JP3778357B2 - デコイを含む薬学的組成物およびその使用方法 - Google Patents
デコイを含む薬学的組成物およびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、染色体上に存在する、転写調節因子が結合する部位と特異的に結合する化合物（例えば、核酸およびその類似体）を含む組成物およびその使用方法に関する。より詳細には、本発明は、デコイ化合物を含む組成物およびその使用方法に関する
【０００２】
【従来の技術】
喘息、癌、心臓病、動脈瘤、自己免疫疾患およびウイルス感染症などの種々の疾患は、それぞれ異なる症状を示すにもかかわらず、その大部分は、１種類または数種類のタンパク質が、異常発現（過剰発現または過少発現）したことに起因することが示唆されている。一般に、これらタンパク質の発現は、種々の転写活性因子および転写抑制遺伝子などの転写調節因子によって制御されている。
【０００３】
ＮＦ−κＢは、ｐ６５とｐ５０のヘテロダイマーからなる転写調節因子である。ＮＦ−κＢは、通常、その阻害因子ＩκＢが結合した形で細胞質内に存在し、その核内移行が阻止されている。ところが、何らかの原因で、サイトカイン、虚血、再灌流などの刺激が加わると、ＩκＢがリン酸化を受けて分解され、それによってＮＦ−κＢが活性化されて核内に移行する。核内に移行したＮＦ−κＢは、染色体上のＮＦ−κＢ結合部位に結合し、その下流にある遺伝子の転写を促進する。ＮＦ−κＢ結合部位の下流にある遺伝子として、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの炎症性サイトカイン類、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１などの接着因子が知られている。
【０００４】
ＮＦ−κＢは、腫瘍悪性度の進行の開始に関与し得る（Ｒａｙｅｔ Ｂら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９ Ｎｏｖ ２２；１８（４９）６９３８−４７）；ＮＦ−κＢは、低酸素症ストレスに対する腫瘍細胞の応答に関与する（Ｒｏｙｄｓ ＪＡら、Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ １９９８ Ａｐｒ；５１（２）：５５−６１）；ＮＦ−κＢデコイは、慢性関節リウマチ患者由来の滑膜細胞におけるサイトカインおよび接着分子の発現を阻害する（Ｔｏｍｉｔａ Ｔら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ） ２０００ Ｊｕｌ；３９（７）：７４９−５７）；ＮＦ−κＢを含む複数の転写因子間の協力作用の抑制は、種々の癌の悪性表現型を変える（Ｄｅｎｈａｒｄｔ ＤＴ、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ １９９６；７（３−４）：２６１−９１）；緑茶ポリフェノールによるＮＦ−κＢ活性のダウンレギュレーションは、一酸化窒素合成酵素の誘導をブロックし、Ａ４３１ヒト類表皮癌細胞を抑制する（Ｌｉｎ ＪＫら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９ Ｓｅｐ １５；５８（６）：９１１−５）；アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイドβペプチドは、神経芽腫細胞において、７５ｋＤ神経栄養因子レセプター（ｐ７５ＮＴＲ）に結合することにより、ＮＦ−κＢを時間依存性様式および用量依存性様式で活性化する（Ｋｕｐｅｒ Ｐら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ １９９８ Ｄｅｃ １５；５４（６）：７９８−８０４）；ＮＦ−κＢで活性化されるＴＮＦαは、糸球体腎炎の発症に重要な役割を演じる（Ａｒｄａｉｌｌｏｕら、Ｂｕｌｌ Ａｃａｄ Ｎａｔｌ Ｍｅｄ １９９５ Ｊａｎ；１７９（１）１０３−１５）。
【０００５】
ＮＦκＢデコイは、ＴＮＦαで誘導されるマウス腎炎においてサイトカインおよび接着分子の発現をインビボで阻害する（Ｔｏｍｌｔａ Ｎら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２０００ Ａｕｇ；７（１５）１３２６−３２）；など。
【０００６】
ＮＦ−κＢは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のメンバーであるＭＭＰ１およびＭＭＰ９を転写レベルで抑制することが示唆された（Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１ｂｅｔａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｉｎ ｒａｔ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ． Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ Ｗ、 Ｈｕｗｉｌｅｒ Ａ、 Ｂｅｃｋ ＫＦ、 Ｗａｌｐｅｎ Ｓ、 Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔｅｒ Ｊ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ｎｏｖ １５、１６５（１０）、５７８８−９７;Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１ ａｎｄ −３ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｂｏｎｄ Ｍ、Ｂａｋｅｒ ＡＨ、 Ｎｅｗｂｙ ＡＣ． １９９９ Ｏｃｔ ２２、２６４（２）、５６１−７；Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９ ｂｙ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ： ａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ．Ｂｏｎｄ Ｍ、 Ｆａｂｕｎｍｉ ＲＰ、 Ｂａｋｅｒ ＡＨ、 Ｎｅｗｂｙ ＡＣ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ １９９８ Ｓｅｐ １１、４３５（１）、２９−３４；およびＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ． Ｋｉｍ Ｈ、Ｋｏｈ Ｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ２０００ Ｍａｒ １６、２６９（２）、４０１−５）。
【０００７】
アトピー性皮膚炎の病態あるいはアトピー性皮膚炎モデル動物において、ＮＦ−κＢの活性上昇がリンパ球の浸潤あるいは活性化を伴う種々のサイトカインの発現上昇を誘導し、病態の発症、進展に重要な役割を果たしていることが知られている（Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂ７−ＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｂｙ ＩＬ−１６ ａｎｄ ＲＡＮＴＥＳ． Ｈｉｄｉ Ｒ、Ｒｉｃｈｅｓ Ｖ、Ａｌ−Ａｌｉ Ｍ、Ｃｒｕｉｋｓｈａｎｋ ＷＷ、Ｃｅｎｔｅｒ ＤＭ、Ｈｏｌｇａｔｅ ＳＴ、Ｄｊｕｋａｎｏｖｉｃ Ｒ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ｊａｎ １、１６４（１）、４１２−８；Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ＩＦＮ−γ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｈ１ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＴＣＲ−ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｄｅｌｓ．Ａｎｎｅ Ｏ’Ｇａｒｒａ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９９ ６５、４１−４４；Ｏｖｅｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈ２−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ＮＣ／Ｎｇａ ｍｉｃｅ ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ−ｌｉｋｅ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄら．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９９ １０４、１０９７−１１０５；Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ Ｂ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ＩｇＥ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ．Ｙａｎａｇｉｈａｒａ Ｙ、 Ｂａｓａｋｉ Ｙ、Ｉｋｉｚａｗａ Ｋ、Ｋａｊｉｗａｒａ Ｋ、Ｋｏｓｈｉｏ Ｔ、Ａｋｉｙａｍａ Ｋ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９６ Ｄｅｃ、９８（６ Ｐｔ ２）：Ｓ２２４−９）。
【０００８】
また、尋常性乾癬、接触性皮膚炎などにおいても、ＮＦ−κＢの活性化が重要なメカニズムの一つであることが示唆されている（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ ｐ６５ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｄ ｓｋｉｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｄａｎｎｉｎｇ ＣＬ、Ｉｌｌｅｉ ＧＧ、Ｈｉｔｃｈｏｎ Ｃ、Ｇｒｅｅｒ ＭＲ、Ｂｏｕｍｐａｓ ＤＴ、ＭｃＩｎｎｅｓ ＩＢＡｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０００ Ｊｕｎ、４３（６）、１２４４−５６；Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ Ｂ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｈａｐｔｅｎｓ ｎｉｃｋｅｌ ａｎｄ ｃｏｂａｌｔ．Ｇｏｅｂｅｌｅｒ Ｍ、Ｒｏｔｈ Ｊ、Ｂｒｏｃｋｅｒ ＥＢ、Ｓｏｒｇ Ｃ、Ｓｃｈｕｌｚｅ−Ｏｓｔｈｏｆｆ Ｋ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９５ Ｓｅｐ １；１５５（５）：２４５９−６７）。
【０００９】
ＧＡＴＡ−３は、アレルギー性疾患の発症および進展において重要な役割を果たしている転写因子である（Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＧＡＴＡ−３ ｉｎ ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａｙ ｍｕｃｏｓａ ａｆｔｅｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｎａｋａｍｕｒａ Ｙ、Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｏｐｏｕｌｏｓ Ｐ、Ｃａｍｅｒｏｎ Ｌ、Ｗｒｉｇｈｔ Ｅ、Ｌａｖｉｇｎｅ Ｆ、Ｔｏｄａ Ｍ、Ｍｕｒｏ Ｓ、Ｒａｙ Ａ、Ｅｉｄｅｌｍａｎ ＤＨ、Ｍｉｎｓｈａｌｌ Ｅ、Ｈａｍｉｄ Ｑ． Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ｊｕｎ １０５（６Ｐｔ１）、１１４６−５２； Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ｂｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｕｔａｎｔ ｏｆ ＧＡＴＡ−３、Ｚｈａｎｇ ＤＨ、Ｙａｎｇ Ｌ、Ｃｏｈｎ Ｌ、Ｐａｒｋｙｎ Ｌ、Ｈｏｍｅｒ Ｒ、Ｒａｙ Ｐ、Ｒａｙ Ａ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９ Ｏｃｔ １１（４）、４７３−８２）。
