DE69705721T2

DE69705721T2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Isochromanon

Info

Publication number: DE69705721T2
Application number: DE69705721T
Authority: DE
Inventors: Nicholas Russell Foster; Raymond Vincent Heavon Jones; Michael Charles Henry Standen; Alfred Glyn Williams
Original assignee: Syngenta Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1997-05-21
Publication date: 2002-05-08
Anticipated expiration: 2017-05-22
Also published as: GB9612623D0; US6008381A; ES2158561T3; JP3830975B2; WO1997048692A1; JP2000512983A; IN186158B; EP0906304A1; IL127502A0; DE69705721D1; EP0906304B1; GR3036239T3; CN1102590C; DK0906304T3; ATE203241T1; PT906304E; AU2908697A; TW505641B; BR9709735A; CN1222150A

Description

Diese Erfindung betrifft ein chemisches Verfahren und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-Isochromanon, das nützlich in der Herstellung von bestimmten landwirtschaftlichen Produkten ist.
3-Isochromanon ist eine wohlbekannte Verbindung, und eine Anzahl von Verfahren zu seiner Herstellung werden in der chemischen Literatur beschrieben. Zum Beispiel kann es hergestellt werden durch: (i) die Baeyer- Villiger-Oxidation von 2-Indanon unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid [Syn. Commun. 2 (1972), 139; Synthesis (1983), 107] oder unter Verwendung von 3-Chlorperoxybenzoesäure in Kombination mit Trifluoressigsäure [Syn. Commun. 9 (1989), 829]; (ii) aus 2-Methoxycarbonylmethylbenzoesäure durch (a) Behandlung mit Ethylchlorformiat in Triethylamin und (b) Natriumborhydrid [Chem. Pharm. Bull., 16 (1968), 492, 496]; oder (iii) aus Isochromanon-3-ol und Chromtrioxid [Tet. lett. (1973), 2259]. Es ist ebenfalls bekannt, 3- Isochromanon durch Bromierung von o-Tolylessigsäure mit N-Bromsuccinimid herzustellen, gefolgt von Ringschluss durch Sieden der so gebildeten 2-Brommethylphenylessigsäure mit Kaliumhydroxid in Ethanol [Zh. Org. Khim. (1973) 9(10), 2145-9]. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die kostspielige Halogenquelle, die es in einem industriellen Massstab unattraktiv macht.
Gemäss einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Isochromanon bereitgestellt, welches die folgenden Schritte umfasst:
(a) Umsetzen von o-Tolylessigsäure mit Sulfurylchlorid in Gegenwart eines Radikalstarters; und
(b) Behandeln der so gebildeten 2-Chlormethylphenylessigsäure mit einer Base.
Das Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt: Schritt (a): Schritt (b):
Schritt (a) des Verfahrens wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber den Reaktanden inert ist, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder einem halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff wie Fluorbenzol oder Chlorbenzol, bei erhöhter Temperatur, in geeigneter Weise von 50 bis 90ºC, z. B. von 60 bis 80ºC.
Jede Sulfurylchloridmenge kann verwendet werden, aber der Effizienz wegen ist es wünschenswert, wenigstens 1 mol Sulfurylchlorid pro Mol o-Tolylessigsäure und bevorzugt einen molaren Überschuss von bis zu 1,5 mol pro Mol zu verwenden, z. B. bis zu 1,2 mol pro Mol. Typischerweise werden etwa 1,1 mol Sulfurylchlorid pro Mol o-Tolylessigsäure verwendet.
Der Radikalstarter kann eine geeignete Quelle aus Wärme oder Licht oder eine chemische Verbindung eines Typs sein, die zum Starten radikalischer Reaktionen verwendet wird, wie ein Peroxid, eine Persäure oder eine Azoverbindung. Besonders geeignet ist 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN). Die verwendete Menge von AIBN beträgt typischerweise 0,01 bis 0,1 mol pro Mol o-Tolylessigsäure, z. B. 0,01 bis 0,05 mol pro Mol.
Jede geeignete Base kann in Schritt (b) des Verfahrens verwendet werden, z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Jedoch ist es ein Vorteil des vorliegenden Verfahrens, dass eine milde Base wie ein Alkalimetallbicarbonat, z. B. Kaliumbicarbonat, verwendet werden kann. In diesem Fall kann es hilfreich sein, einen Katalysator zu verwenden, um den Ringschluss der 2-Chlormethylphenylessigsäure zu unterstützen. Dabei hat sich eine katalytische Menge eines Iodids, wie eines Alkalimetalliodids, typischerweise Kaliumiodid, als besonders nützlich erwiesen. Um Probleme mit der Produktkristallisation zu vermeiden, ist es günstig, das Produkt aus Schritt (a) mit der Base bei einer Temperatur von 40 bis 80ºC zu behandeln, in geeigneter Weise von 50 bis 70ºC und typischerweise bei ca. 60ºC.
