CN1842349A - 使用无针注射器进行皮肤疾病基因治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗皮肤疾病，特别是难治性皮肤疾病的高度有效的临床方法。具体地说，所述方法包括使用通过气体压力或者弹性部件的弹力将活塞移动注射药液的无针注射器，在与皮肤疾病相关的病变例如创伤、皮肤溃疡、银屑病的患病皮肤周围喷射/皮下导入10μg～10mg剂量的多核苷酸例如DNA、寡核苷酸、RNA、siRNA和反义链。
Description
技术领域
本发明涉及使用无针注射器皮下导入多核苷酸以治疗皮肤疾病的方法。
背景技术
皮肤疾病的种类有很多，包括例如创伤、皮肤溃疡、遗传过敏性皮炎、褥疮、烧伤、冻疮、光线过敏症、银屑病、掌跖脓胞病、湿疹和硬皮病。许多皮肤疾病是难治性疾病。
其中，慢性(难治性)创伤被具体定义为“不能以有序和及时的方式进行愈合以产生解剖学和机能上的完整性的创伤或者无法进行解剖学和机能上的修复过程的创伤”。这种创伤对任何形式的适当的积极的处理在形状、外观上都没有反应，即使在2～4周后也没有显示出有治愈的倾向。慢性(难治性)创伤是一种难治性皮肤疾病。
皮肤溃疡，另一种难治性皮肤疾病，是由于持续的压迫/摩擦、褥疮或末梢循环障碍(脉管阻塞性病变等)导致血流和淋巴淤滞，使得组织处于持续缺血状态，该状态导致细胞坏死，从而引发的疾病。
银屑病有几种临床类型。常见的类型是牛皮癣，牛皮癣是一种难治性的慢性炎症性过度角化疾病，其伴随有1.表皮增厚和角质化，和2.炎症细胞向表皮/真皮浸润。
以往，药物制剂例如肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、维甲酸、活性维生素D3、抗病毒剂、干扰素和前列腺素被用于治疗这些皮肤疾病。但这些制剂都不满足有效性、安全性、防止复发等。
通过参考，将US 2002/064876和日本专利公开号特表2003-502350合并到本说明书中。
发明内容
本发明预解决了缺乏有效用于治疗皮肤疾病，特别是难治性皮肤疾病的临床方法的问题。
具体地，本发明提供了以下用于治疗皮肤疾病的方法。
(1)包括使用无针注射器皮下导入一种多核苷酸的皮肤疾病治疗方法；
(2)包括使用无针注射器在患病皮肤周围喷射/皮下导入一种多核苷酸的皮肤疾病治疗方法；
(3)(1)～(2)的治疗方法，其中所述多核苷酸选自DNA、寡核苷酸、RNA、siRNA和反义链；
(4)(1)～(3)的治疗方法中的任一种，包括将每剂量10μg～10mg的多核苷酸分开喷射/皮下导入到患病皮肤周围的多个部位；
(5)(1)～(4)的治疗方法中的任一种，其中无针注射器通过气体压力或者弹性部件的弹力使活塞移动而喷射药液；
(6)(5)的治疗方法，其中所述气体为氦气、氮气或者空气，且其中所述弹性部件是弹簧；
(7)(1)～(6)的治疗方法中的任一种，其中所述多核苷酸是肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因；
(8)(1)～(7)的治疗方法中的任一种，其中的寡核苷酸是含有SEQ ID NO：1或2所示序列的NF-κB诱饵寡核苷酸；
(9)(1)～(8)的治疗方法中的任一种，其中所述皮肤疾病为创伤、皮肤溃疡或者银屑病；
(10)(1)～(9)的治疗方法中的任一种，其中所述创伤为术后创伤或者由于受伤或事故造成的创伤；
(11)(1)～(10)的治疗方法中的任一种，其中的皮肤溃疡为一种难治性皮肤溃疡；
(12)(1)～(11)的治疗方法中的任一种，其中的难治性皮肤溃疡为糖尿病性溃疡、褥疮(压迫性溃疡)或伴随静脉或动脉机能不全的溃疡；
(13)创伤或皮肤溃疡的治疗方法，该方法包括使用无针注射器在患病皮肤周围喷射/皮下导入肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因；
(14)(13)的治疗方法，该方法包括使用无针注射器，在患病皮肤周围喷射/皮下导入肝细胞生长因子(HGF)基因和前列环素合成酶(PGIS)基因；
(15)银屑病的治疗方法，该方法包括使用无针注射器，在患病皮肤周围喷射/皮下导入NF-κB诱饵寡核苷酸；