【００１０】
ＳＴＡＴ−６は、ＩＬ−４の発現調節機構とＩＬ−４によるヘルパーＴ細胞の反応を制御する転写因子である（Ｗａｎｇ ＬＨ、Ｙａｎｇ ＸＹ、Ｋｉｒｋｅｎ ＲＡ、Ｒｅｓａｕ ＪＨ、Ｆａｒｒａｒ ＷＬ． Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｔ６ ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａｎ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｄｅｃｏｙ ｂｌｏｃｋｓ ＩＬ−４−ｄｒｉｖｅｎ Ｔ（Ｈ）２ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｂｌｏｏｄ ２０００ Ｆｅｂ １５、９５（４）、１２４９−５７）。
【００１１】
ＡＰ−１は、アレルギー性疾患の発症および進展において重要な役割を果たしている転写因子である（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−５ ｇｅｎｅ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ＩＬ−５ ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｆｒｏｍ ＩＬ−２ ｏｒ ＩＬ−４ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｍｏｒｉ Ａ、Ｋａｍｉｎｕｍａ Ｏ、Ｍｉｋａｍｉ Ｔ、Ｉｎｏｕｅ Ｓ、Ｏｋｕｍｕｒａ Ｙ、Ａｋｉｙａｍａ Ｋ、Ｏｋｕｄａｉｒａ Ｈ． Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９９ Ｍａｙ １０３（５Ｐｔ２）、Ｓ４２９−３６； Ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ａｓ ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｓｔｈｍａ、Ｍａｔｈｉｅｕ Ｍ、Ｇｏｕｇａｔ Ｃ、Ｊａｆｆｕｅｌ Ｄ、Ｄａｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ、Ｇｏｄａｒｄ Ｐ、Ｂｏｕｓｑｕｅｔ Ｊ、Ｄｅｍｏｌｙ Ｐ、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １９９９ Ｆｅｂ、６（２）、２４５−５２）。
【００１２】
Ｓｔａｔ−１およびＥｔｓもまた、アレルギー性疾患の発症および進展において重要な役割を果たしていると考えられる転写因子である。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
このように、ＮＦ−κＢを含む転写因子は、その転写制御下にある、多くの遺伝子の発現を介して、種々の疾患に関与することが示唆されているが、このような疾患を有効に処置する方法は提供されていない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、接触性皮膚炎、ケロイド、褥創（じょくそう）、潰瘍性大腸炎、クローン病などを含む皮膚疾患を処置するために適したデコイ化合物を含む組成物およびその使用法を提供する。
【００１５】
本発明は、デコイ化合物を主成分として含有し、皮膚疾患を処置（治療および予防）するための組成物および該疾患の処置方法を提供する。本発明者らは、皮膚疾患を処置するために、デコイ化合物を投与することが有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
本発明は、皮膚疾患を治療および予防するための薬学的組成物に関し、この組成物は、少なくとも１つのデコイ、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００１７】
好ましくは、上記少なくとも１つのデコイは、ＮＦ−κＢのデコイ、ＳＴＡＴ−１のデコイ、ＧＡＴＡ−３のデコイ、ＳＴＡＴ−６のデコイ、ＡＰ−１のデコイ、およびＥｔｓのデコイからなる群から選択される。
【００１８】
あるいは、上記少なくとも１つのデコイは、ＮＦ−κＢのデコイ、ＳＴＡＴ−１のデコイ、ＧＡＴＡ−３のデコイ、ＳＴＡＴ−６のデコイ、ＡＰ−１のデコイ、およびＥｔｓのデコイからなる群から選択されるデコイが１つ以上結合したオリゴヌクレオチドである。
【００１９】
上記皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、接触性皮膚炎、ケロイド、褥創、潰瘍性大腸炎、またはクローン病であり得る。
【００２０】
好ましくは、上記薬学的に受容可能なキャリアはワセリンを含む。
【００２１】
好ましくは、上記薬学的に受容可能なキャリアは、ワセリン、５％ステアリルアルコールを含むワセリン、または流動パラフィンを含むワセリンである。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる用語「デコイ」または「デコイ化合物」は、ＮＦ−κＢが結合する染色体上の部位、あるいはＮＦ−κＢに制御される遺伝子の他の転写調節因子が結合する染色体上の部位（以下標的結合部位という）に結合し、ＮＦ−κＢまたはその他の転写因子と、これらの標的結合部位への結合について拮抗する化合物をいう。代表的には、デコイまたはデコイ化合物は、核酸およびその類似体である。
【００２３】
デコイが核内に存在する場合、転写調節因子の標的結合部位への結合について、デコイが転写調節因子と競合し、その結果、転写調節因子の標的結合部位への結合によってもたらされる生物学的機能が阻害される。デコイは、標的結合配列に結合し得る核酸配列を少なくとも１つ含む。標的結合配列への結合活性を有する限り、デコイは、本発明の薬学的組成物の調製に用いることができる。
【００２４】
好ましいデコイの例として、５’−ＣＣＴ−ＴＧＡ−ＡＧＧ−ＧＡＴ−ＴＴＣ−ＣＣＴ−ＣＣ−３’（配列番号１）（ＮＦ−κＢデコイ）、５’−ＧＡＴ−ＣＴＡ−ＧＧＧ−ＡＴＴ−ＴＣＣ−ＧＧＧ−ＡＡＡ−ＴＧＡ−ＡＧＣ−Ｔ−３’（配列番号２）（ＳＴＡＴ−１のデコイ）、５’−ＡＧＣ−ＴＴＧ−ＡＧＡ−ＴＡＧ−ＡＧＣ−Ｔ−３’（配列番号３）（ＧＡＴＡ−３のデコイ）、５’−ＧＡＴ−ＣＡＡ−ＧＡＣ−ＣＴＴ−ＴＴＣ−ＣＣＡ−ＡＧＡ−ＡＡＴ−ＣＴＡ−Ｔ−３’（配列番号４）（ＳＴＡＴ−６のデコイ）、５’−ＡＧＣ−ＴＴＧ−ＴＧＡ−ＧＴＣ−ＡＧＡ−ＡＧＣ−Ｔ−３’（配列番号５）（ＡＰ−１のデコイ）、および５’−ＡＡＴ−ＴＣＡ−ＣＣＧ−ＧＡＡ−ＧＴＡ−ＴＴＣ−ＧＡ−３’（配列番号６）（Ｅｔｓのデコイ）、またはこれらの相補体を含むオリゴヌクレオチド、これらの変異体、またはこれらを分子内に含む化合物が挙げられる。オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡでもＲＮＡでもよく、またはそのオリゴヌクレオチド内に核酸修飾体および／または擬核酸を含むものであってもよい。また、これらのオリゴヌクレオチド、その変異体、またはこれらを分子内に含む化合物は、１本鎖でも２本鎖であってもよく、線状であっても環状であってもよい。変異体とは上記配列の一部が、変異、置換、挿入、欠失しているもので、ＮＦ−κＢまたはＮＦ−κＢに制御される遺伝子のその他の転写調節因子が結合する核酸結合部位と特異的に拮抗する能力を有する核酸を意味する。
【００２５】
さらに好ましいデコイとしては、上記核酸配列を１つまたは複数含む２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその変異体が挙げられる。上記核酸配列を１つまたは複数含む核酸は、含まれる核酸配列の数を示すために、含まれる核酸配列が２つの場合キメラ（タブル）デコイと称され、そして３つの場合トリプルデコイなどと称され得る。
【００２６】
本発明で用いられるオリゴヌクレオチドには、リン酸ジエステル結合部の酸素原子をイオウ原子で置換したチオリン酸ジエステル結合をもつオリゴヌクレオチド（Ｓ−オリゴ）、またはリン酸ジエステル結合を電荷をもたないメチルホスフェート基で置換したオリゴヌクレオチド等、生体内でオリゴヌクレオチドが分解を受けにくくするために改変したオリゴヌクリオチド等が含まれる。
【００２７】
本発明で用いられるデコイの製造方法としては、当該分野で公知の化学合成法または生化学的合成法を用いることができる。例えば、デコイ化合物として核酸を用いる場合、遺伝子工学で一般的に用いられる核酸合成法を用いることができ、例えば、ＤＮＡ合成装置を用いて目的のデコイ核酸を直接合成してもよいし、またはこれらの核酸、それを含む核酸またはその一部を合成した後、ＰＣＲ法またはクローニングベクター等を用いて増幅してもよい。さらに、これらの方法により得られた核酸を、制限酵素等を用いて切断し、ＤＮＡリガーゼ等を用いて結合等を行い、目的とする核酸を製造してもよい。また、さらに細胞内でより安定なデコイ核酸を得るために、核酸の塩基、糖、リン酸部分に、例えば、アルキル化、アシル化等の化学修飾を施してもよい。
【００２８】
本発明は、上記のデコイ化合物を単独で、または安定化化合物、希釈剤、担体、または別の成分または薬剤のような他の薬剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、デコイが患部の細胞内または目的とする組織の細胞内に取り込まれるような形態で用いられる。
【００２９】
本発明の薬学的組成物は、任意の無菌生体適合性の薬学的キャリア（生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、および水を含むが、それらに限定されない）中で投与され得る。上記のデコイ化合物は、適切な賦形剤、アジュバント、および／または薬学的に受容可能なキャリアと混合される薬学的組成物中において、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投与され得る。本発明の実施態様において、薬学的に受容可能なキャリアは薬学的に不活性である。
【００３０】
本発明の薬学的組成物の投与は、経口または非経口により達成される。非経口送達の方法としては、局所、皮膚塗布、動脈内（例えば、腫瘍、動脈瘤に直接）、筋肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻孔内の投与が挙げられる。
【００３１】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に使用できる製剤を調製するために、デコイ化合物に加えて、賦形剤、またはデコイ化合物のプロセシングを促進する他の化合物を包含する適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。処方および投与のための技術のさらなる詳細は、例えば、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ」 （Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最終版に記載されている。
【００３２】
以下、本発明の薬学的組成物を、投与形態別に、用いる薬学的に受容可能なキャリアを詳細に例示して説明する。なお、以下に示す本発明の組成物は、本発明の例示であって本発明を制限するものではない。
【００３３】
経口投与のための薬学的組成物は、投与に適した投与形態として当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアを用いて処方され得る。このようなキャリアは、薬学的組成物が患者による摂取に適した錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、軟膏、シロップ、スラリー、懸濁物などに処方されることを可能とする。
【００３４】