Beide Schritte des Verfahrens sind neu und bilden individuell einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Somit wird gemäss einem anderen Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlormethylphenylessigsäure bereitgestellt, welches die Umsetzung von o-Tolylessigsäure mit Sulfurylchlorid in Gegenwart eines Radikalstarters umfasst.
In geeigneter Weise wird die Reaktion in einem halogenierten aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel durchgeführt, z. B. Fluorbenzol- Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 50 bis 90ºC, z. B. von 60 bis 80ºC.
Die verwendete Menge von Sulfurylchlorid liegt geeigneterweise im Bereich von 1 bis 1,2 mol pro Mol o-Tolylessigsäure. Der Radikalstarter ist bevorzugt 2,2'-Azobisisobutyronitril.
Der o-Tolylessigsäure-Ausgangsstoff ist eine bekannte Verbindung, die kommerziell erhältlich ist.
In noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Isochromanon bereitgestellt, welches die Behandlung von 2-Chlormethylphenylessigsäure mit einer Base umfasst.
In geeigneter Weise ist die Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, aber ist vorzugsweise ein Alkalimetallbicarbonat, speziell Kaliumbicarbonat. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren bei einer Temperatur von 40 bis 80ºC, besonders bevorzugt von 50 bis 70ºC, typischerweise bei ca. 60ºC, mit einer katalytischen Menge eines Alkalimetalliodids, typischerweise Kaliumiodid, durchgeführt.
In diesem besonderen Aspekt der Erfindung kann die 2-Chlormethylphenylessigsäure durch das in Schritt (a) beschriebene Verfahren oder durch jedes andere Verfahren hergestellt werden. Falls sie wie in Schritt (a) beschrieben hergestellt wird, kann sie zuerst isoliert und umkristallisiert werden, falls gewünscht, oder direkt in einem "Ein- Topf"-Verfahren verwendet werden.
In einem typischen Ein-Topf-Verfahren wird eine Aufschlämmung von o-Tolylessigsäure in Fluor- oder Chlorbenzol zur Entfernung von etwaigem Wasser destilliert und die Temperatur auf 60 bis 80ºC reduziert. Ein chemischer Starter (z. B. AIBN) wird hinzugegeben, gefolgt von Sulfurylchlorid über 3 bis 4 Stunden. Der Fortschritt der Reaktion wird durch Analysieren von Proben der Reaktionsmischung zu geeigneten Intervallen unter Verwendung von Gaschromatografie überwacht. Am Ende der Reaktion wird eine wässrige Lösung der Base, bevorzugt Kaliumbicarbonat, langsam hinzugegeben, gegebenenfalls unter Zugabe eines Iodidkatalysators und fester Base. Die Reaktionsmischung wird bei ca. 60ºC für etwa 1 Stunde gerührt, während Proben zur Analyse entnommen werden. Bei Beendigung der Reaktion werden die organischen und wässrigen Schichten getrennt, die organische Schicht durch azeotrope Destillation getrocknet und das Produkt beim Abkühlen ausgefällt.
Das Verfahren der Erfindung ermöglicht die Herstellung von 3- Isochromanon in einem industriellen Massstab unter Verwendung einer billigen und zweckmässigen Halogenquelle (Sulfurylchlorid) zur Herstellung der 2-Halogenmethylphenylessigsäure-Zwischenstufe und einer milden Base (Kaliumbicarbonat) zur Zyklisierung.
3-Isochromanon ist unter anderem nützlich als Zwischenstufe bei der Herstellung von landwirtschaftlichen Produkten, speziell Fungiziden des Strobilurintyps, z. B. den in EP-A-278 595 beschriebenen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, worin gilt:
NMR = Kernspinresonanz
HPLC = Hochleistungs-Flüssigchromatografie
s = Singulett
m = Multiplett
g = Gramm
kg = Kilogramm
GC = Gaschromatografie
ml = Milliliter
l = Liter
mol = Mole
ºC = Grad Celsius
AIBN = 2,2'-Azobisisobutyronitril
Smp. = Schmelzpunkt

