキシ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびプロピルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 325 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−ブトキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびブチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 339 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−ペンチルオキシ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびペンチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 353 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(3−メチル−ブトキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−メチル−ブチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 353 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−ベンジルオキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびベンジルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 373 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−フェネチルオキシ−ベンジルエステル
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびフェネチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 387 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−メチルベンジルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP) 387 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(3−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−メチルベンジルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 387 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(2−ピロール−1−イル−エトキシ)−ベンジルエステル
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−ピロール−1−イル−エチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 375 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−シクロプロピルメトキシ−2−フルオロベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびシクロプロピルメチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 337 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−シクロブチルメトキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびシクロブチルメチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 351 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−シクロヘキシルメトキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびシクロヘキシルメチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 379 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−2−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−シクロヘキシル−エチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 393 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびプロパ−2−イニルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 337 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−アリルオキシ−2−フルオロ−ベンジルエステル
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびアリルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 323 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−メトキシ−エチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 341 (M+H)+.
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 5−(2−エトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−エトキシ−エチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 355 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−フルオロ−5−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例187に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−フェノキシ−プロピルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 417 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−ベンジルエステル塩酸塩:
(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステル:
(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)エステル(3.9g、8mM)を、テトロヒドロフラン(120ml)に溶かし、トリイソプロピルボレート(3.1g、17mM)を加え、混合物を−78℃に冷却した。この低い温度で、n−ブチルリチウム(7.8ml、1.6N)を、撹拌しながら滴加した。混合物を、−78℃で45分間撹拌し、さらに−50℃で45分間、0℃で15分間撹拌した。酢酸(4.4ml、50%)を、撹拌しながら(0〜5℃)ゆっくり加え、次いで、過酸化水素(1.3ml、35%)を加えた。さらに、45分間冷却しながら撹拌を続け、室温で1時間撹拌を続けた。混合物を、水とジエチルエーテルとに分配し、有機相を集め、水、チオ硫酸ナトリウム溶液(5%)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、明黄色油状物(4.1g)を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;n−ヘキサン/酢酸エチル1:1)によリ精製して、生成物0.93g(28%)を無色油状物として得た。MS(ISP):418.2(M+NH4)+
DMF1ml中のNaH(鉱油中の60%懸濁液)5.03mg(0.126mmol)と(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステル33.6mg(0.084mmol)との混合物を、アルゴン下、室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル13.1mg(0.092mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。HCl(37%)0.06mlを加えた後、混合物を、アセトニトリル/水グラジエントで溶出しながら分取HPLCにより精製した。所望の中間体を含有する画分を合わせ、蒸発乾固した。残渣を、ジオキサン1mlおよびHCl(37%)0.125ml中にとり、60℃で30分間撹拌した。混合物を蒸発させて、標記化合物22mg(75%)を得た。MS(ISP):315(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−エトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびエチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 329 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−プロポキシ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびプロピルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 343 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびブチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 357 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−ペンチルオキシ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびペンチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 371 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−ブトキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−メチル−ブチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 371 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびベンジルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 391 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(3−フェニル−プロポキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−フェニル−プロピルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 419 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(4−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび4−メチル−ベンジルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 405 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(3−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−メチル−ベンジルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 405 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−メチル−ベンジルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 205 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3,3−ジメチルブチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 385 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(2−ピロール−1−イル−エトキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−ピロール−1−イル−エチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 394 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−シクロプロピルメチルブロミドから標記化合物を合成した。