経口使用のための薬学的組成物は、デコイ化合物をキャリアとしての固体賦形剤と組合せ、所望により得られた混合物を粉砕し、所望であれば、錠剤または糖衣剤のコアを得るために、適切なさらなる化合物を添加した後、顆粒の混合物をプロセシングすることを介して得られ得る。適切な賦形剤は炭水化物またはタンパク質充填剤であり、以下を含むが、それらに限定されない：ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントゴムを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質。所望ならば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤または可溶化剤が添加され得る。
【００３５】
糖衣剤コアは、濃縮糖溶液のような適切なコーティングとともに提供される。これはまた、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラツカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液をも含有し得る。製品同定のため、または活性化合物の量（すなわち用量）を特徴付けるために、染料または色素が錠剤または糖衣剤に添加され得る。
【００３６】
経口で使用され得る薬学的製剤は、例えば、ゼラチンカプセル、ゼラチンおよびコーティング（例えば、グリセロールまたはソルビトール）よりなるソフト封着カプセルを包含し得る。ゼラチンカプセルは、ラクトースまたは澱粉のような充填剤またはバインダー、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および所望により安定化剤と混合した活性な成分を含有し得る。ソフトカプセルでは、デコイ化合物は、安定化剤とともにまたはともなわずに、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁され得る。
【００３７】
非経口投与用の薬学的製剤はデコイ化合物の水溶液を含む。注射のために、本発明の薬学的組成物は水溶液、好ましくはハンクスの溶液、リンゲル溶液、または緩衝化生理食塩水のような生理学的に適合する緩衝液中に処方され得る。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン）を含有し得る。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油状注射懸濁物として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪酸、あるいはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。所望により、懸濁物は、高濃度溶液の製剤を可能にする安定化剤または化合物の溶解度を増加させる適切な薬剤または試薬を含有し得る。
【００３８】
局所または鼻孔投与のために、浸透されるべき特定のバリアに対して適切な浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は一般に当該分野で公知である。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は、当該分野で公知の様式と同様の様式（例えば、従来的な混合、溶解、顆粒化、糖衣剤作製、水簸、乳化、カプセル化、包括、または凍結乾燥の手段によって）で製造され得る。
【００４０】
好ましくは、患部の細胞または目的とする組織の細胞内に局所投与する場合、本発明の薬学的組成物は、キャリアとして合成または天然の親水性ポリマーを含み有る。
このような親水性ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールが挙げられる。本発明のデコイ化合物を、適切な溶媒中のこのような親水性ポリマーと混合し、溶媒を、風乾などの方法により除去して、所望の形態、例えば、シート状に成型した後、標的部位に付与し得る。このような親水性ポリマーを含む製剤は、水分含量が少ないので、保存性に優れ、使用の際には、水分を吸収してゲル状になるので、デコイ化合物の貯留性に優れる。このようなシートは上記の組成以外にも類似物として、セルロース、デンプン及びその誘導体あるいは合成高分子化合物などに多価アルコールを混合し硬度を調整して形成した親水性シートも利用できる。
【００４１】
このようなシートは、例えば、腹腔鏡技術を用いて、腹腔鏡下で標的部位に付与され得る。現在、腹腔鏡手術は、非侵襲手法として目覚しく発展し、本発明の薬学的組成物と組み合わせることにより、非侵襲的であって、繰り返し治療が可能な疾患の処置法が提供され得る。
【００４２】
あるいは、デコイとして核酸またはその修飾体を用いる場合には、本発明の薬学的組成物は、一般に用いられている遺伝子導入法で用いられる形態、例えば、センダイウイルス等を用いた膜融合リポソーム製剤や、エンドサイトーシスを利用するリポソーム製剤等のリポソーム製剤、リポフェクトアミン（ライフテックオリエンタル社製）等のカチオン性脂質を含有する製剤、またはレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター等を用いるウイルス製剤を用いるのが有利であり、特に、膜融合リポソーム製剤が好適である。
【００４３】
リポソーム製剤は、そのリポソーム構造体が、大きな１枚膜リポソーム（ＬＵＶ）、多重膜リポソーム（ＭＬＶ）、小さな一枚膜リポソーム（ＳＵＶ）のいずれであってもよい。その大きさも、ＬＵＶでは２００から１０００ｎｍ、ＭＬＶでは４００〜３５００ｎｍ、ＳＵＶでは２０〜５０ｎｍ程度の粒子系をとり得るが、センダイウイルス等を用いる膜融合リポソーム製剤の場合は粒子系２００〜１０００ｎｍのＭＬＶを用いるのが好ましい。
【００４４】
リポソームの製造方法は、デコイが保持されるものであれば特に限定されるものではなく、慣用の方法、例えば、逆相蒸発法（Ｓｚｏｋａ、Ｆら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．６０１ ５５９（１９８０））、エーテル注入法（Ｄｅａｍｅｒ、Ｄ．Ｗ．：Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．３０８ ２５０（１９７８））、界面活性剤法（Ｂｒｕｎｎｅｒ、Ｊら：Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．４５５ ３２２（１９７６））等を用いて製造することができる。
【００４５】
リポソーム構造を形成するための脂質としては、リン脂質、コレステロール類や窒素脂質等が用いられるが、一般に、リン脂質が好適であり、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、リゾレシチン等の天然リン脂質、あるいはこれらを定法に従って水素添加したものの他、ジセチルホスフェート、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、エレオステアロイルホスファチジルコリン、エレオステアロイルホスファチジルエタノールアミン、エレオステアロイルホスファチジルセリン等の合成リン脂質を用いることができる。
【００４６】
これらのリン脂質を含む脂質類は単独で用いることができるが、２種以上を併用することも可能である。このとき、エタノールアミンやコリン等の陽性基をもつ原子団を分子内にもつものを用いることにより、電気的に陰性のデコイ核酸の結合率を増加させることもできる。これらリポソーム形成時の主要リン脂質の他に一般にリポソーム形成用添加剤として知られるコレステロール類、ステアリルアミン、α−トコフェロール等の添加剤を用いることもできる。
【００４７】
このようにして得られるリポソームには、患部の細胞または目的とする組織の細胞内への取り込みを促進するために、膜融合促進物質、例えば、センダイウイルス、不活化センダイウイルス、センダウイルスから精製された膜融合促進タンパク質、ポリエチレングルコール等を添加することができる。
【００４８】
リポソーム製剤の製造法の例を具体的に説明すると、例えば、前記したリポソーム形成物質を、コレステロールとともにテトラヒドロフラン、クロロホルム、エタノール等の有機溶媒に溶解し、これを適切な容器に入れて減圧下に溶媒を留去して容器内面にリポソーム形成物質の膜を形成する。これにデコイを含有する緩衝液を加えて攪拌し、得られたリポソームにさらに所望により前記の膜融合促進物質を添加した後、リポソームを単離する。このようにして得られるデコイを含有するリポソームは適当な溶媒中に懸濁させるか、または一旦凍結乾燥したものを、適当な溶媒に再分散させて治療に用いることができる。膜融合促進物質はリポソーム単離後、使用までの間に添加してもよい。
【００４９】
本発明の薬学的組成物は、デコイ化合物が意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。「治療的有効量」または「薬理学的有効量」は当業者に十分に認識される用語であり、意図される薬理学的結果を生じるために有効な薬剤の量をいう。従って、治療的有効量は、処置されるべき疾患の徴候を軽減するのに十分な量である。所定の適用のための有効量（例えば、治療的有効量）を確認する１つの有用なアッセイは、標的疾患の回復の程度を測定することである。実際に投与される量は、処置が適用されるべき個体に依存し、好ましくは、所望の効果が顕著な副作用をともなうことなく達成されるように最適化された量である。治療的有効用量の決定は十分に当業者の能力内にある。
【００５０】
いずれの化合物についても、治療的有効用量は、最初に、細胞培養アッセイまたは任意の適切な動物モデルのいずれかにおいて、見積もられ得る。動物モデルはまた、所望の濃度範囲および投与経路を達成するために用いられる。次いで、このような情報を用いて、ヒトにおける投与に有用な用量および経路を決定することができる。
【００５１】
治療的有効量とは、疾患の徴候または状態を軽減するデコイ化合物の量をいう。このような化合物の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順（例えば、ＥＤ５０、集団の５０％において治療的に有効な用量；およびＬＤ５０、集団の５０％に対して致死的である用量）によって決定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比は治療係数であり、それは比率ＥＤ５０／ＬＤ５０として表され得る。大きな治療係数を呈する薬学的組成物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータが、ヒトでの使用のための量の範囲を公式化するのに使用される。このような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全くともなわないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化する。一例として、デコイ化合物の投与量は、年齢その他の患者の条件、疾患の種類、使用するデコイの種類等により適宜選択されるが、例えば、血液内投与、筋肉内投与、関節内投与、皮膚塗布では、一般に、１回あたり、１μｇ〜１００ｍｇを１日１回から数回投与することができる。
【００５２】
正確な用量は、治療されるべき患者を考慮して、個々の臨床医によって選択される。用量および投与は、十分なレベルの活性部分を提供するか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮され得るさらなる因子としては、疾患状態の重症度（例えば、腫瘍のサイズおよび位置；患者の年齢、体重、および性別；投与の食餌制限時間、および頻度、薬物組合せ、反応感受性、および治療に対する耐性／応答）が挙げられる。特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、持続作用性薬学的組成物は、３〜４日毎に、毎週、または２週間に１回、投与され得る。特定の用量および送達の方法に関するガイダンスは当該分野で公知の文献に提供されている。
【００５３】
この様にして得られたデコイを主成分として含有する医薬品は、疾患の種類、使用するデコイの種類等により各種の方法で投与することができ、例えば、虚血性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患および癌の転移・浸潤、悪疫質においては血管内投与、疾患部位に塗布、疾患部位内に投与または疾患部位に血管内投与等することができる。
さらに具体的な例としては、例えば、臓器梗塞等でＰＴＣＡを行う場合には、同時またはその前後に患部血管に投与することができ、また臓器移植等では移植する臓器を予め本願で用いられる製剤で処置して用いてもよい。また、例えば、慢性関節リウマチ等では、直接関節内に注入して用いることもできる。