BEISPIEL 1

o-Tolylessigsäure (750 g mit 98%, 4,89 mol) und Fluorbenzol (1.323 ml) wurden in ein ummanteltes 5 l-Gefäss gefüllt, das mit einem mechanischen Rührer, Ölumwälzpumpe, Rückflusskondensator, Stickstoffspülung und Auslässen ausgerüstet war, die mit einem Laugenwäscher verbunden waren, um Chlorwasserstoffdampf zu entfernen. Die Aufschlämmung wurde zum Siedepunkt erhitzt und Fluorbenzol zur Entfernung von Wasser bei Atmosphärendruck destilliert (200 ml). Zusätzliches Fluorbenzol (100 ml) wurde in das Gefäss gegeben und zur Vervollständigung der Wasserentfernung destilliert. Die getrocknete Lösung wurde abgekühlt und über Nacht unter Stickstoff gerührt.
Das Fluorbenzol und die kristallinen Feststoffe wurden erneut auf 80ºC erhitzt und mit AIBN (11,3 g) versetzt. Sulfurylchlorid (680,3 g mit einem Gehalt von 97%, 4,89 mol) würde über 4 Stunden unter Verwendung einer Peristaltikpumpe hinzugegeben und die Reaktionslösung für 1 Stunde bei 80ºC gerührt. Sie würde dann abgekühlt und bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 2 Tage stehengelassen. Eine kleine Probe wurde aus der Mischung entfernt, mit mehr Lösungsmittel verdünnt und durch GC analysiert. Dies zeigte die Gegenwart von 40% Ausgangsstoff. Die Reaktionslösung, die kristallines Material enthielt, wurde erneut auf 80ºC erhitzt. Zusätzliches Sulfurylchlorid wurde eingefüllt (68 g mit einem Gehalt von 97%, 0,489 mol) und das Rühren für 1 Stunde bei 80ºC fortgesetzt. GC-Analyse zeigte die Gegenwart von 23,5% Ausgangsstoff.
Die Reaktionslösung wurde auf etwa 45ºC abgekühlt und langsam mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung (908 g) versetzt, um eine zu schnelle Entwicklung von Kohlendioxid zu vermeiden. Kaliumiodid (3,3 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von portionsweiser Zugabe von festem Kaliumbicarbonat (430,5 g, 4,3 mol), um einen End-pH von 7 bis 8 zu ergeben. Wasser (750 g) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 15 Minuten gerührt, um anorganische Stoffe aufzulösen, und dann absetzen gelassen. Die wässrigen und organischen Schichten wurden getrennt, etwaiges verbleibendes organisches Material aus der wässrigen Schicht mit Fluorbenzol (2 · 500 g) bei 60ºC extrahiert und die organischen Stoffe dann vereinigt und über Nacht abkühlen gelassen.
Fluorbenzol (1.058 g) wurde aus dem organischen Material durch atmosphärische Destillation entfernt und Methylcyclohexan (1.075 g) eingefüllt, während die organische Lösung auf etwa 80ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde dann abkühlen gelassen und die Temperatur auf etwa 2ºC reduziert, sobald die Kristallisation begonnen hatte. Das kristallisierte 3-Isochromanon wurde durch Filtration isoliert, mit Methylcyclohexan (300 g) gewaschen und trockengenutscht: 453,7 g mit einem Gehalt von 96,3% (436,91 g, 100%); Ausbeute 60,4%, Smp. 82,4 bis 83,8ºC.