(ISP): 355 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−シクロブチルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−シクロブチルメチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 369 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−(2−シクロヘキシル−エトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−シクロヘキシル−エチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 411 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−プロパ−2−イニルオキシベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびプロパ−2−イニルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 339 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびアリルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 341 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−メトキシ−エチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 359 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 3−(2−エトキシ−エトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび2−エトキシ−エチルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 373 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−3−(3−フェノキシ−プロポキシ)−ベンジルエステル塩酸塩
実施例207に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステル 1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよび3−フェノキシ−プロピルブロミドから標記化合物を合成した。MS (ISP): 435 (M+H)+。
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸1−〔2−フルオロ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル〕エステル
(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−〔2−フルオロ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル〕エステル:
この化合物を、実施例187に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびトルエン−4−スルホン酸3−メトキシープロピルエステルから調製して、生成物を無色油状物(342mg、94%)として得た。MS(ISP):472.4(M+NH4)+
この化合物を、実施例187に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−〔2−フルオロ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル〕エステルから調製して、生成物を無色油状物(154mg、64%)として得た。MS(ISP):355.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸1−〔2,6−ジフルオロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル〕エステル
(R)−2−エチル−ピペラジン1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−〔2,6−ジフルオロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル〕エステル:
この化合物を、実施例207に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンジル)エステルおよびトルエン−4−スルホン酸3−メトキシープロピルエステルから調製して、生成物を無色油状物(117mg、97%)として得た。MS(ISP):490.4(M+NH4)+
この化合物を、実施例207に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−〔2,6−ジフルオロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル〕エステルから調製して、生成物を無色油状物(44mg、56%)として得た。MS(ISP):373.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−シクロプロピルメトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル
3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−フェノールおよびホルムアルデヒドから調製して、生成物を無色固体(26.4g、48%)として得た。融点:125〜127℃;MS(EI):176.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよびシクロプロピルメチルブロミドから調製して、生成物を帯黄色油状物(305mg、77%)として得た。MS(EI):230.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(580mg;95%)として得た。MS(ISP):488.4(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−6−フルオロ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(284mg;63%)として得た。MS(ISP):371.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−6−フルオロ−4−プロポキシ−ベンジルエステル
2−クロロ−6−フルオロ−4−プロポキシ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび臭化プロピルから調製して、生成物を帯黄色油状物(259mg、69%)として得た。MS(EI):218.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2−クロロ−6−フルオロ−4−プロポキシ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(499mg;93%)として得た。MS(ISP):476.3(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−プロポキシ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(262mg;68%)として得た。MS(ISP):359.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−6−フルオロ−4−エトキシ−ベンジルエステル
2−クロロ−6−フルオロ−4−エトキシ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび臭化エチルから調製して、生成物を帯黄色油状物(209mg、60%)として得た。MS(EI):204.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2−クロロ−6−フルオロ−4−エトキシ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(418mg;94%)として得た。MS(ISP):462.4(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−エトキシ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(205mg;64%)として得た。MS(ISP):345.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−ブトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル
4−ブトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび臭化ブチルから調製して、生成物を帯黄色油状物(277mg、70%)として得た。MS(EI):232.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、4−ブトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(505mg;90%)として得た。MS(ISP):490.4(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(4−ブトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(286mg;73%)として得た。MS(ISP):373.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−アリルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル
4−アリルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび臭化アリルから調製して、生成物を帯黄色油状物(221mg、60%)として得た。MS(EI):216.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、4−アリルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(405mg;87%)として得た。MS(ISP):474.4(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(4−アリルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(242mg;78%)として得た。MS(ISP):357.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−6−フルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル
2−クロロ−6−フルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよびプロパルギルブロミドから調製して、生成物を帯黄色油状物(212mg、58%)として得た。MS(EI):214.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2−クロロ−6−フルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(357mg;80%)として得た。MS(ISP):472.3(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(203mg;74%)として得た。MS(ISP):355.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−6−フルオロ4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルエステル
2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび(2−ブロモメチル)メチルエーテルから調製して、生成物を帯黄色油状物(209mg、52%)として得た。MS(EI):234.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(370mg;89%)として得た。MS(ISP):492.3(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(214mg;75%)として得た。MS(ISP):375.4(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルエステル
2−クロロ−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよびトルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステルから調製して、生成物を帯黄色油状物(382mg、90%)として得た。MS(EI):248.1(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2−クロロ−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(576mg;77%)として得た。MS(ISP):506.4(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(254mg;56%)として得た。MS(ISP):389.3(M+H)+
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−6−フルオロ4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルエステル
2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルアルコール:
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシメチル−フェノールおよび4−クロロメチル2−チアゾールから調製して、生成物を帯黄色油状物(421mg、86%)として得た。MS(EI):287.0(M)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジルアルコールおよび(R)−4−クロロカルボニル−3−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、生成物を無色油状物(582mg;75%)として得た。MS(ISP):528.2(M+NH4)+
この化合物を、実施例179に記載された手順に従って、(R)−2−エチル−ピペラジン−1,4−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンジル)エステルから調製して、生成物を無色油状物(413mg;89%)として得た。MS(ISP):428.5(M+H)+
下記の活性成分を含有する錠剤を、従来の方法で製造できた。
下記の活性成分を含有するカプセルを、従来の方法で製造できた。
注射溶液は下記の組成物を有することができた。
Claims (22)
- 式(I):
R1およびR2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択されるか、または、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりアルキルで置換されている3〜8員の炭素環式環を形成し;
R3およびR4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択され;
A1は、酸素またはイオウであり、ここで、A1が酸素であり、かつA2が非置換フェニルである場合、R1、R2、R3およびR4のうちの1つは、水素ではなく;
A2は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであって、各々は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルケニルオキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルケニルオキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルコキシは、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、1〜3個のハロゲンで置換されているアルコキシ、チオフェニル、アリール、アミノ、アルキルカルボニル、およびアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
あるいは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの2個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されている5〜7員の炭素環式環を形成しており;
nは、1または2であり;そして
mは、0または1である〕
で示される化合物、またはそれらの薬学的に使用しうる塩〔但し、2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸(4−ニトロフェニル)メチルエステル、1−ピペラジンカルボン酸(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルエステル、N−(p−ニトロベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン、N−(p−クロロ−ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン、シクロプロピルメトキシカルボニル−1−ピペラジン、2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、シクロヘキシルメチル−1−ピペラジンカルボキシレート、シクロペンチルメチル−1−ピペラジンカルボキシレート、1,1−ジシクロヘキシルメチル−1−ピペラジンカルボキシレート、9−アントラセニルメチル−1−ピペラジンカルボキシレート、2−エトキシベンジル−1−ピペラジンカルボキシレート、および4−(p−メトキシベンジルオキシカルボニル)ピペラジンを除く〕。 - R1およびR2が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択されるか、または、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりアルキルで置換されている3〜8員の炭素環式環を形成し;
R3およびR4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択され;
A1が、酸素またはイオウであり、ここで、A1が酸素であり、かつA2が非置換フェニルである場合、R1、R2、R3およびR4の1つは、水素ではなく;
A2が、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであって、各々が、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルおよびカルバモイルから独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルが、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
あるいは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの2個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されている5〜7員の炭素環式環を形成しており;
nが、1または2であり;そして
mが0である、
請求項1記載の化合物。 - R3およびR4が、水素およびアルキルから独立して選択される、請求項1または2記載の化合物。
- R3およびR4が水素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3およびR4がメチルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3およびR4の1つが、メチルまたはエチルであり、他方が水素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- A1が酸素である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- A1がイオウである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R1およびR2が、水素、アルキルおよびアリールから独立して選択される、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- A2が、ハロゲン、アルコキシ、カルバモイルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシおよびアルケニルオキシが、アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- A2が、フッ素、塩素、ジフルオロメトキシ、プロポキシ、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ、2−プロペニルオキシ、5−ペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−プロピニルオキシおよびNH(R′)―C(O)−O−から独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、R′が、イソプロピル、ベンジルまたはtert−ブチルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- S−4−〔(2−プロピルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;S−4−〔(ベンジルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;S−4−〔(tert−ブチルアミノ)カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−1−チオカルボキシレート;2,6−ジフルオロ−4−ジフルオロメトキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−4−ジフルオロメトキシシベンジル 2−エチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2,6−ジフルオロ−4−プロポキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
シス−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
2−フルオロ−5−(2−プロペニル)オキシベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−フルオロ−5−ペンチルオキシベンジル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(シクロプロピルメチル)オキシ−2−フルオロベンジル シス−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−シクロプロピルメトキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−プロポキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−アリルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2,6−ジフルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−シクロプロピルメトキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−プロポキシ−ベンジルエステル;
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 4−アリルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルエステル;および
(R)−2−エチル−ピペラジン−1−カルボン酸 2−クロロ−6−フルオロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジルエステル
から選択される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 摂食障害および肥満の治療および予防用医薬品の製造のための、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 摂食障害および肥満の治療および予防用の請求項16記載の医薬組成物。
- リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者における、肥満の治療および予防用医薬品の製造における、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物の使用。
- リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項19記載の使用。
- さらに、リパーゼ阻害剤の治療的有効量を含む、請求項16記載の医薬組成物。
- リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項21記載の医薬組成物。
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