【００５４】
皮膚疾患に対して、本発明の組成物は、好ましくは、軟膏の形態で皮膚の患部に局所投与され得る。この軟膏は、皮膚に容易に塗布できる適当な稠度の全質均等な半固形の外用剤であり、通常、キャリアとして、脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝋、硬膏剤、樹脂、プラスチック、グルコール類、高級アルコール、グリセリン、水もしくは乳化剤、懸濁化剤を含み、これらを基剤としてデコイ化合物が均等に混和されたものである。基剤に依存して、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏の形態であり得る。油脂性軟膏は、動植物性油脂および蝋、またはワセリン、流動バラフィンなどを基剤とし、乳剤性軟膏は、油脂性物質と水とを乳化剤で乳化するもので、水中油型（Ｏ／Ｗ）または油中水型（Ｗ／Ｏ）のいずれかであり得る。水中油型（Ｏ／Ｗ）は、親水軟膏であり得、油中水型（Ｗ／Ｏ）は、はじめから水相を欠き、親水ワセリン、精製ラノリンを含み得るか、または水相を含む吸水軟膏、加水ラノリンを含み得る。水溶性軟膏は、完全に水に溶けるマクロゴール基剤を主成分として含み得る。
【００５５】
以下実施例を用いて本発明を説明するが、これらの実施例は、本発明の例示であって、限定を意図するものではない。
【００５６】
【実施例】
以下の手順により、本発明の組成物の効果を確認した。
【００５７】
１．まず、ＮＦ−κＢデコイ軟膏（その組成は以下の２に示す）を用いることによって、ＮＦ−κＢデコイが、表皮間質と真皮内細胞に確かに導入されることを、ＦＩＴＣ標識ＮＦ−ｋＢデコイ軟膏をマウスに付与することによって確認した。
【００５８】
図１は蛍光色素ＦＩＴＣで標識したＮＦ−κＢデコイ軟膏を、背上半分の皮膚に塗布して４日後の、ＮＣ／Ｎｇａマウスの背上半分の皮膚標本の蛍光顕微鏡写真（×４００）である。図１に示されるように、表皮細胞の間質全体にわたって一様の蛍光発色、および真皮内のリンパ球および毛嚢構成細胞に緑色の蛍光発色が観察され、ＮＦ−κＢデコイが、表皮間質と真皮内細胞に確かに導入されていることが確認された。
【００５９】
２．次に、ＮＣ／Ｎｇａマウス（アトピー自然発症モデルマウス）を、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群（試験群）と、コントロールデコイ軟膏局所投与群（対照群）の２群に分けて試験し、アトピー性皮膚炎に対する局所効果を比較検討した。なお、ここでは、試験マウスにおけるアトピー性皮膚炎の自然発症率を８０％から１００％に上げるために、ヒトダニのみを添加して飼育した上記系統マウスの４週齢雄を購入し、アトピー性皮膚炎誘導マウスとして用いた。
【００６０】
この試験を要約すれば、購入したＮＣ／Ｎｇａマウスを２群に分け、１つの群のマウスの各々に、以下に示す組成のＮＦ−κＢデコイ軟膏を、以下に示すプロトコール（プロトコール１および２）に従って、両耳と背上半分と頭にそれぞれ局所投与（皮膚に塗布）した（ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群）。他の群のマウスには、以下に示す組成のコントロールデコイ軟膏を、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群と同様に局所投与し（コントロールデコイ軟膏局所投与群）、各群のマウスにおけるアトピー性皮膚炎に対する局所効果を比較検討した。
【００６１】
ＮＦ−κＢ デコイ軟膏の組成：
ＮＦ−κＢデコイ １０ｍｇ、ステアリルアルコール ３０ｍｇ、
ワセリン ０．６ｇ。
【００６２】
コントロールデコイ軟膏の組成：
コントロールデコイ１０ ｍｇ、ステアリルアルコール ３０ｍｇ、
ワセリン ０．６ｇ
プロトコール１：
マウス一匹あたり約１ｍｇのＮＦ−ｋＢデコイまたはコントロールデコイを、上記軟膏を塗布することによって投与する；生後４週〜２週間に１度の割合で合計４回塗布し、生後１２週で評価する。
【００６３】
プロトコール２：
マウス一匹あたり約２ｍｇのＮＦ−ｋＢデコイまたはコントロールデコイを、上記軟膏を塗布することによって投与する；生後２９週目に１回だけ塗布、生後３０週で評価する。
【００６４】
アトピー性皮膚炎に対する投与された上記軟膏の局所効果は、臨床皮膚症状スコアを用いマクロ的に評価した。さらに、この局所効果を定法に従いＨＥ染色を用いてミクロ的に評価した。
【００６５】
図２Ａは、上記プロトコール１によるアトピー性皮膚炎に対する局所効果の評価試験における、臨床皮膚症状スコアの結果を各群の平均値で示す。図示されるように、生後１２週にはＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群では、６匹の平均臨床症状スコアはコントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ低い傾向にあり、ＮＦ−κＢデコイ軟膏の長期投与の効果が確認された。
【００６６】
図２Ｂおよび図２Ｃは、それぞれ、コントロールデコイ軟膏局所投与群およびＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスの背上半分の皮膚標本（１２週：ＨＥ染色）の写真である。図２Ｂおよび図２Ｃから明らかなように、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスでは、コントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ、表皮肥厚の改善、有棘層肥厚の改善、および顆粒層の減少が認められ、ＮＦ−κＢデコイの皮膚内への浸潤によって、皮膚組織が病理学的に改善されていることが示された。
【００６７】
図２Ｄおよび図２Ｅは、それぞれ、コントロールデコイ軟膏局所投与群およびＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスを背面から撮影した写真である。図２Ｄおよび図２Ｅに見られるように、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスでは、コントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ、発赤を伴う湿疹が改善しており、さらに掻痒痕の減少も認められ、アトピー性皮膚炎の症状が、ＮＦ−κＢデコイの皮膚内への浸潤によって改善されたことを示す。
【００６８】
図２Ｆは、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群およびコントロールデコイ軟膏局所投与群における、皮膚単位面積あたりの肥満細胞数の測定結果を平均値で示す。図２Ｆから明らかなように、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群のマウスにおいては、コントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ、肥満細胞数が有意に少なかった。このように、ＮＦ−κＢデコイが、アトピー性皮膚炎の病状に関連するサイトカインを産生する肥満細胞の集積を抑制したことが示された。
【００６９】
図３Ａは、上記プロトコール２によるアトピー性皮膚炎に対する局所効果の評価試験における、臨床皮膚症状スコアの結果を各群の平均値で示す。図示されるように、生後３０週にはＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群では、６匹の平均臨床症状スコアはコントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ低い傾向にあり、ＮＦ−κＢデコイ軟膏の短期間での効果が確認された。
【００７０】
図３Ｂおよび図３Ｃは、それぞれ、上記プロコール２におけるコントロールデコイ軟膏局所投与群およびＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスの背上半分の皮膚標本（１２週：ＨＥ染色）の写真である。図３Ｂおよび図３Ｃから明らかなように、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群のマウスにおいては、コントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ、表皮肥厚の改善、有棘層肥厚の改善、および顆粒層の減少が認められ、ＮＦ−κＢデコイの皮膚内への浸潤によって、皮膚組織が病理学的に改善されていることが示された。
【００７１】
図３Ｄは、コントロールデコイ軟膏局所投与群マウスを背面から、そして図３Ｅは、正面から撮影した写真である。図３Ｄおよび図３Ｅに見られるように、この群の各マウスには、アトピー性皮膚炎に特有の症状である発赤を伴う湿疹およびが掻痒痕が見られる。
【００７２】
図３Ｆは、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスを背面から、そして図３Ｇは、正面から撮影した写真である。図３Ｆおよび図３Ｇに見られるように、この群の各マウスでは、発赤を伴う湿疹が改善しており、さらに掻痒痕の減少も認められ、アトピー性皮膚炎の症状が、ＮＦ−κＢデコイの皮膚内への浸潤によって改善されたことを示す。
【００７３】
アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、接触性皮膚炎、ケロイド、褥創（じょくそう）、潰瘍性大腸炎、クローン病などを含む皮膚疾患を処置するために適したデコイ化合物を含む組成物およびその使用法が提供される。デコイ化合物を主成分として含有し、皮膚疾患を処置（治療および予防）するための組成物および該疾患の処置方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の組成物を投与したマウスの背上半分の皮膚標本の蛍光顕微鏡写真（×４００）である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の効果を示す臨床皮膚症状スコア（プロトコール１）の結果を経時的に示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＨＥ染色した、対照群のマウスの背上半分の皮膚標本の写真である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＨＥ染色した、試験群のマウスの背上半分の皮膚標本の写真である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、対照群のマウスを背面から撮影した写真である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、試験群のマウスを背面から撮影した写真である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、対照群および試験群における、皮膚単位面積あたりの肥満細胞数の測定結果を示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の効果を示す臨床皮膚症状スコア（プロトコール２）の結果を経時的に示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＨＥ染色した、対照群のマウスの背上半分の皮膚標本の写真である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＨＥ染色した、試験群のマウスの背上半分の皮膚標本の写真である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、対照群のマウスを背面から撮影した写真である。
【図３Ｅ】図３Ｅは、対照群のマウスを正面から撮影した写真である。
【図３Ｆ】図３Ｆは、試験群のマウスを背面から撮影した写真である。
【図３Ｇ】図３Ｇは、試験群のマウスを正面から撮影した写真である。
【００７４】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> ANGES MG, Inc.
<120> A pharmaceutical composition comprising a decoy compound and the method for using the same.