BEISPIEL 2

o-Tolylessigsäure (50 g mit einem Gehalt von 98%, 0,326 mol) in Fluorbenzol (76,7 g) wurde durch azeotrope Destillation getrocknet und auf 60ºC abgekühlt. AIBN (2,13 g, 0,013 mol) wurde in einer Portion hinzugegeben, gefolgt von Sulfurylchlorid (49,8 g mit einem Gehalt von 97%, 0,358 mol) über 3 Stunden, während die Temperatur auf 60 bis 62ºC gehalten wurde. Eine kleine Probe wurde aus der Mischung entfernt, mit mehr Lösungsmittel verdünnt und durch GC analysiert. Dies zeigte die Gegenwart von 10% o-Tolylessigsäure-Ausgangsstoff.
Eine 20%-ige wässrige Kaliumbicarbonatlösung (60,6 g, 0,121 mol) wurde langsam zur Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von Kaliumiodid (0,22 g) und anschliessend langsam von festem Kaliumbicarbonat (20,95 g, 0,209 mol). Das Rühren wurde für 1 Stunde bei 60ºC fortgesetzt. Weiteres festes Kaliumbicarbonat (7,9 g) wurde bei 60ºC hinzugegeben und das Rühren für weitere 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde stehengelassen und auf Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff abkühlen gelassen. Sie wurde dann auf 65ºC erwärmt, und die wässrigen und organischen Schichten wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Fluorbenzol (50 ml) verdünnt, das zum Spülen der Trennvorrichtung verwendet worden war, und durch azeotrope Destillation getrocknet. Nachdem Cyclohexan langsam bei 60 bis 65ºC hinzugegeben worden war, fiel das Produkt beim Abkühlen aus. Die Temperatur wurde auf etwa 5ºC reduziert und die Feststoffe abfiltriert und unter Erhalt von 27,18 g (100 Gew.-%) 3-Isochromanon trockengenutscht; Ausbeute 56,3%; Smp. 79 bis 80ºC.

BEISPIEL 3

o-Tolylessigsäure (150 g mit einem Gehalt von 98%, 0,979 mol) und Fluorbenzol (280 ml) wurden in einen 1 l-Dreihalskolben gefüllt. Der Inhalt wurde zur Entfernung von Wasser durch azeotrope Destillation erhitzt, und 50 ml Destillate wurden aufgefangen. Nach Abkühlen unter Stickstoff wurde der Inhalt des Kolbens auf 78ºC erhitzt und mit AIBN (2,25 g) versetzt. Sulfurylchlorid (204,3 g mit einem Gehalt von 97%, 1,468 mol) wurde langsam über 3,5 Stunden unter Stickstoff hinzugegeben, wobei die Temperatur auf 78 bis 8000 gehalten wurde. Das Rühren wurde für 1 Stunde bei 80ºC nach der Zugabe des Sulfurylchlorids fortgesetzt. Abgase (SO&sub2; und HCl) wurden mit Wasser und Natronlaugelösung (120 g) gewaschen. Eine kleine Probe wurde aus der Mischung entfernt, mit mehr Lösungsmittel verdünnt und durch GC analysiert. Dies zeigte die Gegenwart von 44,35% Isochromanon und 54,78% mono- und dichloriertem Ausgangsstoff. Nach Rühren der Reaktionsmischung für eine weitere Stunde bei 80ºC wurde sie über Nacht unter Stickstoff abkühlen gelassen. Sie wurde dann erneut auf 60ºC erhitzt, um erneut kristallines Material aufzulösen, und auf 45ºC abgekühlt. Kaliumiodid (0,66 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von langsamen Zugaben von gesättigter Natriumbicarbonatlösung (165 ml) und festem Natriumbicarbonat (143,4 g). Danach wurde die Mischung auf 60ºC erhitzt und für 3 Stunden gerührt.
Die organischen und wässrigen Schichten wurden bei 60ºC getrennt. Zurückbleibendes organisches Material wurde aus der wässrigen Schicht mit Fluorbenzol (2 · 100 ml) extrahiert und mit der organischen Hauptschicht vereinigt. Fluorbenzol (238 g) wurde aus dem organischen Material durch Destillation (50ºC, > 200 mmHg) entfernt und Methylcyclohexan (238 ml) bei 60ºC hinzugegeben. Nach Erhitzen auf 80ºC wurde die klare organische Lösung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei das Produkt bei etwa 50ºC auszukristallisieren begann. Die orangefarbene Endaufschlämmung wurde auf -10ºC unter Verwendung eines Eis/Salz-Bades abgekühlt und für 2 Stunden auf -10 bis -5ºC gehalten. Das Produkt wurde dann abfiltriert und trockengenutscht: 87,1 g mit einem Gehalt von 81,2% (70,73 g, 100%); Ausbeute 48,8%.

