JP3830975B2 - ３―イソクロマノンを調製するプロセス - Google Patents
３―イソクロマノンを調製するプロセス Download PDFInfo
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Description
本発明は、化学プロセスに関する。より詳細には、ある種の農業用製品の製造に有用な3-イソクロマノンを調製するプロセスに関する。
3-イソクロマノンは、周知化合物であり、そしてその多くの調製プロセスは、化学文献に記述されている。例えば、それは、(i)硫酸および無水酢酸中の過酸化水素を用いた(Syn.Commun.２[1972]、139；Synthesis[1973]、107)またはトリフルオロ酢酸と組み合わせた3-クロロパーオキシ安息香酸を用いた(Syn.Commun.９[1989]、829)2-インダノンのBaeyer-Villiger酸化；(ii)(a)トリエチルアミン中のエチルクロロホルメートでの処理および(b)ホウ水素化ナトリウムでの処理により、2-メトキシカルボニルメチル安息香酸から(Chem.Pharm.Bull.16[1968]、492、496)；または(iii)イソクロマン-3-オールおよび三酸化クロムから(Tet.lett.[1973]、2359)調製され得る。o-トリル酢酸をN-ブロモスクシンイミドを用いて臭素化することに続いて、そのように形成した2-ブロモメチルフェニル酢酸をエタノール中で水酸化カリウムと共に沸騰させることによる閉環により、3-イソクロマノンを調製することもまた、知られている(Zh.Org.Khim.[1973]９(10)、2145-9)。このプロセスの欠点は、高価なハロゲン源にあり、これによって、このプロセスは、工業規模では魅力的ではなくなる。
本発明の１局面によれば、3-イソクロマノンを調製するプロセスが提供され、このプロセスは、以下の工程を包含する：
(a)遊離ラジカル開始剤の存在下にて、o-トリル酢酸を塩化スルフリルと反応させること；および
(b)このように形成した2-クロロメチルフェニル酢酸を塩基で処理すること。
このプロセスは、以下の反応図式により表わされる：
このプロセスの工程(a)は、好都合には、高温(適切には、50℃〜90℃(例えば、60℃〜80℃))で、これらの反応物に不活性な溶媒(例えば、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン)またはハロゲン化芳香族炭化水素(例えば、フルオロベンゼンまたはクロロベンゼン))中にて行われる。
いずれの量の塩化スルフリルも使用できるが、効率のために、o-トリル酢酸１モルあたり、少なくとも１モルの塩化スルフリル、好ましくは、1.5モルまでモル過剰の塩化スルフリル、例えば、1.2モルまでモル過剰の塩化スルフリルを使用するのが、望ましい。典型的には、o-トリル酢酸１モルあたり、約1.1モルの塩化スルフリルが使用される。
この遊離ラジカル開始剤は、適切な熱源または光源、あるいは遊離ラジカル反応を開始するのに使用されるタイプの化学化合物(例えば、過酸化物、過酸またはアゾ化合物)であり得る。2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)は、特に適切である。使用するAIBNの量は、典型的には、o-トリル酢酸１モルあたり、0.01〜0.1モル、例えば、0.01〜0.05モルである。
このプロセスの工程(b)では、いずれの適切な塩基(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム))も使用できる。しかしながら、本発明のプロセスの利点は、穏やかな塩基(例えば、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、重炭酸カリウム))が使用できることにある。この場合には、この2-クロロメチルフェニル酢酸の閉環を助けるために、触媒を使用するのが有益であり得る。それゆえ、触媒量のヨウ化物(例えば、アルカリ金属ヨウ化物、典型的には、ヨウ化カリウム)は、実用的に有用であることが分かっている。生成物の結晶化の問題を回避するために、40℃〜80℃、適切には、50℃〜70℃、典型的には、約60℃の温度で、工程(a)の生成物を塩基で処理することが適切である。
これらのプロセスの両工程は、新規であり、そして別個に、本発明の一部を形成する。
それゆえ、本発明の他の局面によれば、2-クロロメチルフェニル酢酸を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、遊離ラジカル開始剤の存在下にて、o-トリル酢酸を塩化スルフリルと反応させる工程を包含する。
適切には、この反応は、50℃〜90℃の温度(例えば、60℃〜80℃の温度)で、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒(例えば、フルオロベンゼン溶媒)中にて行われる。
使用する塩化スルフリルの量は、適切には、o-トリル酢酸１モルあたり、１〜1.2モルの範囲である。この遊離ラジカル開始剤は、好ましくは、2,2'-アゾビスイソブチロニトリルである。
このo-トリル酢酸出発物質は、市販されている公知化合物である。
本発明のさらに他の局面では、3-イソクロマノンを調製するプロセスが提供され、このプロセスは、2-クロロメチルフェニル酢酸を塩基で処理することを包含する。
適切には、この塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物であるが、好ましくは、アルカリ金属重炭酸塩、特に、重炭酸カリウムである。好ましい実施態様では、このプロセスは、触媒量のアルカリ金属ヨウ化物(典型的には、ヨウ化カリウム)を用いて、40℃〜80℃の温度、さらに好ましくは、50℃〜70℃の温度、典型的には、約60℃で行われる。