(16)一种用于治疗、改善或预防皮肤疾病的制剂，其用于使用无针注射器进行皮下导入，且其包含一种多核苷酸作为活效成分；
(17)一种用于治疗、改善或预防皮肤疾病的制剂，其用于使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入，且其包含一种多核苷酸作为活效成分；
(18)(16)或(17)的制剂，其中所述多核苷酸选自DNA、寡核苷酸、RNA、siRNA和反义链中；
(19)(16)～(18)的制剂中的任一种，其用于在患病皮肤周围的多个部位进行分开喷射/皮下导入，且其含有每剂量10μg～10mg的多核苷酸作为活性成分；
(20)(16)～(19)的制剂中的任一种，其中无针注射器通过气体压力或者弹性部件的弹力使活塞移动而喷射药液；
(21)(20)的制剂，其中所述气体是氦气、氮气或者空气，且所述弹性部件是弹簧；
(22)(16)～(21)的制剂中的任一种，其中所述多核苷酸是肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因；
(23)(16)～(22)的制剂中的任一种，其中的寡核苷酸是含有SEQ ID NO：1或2所示序列的NF-κB诱饵寡核苷酸；
(24)(16)～(23)的制剂中的任一种，其中所述皮肤疾病为创伤、皮肤溃疡或者银屑病；
(25)(16)～(24)的制剂中的任一种，其中创伤为术后创伤或者由于受伤或事故造成的创伤；
(26)(16)～(25)的制剂中的任一种，其中皮肤溃疡为一种难治性皮肤溃疡；
(27)(16)～(26)的制剂中的任一种，其中的难治性皮肤溃疡为糖尿病性溃疡、褥疮(压迫性溃疡)或伴随静脉或动脉机能不全的溃疡；
(28)一种用于治疗、改善或预防创伤或皮肤溃疡的制剂，其用于使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入，且其包含肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因作为活性成分；
(29)(28)的制剂，其用于使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入，且其包含肝细胞生长因子(HGF)基因和前列环素合成酶(PGIS)基因作为活性成分；
(30)一种用于治疗、改善或预防银屑病的制剂，其用于使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入，且其包含NF-κB诱饵寡核苷酸作为活性成分；
(31)一种多核苷酸在制备使用无针注射器进行皮下导入的、用于治疗、改善或预防皮肤疾病的制剂中的用途；
(32)一种多核苷酸在制备使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入的、用于治疗、改善或预防皮肤疾病的制剂中的用途；
(33)(31)或(32)的用途，其中所述多核苷酸是选自DNA、寡核苷酸、RNA、siRNA和反义链中的一种；
(34)(31)～(33)中任一项的用途，其中将每剂量10μg～10mg的多核苷酸分开喷射/皮下导入到患病皮肤周围的多个部位；
(35)(31)～(34)中任一项的用途，其中无针注射器通过气体压力或者弹性部件的弹力使活塞移动而喷射药液；
(36)(35)的用途，其中所述气体是氦气、氮气或者空气，且所述弹性部件是弹簧；
(37)(31)～(36)中任一项的用途，其中所述多核苷酸是肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因；
(38)(31)～(37)中任一项的用途，其中的寡核苷酸是包含SEQ ID NO：1或2所示序列的NF-κB诱饵寡核苷酸；
(39)(31)～(38)中任一项的用途，其中所述皮肤疾病为创伤、皮肤溃疡或者银屑病；
(40)(31)～(39)中任一项的用途，其中创伤为术后创伤或者由于受伤或事故造成的创伤；
(41)(31)～(40)中任一项的用途，其中皮肤溃疡为一种难治性皮肤溃疡；
(42)(31)～(41)中任一项的用途，其中的难治性皮肤溃疡为糖尿病性溃疡、褥疮(压迫性溃疡)或伴随静脉或动脉机能不全的溃疡；
