JP3660822B2 - リパーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、主に皮膚疾患の治療剤に関する技術分野の発明である。より詳細には、皮膚表層の微生物のリパーゼを阻害することにより、このリパーゼに起因する、にきび等の皮膚疾患を治療するための皮膚疾患の治療剤に関する発明である。
【0002】
【従来の技術】
人体における細菌性リパーゼには、皮膚表層の微生物(プロピオニバクテリウム アクネス:Propionibacterium acnes 、ピティロスポラム オバール:Pityrosporum ovale、マイクロコッカス属:Micrococcus sp.等)の産生するリパーゼがあり、これらのリパーゼが皮脂中に含まれるトリグリセライドを分解し、遊離脂肪酸を産生する。この遊離脂肪酸は、皮膚に対して刺激性の炎症反応を引き起こし、ニキビ、皮膚炎、フケなどの要因となると考えられている。
特に、ニキビの原因とされるプロピオニバクテリウム アクネスの菌数と産生する遊離脂肪酸には相関関係があり、遊離脂肪酸が毛包壁に対して、刺激性の炎症反応とそれに伴う過角化、コメドの形成を引き起こすと考えられている(McGinley,K,J.et.al.,J.Clin.Microbiol.12:672-675,1980)。
【0003】
これに対し、細菌性のリパーゼを阻害して、このリパーゼに起因する皮膚疾患を治療する薬剤の開発は、未だあまり進められておらず、2-Pyridylmethyl-2-(P-(2-methylpropyl)-phenyl)propionate (慣用名イブプロフェンピコノール)(西日皮膚47.5、888〜898、899 〜908、1985)、テトラサイクリン及び金属塩(特開昭59−186919号公報)等が、報告されているに過ぎない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
上述した、従来から用いられている細菌性のリパーゼを阻害する薬剤は、他の配合成分との関係からリパーゼ阻害効果を発揮できなかったり、局所適用における安全性や有効性において、必ずしも満足し得ないものであった。
そこで、本発明が解決すべき課題は、このような問題点を克服し得る、リパーゼ阻害活性を有する成分を見出し、これを用いた細菌性リパーゼに起因する皮膚疾患の治療剤を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題の解決に向けて、安全性が高く、かつ、リパーゼ阻害効果に優れた成分を得るべく、種々の物質について、広くリパーゼ阻害活性について検討した。その結果、バラ科(Rosaceae)ボケ属(Chaenomeles )カリン(Chaenomeles sinensis Koehne )及びシソ科(Labiatae)タツナミソウ属(Scutellaria )コガネバナ(Scutellaria baicalensis Georgi)に、優れたリパーゼ阻害活性が認められることを見出し、この知見に基づき、本発明を提供するに至った。
【0006】
すなわち、本発明は、バラ科(Rosaceae)ボケ属(Chaenomeles )カリン(Chaenomeles sinensis Koehne :以下、「カリン」ともいう)及び/又はシソ科(Labiatae)タツナミソウ属(Scutellaria )コガネバナ(Scutellaria baicalensis Georgi:以下、「コガネバナ」ともいう)の抽出物を有効成分とする、細菌性リパーゼに起因する、ニキビ等の皮膚疾患の治療剤(以下、本発明皮膚疾患治療剤という)を提供する発明である。
また、本発明は、上記のカリンの抽出物及び/又はコガネバナの抽出物を有効成分とするリパーゼ阻害剤(以下、本発明リパーゼ阻害剤という)を提供する発明である。
本発明者らが知る限りにおいて、上記の両植物抽出物のリパーゼ阻害作用に関する報告はこれまでになく、また、細菌性リパーゼに起因する皮膚疾患の治療剤としての応用も知られていない。
【0007】