本発明のこの特定の局面では、この2-クロロメチルフェニル酢酸は、工程(a)で記述のプロセスまたはいずれかの他の方法により、調製し得る。それを、工程(a)で記述のように調製する場合、それは、所望ならば、まず単離されて再結晶できるか、または「１ポット」プロセスで直接使用できる。
典型的な１ポットプロセスでは、フルオロベンゼンまたはクロロベンゼン中のo-トリル酢酸スラリーは、蒸留されて、任意の水が除去され、そしてその温度は、60〜80℃に低下させられる。３〜４時間にわたって、化学開始剤(例えば、AIBN)が添加され、続いて、塩化スルフリルが添加される。この反応の進行は、ガスクロマトグラフィーを用いて、適切な間隔で、この反応混合物の試料を分析することにより、追跡される。反応の終了時点で、この塩基(好ましくは、重炭酸カリウム)の水溶液が、必要に応じて、ヨウ化物触媒および固体塩基の添加と共に、ゆっくりと添加される。この反応混合物は、約60℃で約１時間にわたって撹拌され、この間、試料は、分析に供される。反応が完結すると、これらの有機層および水層は分離され、その有機層は、共沸蒸留により乾燥され、そしてその生成物は、冷却すると、沈殿する。
本発明のプロセスは、2-ハロメチルフェニル酢酸中間体の調製のための安価で便利なハロゲン源(塩化スルフリル)および環化のための穏やかな塩基(重炭酸カリウム)を用いて、3-イソクロマノンを工業規模で調製することが可能となる。
3-イソクロマノンは、とりわけ、農業用製品、特に、strobilurin型の殺菌剤、例えば、EP-A-278595に記述のものの製造における中間体として有用である。
本発明は、以下の実施例により例示され、ここで：
NMR＝核磁気共鳴
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
ｓ＝一重項 ｍ＝多重項
ｇ＝グラム kg＝キログラム
GC＝ガスクロマトグラフィー
ml＝ミリリットル ｌ＝リットル
mol＝モル ℃＝摂氏度
AIBN＝2,2'-アゾビスイソブチロニトリル mp＝融点
実施例１
o-トリル酢酸(98％で750ｇ、4.89mol)およびフルオロベンゼン(1323ml)を、機械撹拌機、オイル循環機、還流冷却器、窒素パージおよび出口(これは、塩化水素蒸気を除去するための苛性気体清浄装置に接続されている)を備えた５リットルのジャケット付き容器に充填した。このスラリーを沸点まで加熱し、フルオロベンゼンを大気圧で蒸留して(200ml)、水を除去した。この容器に、追加のフルオロベンゼン(100ml)を添加し、そして蒸留して、この水の除去を完結させた。乾燥した溶液を冷却し、そして窒素下にて一晩撹拌した。
このフルオロベンゼンおよび結晶性固形物を80℃まで再加熱し、そしてAIBN(11.3ｇ)を添加した。ペリスタポンプ(peristaltic pump)を用いて、４時間にわたって、塩化スルフリル(97％強度で680.3ｇ、4.89moｌ)を添加し、そしてこの反応溶液を、80℃で１時間撹拌した。次いで、それを冷却し、そして窒素下にて室温で２日間放置した。この混合物から、少量の試料を除去し、さらに多くの溶媒で希釈し、そしてGCにより分析した。これにより、出発物質の40％の存在が明らかとなった。結晶性物質を含有するこの反応溶液を、80℃まで再加熱した。追加の塩化スルフリルを充填し(97％強度で68ｇ、0.489mol)、そして80℃で１時間撹拌を継続した。GCによる分析により、出発物質23.5％の存在が明らかとなった。
この反応溶液を約45℃まで冷却し、飽和重炭酸カリウム溶液(908ｇ)をゆっくりと添加して、二酸化炭素の早すぎる発生を回避した。ヨウ化カリウム(3.3ｇ)を添加し、続いて、固形状重炭酸カリウム(430.5ｇ、4.3mol)を少しずつ添加して、最終pHを７〜８にした。水(750ｇ)を添加し、この反応混合物を15分間撹拌して、無機物質を溶解させ、次いで、沈降させた。この水層および有機層を分離し、60℃でフルオロベンゼン(２×500ｇ)を用いて、この水層から、任意の残留有機物質を抽出し、次いで、この有機物質を合わせ、そして一晩冷却させた。
大気圧蒸留により、この有機物質から、フルオロベンゼン(1058ｇ)を除去し、この有機溶液を約80℃で維持しつつ、メチルシクロヘキサン(1075ｇ)を充填した。次いで、この溶液を冷却させ、一旦、結晶化が開始すると、その温度を約２℃まで低下させた。結晶化した3-イソクロマノンを濾過により単離し、メチルシクロヘキサン(300ｇ)で洗浄し、そして乾燥吸引した：96.3％の強度で453.7ｇ(436.91ｇ、100％)；収率60.4％；m.p.82.4〜83.8℃。
実施例２
フルオロベンゼン(76.7ｇ)中のo-トリル酢酸(98％強度で50ｇ、0.326mol)を共沸蒸留により乾燥し、そして60℃まで冷却した。その温度を60〜62℃に維持しつつ、AIBN(2.13ｇ、0.013mol)を一度に添加し、続いて、塩化スルフリル(97％強度で49.8ｇ、0.358mol)を３時間にわたって添加した。この混合物から少量の試料を除去し、さらに多くの溶媒で希釈し、そしてGCにより分析した。これにより、出発物質であるo-トリル酢酸10％の存在が明らかとなった。
この反応混合物に、重炭酸カリウム(60.6ｇ、0.121mol)の20％水溶液をゆっくりと添加し、続いて、ヨウ化カリウム(0.22ｇ)を添加し、次いで、固形状の重炭酸カリウム(20.95ｇ、0.209mol)をゆっくりと添加した。60℃で１時間にわたり、撹拌を継続した。60℃で、追加の固形状重炭酸カリウム(7.9ｇ)を添加し、撹拌を、さらに15分間継続した。この反応混合物を放置し、そして窒素下にて、一晩にわたり、室温まで冷却した。次いで、それを65℃まで暖め、その水層および有機層を分離した。この有機層をフルオロベンゼン(50ml)で希釈し、これを、この分離器を洗浄するのに使用し、そして共沸蒸留により乾燥した。60〜65℃でシクロヘキサンをゆっくりと添加した後、この生成物は、冷却すると、沈殿した。この温度を約５℃まで低下させ、これらの固形物を濾過し、そして吸引乾燥して、3-イソクロマノン27.18ｇ(100重量％)を得た；収率56.3％；mp79〜80℃。