BEISPIEL 4

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-Isochromanon aus umkristallisierter 2 -Chlormethylphenylessigsäure unter Verwendung verschiedener Aufarbeitungsverfahren.
o-Tolylessigsäure (100 g) wurde in Fluorbenzol (153,4 g) unter Stickstoff aufgeschlämmt und zum Rückfluss erhitzt. Eine zusätzliche Fluorbenzolmenge (100 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung gegeben und die Lösung durch azeotrope Destillation unter Atmosphärendruck bei 85 bis 90ºC getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 80ºC abgekühlt, und AIBN (2,14 g) wurde in einer Portion in das Gefäss gefüllt. Sulfurylchlorid (105,55 g) wurde dann zur refluxierenden Reaktionsmischung (Temperatur auf 80 bis 85ºC gehalten) über einen Zeitraum von 3 Stunden gegeben, wobei der Fortschritt der Reaktion mittels ¹H-NMR stetig verfolgt wurde. Die Analyse zeigte ca. 80% Konvertierung zu 2-Chlormethylphenylessigsäure an diesem Punkt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur langsam abkühlen gelassen, wobei sie schliesslich auf 0 bis 5ºC abkühlte. Der Niederschlag wurde durch Abnutschen abfiltriert, mit n-Hexan (70 g) gewaschen und auf dem Filter trockengezogen, um ein feines schmutzigweisses Pulver zu ergeben (75,73 g); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 4H) ppm; Smp. 114,5 bis 117,1ºC; quantitative Ausbeute 62,15%, Gehalt 95,7% nach ¹H-NMR.
Eine Probe der 2-Chlormethylphenylessigsäure wurde aus Toluol umkristallisiert, was im Anschluss an eine Heissfiltration einen weissen Feststoff mit einem Gehalt von 97,75% ergab:

Umgekehrte Ausschwemmungsaufarbeitung:

2-Chlormethylphenylessigsäure (97,75% Gehalt; 10 g) wurde in Fluorbenzol (20,6 g) bei 70ºC während ca. 20 Minuten aufgelöst. Der pH der Reaktionsmischung betrug im Verlauf der Zugabe 7 bis 8. Die Mischung wurde dann bei 60ºC getrennt, wobei die untere wässrige Schicht mit Fluorbenzol (10 ml) zurückextrahiert wurde. Die vereinigten Fluorbenzolphasen wurden dann durch azeotrope Destillation bei 85 bis 90ºC getrocknet. Langsame Zugabe von Cyclohexan (20 g) bei 80ºC ergab eine farblose Lösung, die dann langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. Weiteres Abkühlen auf 0 bis 5ºC ergab einen weissen Niederschlag, der abfiltriert, mit n-Hexan (11,5 g) gewaschen, auf dem Filter trockengezogen und in Luft auf ein konstantes Gewicht (6,60 g) getrocknet wurde; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8 : 3,7 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 4H) ppm; quantitative Ausbeute 83,9%; chemische Ausbeute 94,8%; Gehalt 99,7% nach quantitativer HPLC.