<130> J102083384
<140> JP P2002-565628
<141> 2002-02-06
<150> JP P2001-44350
<151> 2001-02-20
<160> 6
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: NF-k(kappa)B decoy
<300>
<400> 1
ccttgaaggg atttccctcc 20
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: STAT-1 decoy
<400> 2
gatctaggga tttccgggaa atgaagct 28
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<212> DNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: GATA-3 decoy
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agcttgagat agagct 16
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<223> Description of Artificial Sequence: STAT-6 decoy
<400> 4
gatcaagacc ttttcccaag aaatctat 28
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Ets decoy
<400> 6
aattcaccgg aagtattcga 20
【発明の属する技術分野】
本発明は、染色体上に存在する、転写調節因子が結合する部位と特異的に結合する化合物（例えば、核酸およびその類似体）を含む組成物およびその使用方法に関する。より詳細には、本発明は、デコイ化合物を含む組成物およびその使用方法に関する
【０００２】
【従来の技術】
喘息、癌、心臓病、動脈瘤、自己免疫疾患およびウイルス感染症などの種々の疾患は、それぞれ異なる症状を示すにもかかわらず、その大部分は、１種類または数種類のタンパク質が、異常発現（過剰発現または過少発現）したことに起因することが示唆されている。一般に、これらタンパク質の発現は、種々の転写活性因子および転写抑制遺伝子などの転写調節因子によって制御されている。
【０００３】
ＮＦ−κＢは、ｐ６５とｐ５０のヘテロダイマーからなる転写調節因子である。ＮＦ−κＢは、通常、その阻害因子ＩκＢが結合した形で細胞質内に存在し、その核内移行が阻止されている。ところが、何らかの原因で、サイトカイン、虚血、再灌流などの刺激が加わると、ＩκＢがリン酸化を受けて分解され、それによってＮＦ−κＢが活性化されて核内に移行する。核内に移行したＮＦ−κＢは、染色体上のＮＦ−κＢ結合部位に結合し、その下流にある遺伝子の転写を促進する。ＮＦ−κＢ結合部位の下流にある遺伝子として、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの炎症性サイトカイン類、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１などの接着因子が知られている。
【０００４】
ＮＦ−κＢは、腫瘍悪性度の進行の開始に関与し得る（Ｒａｙｅｔ Ｂら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９ Ｎｏｖ ２２；１８（４９）６９３８−４７）；ＮＦ−κＢは、低酸素症ストレスに対する腫瘍細胞の応答に関与する（Ｒｏｙｄｓ ＪＡら、Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ １９９８ Ａｐｒ；５１（２）：５５−６１）；ＮＦ−κＢデコイは、慢性関節リウマチ患者由来の滑膜細胞におけるサイトカインおよび接着分子の発現を阻害する（Ｔｏｍｉｔａ Ｔら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ） ２０００ Ｊｕｌ；３９（７）：７４９−５７）；ＮＦ−κＢを含む複数の転写因子間の協力作用の抑制は、種々の癌の悪性表現型を変える（Ｄｅｎｈａｒｄｔ ＤＴ、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ １９９６；７（３−４）：２６１−９１）；緑茶ポリフェノールによるＮＦ−κＢ活性のダウンレギュレーションは、一酸化窒素合成酵素の誘導をブロックし、Ａ４３１ヒト類表皮癌細胞を抑制する（Ｌｉｎ ＪＫら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９ Ｓｅｐ １５；５８（６）：９１１−５）；アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイドβペプチドは、神経芽腫細胞において、７５ｋＤ神経栄養因子レセプター（ｐ７５ＮＴＲ）に結合することにより、ＮＦ−κＢを時間依存性様式および用量依存性様式で活性化する（Ｋｕｐｅｒ Ｐら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ １９９８ Ｄｅｃ １５；５４（６）：７９８−８０４）；ＮＦ−κＢで活性化されるＴＮＦαは、糸球体腎炎の発症に重要な役割を演じる（Ａｒｄａｉｌｌｏｕら、Ｂｕｌｌ Ａｃａｄ Ｎａｔｌ Ｍｅｄ １９９５ Ｊａｎ；１７９（１）１０３−１５）。
【０００５】
ＮＦκＢデコイは、ＴＮＦαで誘導されるマウス腎炎においてサイトカインおよび接着分子の発現をインビボで阻害する（Ｔｏｍｌｔａ Ｎら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２０００ Ａｕｇ；７（１５）１３２６−３２）；など。
【０００６】
ＮＦ−κＢは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のメンバーであるＭＭＰ１およびＭＭＰ９を転写レベルで抑制することが示唆された（Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１ｂｅｔａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｉｎ ｒａｔ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ． Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ Ｗ、 Ｈｕｗｉｌｅｒ Ａ、 Ｂｅｃｋ ＫＦ、 Ｗａｌｐｅｎ Ｓ、 Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔｅｒ Ｊ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ｎｏｖ １５、１６５（１０）、５７８８−９７;Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１ ａｎｄ −３ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｂｏｎｄ Ｍ、Ｂａｋｅｒ ＡＨ、 Ｎｅｗｂｙ ＡＣ． １９９９ Ｏｃｔ ２２、２６４（２）、５６１−７；Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９ ｂｙ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ： ａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ．Ｂｏｎｄ Ｍ、 Ｆａｂｕｎｍｉ ＲＰ、 Ｂａｋｅｒ ＡＨ、 Ｎｅｗｂｙ ＡＣ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ １９９８ Ｓｅｐ １１、４３５（１）、２９−３４；およびＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ． Ｋｉｍ Ｈ、Ｋｏｈ Ｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ２０００ Ｍａｒ １６、２６９（２）、４０１−５）。
【０００７】
アトピー性皮膚炎の病態あるいはアトピー性皮膚炎モデル動物において、ＮＦ−κＢの活性上昇がリンパ球の浸潤あるいは活性化を伴う種々のサイトカインの発現上昇を誘導し、病態の発症、進展に重要な役割を果たしていることが知られている（Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂ７−ＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｂｙ ＩＬ−１６ ａｎｄ ＲＡＮＴＥＳ． Ｈｉｄｉ Ｒ、Ｒｉｃｈｅｓ Ｖ、Ａｌ−Ａｌｉ Ｍ、Ｃｒｕｉｋｓｈａｎｋ ＷＷ、Ｃｅｎｔｅｒ ＤＭ、Ｈｏｌｇａｔｅ ＳＴ、Ｄｊｕｋａｎｏｖｉｃ Ｒ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ｊａｎ １、１６４（１）、４１２−８；Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ＩＦＮ−γ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｈ１ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＴＣＲ−ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｄｅｌｓ．Ａｎｎｅ Ｏ’Ｇａｒｒａ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９９ ６５、４１−４４；Ｏｖｅｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈ２−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ＮＣ／Ｎｇａ ｍｉｃｅ ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ−ｌｉｋｅ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄら．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９９ １０４、１０９７−１１０５；Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ Ｂ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ＩｇＥ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ．Ｙａｎａｇｉｈａｒａ Ｙ、 Ｂａｓａｋｉ Ｙ、Ｉｋｉｚａｗａ Ｋ、Ｋａｊｉｗａｒａ Ｋ、Ｋｏｓｈｉｏ Ｔ、Ａｋｉｙａｍａ Ｋ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９６ Ｄｅｃ、９８（６ Ｐｔ ２）：Ｓ２２４−９）。
【０００８】
また、尋常性乾癬、接触性皮膚炎などにおいても、ＮＦ−κＢの活性化が重要なメカニズムの一つであることが示唆されている（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ ｐ６５ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｄ ｓｋｉｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｄａｎｎｉｎｇ ＣＬ、Ｉｌｌｅｉ ＧＧ、Ｈｉｔｃｈｏｎ Ｃ、Ｇｒｅｅｒ ＭＲ、Ｂｏｕｍｐａｓ ＤＴ、ＭｃＩｎｎｅｓ ＩＢＡｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０００ Ｊｕｎ、４３（６）、１２４４−５６；Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ Ｂ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｈａｐｔｅｎｓ ｎｉｃｋｅｌ ａｎｄ ｃｏｂａｌｔ．Ｇｏｅｂｅｌｅｒ Ｍ、Ｒｏｔｈ Ｊ、Ｂｒｏｃｋｅｒ ＥＢ、Ｓｏｒｇ Ｃ、Ｓｃｈｕｌｚｅ−Ｏｓｔｈｏｆｆ Ｋ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９５ Ｓｅｐ １；１５５（５）：２４５９−６７）。
【０００９】
ＧＡＴＡ−３は、アレルギー性疾患の発症および進展において重要な役割を果たしている転写因子である（Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＧＡＴＡ−３ ｉｎ ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａｙ ｍｕｃｏｓａ ａｆｔｅｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｎａｋａｍｕｒａ Ｙ、Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｏｐｏｕｌｏｓ Ｐ、Ｃａｍｅｒｏｎ Ｌ、Ｗｒｉｇｈｔ Ｅ、Ｌａｖｉｇｎｅ Ｆ、Ｔｏｄａ Ｍ、Ｍｕｒｏ Ｓ、Ｒａｙ Ａ、Ｅｉｄｅｌｍａｎ ＤＨ、Ｍｉｎｓｈａｌｌ Ｅ、Ｈａｍｉｄ Ｑ． Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ｊｕｎ １０５（６Ｐｔ１）、１１４６−５２； Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ｂｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｕｔａｎｔ ｏｆ ＧＡＴＡ−３、Ｚｈａｎｇ ＤＨ、Ｙａｎｇ Ｌ、Ｃｏｈｎ Ｌ、Ｐａｒｋｙｎ Ｌ、Ｈｏｍｅｒ Ｒ、Ｒａｙ Ｐ、Ｒａｙ Ａ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９ Ｏｃｔ １１（４）、４７３−８２）。