実施例３
１リットルの３ッ口フラスコに、o-トリル酢酸(98％強度で150ｇ、0.979mol)およびフルオロベンゼン(280ml)を充填した。これらの内容物を加熱して、共沸蒸留により水を除去し、そして留出物50mlを集めた。窒素ブランケット下にて冷却した後、このフラスコの内容物を78℃まで加熱し、そしてAIBN(2.25ｇ)を添加した。この温度を78〜80℃に保持しつつ、窒素ブランケット下にて、3.5時間にわたり、塩化スルフリル(97％強度で204.3ｇ、1.468mol)をゆっくりと添加した。この塩化スルフリルを添加した後、撹拌を、80℃で１時間継続した。排気ガス(SO2およびHCl)を、水および苛性ソーダ溶液(120ｇ)で洗い落とした。この混合物から少量の試料を除去し、さらに多くの溶媒で希釈し、そしてGCにより分析した。これにより、イソクロマノン44.35％および一塩素化および二塩素化出発物質54.78％の存在が明らかとなった。この反応混合物を、80℃でさらに１時間撹拌した後、それを、窒素ブランケット下にて、一晩冷却させた。次いで、それを60℃まで再加熱して、結晶性物質を再溶解し、そして45℃まで冷却した。ヨウ化カリウム(0.66ｇ)を添加し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム溶液(165ml)および固形状重炭酸ナトリウム(143.4ｇ)をゆっくりと添加した。以後、この混合物を60℃まで加熱し、そして３時間撹拌し続けた。
この有機層および水層を60℃で分離した。この水層から、残留有機物質をフルオロベンゼン(２×100ml)で抽出し、そして主な有機層と合わせた。蒸留(50℃、＞200mmHg)により、この有機物質からフルオロベンゼン(238ｇ)を除去し、そしてメチルシクロヘキサン(238ml)を60℃で添加した。80℃まで加熱した後、この透明な有機溶液を室温まで冷却すると、生成物は、約50℃で結晶化し始めた。この最終の橙色スラリーを、氷/塩浴を用いて、−10℃まで冷却し、そして−10℃〜−５℃で２時間保持した。次いで、この生成物を濾過し、そして吸引乾燥した：81.2％強度で87.1ｇ(70.73ｇ、100％)；収率48.8％。
実施例４
本実施例は、異なる後処理(work-up)操作を用いた、再結晶2-クロロメチルフェニル酢酸からの3-イソクロマノンの調製を例示する。
o-トリル酢酸(100ｇ)を、窒素ブランケット下にて、フルオロベンゼン(153.4ｇ)にスラリー化し、そして還流状態まで加熱した。次いで、この反応混合物に、追加量のフルオロベンゼン(100ml)を添加し、この溶液を、大気圧下にて、85〜90℃で、共沸蒸留により、乾燥した。次いで、この反応混合物を80℃まで冷却し、そしてこの容器に、AIBN(2.14ｇ)を一度に充填した。次いで、還流している反応混合物(その温度は、80〜85℃で維持した)に、３時間にわたって、塩化スルフリル(105.55ｇ)を添加し、この反応の進行を、1H NMRによって、綿密に追跡した。分析によって、この時点では、2-クロロメチルフェニル酢酸への転化率が約80％であることが明らかとなった。この添加が完結した後、この反応混合物をゆっくりと室温まで冷却させ、最終的に、０〜５℃まで冷却した。この沈殿物を吸引により濾過し、n-ヘキサン(70ｇ)で洗浄し、そしてフィルター上で引き乾燥して、微細な灰白色の粉末(75.73ｇ)を得た；1H NMR(CDCl3)δ3.8(s、2H)；4.6(s、2H)；7.2〜7.5(m、4H)ppm；mp114.5〜117.1℃；定量収率62.15％；1H NMRによる強度％95.7％。
この2-クロロメチルフェニル酢酸の試料を、トルエンから再結晶し、続いて、熱濾過して、強度97.75％の白色固形物を得た。
逆押し流し後処理
2-クロロメチルフェニル酢酸(97.75％強度；10ｇ)を、約20分間にわたって、70℃で、フルオロベンゼン(20.6ｇ)に溶解した。この反応混合物のpHは、この添加の過程において、７〜８であると分かった。次いで、この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(10ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でのシクロヘキサン(20ｇ)のゆっくりとした添加により、無色の溶液を得、これを、次いで、室温までゆっくりと冷却した。０〜５℃までさらに冷却することにより、白色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(11.5ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(6.60ｇ)まで空気中で乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H)；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率83.9％；化学収率94.8％；定量HPLCによる％強度99.7％。
酸押し流し後処理
2-クロロメチルフェニル酢酸(97.75％強度；10ｇ)を、70℃で、フルオロベンゼン(12.6ｇ)に溶解し、塩酸水溶液(18％強度；6.45ｇ)を一度に添加した。この反応混合物を、70〜80℃で30分間撹拌した。次いで、重炭酸カリウム溶液(20％強度；10.15ｇ)をゆっくりと添加し、続いて、固形状重炭酸カリウム(6.7ｇ)を少しずつ添加した。次いで、この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(10ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でのシクロヘキサン(20ｇ)のゆっくりとした添加により、無色の溶液が得られ、これを、次いで、室温までゆっくりと冷却した。０〜５℃までさらに冷却することにより、白色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(ll.5ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(6.45ｇ)まで空気乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H)；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率81.9％；化学収率99.1％；定量HPLCによる％強度99.61％。