また、本発明において、「治療」とは、上記皮膚疾患を改善することは勿論、かかる皮膚疾患に対する予防も含む広義の概念であり、特に断わらない限り、本発明においては、この広義の概念を用いる。
【0008】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明皮膚疾患治療剤の治療対象となる皮膚疾患は、前述したような、皮膚表層の微生物によるリパーゼの産生により惹き起こされる皮膚疾患(「疾患」といっても、例えば、後述するフケのような、通常では「疾患」とはいわれないような、日常的な現象も含む)であり、例えば、プロピオニバクテリウム アクネス(Propionibacterium acnes )、ピティロスポラム オバール(Pityrosporum ovale)、マイクロコッカス属:Micrococcus sp.等)の産生するリパーゼにより惹き起こされる、皮膚炎症、ニキビ、フケ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明皮膚疾患治療剤は、特に、微生物によるリパーゼの作用との因果関係が明確に判明している、ニキビに対して処方することにより、その効果を著しく発揮することができる。
【0009】
本発明皮膚疾患治療剤の有効成分として用いられる植物抽出物の使用部位は、カリンについては、その果実を用い、コガネバナについては、その根部(好ましくは、周皮を除去したもの)を用いることができる。これらの使用部位から、所望する植物抽出物を得るためには、常法、例えば、後述する抽出工程を用いることができるが、従来から市販されているこれらの植物の使用部位に由来する漢方薬〔例えば、和木瓜(カリンの果実を切って乾燥させたもの)やオウゴン(コガネバナの根部を陽乾したもの)等〕から、同様に抽出することも可能であり、さらに、これらの植物抽出物の市販品を用いることも可能である。
【0010】
所望する植物抽出物を得るための、常法としての抽出工程として、例えば、上記の植物抽出物の使用部位を、それぞれ抽出溶媒と共に浸漬又は加熱還流した後、濾過し、濃縮して得ることができる。かかる抽出工程において用いられる抽出溶媒は、通常抽出に用いられる溶媒であれば任意に用いることが可能であり、特にメタノール、エタノール等のアルコール類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エチルエステル等の有機溶媒を、それぞれ単独あるいは組み合わせて用いることができる。また、これらの工程により得られた抽出物を、さらに上記の溶媒を用い、分配クロマトグラフィーや吸着クロマトグラフィー等により、さらに精製等の処理を施して得られたものも用いることができる。
【0011】
このようにして入手され得る、本発明皮膚疾患治療剤の有効成分として用いられる、上記植物抽出物は、これらの1種又は2種を組み合わせて用いることができる。また、その配合量は、他の成分との具体的な組み合わせや剤形等によって適宜選択されるべきものでり、特に限定されるものではないが、概ね、剤全量中乾燥物として0.001〜20.0重量%、好ましくは同0.01〜10.0重量%である。こんほ配合量が、剤全量中乾燥物として0.001重量%未満であると、十分な微生物由来のリパーゼの阻害効果が発揮されず好ましくなく、逆に、同20.0%を超えて配合すると、剤に、これらの植物抽出物の配合による着色や匂いが著しくなる傾向が強くなり、好ましくない。なお、剤全量中乾燥物として10.0重量%を超えて配合しても、その配合量に見合った上記リパーゼ阻害効果を向上させることは困難である。
【0012】
上述のように、カリン抽出物及び/又はコガネバナ抽出物を有効成分とすることで、本発明皮膚疾患治療剤は、ニキビ等の、皮膚表層の微生物によるリパーゼの産生により惹き起こされる皮膚疾患を、このリパーゼの働きを阻害することにより、効果的に治療することができる。
【0013】