Saure Ausschwemmungsaufarbeitung:

2-Chlormethylphenylessigsäure (97,75% Gehalt; 10 g) wurde in Fluorbenzol (12,6 g) bei 70ºC aufgelöst und wässrige Salzsäure (18% Gehalt; 6,45 g) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 70 bis 80ºC für 30 Minuten gerührt. Kaliumbicarbonatlösung (20% Gehalt; 10,15 g) wurde dann langsam hinzugegeben, gefolgt von portionsweiser Zugabe von festem Kaliumbicarbonat (6,7 g). Die Mischung wurde dann bei 60ºC getrennt, wobei die untere wässrige Schicht mit Fluorbenzol (10 ml) zurückextrahiert wurde. Die vereinigten Fluorbenzolphasen wurden dann durch azeotrope Destillation bei 85 bis 90ºC getrocknet. Langsame Zugabe von Cyclohexan (20 g) bei 80ºC ergab eine farblose Lösung, die dann langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. Weiteres Abkühlen auf 0 bis 5ºC ergab einen weissen Niederschlag, der abfiltriert, mit n-Hexan (11,5 g) gewaschen, auf dem Filter trockengezogen und in Luft auf ein konstantes Gewicht (6,45 g) getrocknet wurde; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,7 (s, 211), 5,3 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 4H) ppm; quantitative Ausbeute 81,9%; chemische Ausbeute 99,1%; Gehalt 99,61% nach quantitativer HPLC.

BEISPIEL 5

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-Isochromanon aus 2-Chlormethylphenylessigsäure in Form einer Mischung "am Ende der Chlorierung" durch unterschiedliche Aufarbeitungsverfahren.
o-Tolylessigsäure (101 kg; 97,5% Gehalt) wurde in Fluorbenzol (137 kg) in einem mit Glas ausgekleideten 454 l-Gefäss aufgeschlämmt und die Lösung auf 80ºC erhitzt. Eine Analyse auf den Feuchtigkeitsgehalt wurde für die Lösung durchgeführt, und es wurden < 0,2% gefunden. Azeotropes Trocknen war daher unnötig. In Fluorbenzol (25 kg) aufgelöstes AIBN (2 kg) wurde dann über eine Dosierpumpe während 30 Minuten eingefüllt. Im Anschluss wurde Sulfurylchlorid (64,5 l, 108 kg; 98,5% Gehalt) zur Reaktionsmischung (Temperatur auf 75 bis 80ºC gehalten) über einen Zeitraum von 4 Stunden gegeben. Die Zugabe wurde zweimal angehalten, um ein erneutes Erwärmen des Ansatzes auf 68 bis 75ºC zu erlauben. Am Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung geprüft, um die Mischung "am Ende der Chlorierung" zu ergeben.

Umgekehrte Ausschwemmungsaufarbeitung:

Eine Probe der Mischung "am Ende der Chlorierung" (100 ml; 0,2586 mol) wurde auf 65 bis 70ºC erhitzt, und Aliquote dieser Lösung wurden zu einer gerührten Lösung aus Kaliumbicarbonat (20% Gehalt; 207,09 g) bei 60ºC über 1,5 Stunden gegeben. Die Mischung wurde dann bei 60ºC getrennt, wobei die untere wässrige Phase mit Fluorbenzol (40 ml) zurückextrahiert wurde. Die vereinigten Fluorbenzolphasen wurden dann durch azeotrope Destillation bei 85 bis 95ºC getrocknet. Langsame Zugabe von Cyclohexan (61,4 g) bei 80ºC ergab eine dunkelrote Lösung, die langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. Dies war gerade nach der Einstellung des Fluorbenzolgehalts (25 g), als etwas Fluorbenzol an die Atmosphäre während der langen Zugabe verlorenging. Weiteres Abkühlen auf 0 bis 5ºC ergab einen beigefarbenen Niederschlag, der filtriert, mit n-Hexan (26 g) auf dem Filter trockengezogen und in Luft auf ein konstantes Gewicht (19,99 g) getrocknet wurde; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8 : 3,7 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 4H) ppm; quantitative Ausbeute 51,45%; chemische Ausbeute 69,46%; Gehalt 98,51% nach quantitativer HPLC.