実施例５
本実施例は、異なる後処理操作による「塩素化最終」混合物の形状での2-クロロメチルフェニル酢酸からの3-イソクロマノンの調製を例示する。
o-トリル酢酸(101kg；97.5％強度)を、454lのガラスライン容器にて、フルオロベンゼン(137kg)中でスラリー化し、この溶液を80℃まで加熱した。この溶液について、水分含量の分析を行ったところ、0.2％未満であることが分かった。従って、共沸乾燥は不要であった。次いで、フルオロベンゼン(25kg)に溶解したAIBN(２kg)を、30分間にわたって、計量ポンプにより充填した。これに続いて、この反応混合物(その温度は、75〜80℃で維持した)に、４時間にわたって、塩化スルフリル(64.51；108kg；98.5％強度)を添加した。この添加は、このバッチを68℃から75℃まで再加熱するように、２回停止した。この添加の終了時点で、この反応混合物をサンプリングして、「塩素化最終」混合物を得た。
逆押し流し後処理
この「塩素化最終」混合物の試料(100ml；0.2586mol)を65〜70℃まで加熱し、この溶液のアリコートを、60℃で1.5時間にわたって、重炭酸カリウムの撹拌溶液(20％強度；207.09ｇ)に添加した。添加の終わりに、水(40ｇ)を充填した。次いで、この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(40ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でシクロヘキサン(61.4ｇ)をゆっくりと添加することにより、暗赤色の溶液を得、次いでこれを室温までゆっくりと冷却した。冷却は、いくらかのフルオロベンゼンが長時間の添加中に大気中に失われたので、フルオロベンゼンのレベル(25ｇ)を調整した後に行った。さらに０〜５℃まで冷却することにより、ベージュ色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(26ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(19.99ｇ)まで空気乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H)；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率51.45％；化学収率69.46％；定量HPLCによる％強度98.51％。
別の逆押し流し後処理
この「塩素化最終」混合物の試料(100ml；0.2586mol)を65〜70℃まで加熱し、この溶液のアリコートを、60℃で30分間にわたって、重炭酸カリウム溶液(20％強度；48.54ｇ)中の重炭酸カリウム(32ｇ)の撹拌スラリーに添加した。この添加の終了時点で、水(40g)を充填した。次いで、この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(40ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でシクロヘキサン(61.4ｇ)をゆっくりと添加することにより、暗赤色の溶液を得、次いで、これを、室温までゆっくりと冷却した。０〜５℃までさらに冷却することにより、ベージュ色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(26ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(25.07ｇ)まで空気乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率61.43％；化学収率69.15％；定量HPLCによる％強度93.78％。
酸押し流し後処理
この「塩素化最終」混合物の試料(100ml；0.2586mol)を65〜70℃まで加熱し、そしてヨウ化カリウム(0.18ｇ)を一度に添加した。次いで、重炭酸カリウム溶液(20％強度；48.54ｇ)をゆっくりと添加し、続いて、固形状重炭酸カリウム(32ｇ)を少しずつ添加した。この添加の終了時点で、水(40ｇ)を充填した。この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(40ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でシクロヘキサン(61.4ｇ)をゆっくりと添加することにより、暗赤色の溶液を得、これを、次いで、室温までゆっくりと冷却した。０〜５℃までさらに冷却することにより、ベージュ色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(26ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(24.74ｇ)まで空気乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H)；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率60.5％；定量HPLCによる％強度93.60％。