(43)肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因在制备使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入的、用于治疗、改善或预防创伤或皮肤溃疡的制剂中的用途；
(44)肝细胞生长因子(HGF)基因和前列环素合成酶(PGIS)基因在制备用于治疗、改善或预防的制剂的(43)的用途，其中所述制剂是使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入；和
(45)NF-κB诱饵寡核苷酸在制备使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入的、用于治疗、改善或预防银屑病的制剂中的用途。
本发明中术语“无针注射器”是指不使用注射针，而通过气体压力或者弹性部件的弹力将活塞移动将药液注射入皮肤从而将药物成分经皮下施用，更优选为施用到皮下细胞内的医疗器械。
市售无针注射器的例子包括ShimaJETTM(Shimadzu Co.)、Medi-Jector VisionTM(Elitemedical)、PenJetTM(PenJet)等。
与传统的针头注射器不同，无针注射器的优点在于例如可以避免疼痛和感染的危险。
具体地，本发明的多核苷酸包括，例如DNA、寡核苷酸、RNA、siRNA和反义链。
这些多核苷酸可以是裸露的，也可以被插入各种载体或质粒中。
本发明的多核苷酸包括但不限于任何已知的多核苷酸。优选的多核苷酸的例子包括血管生成因子基因、前列环素合成酶(PGIS)基因、氧化氮合酶(NOs)基因和转录因子的诱饵寡核苷酸。
血管生成因子基因的具体例子有肝细胞生长因子(HGF)基因、血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因、表皮生长因子(EGF)基因和成纤维细胞生长因子(FGF)基因等，其中更优选肝细胞生长因子(HGF)基因。肝细胞生长因子(HGF)基因的序列已被公开，例如在日本专利号2577091中所公开。
术语“前列环素合成酶(PGIS)基因”是指编码与从前列腺素H2(PGH2)生成前列环素I2(PGI2)的过程相关的酶的基因。其具体的序列已被公开，例如在日本专利公开号特再表95/030013中所公开。
转录因子的诱饵寡核苷酸的具体例子包括NF-κB诱饵寡核苷酸、E2F诱饵寡核苷酸、AP-1诱饵寡核苷酸、Ets诱饵寡核苷酸、STAT-1诱饵寡核苷酸、STAT-6诱饵寡核苷酸和GATA-3诱饵寡核苷酸。其中，更优选NF-κB诱饵寡核苷酸。
NF-κB诱饵寡核苷酸的具体例子包括含有GGGRA(C，T)TYYA(C，T)C的序列(R和Y分别代表嘌呤和嘧啶核苷酸)，更加具体地例如是含有SEQ ID NO：1或2所示序列的寡核苷酸。
对本发明的皮肤疾病的种类没有限定。特别地，优选难治性皮肤疾病。具体的，这些疾病包括如创伤、皮肤溃疡和银屑病。
创伤的例子特别包括但不限于术后创伤和由于受伤或事故造成的创伤。
对于皮肤溃疡的类型没有限定。优选的皮肤溃疡的例子包括难治性皮肤溃疡，更优选糖尿病性溃疡、褥疮(压迫性溃疡)和伴随静脉或动脉机能不全的溃疡。
本发明的最优选实施方式包括以下组合。
(1)用于治疗创伤或皮肤溃疡的方法，该方法包括使用无针注射器在患病区域周围的多个部位喷射/皮下导入肝细胞生长因子(HGF)基因；
(2)用于治疗创伤或皮肤溃疡的方法，该方法包括使用无针注射器在患病区域周围的多个部位喷射/皮下导入前列环素合成酶(PGIS)基因；
(3)用于治疗创伤或皮肤溃疡的方法，该方法包括使用无针注射器在患病区域周围的多个部位喷射/皮下导入肝细胞生长因子(HGF)基因和前列环素合成酶(PGIS)基因；和
(4)用于治疗银屑病的方法，该方法包括使用无针注射器在患病区域周围的多个部位喷射/皮下导入NF-κB诱饵寡核苷酸。
对本发明的多核苷酸剂量没有具体限定，取决于疾病的种类和严重程度、疾病部位的位置和大小、患者的年龄和性别、并发症、伴随药物和其它因素。通常，优选将每剂量10μg～10mg的多核苷酸分开喷射/皮下导入到患病皮肤周围的多个部位。