本発明皮膚疾患治療剤には、これらの必須成分(カリン抽出物及び/又はコガネバナ抽出物)以外に、通常、皮膚外用剤において用いられる成分、例えは、水性成分、粉末成分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、油性成分、紫外線吸収剤、美白剤、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、金属イオン封鎖剤、香料、色剤、ビタミン類、アミノ酸類、上記の必須成分以外の各種の動植物抽出物、各種の生薬、皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
【0014】
本発明皮膚疾患治療剤の形態は、特に限定されないが、上述した皮膚疾患を治療するという目的を鑑みると、皮膚に直接作用する、皮膚外用剤としての形態が一般的である。
また、本発明皮膚疾患治療剤の剤形や商品形態は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、パック、浴用剤等、特に限定されるものではない。
【0015】
本発明リパーゼ阻害剤は、リパーゼの働きを阻害することにより、種々の有用性を発揮する剤であり、本発明リパーゼ阻害剤は、結果として、本発明皮膚疾患治療剤と重なり合うこともある。しかしながら、皮膚外用剤用途以外の用途、例えば、リパーゼの働きを抑制することを目的とした食品(ダイエット食品等)や工業製品として用いることも可能である。
本発明リパーゼ阻害剤の剤形は、具体的な態様に応じて適宜選択することができる。例えば、食品であれば、賦形剤や増量剤を用いて錠剤系、粉末剤系、顆粒剤系の食品とすることも可能であり、他の食品、例えば、スープ、パン、米飯等に、上述した有効成分を混入させた形態をとることも可能である。また、必要に応じて、各種工業製品中に、上述した有効成分を混入させることもできる。
【0016】
【実施例】
次に、実施例等をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。配合量は、特に断わらない限り、配合対象に対する重量%である。
実施例に先立ち、本発明皮膚疾患治療剤の有効成分である、植物抽出物の、リパーゼ阻害活性及び実使用試験によるニキビの治療効果に関する試験方法およびその評価基準について説明する。
【0017】
A.リパーゼ阻害活性評価試験
(1)リパーゼの調製
Pabloらの方法(J.Invest.Dermatol.63,213,1974 )に準じてリパーゼを精製した。
すなわち、ブレイン・ハート・インフュージョンブイヨン培地中にヒト皮膚から分離したプロピオニバクテリウム アクネスの1白金耳を接種し37℃で7日間嫌気的に培養し、培養液を4℃、3000rpm で15分間遠心分離した。その上清1L中に、−30℃において、95%エタノールを1L添加し、−10℃で30分間スターラーで攪拌した後、4℃、1000rpm で15分間遠心分離を行い、沈渣を凍結乾燥して粗リパーゼとした。この0.5g を、0.1MNaCl−0.02M酢酸緩衝液(pH5.2)3mLに溶解し、セファデックスG−100カラム(φ2.6cm,長さ45cm)を用いて、0.1MNaCl−0.02M酢酸緩衝液でゲル濾過し、活性画分40mLを得て、これをリパーゼ溶液とした。
【0018】
(2)試験試料の調製
▲1▼カリン(Chaenomeles sinensis Koehne )の乾燥果実50g を、室温で1週間、5倍量のエタノールに浸漬し、抽出液を濃縮乾固した。この固形物をジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解し、1%カリン溶液を調製した。
▲2▼コガネバナ(Scutellaria baicalensis Georgi)の乾燥根50g を、室温で1週間、5倍量のエタノールに浸漬し、抽出液を濃縮乾固した。この固形物をDMSOに溶解し、1%コガネバナ溶液を調製した。
これを用いて以下の実験を行った。
【0019】
(3)比較試料の調製