3-イソクロマノンは、周知化合物であり、そしてその多くの調製プロセスは、化学文献に記述されている。例えば、それは、(i)硫酸および無水酢酸中の過酸化水素を用いた(Syn.Commun.２[1972]、139；Synthesis[1973]、107)またはトリフルオロ酢酸と組み合わせた3-クロロパーオキシ安息香酸を用いた(Syn.Commun.９[1989]、829)2-インダノンのBaeyer-Villiger酸化；(ii)(a)トリエチルアミン中のエチルクロロホルメートでの処理および(b)ホウ水素化ナトリウムでの処理により、2-メトキシカルボニルメチル安息香酸から(Chem.Pharm.Bull.16[1968]、492、496)；または(iii)イソクロマン-3-オールおよび三酸化クロムから(Tet.lett.[1973]、2359)調製され得る。o-トリル酢酸をN-ブロモスクシンイミドを用いて臭素化することに続いて、そのように形成した2-ブロモメチルフェニル酢酸をエタノール中で水酸化カリウムと共に沸騰させることによる閉環により、3-イソクロマノンを調製することもまた、知られている(Zh.Org.Khim.[1973]９(10)、2145-9)。このプロセスの欠点は、高価なハロゲン源にあり、これによって、このプロセスは、工業規模では魅力的ではなくなる。
本発明の１局面によれば、3-イソクロマノンを調製するプロセスが提供され、このプロセスは、以下の工程を包含する：
(a)遊離ラジカル開始剤の存在下にて、o-トリル酢酸を塩化スルフリルと反応させること；および
(b)このように形成した2-クロロメチルフェニル酢酸を塩基で処理すること。
このプロセスは、以下の反応図式により表わされる：
いずれの量の塩化スルフリルも使用できるが、効率のために、o-トリル酢酸１モルあたり、少なくとも１モルの塩化スルフリル、好ましくは、1.5モルまでモル過剰の塩化スルフリル、例えば、1.2モルまでモル過剰の塩化スルフリルを使用するのが、望ましい。典型的には、o-トリル酢酸１モルあたり、約1.1モルの塩化スルフリルが使用される。
この遊離ラジカル開始剤は、適切な熱源または光源、あるいは遊離ラジカル反応を開始するのに使用されるタイプの化学化合物(例えば、過酸化物、過酸またはアゾ化合物)であり得る。2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)は、特に適切である。使用するAIBNの量は、典型的には、o-トリル酢酸１モルあたり、0.01〜0.1モル、例えば、0.01〜0.05モルである。
このプロセスの工程(b)では、いずれの適切な塩基(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム))も使用できる。しかしながら、本発明のプロセスの利点は、穏やかな塩基(例えば、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、重炭酸カリウム))が使用できることにある。この場合には、この2-クロロメチルフェニル酢酸の閉環を助けるために、触媒を使用するのが有益であり得る。それゆえ、触媒量のヨウ化物(例えば、アルカリ金属ヨウ化物、典型的には、ヨウ化カリウム)は、実用的に有用であることが分かっている。生成物の結晶化の問題を回避するために、40℃〜80℃、適切には、50℃〜70℃、典型的には、約60℃の温度で、工程(a)の生成物を塩基で処理することが適切である。
これらのプロセスの両工程は、新規であり、そして別個に、本発明の一部を形成する。
それゆえ、本発明の他の局面によれば、2-クロロメチルフェニル酢酸を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、遊離ラジカル開始剤の存在下にて、o-トリル酢酸を塩化スルフリルと反応させる工程を包含する。
適切には、この反応は、50℃〜90℃の温度(例えば、60℃〜80℃の温度)で、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒(例えば、フルオロベンゼン溶媒)中にて行われる。
使用する塩化スルフリルの量は、適切には、o-トリル酢酸１モルあたり、１〜1.2モルの範囲である。この遊離ラジカル開始剤は、好ましくは、2,2'-アゾビスイソブチロニトリルである。
このo-トリル酢酸出発物質は、市販されている公知化合物である。
本発明のさらに他の局面では、3-イソクロマノンを調製するプロセスが提供され、このプロセスは、2-クロロメチルフェニル酢酸を塩基で処理することを包含する。
適切には、この塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物であるが、好ましくは、アルカリ金属重炭酸塩、特に、重炭酸カリウムである。好ましい実施態様では、このプロセスは、触媒量のアルカリ金属ヨウ化物(典型的には、ヨウ化カリウム)を用いて、40℃〜80℃の温度、さらに好ましくは、50℃〜70℃の温度、典型的には、約60℃で行われる。
本発明のこの特定の局面では、この2-クロロメチルフェニル酢酸は、工程(a)で記述のプロセスまたはいずれかの他の方法により、調製し得る。それを、工程(a)で記述のように調製する場合、それは、所望ならば、まず単離されて再結晶できるか、または「１ポット」プロセスで直接使用できる。
典型的な１ポットプロセスでは、フルオロベンゼンまたはクロロベンゼン中のo-トリル酢酸スラリーは、蒸留されて、任意の水が除去され、そしてその温度は、60〜80℃に低下させられる。３〜４時間にわたって、化学開始剤(例えば、AIBN)が添加され、続いて、塩化スルフリルが添加される。この反応の進行は、ガスクロマトグラフィーを用いて、適切な間隔で、この反応混合物の試料を分析することにより、追跡される。反応の終了時点で、この塩基(好ましくは、重炭酸カリウム)の水溶液が、必要に応じて、ヨウ化物触媒および固体塩基の添加と共に、ゆっくりと添加される。この反応混合物は、約60℃で約１時間にわたって撹拌され、この間、試料は、分析に供される。反応が完結すると、これらの有機層および水層は分離され、その有機層は、共沸蒸留により乾燥され、そしてその生成物は、冷却すると、沈殿する。