本说明书中引用的所有现有技术文献都作为参考合并到本说明书中。
附图说明
图1是一组证明仅在表皮组织中检测到黄色荧光蛋白(Venus)的表达的照片。
图2是一组证明仅在表皮组织中检测到LacZ表达的照片。
图3表示ShimaJET注射组显示出的荧光素酶活性约为针头注射组的约100倍，并因此获得了更高的导入效率。
图4显示了在第4和6天、在HGF和/或PGIS注射组中观测到了创伤治愈促进效果，在同时注射组(组5)中观察到效果增强。
图5是一组证明了HGF和PGIS两者对增强创伤周围血流都有效的照片。
图6是一组证明了HGF和PGIS基因两者都在创伤部位表皮组织中表达的照片。
图7所示为确认HGF蛋白质水平增加的图。
具体实施方式
以下，通过实施例对本发明做更详细的说明。但是，这些实施例并非对本发明的限制。
实施例1
导入部位的确认
确认无针注射入大鼠皮肤的黄色荧光蛋白(Yellow FluorescenceProtein)(Venus)质粒(Venus/pCS2)导入部位(见图1)。
方法：
(1)将大鼠背部皮肤剃毛，然后用Kanebo epilat除毛膏进行除毛。然后，用ShimaJET注射100μg/100μl的黄色荧光蛋白(Venus)/pCS2。为了比较，将不含有Venus的质粒(pCS2)用作对照。
(2)24小时后将大鼠处死，采集注射部位的皮肤。
(3)将组织放入OCT化合物中并在液氮中进行迅冻，然后制作切片并在荧光显微镜下进行观察。
结果：
仅在表皮组织中检测到黄色荧光蛋白(Venus)的表达。通过无针注射将LacZ质粒(pcLacZ)注射到大鼠皮肤中的导入部位的确认(见图2)：
方法：
(1)将大鼠背部皮肤剃毛、除毛。然后，用ShimJET注射pcLacZ200μg/200μl。
(2)24小时后将大鼠处死，采集注射部位的皮肤。
(3)将该组织放入OCT化合物中，在液氮中进行迅冻，然后制作切片。将切片用1％戊二醛固定，用β-gal染色液染色，并在显微镜下进行观察。
结果：
仅在表皮组织中检测到了LacZ的表达。
实施例2 导入效率的评价
荧光素酶活性测定(见图3)：
方法：
(1)将大鼠背部皮肤剃毛。除毛后，用ShimaJET将50μg/50μl和100μg/100μl的荧光素酶质粒(pGL3 luc)注射到该大鼠的皮肤中。
为了比较，用26G注射器将等量的质粒用针头对大鼠进行皮内注射。
(2)24小时后处死大鼠，采集注射部位中心约2cm2的皮肤。从未经处置的大鼠采集皮肤作为对照组。
(3)加入1ml荧光素酶裂解缓冲液(Promega)，用剪刀将皮肤尽可能地剪碎成小片。
(4)在-80℃迅速冷冻所述皮肤10分钟，之后在室温下解冻。重复该处理2次。
(5)5000rpm离心10分钟后取上清。
(6)测定荧光素酶活性(Berthold LB9507)。
图3显示了各处理后的总荧光素酶活性。在图3中，“ID 50”和“ID 100”分别表示用针头将50μg/50μl和100μg/100μl的pGL3 luc质粒经皮内对大鼠进行注射，“Shima 50”和“Shima 100”表示用ShimaJET分别将50μg/50μl和100μg/100μl的pGL3 luc质粒注射入大鼠皮肤中。
结果：
ShimaJET注射组的荧光素酶活性约为针头注射组的100倍，确认获得了高导入效率。
实施例3 创伤治愈效果的评估
大鼠创伤治愈障碍模型的制备：
通过将作为类固醇的水溶性强的松龙(强的松龙琥珀酸钠：Pz，Shionogi&CO.，LTD)施用给大鼠制备了大鼠创伤治愈障碍模型。将类固醇施用给类固醇施用大鼠模型产生了创伤张力、上皮化、血管发生、创伤收缩等方面的伤害，其结果是导致了创伤治愈的延迟。
(1)用针头向7周龄的雄性Wister大鼠肌肉注射30mg/kg剂量的水溶性强的松龙(强的松龙琥珀酸钠：Pz，Shionogi & CO.，LTD)，3天后(创伤产生当日)再次用针头肌肉注射30mg/kg剂量的水溶性强的松龙。对照组肌肉注射PBS。
(2)将大鼠背部皮肤剃毛，除毛后，全层切除直径1.6cm(面积约为2cm2)的圆形皮肤以产生创伤。
质粒导入：