Alternative umgekehrte Ausschwemmungsaufarbeitung:

Eine Probe der Mischung "am Ende der Chlorierung" (100 ml, 0,2586 mol) wurde auf 65 bis 70ºC erhitzt, und Aliquote der Lösung wurden zu einer gerührten Aufschlämmung aus Kaliumbicarbonat (32 g) in Kaliumbicarbonatlösung (20% Gehalt; 48,54 g) bei 60ºC über 30 Minuten gegeben. Am Ende der Zugabe wurde Wasser (40 g) zugegeben. Die Mischung wurde dann bei 60ºC getrennt, wobei die untere wässrige Schicht mit Fluorbenzol (40 ml) zurückextrahiert wurde. Die vereinigten Fluorbenzolphasen wurden dann durch azeotrope Destillation bei 85 bis 90ºC getrocknet. Langsame Zugabe von Cyclohexan (61,4 g) bei 80ºC ergab eine dunkelrote Lösung, die dann langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. Weiteres Abkühlen auf 0 bis 5ºC ergab einen beigefarbenen Niederschlag, der filtriert, mit n-Hexan (26 g) gewaschen, auf dem Filtrat trockengezogen und in Luft auf ein konstantes Gewicht (25,07 g) getrocknet wurde; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8 : 3,7 (s, 2H), 5,3. (s, 2H), 7,2 -7,6 (m, 4H) ppm; quantitative Ausbeute 61,43%; chemische Ausbeute 69,15%; Gehalt 93,78% nach quantitativer HPLC.

Saure Ausschwemmungsaufarbeitung:

Eine Probe der Mischung "am Ende der Chlorierung" (100 ml, 0,2586 mol) wurde auf 65 bis 70ºC erhitzt, und Kaliumiodid (0,18 g) wurde in einer Portion zugegeben. Kaliumbicarbonatlösung (Gehalt 20%; 48,54 g) wurde dann langsam hinzugegeben, gefolgt von portionsweiser Zugabe von festem Kaliumbicarbonat (32 g). Am Ende der Zugabe wurde Wasser (40 g) zugegeben. Die Mischung wurde dann bei 60ºC getrennt, wobei die untere wässrige Schicht mit Fluorbenzol (40 ml) zurückextrahiert wurde. Die vereinigten Fluorbenzolphasen wurden dann durch azeotrope Destillation bei 85 bis 90ºC getrocknet. Langsame Zugabe von Cyclohexan (61,4 g) bei 80ºC ergab eine dunkelrote Lösung, die dann langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. Weiteres Abkühlen auf 0 bis 5ºC ergab einen beigefarbenen Niederschlag, der filtriert, mit n-Hexan (26 g) gewaschen, auf dem Filter trockengezogen und in Luft auf ein konstantes Gewicht (24,74 g) getrocknet wurde; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,7 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 4H) ppm; quantitative Ausbeute 60,5%; Gehalt 93,60% nach quantitativer HPLC.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Isochromanon, welches die folgenden Schritte umfasst:

(a) Umsetzen von o-Tolylessigsäure mit Sulfurylchlorid in Gegenwart eines Radikalstarters; und

(b) Behandeln der so gebildeten 2-Chlormethylphenylessigsäure mit einer Base.

2. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlormethylphenylessigsäure, welches die Umsetzung von o-Tolylessigsäure mit Sulfurylchlorid in Gegenwart eines Radikalstarters umfasst.

3. Verfahren gemäss Ansprüch 2, worin die Reaktion in einem halogenierten aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 90ºC durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Anspruch 2 oder 3, worin die verwendete Menge von Sulfurylchlorid im Bereich von 1 bis 1,2 mol pro Mol Tolylessigsäure ist.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4, worin der Radikalstarter 2,2'-Azobisisobutyronitril ist.

6. Verfahren zur Herstellung von 3-Isochromanon, welches die Behandlung von 2-Chlormethylphenylessigsäure mit einer Base umfasst.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, worin die Base ein Alkalimetallbicarbonat ist.

8. Verfahren gemäss Anspruch 6 oder 7, das bei einer Temperatur von 40 bis 80ºC durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 6 bis 8, worin eine katalytische Menge eines Alkalimetalliodids vorhanden ist.