本発明のプロセスは、2-ハロメチルフェニル酢酸中間体の調製のための安価で便利なハロゲン源(塩化スルフリル)および環化のための穏やかな塩基(重炭酸カリウム)を用いて、3-イソクロマノンを工業規模で調製することが可能となる。
3-イソクロマノンは、とりわけ、農業用製品、特に、strobilurin型の殺菌剤、例えば、EP-A-278595に記述のものの製造における中間体として有用である。
本発明は、以下の実施例により例示され、ここで：
NMR＝核磁気共鳴
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
ｓ＝一重項 ｍ＝多重項
ｇ＝グラム kg＝キログラム
GC＝ガスクロマトグラフィー
ml＝ミリリットル ｌ＝リットル
mol＝モル ℃＝摂氏度
AIBN＝2,2'-アゾビスイソブチロニトリル mp＝融点
実施例１
o-トリル酢酸(98％で750ｇ、4.89mol)およびフルオロベンゼン(1323ml)を、機械撹拌機、オイル循環機、還流冷却器、窒素パージおよび出口(これは、塩化水素蒸気を除去するための苛性気体清浄装置に接続されている)を備えた５リットルのジャケット付き容器に充填した。このスラリーを沸点まで加熱し、フルオロベンゼンを大気圧で蒸留して(200ml)、水を除去した。この容器に、追加のフルオロベンゼン(100ml)を添加し、そして蒸留して、この水の除去を完結させた。乾燥した溶液を冷却し、そして窒素下にて一晩撹拌した。
このフルオロベンゼンおよび結晶性固形物を80℃まで再加熱し、そしてAIBN(11.3ｇ)を添加した。ペリスタポンプ(peristaltic pump)を用いて、４時間にわたって、塩化スルフリル(97％強度で680.3ｇ、4.89moｌ)を添加し、そしてこの反応溶液を、80℃で１時間撹拌した。次いで、それを冷却し、そして窒素下にて室温で２日間放置した。この混合物から、少量の試料を除去し、さらに多くの溶媒で希釈し、そしてGCにより分析した。これにより、出発物質の40％の存在が明らかとなった。結晶性物質を含有するこの反応溶液を、80℃まで再加熱した。追加の塩化スルフリルを充填し(97％強度で68ｇ、0.489mol)、そして80℃で１時間撹拌を継続した。GCによる分析により、出発物質23.5％の存在が明らかとなった。
この反応溶液を約45℃まで冷却し、飽和重炭酸カリウム溶液(908ｇ)をゆっくりと添加して、二酸化炭素の早すぎる発生を回避した。ヨウ化カリウム(3.3ｇ)を添加し、続いて、固形状重炭酸カリウム(430.5ｇ、4.3mol)を少しずつ添加して、最終pHを７〜８にした。水(750ｇ)を添加し、この反応混合物を15分間撹拌して、無機物質を溶解させ、次いで、沈降させた。この水層および有機層を分離し、60℃でフルオロベンゼン(２×500ｇ)を用いて、この水層から、任意の残留有機物質を抽出し、次いで、この有機物質を合わせ、そして一晩冷却させた。
大気圧蒸留により、この有機物質から、フルオロベンゼン(1058ｇ)を除去し、この有機溶液を約80℃で維持しつつ、メチルシクロヘキサン(1075ｇ)を充填した。次いで、この溶液を冷却させ、一旦、結晶化が開始すると、その温度を約２℃まで低下させた。結晶化した3-イソクロマノンを濾過により単離し、メチルシクロヘキサン(300ｇ)で洗浄し、そして乾燥吸引した：96.3％の強度で453.7ｇ(436.91ｇ、100％)；収率60.4％；m.p.82.4〜83.8℃。
実施例２
フルオロベンゼン(76.7ｇ)中のo-トリル酢酸(98％強度で50ｇ、0.326mol)を共沸蒸留により乾燥し、そして60℃まで冷却した。その温度を60〜62℃に維持しつつ、AIBN(2.13ｇ、0.013mol)を一度に添加し、続いて、塩化スルフリル(97％強度で49.8ｇ、0.358mol)を３時間にわたって添加した。この混合物から少量の試料を除去し、さらに多くの溶媒で希釈し、そしてGCにより分析した。これにより、出発物質であるo-トリル酢酸10％の存在が明らかとなった。
この反応混合物に、重炭酸カリウム(60.6ｇ、0.121mol)の20％水溶液をゆっくりと添加し、続いて、ヨウ化カリウム(0.22ｇ)を添加し、次いで、固形状の重炭酸カリウム(20.95ｇ、0.209mol)をゆっくりと添加した。60℃で１時間にわたり、撹拌を継続した。60℃で、追加の固形状重炭酸カリウム(7.9ｇ)を添加し、撹拌を、さらに15分間継続した。この反応混合物を放置し、そして窒素下にて、一晩にわたり、室温まで冷却した。次いで、それを65℃まで暖め、その水層および有機層を分離した。この有機層をフルオロベンゼン(50ml)で希釈し、これを、この分離器を洗浄するのに使用し、そして共沸蒸留により乾燥した。60〜65℃でシクロヘキサンをゆっくりと添加した後、この生成物は、冷却すると、沈殿した。この温度を約５℃まで低下させ、これらの固形物を濾過し、そして吸引乾燥して、3-イソクロマノン27.18ｇ(100重量％)を得た；収率56.3％；mp79〜80℃。
実施例３
１リットルの３ッ口フラスコに、o-トリル酢酸(98％強度で150ｇ、0.979mol)およびフルオロベンゼン(280ml)を充填した。これらの内容物を加熱して、共沸蒸留により水を除去し、そして留出物50mlを集めた。窒素ブランケット下にて冷却した後、このフラスコの内容物を78℃まで加熱し、そしてAIBN(2.25ｇ)を添加した。この温度を78〜80℃に保持しつつ、窒素ブランケット下にて、3.5時間にわたり、塩化スルフリル(97％強度で204.3ｇ、1.468mol)をゆっくりと添加した。この塩化スルフリルを添加した後、撹拌を、80℃で１時間継続した。排気ガス(SO2およびHCl)を、水および苛性ソーダ溶液(120ｇ)で洗い落とした。この混合物から少量の試料を除去し、さらに多くの溶媒で希釈し、そしてGCにより分析した。これにより、イソクロマノン44.35％および一塩素化および二塩素化出発物質54.78％の存在が明らかとなった。この反応混合物を、80℃でさらに１時間撹拌した後、それを、窒素ブランケット下にて、一晩冷却させた。次いで、それを60℃まで再加熱して、結晶性物質を再溶解し、そして45℃まで冷却した。ヨウ化カリウム(0.66ｇ)を添加し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム溶液(165ml)および固形状重炭酸ナトリウム(143.4ｇ)をゆっくりと添加した。以後、この混合物を60℃まで加熱し、そして３時間撹拌し続けた。