(3)在创伤周围的5个部位用ShimaJET注射质粒(HGF、PGIS或HGF+PGIS)。任何一种的质粒，在1次注射中所使用的质粒的量和溶液体积分别为100μg和100μl。
针头注射PBS作为对照组(在各组中，n＝6)。
HGF质粒：CAS登录号627861-07-8
PGIS质粒：将WO95/30013中公开的SEQ ID NO：11的cDNA插入pVAX1(Invitrogen)中。
| 肌肉针头注射 | ShimaJET(0天) | ShimaJET(第2天) | |
| 组1组2组3组4组5 | PBSPZPZPZPZ | PBSPBSHGF(100μg×5)PGIS(100μg×5)HGF(100μg×5)+PGIS(100μg×5) | PGIS(100μg×5) |
创伤面积的测量(见图4和下表)：
(4)在创伤产生第0、2、4、6、9和12天，用描图纸将创伤描图后用扫描仪扫描，利用NIH image1.61的方法计算面积。将第0天的面积取作100，然后计算在以后的天数上的相对面积。
结果：
在第4和6天，在HGF和/或PGIS无针注射组获得了创伤治愈促进效果。在同时注射组(组5)中发现效果被增强。
创伤面积％
| 0 | 2 | 4 | 6 | 9 | 12(天) | ||
| 组1组2组3组4组5 | PBS+PBSPZ+PBSPZ+HGFPZ+PGIS×2PZ+HGF+PGIS | 100100100100100 | 102.4110.591.3104.896.4 | 94.0499.288.186.4579.725 | 72.5496.857472.664.1 | 41.6846.538.6631.9546.1 | 16.722317.513.4520.1 |
血流测定(见图5)：
(5)产生创伤后4天，使用Laser Doppler Imager(Moor)监测大鼠背部创伤周围的血流状态。
结果：
发现HGF和PGIS两者在增强创伤周围血流方面都是有效的。
HGF和PGIS基因表达的确认(见图6)：
采集创伤部位的皮肤，按照以下程序进行HGF和PGIS的免疫染色：
HGF的免疫染色：
将采集的皮肤样本固定在石蜡中，然后制作切片。用100％二甲苯处理5分钟、3次，100％乙醇处理5分钟、2次，99％乙醇处理5分钟，90％乙醇处理5分钟，75％乙醇处理5分钟将石蜡除去，然后用水洗涤10分钟。在95℃修复抗原15分钟。用80％甲醇/0.6％过氧化氢和3％过氧化氢处理所述切片，然后用正常山羊血清封闭30分钟。加入10倍稀释的一抗(兔抗人HGFb(H495)多克隆抗体，18134，免疫生物研究所)，然后于4℃孵育所述切片过夜。洗净一抗后，加入二抗(抗兔抗体、Vectastain Elite ABC kit，生物素化抗体)，在室温下孵育所述切片30分钟。洗净二抗后，加入Vectastain Elite ABC试剂，将所述切片孵育30分钟。用DAB(Funakoshi)对所述切片染色后，用苏木精/伊红复染色。将切片脱水、封固，然后在显微镜下进行检测。
结果：
在表皮组织中检测到了HGF的表达。
PGIS的免疫染色：
从采集的皮肤样本制备冻结切片并在制冷器中干燥过夜，然后用冷丙酮(-20℃)固定15分钟。用抗生物素蛋白和生物素封闭后，用80％甲醇/0.6％过氧化氢和3％过氧化氢处理所述切片。加入复合抗体(一抗(兔抗PGIS C末端肽兔多克隆抗体(1000倍稀释)、二抗(生物素标记的山羊抗兔抗体(DAKO E0432)(300倍稀释)以及正常兔血清的混合物)，然后将所述切片于4℃孵育过夜。洗净抗体后，将所述切片与过氧化物酶标记的链霉抗生素蛋白(DAKO E1016)在室温下反应30分钟，用DAB(Funakoshi)染色，然后用苏木精/伊红复染色。然后将所述切片脱水、封固，并在显微镜下进行检测。
结果：
在表皮组织中检测到PGIS的表达。
实施例4 HGF蛋白质的定量(见图7)
方法：
(1)将大鼠背部皮肤剃毛、除毛后，用ShimaJET注射HGF质粒。24小时后，将大鼠处死并采集组织(约40mg)。
(2)用800μlPBS洗涤所述组织，加入10倍量的提取缓冲液匀浆(提取液：20mM Tris-HCL缓冲液(pH7.5)；2M NaCl；0.1％Tween80；1mM EDTA；1mM PMSF)。