【００１０】
ＳＴＡＴ−６は、ＩＬ−４の発現調節機構とＩＬ−４によるヘルパーＴ細胞の反応を制御する転写因子である（Ｗａｎｇ ＬＨ、Ｙａｎｇ ＸＹ、Ｋｉｒｋｅｎ ＲＡ、Ｒｅｓａｕ ＪＨ、Ｆａｒｒａｒ ＷＬ． Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｔ６ ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａｎ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｄｅｃｏｙ ｂｌｏｃｋｓ ＩＬ−４−ｄｒｉｖｅｎ Ｔ（Ｈ）２ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｂｌｏｏｄ ２０００ Ｆｅｂ １５、９５（４）、１２４９−５７）。
【００１１】
ＡＰ−１は、アレルギー性疾患の発症および進展において重要な役割を果たしている転写因子である（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−５ ｇｅｎｅ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ＩＬ−５ ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｆｒｏｍ ＩＬ−２ ｏｒ ＩＬ−４ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｍｏｒｉ Ａ、Ｋａｍｉｎｕｍａ Ｏ、Ｍｉｋａｍｉ Ｔ、Ｉｎｏｕｅ Ｓ、Ｏｋｕｍｕｒａ Ｙ、Ａｋｉｙａｍａ Ｋ、Ｏｋｕｄａｉｒａ Ｈ． Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９９ Ｍａｙ １０３（５Ｐｔ２）、Ｓ４２９−３６； Ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ａｓ ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｓｔｈｍａ、Ｍａｔｈｉｅｕ Ｍ、Ｇｏｕｇａｔ Ｃ、Ｊａｆｆｕｅｌ Ｄ、Ｄａｎｉｅｌｓｅｎ Ｍ、Ｇｏｄａｒｄ Ｐ、Ｂｏｕｓｑｕｅｔ Ｊ、Ｄｅｍｏｌｙ Ｐ、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １９９９ Ｆｅｂ、６（２）、２４５−５２）。
【００１２】
Ｓｔａｔ−１およびＥｔｓもまた、アレルギー性疾患の発症および進展において重要な役割を果たしていると考えられる転写因子である。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
このように、ＮＦ−κＢを含む転写因子は、その転写制御下にある、多くの遺伝子の発現を介して、種々の疾患に関与することが示唆されているが、このような疾患を有効に処置する方法は提供されていない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、接触性皮膚炎、ケロイド、褥創（じょくそう）、潰瘍性大腸炎、クローン病などを含む皮膚疾患を処置するために適したデコイ化合物を含む組成物およびその使用法を提供する。
【００１５】
本発明は、デコイ化合物を主成分として含有し、皮膚疾患を処置（治療および予防）するための組成物および該疾患の処置方法を提供する。本発明者らは、皮膚疾患を処置するために、デコイ化合物を投与することが有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
本発明は、皮膚疾患を治療および予防するための薬学的組成物に関し、この組成物は、少なくとも１つのデコイ、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００１７】
好ましくは、上記少なくとも１つのデコイは、ＮＦ−κＢのデコイ、ＳＴＡＴ−１のデコイ、ＧＡＴＡ−３のデコイ、ＳＴＡＴ−６のデコイ、ＡＰ−１のデコイ、およびＥｔｓのデコイからなる群から選択される。
【００１８】
あるいは、上記少なくとも１つのデコイは、ＮＦ−κＢのデコイ、ＳＴＡＴ−１のデコイ、ＧＡＴＡ−３のデコイ、ＳＴＡＴ−６のデコイ、ＡＰ−１のデコイ、およびＥｔｓのデコイからなる群から選択されるデコイが１つ以上結合したオリゴヌクレオチドである。
【００１９】
上記皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、接触性皮膚炎、ケロイド、褥創、潰瘍性大腸炎、またはクローン病であり得る。
【００２０】
好ましくは、上記薬学的に受容可能なキャリアはワセリンを含む。
【００２１】
好ましくは、上記薬学的に受容可能なキャリアは、ワセリン、５％ステアリルアルコールを含むワセリン、または流動パラフィンを含むワセリンである。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる用語「デコイ」または「デコイ化合物」は、ＮＦ−κＢが結合する染色体上の部位、あるいはＮＦ−κＢに制御される遺伝子の他の転写調節因子が結合する染色体上の部位（以下標的結合部位という）に結合し、ＮＦ−κＢまたはその他の転写因子と、これらの標的結合部位への結合について拮抗する化合物をいう。代表的には、デコイまたはデコイ化合物は、核酸およびその類似体である。
【００２３】
デコイが核内に存在する場合、転写調節因子の標的結合部位への結合について、デコイが転写調節因子と競合し、その結果、転写調節因子の標的結合部位への結合によってもたらされる生物学的機能が阻害される。デコイは、標的結合配列に結合し得る核酸配列を少なくとも１つ含む。標的結合配列への結合活性を有する限り、デコイは、本発明の薬学的組成物の調製に用いることができる。
【００２４】
好ましいデコイの例として、５’−ＣＣＴ−ＴＧＡ−ＡＧＧ−ＧＡＴ−ＴＴＣ−ＣＣＴ−ＣＣ−３’（配列番号１）（ＮＦ−κＢデコイ）、５’−ＧＡＴ−ＣＴＡ−ＧＧＧ−ＡＴＴ−ＴＣＣ−ＧＧＧ−ＡＡＡ−ＴＧＡ−ＡＧＣ−Ｔ−３’（配列番号２）（ＳＴＡＴ−１のデコイ）、５’−ＡＧＣ−ＴＴＧ−ＡＧＡ−ＴＡＧ−ＡＧＣ−Ｔ−３’（配列番号３）（ＧＡＴＡ−３のデコイ）、５’−ＧＡＴ−ＣＡＡ−ＧＡＣ−ＣＴＴ−ＴＴＣ−ＣＣＡ−ＡＧＡ−ＡＡＴ−ＣＴＡ−Ｔ−３’（配列番号４）（ＳＴＡＴ−６のデコイ）、５’−ＡＧＣ−ＴＴＧ−ＴＧＡ−ＧＴＣ−ＡＧＡ−ＡＧＣ−Ｔ−３’（配列番号５）（ＡＰ−１のデコイ）、および５’−ＡＡＴ−ＴＣＡ−ＣＣＧ−ＧＡＡ−ＧＴＡ−ＴＴＣ−ＧＡ−３’（配列番号６）（Ｅｔｓのデコイ）、またはこれらの相補体を含むオリゴヌクレオチド、これらの変異体、またはこれらを分子内に含む化合物が挙げられる。オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡでもＲＮＡでもよく、またはそのオリゴヌクレオチド内に核酸修飾体および／または擬核酸を含むものであってもよい。また、これらのオリゴヌクレオチド、その変異体、またはこれらを分子内に含む化合物は、１本鎖でも２本鎖であってもよく、線状であっても環状であってもよい。変異体とは上記配列の一部が、変異、置換、挿入、欠失しているもので、ＮＦ−κＢまたはＮＦ−κＢに制御される遺伝子のその他の転写調節因子が結合する核酸結合部位と特異的に拮抗する能力を有する核酸を意味する。
【００２５】
さらに好ましいデコイとしては、上記核酸配列を１つまたは複数含む２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその変異体が挙げられる。上記核酸配列を１つまたは複数含む核酸は、含まれる核酸配列の数を示すために、含まれる核酸配列が２つの場合キメラ（タブル）デコイと称され、そして３つの場合トリプルデコイなどと称され得る。
【００２６】
本発明で用いられるオリゴヌクレオチドには、リン酸ジエステル結合部の酸素原子をイオウ原子で置換したチオリン酸ジエステル結合をもつオリゴヌクレオチド（Ｓ−オリゴ）、またはリン酸ジエステル結合を電荷をもたないメチルホスフェート基で置換したオリゴヌクレオチド等、生体内でオリゴヌクレオチドが分解を受けにくくするために改変したオリゴヌクリオチド等が含まれる。
【００２７】
本発明で用いられるデコイの製造方法としては、当該分野で公知の化学合成法または生化学的合成法を用いることができる。例えば、デコイ化合物として核酸を用いる場合、遺伝子工学で一般的に用いられる核酸合成法を用いることができ、例えば、ＤＮＡ合成装置を用いて目的のデコイ核酸を直接合成してもよいし、またはこれらの核酸、それを含む核酸またはその一部を合成した後、ＰＣＲ法またはクローニングベクター等を用いて増幅してもよい。さらに、これらの方法により得られた核酸を、制限酵素等を用いて切断し、ＤＮＡリガーゼ等を用いて結合等を行い、目的とする核酸を製造してもよい。また、さらに細胞内でより安定なデコイ核酸を得るために、核酸の塩基、糖、リン酸部分に、例えば、アルキル化、アシル化等の化学修飾を施してもよい。
【００２８】
本発明は、上記のデコイ化合物を単独で、または安定化化合物、希釈剤、担体、または別の成分または薬剤のような他の薬剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、デコイが患部の細胞内または目的とする組織の細胞内に取り込まれるような形態で用いられる。
【００２９】
本発明の薬学的組成物は、任意の無菌生体適合性の薬学的キャリア（生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、および水を含むが、それらに限定されない）中で投与され得る。上記のデコイ化合物は、適切な賦形剤、アジュバント、および／または薬学的に受容可能なキャリアと混合される薬学的組成物中において、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投与され得る。本発明の実施態様において、薬学的に受容可能なキャリアは薬学的に不活性である。
【００３０】
本発明の薬学的組成物の投与は、経口または非経口により達成される。非経口送達の方法としては、局所、皮膚塗布、動脈内（例えば、腫瘍、動脈瘤に直接）、筋肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻孔内の投与が挙げられる。
【００３１】
本発明の薬学的組成物は、薬学的に使用できる製剤を調製するために、デコイ化合物に加えて、賦形剤、またはデコイ化合物のプロセシングを促進する他の化合物を包含する適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。処方および投与のための技術のさらなる詳細は、例えば、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ」 （Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最終版に記載されている。
【００３２】
以下、本発明の薬学的組成物を、投与形態別に、用いる薬学的に受容可能なキャリアを詳細に例示して説明する。なお、以下に示す本発明の組成物は、本発明の例示であって本発明を制限するものではない。
【００３３】
経口投与のための薬学的組成物は、投与に適した投与形態として当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアを用いて処方され得る。このようなキャリアは、薬学的組成物が患者による摂取に適した錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、軟膏、シロップ、スラリー、懸濁物などに処方されることを可能とする。
【００３４】
経口使用のための薬学的組成物は、デコイ化合物をキャリアとしての固体賦形剤と組合せ、所望により得られた混合物を粉砕し、所望であれば、錠剤または糖衣剤のコアを得るために、適切なさらなる化合物を添加した後、顆粒の混合物をプロセシングすることを介して得られ得る。適切な賦形剤は炭水化物またはタンパク質充填剤であり、以下を含むが、それらに限定されない：ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントゴムを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質。所望ならば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤または可溶化剤が添加され得る。
【００３５】
糖衣剤コアは、濃縮糖溶液のような適切なコーティングとともに提供される。これはまた、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラツカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液をも含有し得る。製品同定のため、または活性化合物の量（すなわち用量）を特徴付けるために、染料または色素が錠剤または糖衣剤に添加され得る。
【００３６】