この有機層および水層を60℃で分離した。この水層から、残留有機物質をフルオロベンゼン(２×100ml)で抽出し、そして主な有機層と合わせた。蒸留(50℃、＞200mmHg)により、この有機物質からフルオロベンゼン(238ｇ)を除去し、そしてメチルシクロヘキサン(238ml)を60℃で添加した。80℃まで加熱した後、この透明な有機溶液を室温まで冷却すると、生成物は、約50℃で結晶化し始めた。この最終の橙色スラリーを、氷/塩浴を用いて、−10℃まで冷却し、そして−10℃〜−５℃で２時間保持した。次いで、この生成物を濾過し、そして吸引乾燥した：81.2％強度で87.1ｇ(70.73ｇ、100％)；収率48.8％。
実施例４
本実施例は、異なる後処理(work-up)操作を用いた、再結晶2-クロロメチルフェニル酢酸からの3-イソクロマノンの調製を例示する。
o-トリル酢酸(100ｇ)を、窒素ブランケット下にて、フルオロベンゼン(153.4ｇ)にスラリー化し、そして還流状態まで加熱した。次いで、この反応混合物に、追加量のフルオロベンゼン(100ml)を添加し、この溶液を、大気圧下にて、85〜90℃で、共沸蒸留により、乾燥した。次いで、この反応混合物を80℃まで冷却し、そしてこの容器に、AIBN(2.14ｇ)を一度に充填した。次いで、還流している反応混合物(その温度は、80〜85℃で維持した)に、３時間にわたって、塩化スルフリル(105.55ｇ)を添加し、この反応の進行を、1H NMRによって、綿密に追跡した。分析によって、この時点では、2-クロロメチルフェニル酢酸への転化率が約80％であることが明らかとなった。この添加が完結した後、この反応混合物をゆっくりと室温まで冷却させ、最終的に、０〜５℃まで冷却した。この沈殿物を吸引により濾過し、n-ヘキサン(70ｇ)で洗浄し、そしてフィルター上で引き乾燥して、微細な灰白色の粉末(75.73ｇ)を得た；1H NMR(CDCl3)δ3.8(s、2H)；4.6(s、2H)；7.2〜7.5(m、4H)ppm；mp114.5〜117.1℃；定量収率62.15％；1H NMRによる強度％95.7％。
この2-クロロメチルフェニル酢酸の試料を、トルエンから再結晶し、続いて、熱濾過して、強度97.75％の白色固形物を得た。
逆押し流し後処理
2-クロロメチルフェニル酢酸(97.75％強度；10ｇ)を、約20分間にわたって、70℃で、フルオロベンゼン(20.6ｇ)に溶解した。この反応混合物のpHは、この添加の過程において、７〜８であると分かった。次いで、この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(10ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でのシクロヘキサン(20ｇ)のゆっくりとした添加により、無色の溶液を得、これを、次いで、室温までゆっくりと冷却した。０〜５℃までさらに冷却することにより、白色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(11.5ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(6.60ｇ)まで空気中で乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H)；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率83.9％；化学収率94.8％；定量HPLCによる％強度99.7％。
酸押し流し後処理
2-クロロメチルフェニル酢酸(97.75％強度；10ｇ)を、70℃で、フルオロベンゼン(12.6ｇ)に溶解し、塩酸水溶液(18％強度；6.45ｇ)を一度に添加した。この反応混合物を、70〜80℃で30分間撹拌した。次いで、重炭酸カリウム溶液(20％強度；10.15ｇ)をゆっくりと添加し、続いて、固形状重炭酸カリウム(6.7ｇ)を少しずつ添加した。次いで、この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(10ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でのシクロヘキサン(20ｇ)のゆっくりとした添加により、無色の溶液が得られ、これを、次いで、室温までゆっくりと冷却した。０〜５℃までさらに冷却することにより、白色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(ll.5ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(6.45ｇ)まで空気乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H)；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率81.9％；化学収率99.1％；定量HPLCによる％強度99.61％。
実施例５
本実施例は、異なる後処理操作による「塩素化最終」混合物の形状での2-クロロメチルフェニル酢酸からの3-イソクロマノンの調製を例示する。
o-トリル酢酸(101kg；97.5％強度)を、454lのガラスライン容器にて、フルオロベンゼン(137kg)中でスラリー化し、この溶液を80℃まで加熱した。この溶液について、水分含量の分析を行ったところ、0.2％未満であることが分かった。従って、共沸乾燥は不要であった。次いで、フルオロベンゼン(25kg)に溶解したAIBN(２kg)を、30分間にわたって、計量ポンプにより充填した。これに続いて、この反応混合物(その温度は、75〜80℃で維持した)に、４時間にわたって、塩化スルフリル(64.51；108kg；98.5％強度)を添加した。この添加は、このバッチを68℃から75℃まで再加熱するように、２回停止した。この添加の終了時点で、この反応混合物をサンプリングして、「塩素化最終」混合物を得た。