(3)于4℃，以15000rpm将所述组织离心30分钟。
(4)收集上清，用ELISA(Biosource)进行测定。
结果：
发现HGF蛋白质水平增加。
工业实用性
本发明提供了用于治疗皮肤疾病的方法，更特别地，本发明提供了用于治疗难治性皮肤疾病的方法，对于这些疾病迄今为止还没有高度有效的临床治疗方法。
序列表
<110>安琪士摩奇 株式会社
<120>使用无针注射器进行皮肤病基因治疗
<130>MED-A0402P
<150>JP 2003-307713
<151>2003-08-29
<160>2
<210>1
<211>20
<212>DNA
<213>Artificial Sequence
<220>
<223>Description of Artificial Sequence Synthetic DNA
<400>1
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<212>DNA
<213>Artificial Sequence
<220>
<223>Description of Artificial Sequence Synthetic DNA
<400>2
ttgccgtacc tgacttagcc 20
Claims (45)
1.一种用于治疗皮肤疾病的方法，该方法包括用无针注射器皮下导入一种多核苷酸。
2.一种用于治疗皮肤疾病的方法，该方法包括用无针注射器在患病皮肤周围喷射/皮下导入一种多核苷酸。
3.权利要求1或2的方法，其中所述多核苷酸选自DNA、寡核苷酸、RNA、siRNA和反义链。
4.权利要求1～3中任一项的方法，包括将每剂量10μg～10mg的多核苷酸分开喷射/皮下导入到患病皮肤周围的多个部位。
5.权利要求1～4中任一项的方法，其中无针注射器通过气体压力或者弹性部件的弹力使活塞移动而喷射药液。
6.权利要求5的方法，其中所述气体是氦气、氮气或空气，且其中所述弹性部件是弹簧。
7.权利要求1～6中任一项的方法，其中所述多核苷酸是肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因。
8.权利要求1～7中任一项的方法，其中的寡核苷酸是包含SEQ ID NO：1或2所示序列的NF-κB诱饵寡核苷酸。
9.权利要求1～8中任一项的方法，其中所述皮肤疾病为创伤、皮肤溃疡或者银屑病。
10.权利要求1～9中任一项的方法，其中创伤为术后创伤或者由于受伤或事故造成的创伤。
11.权利要求1～10中任一项的方法，其中皮肤溃疡为一种难治性皮肤溃疡。
12.权利要求1～11中任一项的方法，其中的难治性皮肤溃疡为糖尿病性溃疡、褥疮(压迫性溃疡)或伴随静脉或动脉机能不全的溃疡。
13.一种用于治疗创伤或皮肤溃疡的方法，该方法包括使用无针注射器在患病皮肤周围喷射/皮下导入肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因。
14.权利要求13的方法，包括使用无针注射器在患病皮肤周围喷射/皮下导入肝细胞生长因子(HGF)基因和前列环素合成酶(PGIS)基因。
15.一种用于治疗银屑病的方法，该方法包括使用无针注射器在患病皮肤周围喷射/皮下导入NF-κB诱饵寡核苷酸。
16.一种用于治疗、改善或预防皮肤疾病的制剂，其用于使用无针注射器进行皮下导入，且其包含一种多核苷酸作为活性成分。
17.一种用于治疗、改善或预防皮肤疾病的制剂，其用于使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入，且其包含一种多核苷酸作为活性成分。
18.权利要求16或17的制剂，其中所述多核苷酸选自DNA、寡核苷酸、RNA、siRNA和反义链。
19.权利要求16～18中任一项的制剂，其用于在患病皮肤周围的多个部位进行分开喷射/皮下导入，且其含有每剂量10μg～10mg的所述多核苷酸作为活性成分。
20.权利要求16～19中任一项的制剂，其中所述无针注射器通过气体压力或者弹性部件的弹力使活塞移动而喷射药液。
21.权利要求20的制剂，其中所述气体为氦气、氮气或者空气，且其中所述弹性部件为弹簧。