リパーゼ阻害効果のある薬剤として現在皮膚外用剤に使用されている▲1▼2-Pyridylmethyl-2-(p-(2-methylpropyl)-phenyl)propionate (慣用名イブプロフェンピコノール)(西日皮膚47,5 888〜898、898 〜908、1985)、▲2▼テトラサイクリン(特開昭59−186919号公報)を、以下の方法で調製したものを比較試料とした。
▲1▼2-Pyridylmethyl-2-(p-(2-methylpropyl)-phenyl)propionate
2-Pyridylmethyl-2-(p-(2-methylpropyl)-phenyl)propionate を、DMSOに、リパーゼ溶液中で反応させるときの濃度が、0.1%又は0.01%になるように溶解した。
▲2▼テトラサイクリン
テトラサイクリン塩酸塩(シグマ社製)を、DMSOに、リパーゼ溶液中で反応させるときの濃度が、0.1%又は0.01%になるように溶解した。
【0020】
(4)リパーゼ活性の測定法及び阻害率の算出
上記(1)で得られたリパーゼ溶液に、試験試料、比較試料をそれぞれ加えて、37℃で振盪した後、それぞれ正確に1mLずつ取り分けた(リパーゼ溶液a、b及びc、d)。他方、オリーブオイル乳液5mLと0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)4mLとを50mL容共栓三角フラスコに正確に取りよく混合し、37℃の恒温水槽を用いて、10分間予熱をかけた。次いで、ここに上記1mLずつ取り分けたリパーゼ溶液a、b及びc、dをそれぞれ一か所に集中しないように攪拌しながら加えて良く混合し、酵素反応を行わせた。正確に、10分間経過後アセトン−エタノール混液20mLを注ぎ、フェノールフタレイン試薬5滴を加
え、0.05N水酸化ナトリウム溶液で滴定した。
【0021】
一方、これとは別に、オリーブ油乳液5mLと0.1Mリン酸緩衝液(pH7.0)4mLとを、50mL容共栓付き三角フラスコに正確に取り、37℃で30分間加温後、アセトン−エタノール混液20mLをそそぎ、次いで上記1mLずつ取り分けたリパーゼ溶液a、b及びc、dをそれぞれ加えた後、フェノールフタレイン試薬5滴を加え、0.05N水酸化ナトリウム溶液で滴定した。これを対照液として酵素反応を行わせた滴定量から差し引き、活性値を算出した。
これと同様に、試験試料もしくは比較試料を加えないリパーゼ溶液の活性値を測定し、この値を、酵素活性値100(阻害率0%)とする阻害率で表した。
この結果を第1表に示す。
【0022】
【表1】
【0023】
第1表から明らかなように、カリン抽出物、コガネバナ抽出物は、従来からリパーゼ阻害剤として知られている、イブプロフェンピコノール、テトラサイクリン塩酸塩及び金属塩に比べ、格段に優れたリパーゼ阻害活性を有することが判明した。
【0024】
B.ニキビ治療効果
本発明皮膚疾患治療剤を、外皮に適用した効果を、ニキビに対する改善率から評価した。その結果を、第2表に示す。
【0025】
(1)試料
試料としては、第2表に示すように、本発明品として、カリンの乾燥果実の50%エタノール抽出物を配合したローションと、コガネバナの乾燥根の50%エタノール抽出物を配合したローションと、各抽出物を除いたローションを用いた。
【0026】
(2)対象
17才から25才までのニキビに悩む男女60名(1群20名)。
【0027】
(3)使用方法及び観察日
化粧石鹸を用いて顔面をよく洗浄した後、皮疹上に各々の皮膚外用剤を1日に2〜3回塗布して、4週間後に患部の観察を行った。
【0028】
(4)全般改善度
(a)使用前に比較して使用薬剤により症状が改善された、又は(b)不変若しくは悪化した、の2段階に分けた。
【0029】
(5)有効性評価基準
◎:全般改善度で20名中(a)が15名以上。
○:全般改善度で20名中(a)が10〜14名。
△:全般改善度で20名中(a)が5〜9名。
×:全般改善度で20名中(a)が4名以下。
【0030】
上記の評価基準に従い実施例1及び比較例の有用性を評価し、その結果を処方と併せて第2表に示した。
【0031】
【表2】
【0032】