逆押し流し後処理
この「塩素化最終」混合物の試料(100ml；0.2586mol)を65〜70℃まで加熱し、この溶液のアリコートを、60℃で1.5時間にわたって、重炭酸カリウムの撹拌溶液(20％強度；207.09ｇ)に添加した。添加の終わりに、水(40ｇ)を充填した。次いで、この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(40ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でシクロヘキサン(61.4ｇ)をゆっくりと添加することにより、暗赤色の溶液を得、次いでこれを室温までゆっくりと冷却した。冷却は、いくらかのフルオロベンゼンが長時間の添加中に大気中に失われたので、フルオロベンゼンのレベル(25ｇ)を調整した後に行った。さらに０〜５℃まで冷却することにより、ベージュ色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(26ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(19.99ｇ)まで空気乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H)；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率51.45％；化学収率69.46％；定量HPLCによる％強度98.51％。
別の逆押し流し後処理
この「塩素化最終」混合物の試料(100ml；0.2586mol)を65〜70℃まで加熱し、この溶液のアリコートを、60℃で30分間にわたって、重炭酸カリウム溶液(20％強度；48.54ｇ)中の重炭酸カリウム(32ｇ)の撹拌スラリーに添加した。この添加の終了時点で、水(40g)を充填した。次いで、この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(40ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でシクロヘキサン(61.4ｇ)をゆっくりと添加することにより、暗赤色の溶液を得、次いで、これを、室温までゆっくりと冷却した。０〜５℃までさらに冷却することにより、ベージュ色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(26ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(25.07ｇ)まで空気乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率61.43％；化学収率69.15％；定量HPLCによる％強度93.78％。
酸押し流し後処理
この「塩素化最終」混合物の試料(100ml；0.2586mol)を65〜70℃まで加熱し、そしてヨウ化カリウム(0.18ｇ)を一度に添加した。次いで、重炭酸カリウム溶液(20％強度；48.54ｇ)をゆっくりと添加し、続いて、固形状重炭酸カリウム(32ｇ)を少しずつ添加した。この添加の終了時点で、水(40ｇ)を充填した。この混合物を60℃で分離し、その底部水層をフルオロベンゼン(40ml)で逆抽出した。次いで、合わせたフルオロベンゼン相を、85〜90℃で、共沸蒸留により乾燥した。80℃でシクロヘキサン(61.4ｇ)をゆっくりと添加することにより、暗赤色の溶液を得、これを、次いで、室温までゆっくりと冷却した。０〜５℃までさらに冷却することにより、ベージュ色の沈殿物を得、これを濾過し、n-ヘキサン(26ｇ)で洗浄し、フィルター上で引き乾燥し、そして恒量(24.74ｇ)まで空気乾燥した；1H NMR(CDCl3)δ3.7(s、2H)；5.3(s、2H)；7.2〜7.6(m、4H)ppm；定量収率60.5％；定量HPLCによる％強度93.60％。
Claims (9)
- 3-イソクロマノンを調製する方法であって、以下の工程を包含する、方法：
(a)遊離ラジカル開始剤の存在下にて、o-トリル酢酸を塩化スルフリルと反応させる工程；および
(b)このように形成した2-クロロメチルフェニル酢酸を塩基と反応させて、該イソクロマノンを得る工程。 - 2-クロロメチルフェニル酢酸を調製する方法であって、遊離ラジカル開始剤の存在下にて、o-トリル酢酸を塩化スルフリルと反応させて、該2-クロロメチルフェニル酢酸を得る工程を包含する、方法。
- 前記反応が、50℃〜90℃の温度で、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒中で行われる、請求項２に記載の方法。
- 使用される塩化スルフリルの量が、o-トリル酢酸１モルあたり、１〜1.2モルの範囲内である、請求項２または３に記載の方法。
- 前記遊離ラジカル開始剤が、2,2'-アゾビスイソブチロニトリルである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 3-イソクロマノンを調製する方法であって、2-クロロメチルフェニル酢酸を塩基と反応させて、該3-イソクロマノンを得る工程を包含する、方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属重炭酸塩である、請求項６に記載の方法。
- 40℃〜80℃の温度で行われる、請求項６または７に記載の方法。
- 触媒量のアルカリ金属ヨウ化物が存在する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
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