22.权利要求16～21中任一项的制剂，其中所述多核苷酸为肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因。
23.权利要求16～22中任一项的制剂，其中所述寡核苷酸是包含SEQ ID NO：1或2所示序列的NF-κB诱饵寡核苷酸。
24.权利要求16～23中任一项的制剂，其中所述皮肤疾病为创伤、皮肤溃疡或者银屑病。
25.权利要求16～24中任一项的制剂，其中的创伤为术后创伤或者由于受伤或事故造成的创伤。
26.权利要求16～25中任一项的制剂，其中的皮肤溃疡为一种难治性皮肤溃疡。
27.权利要求16～26中任一项的制剂，其中的难治性皮肤溃疡为糖尿病性溃疡、褥疮(压迫性溃疡)或伴随静脉或动脉机能不全的溃疡。
28.一种用于治疗、改善或预防创伤或皮肤溃疡的制剂，其用于使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入，且其包含肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因作为活性成分。
29.权利要求28的制剂，其用于使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入，且其包含肝细胞生长因子(HGF)基因和前列环素合成酶(PGIS)基因作为活性成分。
30.一种用于治疗、改善或预防银屑病的制剂，其用于使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入，且其包含NF-κB诱饵寡核苷酸作为活性成分。
31.一种多核苷酸在制备使用无针注射器进行皮下导入的、用于治疗、改善或预防皮肤疾病的制剂中的用途。
32.一种多核苷酸在制备使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入的、用于治疗、改善或预防皮肤疾病的制剂中的用途。
33.权利要求31或32的用途，其中所述多核苷酸是选自DNA、寡核苷酸、RNA、siRNA和反义链中的一种。
34.权利要求31～33中任一项的用途，其中将每剂量10μg～10mg的多核苷酸分开喷射/皮下导入到患病皮肤周围的多个部位。
35.权利要求31～34中任一项的用途，其中无针注射器通过气体压力或者弹性部件的弹力使活塞移动而喷射药液。
36.权利要求35的用途，其中所述气体为氦气、氮气或者空气，且其中所述弹性部件为弹簧。
37.权利要求31～36中任一项的用途，其中所述多核苷酸为肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因。
38.权利要求31～37中任一项的用途，其中所述寡核苷酸是包含SEQ ID NO：1或2所示序列的NF-κB诱饵寡核苷酸。
39.权利要求31～38中任一项的用途，其中所述皮肤疾病为创伤、皮肤溃疡或者银屑病。
40.权利要求31～39中任一项的用途，其中的创伤为术后创伤或者由于受伤或事故造成的创伤。
41.权利要求31～40中任一项的用途，其中的皮肤溃疡为一种难治性皮肤溃疡。
42.权利要求31～41中任一项的用途，其中的难治性皮肤溃疡为糖尿病性溃疡、褥疮(压迫性溃疡)或伴随静脉或动脉机能不全的溃疡。
43.肝细胞生长因子(HGF)基因和/或前列环素合成酶(PGIS)基因在制备使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入的、用于治疗、改善或预防创伤或皮肤溃疡的制剂中的用途。
44.肝细胞生长因子(HGF)基因和前列环素合成酶(PGIS)基因在制备用于治疗、改善或预防的制剂的权利要求43的用途，其中所述制剂是使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入。
45.NF-κB诱饵寡核苷酸在制备使用无针注射器在患病皮肤周围进行喷射/皮下导入的、用于治疗、改善或预防银屑病的制剂中的用途。
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