第2表に示すように、カリン抽出物又はコガネバナ抽出物を配合した本発明皮膚疾患治療剤は、優れたニキビ改善効果を有していた。
【0033】
以下に種々の剤形の本発明皮膚疾患治療剤の処方例を示す。なお、各処方例の皮膚外用剤は、その剤形に応じて常法により製造した。また、各処方例の皮膚外用剤に、上述と同様にニキビ治療効果を、実使用試験により検討したところ、いずれの皮膚外用剤も、上述の有効性評価で、「◎」又は「○」であった。
【0034】
〔処方例1〕 ローション
配合成分 配合量(重量%)
(1)リジンベタイン 1.0
(2)カリンエタノール抽出物 0.2
(3)グリチルリチン酸ジカリウム 0.05
(4)グリセリン 4.0
(5)1,3−ブチレングリコール 4.0
(6)エタノール 7.0
(7)ポリオキシエチレンオレイルアルコール 0.5
(8)メチルパラベン 0.05
(9)クエン酸 0.01
(10)クエン酸ソーダ 0.1
(11)香 料 0.05
(12)精製水 残 余
【0035】
〔処方例2〕 ローション
【0036】
〔処方例3〕 ローション
配合成分 配合量(重量%)
(1)トラネキサム酸塩酸塩 2.0
(2)コガネバナ1,3−BG抽出物 1.0
(3)アラニンベタイン 0.1
(4)アラントイン 0.05
(5)ステアリン酸 1.5
(6)セチルアルコール 0.5
(7)ミツロウ 2.0
(8)ポリオキシエチレン(10)モノオレイン酸エステル 1.0
(9)グリセリンモノステアリン酸エステル 1.0
(10)プロピレングリコール 5.0
(11) エタノール 3.0
(12)エチルパラベン 0.3
(13)香 料 0.03
(14)精製水 残 余
【0037】
〔処方例4〕 軟 膏
配合成分 配合量(重量%)
(1)トラネキサム酸n−ヘキシルエステル塩酸塩 3.0
(2)グリチルリチン酸ピリドキシン 1.0
(3)γ−ブチロベタイン 0.1
(4)カリン熱水抽出物 1.5
(5)ステアリルアルコール 18.0
(6)モクロウ 20.0
(7)ポリオキシエチレン(10)モノオレイン酸エステル 0.25
(8)グリセリンモノステアリン酸エステル 0.25
(9)ワセリン 40.0
(10)精製水 残 余
【0038】
〔処方例5〕 パック
配合成分 配合量(重量%)
(1)トラネキサム酸グアニジド 5.0
(2)トリパルミチン酸ビリドキシン 1.5
(3)フェニルアラニルベタイン 0.1
(4)ポリビニルアルコール 15.0
(5)コガネバナアセトン抽出物 2.0
(6)ポリエチレングリコール 3.0
(7)プロピレングリコール 7.0
(8)エタノール 10.0
(9)メチルパラベン 0.05
(10)香 料 0.05
(11)精製水 残 余
【0039】
〔処方例6〕 固形白粉
配合成分 配合量(重量%)
(1)タルク 84.0
(2)ステアリン酸 1.3
(3)ラノリン 5.0
(4)スクワラン 5.0
(5)コガネバナエタノール抽出物 0.3
(6)ソルビタンセスキオレイン酸エステル 2.0
(7)トリエタノールアミン 1.0
(8)トラネキサム酸メチルアミド 1.0
(9)ジカプリル酸ピリドキシン 0.1
(10)グルタミン酸ベタイン 0.1
(11)顔 料 適 量
(12)香 料 適 量
【0040】
【発明の効果】
本発明により、皮膚表層の微生物のリパーゼを阻害することにより、このリパーゼに起因する、にきび等の皮膚疾患を治療するための皮膚疾患の治療剤、さらには、リパーゼの働きを抑制することにより、種々の有用性を発揮するリパーゼ阻害剤が提供される。
Claims (1)
- バラ科(Rosaceae)ボケ属(Chaenomeles )カリン(Chaenomeles sinensis Koehne)及び/又はシソ科(Labiatae)タツナミソウ属(Scutellaria )コガネバナ(Scutellaria baicalensis Georgi)の抽出物を有効成分とするリパーゼ阻害剤。
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