経口で使用され得る薬学的製剤は、例えば、ゼラチンカプセル、ゼラチンおよびコーティング（例えば、グリセロールまたはソルビトール）よりなるソフト封着カプセルを包含し得る。ゼラチンカプセルは、ラクトースまたは澱粉のような充填剤またはバインダー、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および所望により安定化剤と混合した活性な成分を含有し得る。ソフトカプセルでは、デコイ化合物は、安定化剤とともにまたはともなわずに、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁され得る。
【００３７】
非経口投与用の薬学的製剤はデコイ化合物の水溶液を含む。注射のために、本発明の薬学的組成物は水溶液、好ましくはハンクスの溶液、リンゲル溶液、または緩衝化生理食塩水のような生理学的に適合する緩衝液中に処方され得る。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン）を含有し得る。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油状注射懸濁物として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪酸、あるいはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。所望により、懸濁物は、高濃度溶液の製剤を可能にする安定化剤または化合物の溶解度を増加させる適切な薬剤または試薬を含有し得る。
【００３８】
局所または鼻孔投与のために、浸透されるべき特定のバリアに対して適切な浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は一般に当該分野で公知である。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は、当該分野で公知の様式と同様の様式（例えば、従来的な混合、溶解、顆粒化、糖衣剤作製、水簸、乳化、カプセル化、包括、または凍結乾燥の手段によって）で製造され得る。
【００４０】
好ましくは、患部の細胞または目的とする組織の細胞内に局所投与する場合、本発明の薬学的組成物は、キャリアとして合成または天然の親水性ポリマーを含み有る。
このような親水性ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールが挙げられる。本発明のデコイ化合物を、適切な溶媒中のこのような親水性ポリマーと混合し、溶媒を、風乾などの方法により除去して、所望の形態、例えば、シート状に成型した後、標的部位に付与し得る。このような親水性ポリマーを含む製剤は、水分含量が少ないので、保存性に優れ、使用の際には、水分を吸収してゲル状になるので、デコイ化合物の貯留性に優れる。このようなシートは上記の組成以外にも類似物として、セルロース、デンプン及びその誘導体あるいは合成高分子化合物などに多価アルコールを混合し硬度を調整して形成した親水性シートも利用できる。
【００４１】
このようなシートは、例えば、腹腔鏡技術を用いて、腹腔鏡下で標的部位に付与され得る。現在、腹腔鏡手術は、非侵襲手法として目覚しく発展し、本発明の薬学的組成物と組み合わせることにより、非侵襲的であって、繰り返し治療が可能な疾患の処置法が提供され得る。
【００４２】
あるいは、デコイとして核酸またはその修飾体を用いる場合には、本発明の薬学的組成物は、一般に用いられている遺伝子導入法で用いられる形態、例えば、センダイウイルス等を用いた膜融合リポソーム製剤や、エンドサイトーシスを利用するリポソーム製剤等のリポソーム製剤、リポフェクトアミン（ライフテックオリエンタル社製）等のカチオン性脂質を含有する製剤、またはレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター等を用いるウイルス製剤を用いるのが有利であり、特に、膜融合リポソーム製剤が好適である。
【００４３】
リポソーム製剤は、そのリポソーム構造体が、大きな１枚膜リポソーム（ＬＵＶ）、多重膜リポソーム（ＭＬＶ）、小さな一枚膜リポソーム（ＳＵＶ）のいずれであってもよい。その大きさも、ＬＵＶでは２００から１０００ｎｍ、ＭＬＶでは４００〜３５００ｎｍ、ＳＵＶでは２０〜５０ｎｍ程度の粒子系をとり得るが、センダイウイルス等を用いる膜融合リポソーム製剤の場合は粒子系２００〜１０００ｎｍのＭＬＶを用いるのが好ましい。
【００４４】
リポソームの製造方法は、デコイが保持されるものであれば特に限定されるものではなく、慣用の方法、例えば、逆相蒸発法（Ｓｚｏｋａ、Ｆら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．６０１ ５５９（１９８０））、エーテル注入法（Ｄｅａｍｅｒ、Ｄ．Ｗ．：Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．３０８ ２５０（１９７８））、界面活性剤法（Ｂｒｕｎｎｅｒ、Ｊら：Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．４５５ ３２２（１９７６））等を用いて製造することができる。
【００４５】
リポソーム構造を形成するための脂質としては、リン脂質、コレステロール類や窒素脂質等が用いられるが、一般に、リン脂質が好適であり、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、リゾレシチン等の天然リン脂質、あるいはこれらを定法に従って水素添加したものの他、ジセチルホスフェート、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルセリン、エレオステアロイルホスファチジルコリン、エレオステアロイルホスファチジルエタノールアミン、エレオステアロイルホスファチジルセリン等の合成リン脂質を用いることができる。
【００４６】
これらのリン脂質を含む脂質類は単独で用いることができるが、２種以上を併用することも可能である。このとき、エタノールアミンやコリン等の陽性基をもつ原子団を分子内にもつものを用いることにより、電気的に陰性のデコイ核酸の結合率を増加させることもできる。これらリポソーム形成時の主要リン脂質の他に一般にリポソーム形成用添加剤として知られるコレステロール類、ステアリルアミン、α−トコフェロール等の添加剤を用いることもできる。
【００４７】
このようにして得られるリポソームには、患部の細胞または目的とする組織の細胞内への取り込みを促進するために、膜融合促進物質、例えば、センダイウイルス、不活化センダイウイルス、センダウイルスから精製された膜融合促進タンパク質、ポリエチレングルコール等を添加することができる。
【００４８】
リポソーム製剤の製造法の例を具体的に説明すると、例えば、前記したリポソーム形成物質を、コレステロールとともにテトラヒドロフラン、クロロホルム、エタノール等の有機溶媒に溶解し、これを適切な容器に入れて減圧下に溶媒を留去して容器内面にリポソーム形成物質の膜を形成する。これにデコイを含有する緩衝液を加えて攪拌し、得られたリポソームにさらに所望により前記の膜融合促進物質を添加した後、リポソームを単離する。このようにして得られるデコイを含有するリポソームは適当な溶媒中に懸濁させるか、または一旦凍結乾燥したものを、適当な溶媒に再分散させて治療に用いることができる。膜融合促進物質はリポソーム単離後、使用までの間に添加してもよい。
【００４９】
本発明の薬学的組成物は、デコイ化合物が意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。「治療的有効量」または「薬理学的有効量」は当業者に十分に認識される用語であり、意図される薬理学的結果を生じるために有効な薬剤の量をいう。従って、治療的有効量は、処置されるべき疾患の徴候を軽減するのに十分な量である。所定の適用のための有効量（例えば、治療的有効量）を確認する１つの有用なアッセイは、標的疾患の回復の程度を測定することである。実際に投与される量は、処置が適用されるべき個体に依存し、好ましくは、所望の効果が顕著な副作用をともなうことなく達成されるように最適化された量である。治療的有効用量の決定は十分に当業者の能力内にある。
【００５０】
いずれの化合物についても、治療的有効用量は、最初に、細胞培養アッセイまたは任意の適切な動物モデルのいずれかにおいて、見積もられ得る。動物モデルはまた、所望の濃度範囲および投与経路を達成するために用いられる。次いで、このような情報を用いて、ヒトにおける投与に有用な用量および経路を決定することができる。
【００５１】
治療的有効量とは、疾患の徴候または状態を軽減するデコイ化合物の量をいう。このような化合物の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順（例えば、ＥＤ５０、集団の５０％において治療的に有効な用量；およびＬＤ５０、集団の５０％に対して致死的である用量）によって決定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比は治療係数であり、それは比率ＥＤ５０／ＬＤ５０として表され得る。大きな治療係数を呈する薬学的組成物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータが、ヒトでの使用のための量の範囲を公式化するのに使用される。このような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全くともなわないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化する。一例として、デコイ化合物の投与量は、年齢その他の患者の条件、疾患の種類、使用するデコイの種類等により適宜選択されるが、例えば、血液内投与、筋肉内投与、関節内投与、皮膚塗布では、一般に、１回あたり、１μｇ〜１００ｍｇを１日１回から数回投与することができる。
【００５２】
正確な用量は、治療されるべき患者を考慮して、個々の臨床医によって選択される。用量および投与は、十分なレベルの活性部分を提供するか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮され得るさらなる因子としては、疾患状態の重症度（例えば、腫瘍のサイズおよび位置；患者の年齢、体重、および性別；投与の食餌制限時間、および頻度、薬物組合せ、反応感受性、および治療に対する耐性／応答）が挙げられる。特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、持続作用性薬学的組成物は、３〜４日毎に、毎週、または２週間に１回、投与され得る。特定の用量および送達の方法に関するガイダンスは当該分野で公知の文献に提供されている。
【００５３】
この様にして得られたデコイを主成分として含有する医薬品は、疾患の種類、使用するデコイの種類等により各種の方法で投与することができ、例えば、虚血性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患および癌の転移・浸潤、悪疫質においては血管内投与、疾患部位に塗布、疾患部位内に投与または疾患部位に血管内投与等することができる。
さらに具体的な例としては、例えば、臓器梗塞等でＰＴＣＡを行う場合には、同時またはその前後に患部血管に投与することができ、また臓器移植等では移植する臓器を予め本願で用いられる製剤で処置して用いてもよい。また、例えば、慢性関節リウマチ等では、直接関節内に注入して用いることもできる。
【００５４】
皮膚疾患に対して、本発明の組成物は、好ましくは、軟膏の形態で皮膚の患部に局所投与され得る。この軟膏は、皮膚に容易に塗布できる適当な稠度の全質均等な半固形の外用剤であり、通常、キャリアとして、脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蝋、硬膏剤、樹脂、プラスチック、グルコール類、高級アルコール、グリセリン、水もしくは乳化剤、懸濁化剤を含み、これらを基剤としてデコイ化合物が均等に混和されたものである。基剤に依存して、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏の形態であり得る。油脂性軟膏は、動植物性油脂および蝋、またはワセリン、流動バラフィンなどを基剤とし、乳剤性軟膏は、油脂性物質と水とを乳化剤で乳化するもので、水中油型（Ｏ／Ｗ）または油中水型（Ｗ／Ｏ）のいずれかであり得る。水中油型（Ｏ／Ｗ）は、親水軟膏であり得、油中水型（Ｗ／Ｏ）は、はじめから水相を欠き、親水ワセリン、精製ラノリンを含み得るか、または水相を含む吸水軟膏、加水ラノリンを含み得る。水溶性軟膏は、完全に水に溶けるマクロゴール基剤を主成分として含み得る。
【００５５】
以下実施例を用いて本発明を説明するが、これらの実施例は、本発明の例示であって、限定を意図するものではない。
【００５６】
【実施例】
以下の手順により、本発明の組成物の効果を確認した。
【００５７】
１．まず、ＮＦ−κＢデコイ軟膏（その組成は以下の２に示す）を用いることによって、ＮＦ−κＢデコイが、表皮間質と真皮内細胞に確かに導入されることを、ＦＩＴＣ標識ＮＦ−ｋＢデコイ軟膏をマウスに付与することによって確認した。
【００５８】
図１は蛍光色素ＦＩＴＣで標識したＮＦ−κＢデコイ軟膏を、背上半分の皮膚に塗布して４日後の、ＮＣ／Ｎｇａマウスの背上半分の皮膚標本の蛍光顕微鏡写真（×４００）である。図１に示されるように、表皮細胞の間質全体にわたって一様の蛍光発色、および真皮内のリンパ球および毛嚢構成細胞に緑色の蛍光発色が観察され、ＮＦ−κＢデコイが、表皮間質と真皮内細胞に確かに導入されていることが確認された。
【００５９】
２．次に、ＮＣ／Ｎｇａマウス（アトピー自然発症モデルマウス）を、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群（試験群）と、コントロールデコイ軟膏局所投与群（対照群）の２群に分けて試験し、アトピー性皮膚炎に対する局所効果を比較検討した。なお、ここでは、試験マウスにおけるアトピー性皮膚炎の自然発症率を８０％から１００％に上げるために、ヒトダニのみを添加して飼育した上記系統マウスの４週齢雄を購入し、アトピー性皮膚炎誘導マウスとして用いた。
【００６０】
この試験を要約すれば、購入したＮＣ／Ｎｇａマウスを２群に分け、１つの群のマウスの各々に、以下に示す組成のＮＦ−κＢデコイ軟膏を、以下に示すプロトコール（プロトコール１および２）に従って、両耳と背上半分と頭にそれぞれ局所投与（皮膚に塗布）した（ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群）。他の群のマウスには、以下に示す組成のコントロールデコイ軟膏を、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群と同様に局所投与し（コントロールデコイ軟膏局所投与群）、各群のマウスにおけるアトピー性皮膚炎に対する局所効果を比較検討した。
【００６１】
ＮＦ−κＢ デコイ軟膏の組成：
ＮＦ−κＢデコイ １０ｍｇ、ステアリルアルコール ３０ｍｇ、
ワセリン ０．６ｇ。
【００６２】
コントロールデコイ軟膏の組成：
コントロールデコイ１０ ｍｇ、ステアリルアルコール ３０ｍｇ、
ワセリン ０．６ｇ
プロトコール１：
マウス一匹あたり約１ｍｇのＮＦ−ｋＢデコイまたはコントロールデコイを、上記軟膏を塗布することによって投与する；生後４週〜２週間に１度の割合で合計４回塗布し、生後１２週で評価する。
【００６３】
プロトコール２：
マウス一匹あたり約２ｍｇのＮＦ−ｋＢデコイまたはコントロールデコイを、上記軟膏を塗布することによって投与する；生後２９週目に１回だけ塗布、生後３０週で評価する。
【００６４】
アトピー性皮膚炎に対する投与された上記軟膏の局所効果は、臨床皮膚症状スコアを用いマクロ的に評価した。さらに、この局所効果を定法に従いＨＥ染色を用いてミクロ的に評価した。
【００６５】
図２Ａは、上記プロトコール１によるアトピー性皮膚炎に対する局所効果の評価試験における、臨床皮膚症状スコアの結果を各群の平均値で示す。図示されるように、生後１２週にはＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群では、６匹の平均臨床症状スコアはコントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ低い傾向にあり、ＮＦ−κＢデコイ軟膏の長期投与の効果が確認された。
【００６６】
図２Ｂおよび図２Ｃは、それぞれ、コントロールデコイ軟膏局所投与群およびＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスの背上半分の皮膚標本（１２週：ＨＥ染色）の写真である。図２Ｂおよび図２Ｃから明らかなように、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスでは、コントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ、表皮肥厚の改善、有棘層肥厚の改善、および顆粒層の減少が認められ、ＮＦ−κＢデコイの皮膚内への浸潤によって、皮膚組織が病理学的に改善されていることが示された。
【００６７】
図２Ｄおよび図２Ｅは、それぞれ、コントロールデコイ軟膏局所投与群およびＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスを背面から撮影した写真である。図２Ｄおよび図２Ｅに見られるように、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスでは、コントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ、発赤を伴う湿疹が改善しており、さらに掻痒痕の減少も認められ、アトピー性皮膚炎の症状が、ＮＦ−κＢデコイの皮膚内への浸潤によって改善されたことを示す。
【００６８】
図２Ｆは、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群およびコントロールデコイ軟膏局所投与群における、皮膚単位面積あたりの肥満細胞数の測定結果を平均値で示す。図２Ｆから明らかなように、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群のマウスにおいては、コントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ、肥満細胞数が有意に少なかった。このように、ＮＦ−κＢデコイが、アトピー性皮膚炎の病状に関連するサイトカインを産生する肥満細胞の集積を抑制したことが示された。
【００６９】
図３Ａは、上記プロトコール２によるアトピー性皮膚炎に対する局所効果の評価試験における、臨床皮膚症状スコアの結果を各群の平均値で示す。図示されるように、生後３０週にはＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群では、６匹の平均臨床症状スコアはコントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ低い傾向にあり、ＮＦ−κＢデコイ軟膏の短期間での効果が確認された。
【００７０】
図３Ｂおよび図３Ｃは、それぞれ、上記プロコール２におけるコントロールデコイ軟膏局所投与群およびＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスの背上半分の皮膚標本（１２週：ＨＥ染色）の写真である。図３Ｂおよび図３Ｃから明らかなように、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群のマウスにおいては、コントロールデコイ軟膏局所投与群に比べ、表皮肥厚の改善、有棘層肥厚の改善、および顆粒層の減少が認められ、ＮＦ−κＢデコイの皮膚内への浸潤によって、皮膚組織が病理学的に改善されていることが示された。
【００７１】
図３Ｄは、コントロールデコイ軟膏局所投与群マウスを背面から、そして図３Ｅは、正面から撮影した写真である。図３Ｄおよび図３Ｅに見られるように、この群の各マウスには、アトピー性皮膚炎に特有の症状である発赤を伴う湿疹およびが掻痒痕が見られる。
【００７２】
図３Ｆは、ＮＦ−κＢデコイ軟膏局所投与群マウスを背面から、そして図３Ｇは、正面から撮影した写真である。図３Ｆおよび図３Ｇに見られるように、この群の各マウスでは、発赤を伴う湿疹が改善しており、さらに掻痒痕の減少も認められ、アトピー性皮膚炎の症状が、ＮＦ−κＢデコイの皮膚内への浸潤によって改善されたことを示す。
【００７３】
アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、接触性皮膚炎、ケロイド、褥創（じょくそう）、潰瘍性大腸炎、クローン病などを含む皮膚疾患を処置するために適したデコイ化合物を含む組成物およびその使用法が提供される。デコイ化合物を主成分として含有し、皮膚疾患を処置（治療および予防）するための組成物および該疾患の処置方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の組成物を投与したマウスの背上半分の皮膚標本の蛍光顕微鏡写真（×４００）である。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の効果を示す臨床皮膚症状スコア（プロトコール１）の結果を経時的に示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＨＥ染色した、対照群のマウスの背上半分の皮膚標本の写真である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＨＥ染色した、試験群のマウスの背上半分の皮膚標本の写真である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、対照群のマウスを背面から撮影した写真である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、試験群のマウスを背面から撮影した写真である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、対照群および試験群における、皮膚単位面積あたりの肥満細胞数の測定結果を示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の効果を示す臨床皮膚症状スコア（プロトコール２）の結果を経時的に示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＨＥ染色した、対照群のマウスの背上半分の皮膚標本の写真である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＨＥ染色した、試験群のマウスの背上半分の皮膚標本の写真である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、対照群のマウスを背面から撮影した写真である。
【図３Ｅ】図３Ｅは、対照群のマウスを正面から撮影した写真である。
【図３Ｆ】図３Ｆは、試験群のマウスを背面から撮影した写真である。
【図３Ｇ】図３Ｇは、試験群のマウスを正面から撮影した写真である。
【００７４】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> ANGES MG, Inc.
<120> A pharmaceutical composition comprising a decoy compound and the method for using the same.
<130> J102083384
<140> JP P2002-565628
<141> 2002-02-06
<150> JP P2001-44350
<151> 2001-02-20
<160> 6
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: NF-k(kappa)B decoy
<300>
<400> 1
ccttgaaggg atttccctcc 20
<210> 2
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: STAT-1 decoy
<400> 2
gatctaggga tttccgggaa atgaagct 28
<210> 3
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: GATA-3 decoy
<400> 3
agcttgagat agagct 16
<210> 4
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: STAT-6 decoy
<400> 4
gatcaagacc ttttcccaag aaatctat 28
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: AP-1 decoy
<400> 5
agcttgtgag tcagaagct 19
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Ets decoy
<400> 6
aattcaccgg aagtattcga 20
Claims (7)
- アトピー性皮膚炎を治療するための薬学的組成物であって、少なくとも１つのＮＦ−κＢのデコイおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物であって、該デコイは２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその S- オリゴである組成物。
- 前記ＮＦ−κＢのデコイが、ＮＦ−κＢが結合し得る核酸配列を少なくとも１つ含む２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその S- オリゴである、請求項１に記載の組成物。
- 前記ＮＦ−κＢのデコイが、配列番号１に記載された配列の一部が置換、挿入または欠失した配列を含み、かつ、ＮＦ−κＢ核酸結合部位と特異的に拮抗する２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその S- オリゴである、請求項１に記載の組成物。
- 前記ＮＦ−κＢのデコイが、配列番号１に記載された配列およびその相補体を含む二本鎖核酸を含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記少なくとも１つのＮＦ−κＢのデコイが、ＮＦ−κＢのデコイが１つ以上結合したオリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能なキャリアがワセリンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能なキャリアが、ワセリン、５％ステアリルアルコールを含むワセリン、または流動パラフィンを含むワセリンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
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