JP3616116B2 - 心臓血管障害の処置のためのace阻害剤を配合するl−カルニチンまたはアシル−l−カルニチンを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ACE阻害剤を配合したL−カルニチン、アシル−L−カルニチンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩を投与することにより心臓血管障害を処置するための方法に関する。本発明は、有効成分として、L−カルニチン、アシル−L−カルニチンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩およびACE阻害剤を含む、心臓血管障害の処置に適する、経口、非経口、直腸または経皮投与され得る医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
L−カルニチンの上述の治療的使用は既知である。例えば、L−カルニチンは、急性および慢性心筋虚血、狭心症、不整脈、および心不全の処置において心臓血管分野に使用されている。腎臓病学において、L−カルニチンは、筋無力症および筋痙攣の発作に対抗するために定期的に血液透析をうける慢性尿毒症患者に投与されている。更に、治療的使用は、HDL/LDL+VLDL比の正常値の回復、および総量的非経口的栄養補給におけるものである。ある種の筋障害および筋ジストロフィーの処置のためのL−カルニチンの使用もまた周知である。
【0003】
ACE阻害剤は、近ごろ導入されて、結果として高血圧効果をもたらすアンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの転換を防ぎ得る薬剤の1種である。
【0004】
典型的なACE阻害剤に、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプリル、ゾフェノプリル、ピボプリル、レンチアプリル、キナプリル、インドラプリル、スピラプリル、ペントプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル、デラプリルおよびペリンドプリルが含まれる。
【0005】
ACE阻害剤が使用される主な徴候は、本態性高血圧および腎血管性高血圧である。
最近、様々の型の他の薬剤とACE阻害剤の組み合わせ製剤が、種々の病的症状を処置するために提案されている。そのような配合製剤の具体例およびそれに関連する治療の徴候を第1表に記載する。
【0006】
【0007】
特に心臓血管分野で上記の配合製剤を使用するなら、その配合製剤は、改良した治療活性が、少なくとも、一方で、ACE阻害剤それ自身の複数の副作用、および他方で、それらと配合される薬剤の副作用の和を伴うことが予測できるので、十分に満足できるものであると思えない。
特に、カルシウム拮抗剤を含む場合に、結果として頻脈反射を伴う過剰末梢血管拡張によりもたらされる副作用が予測される。
【0008】
他の薬剤との配合におけるアシルカルニチンの使用に関して、アメリカ合衆国特許No.4537772は、種々の薬剤、ベーターラクタマーゼ抗生物質、アミノ配糖体抗生物質、抗菌剤、アミノ酸、平滑筋系弛緩剤、ポリペプチド、抗炎症剤および利尿剤と配合するアシル−カルニチン(ここに、アシル基は、飽和C2〜C20アシル、1〜6個の二重結合を有するC2〜C20アシル基、1〜3個のヒドロキシル基を有するC2〜C20ヒドロキシアシル、C4〜C20ケトアシル、不飽和C5〜C20ヒドロキシルアシルまたはC5〜C20カルバルコキシアシルであり得る)およびそれらの薬学的に許容され得る塩の組み合わせ剤を開示する。アメリカ合衆国特許No.4537772においてアシルカルニチンと心臓血管抗血圧作用を有する薬剤との組み合わせを示す唯一の例は、パルミトイル−カルニチンクロリドとメチルドパの組み合わせである。アメリカ合衆国特許No.4537772で予測される効果は、経口または腸管経路で投与したとき、ほとんど吸収されない薬剤の胃腸吸収の改善(アシル−カルニチン存在により誘発された)である。アメリカ合衆国特許No.4537772に記載されたアシル−カルニチンの使用と本発明の主題をなす使用との間には関係がないことは明らかである。すなわち、心臓血管障害の処置の方法の必要性は今だ存在する。心臓血管障害の処置に有効な医薬組成物の必要性もまた存在する。
【0009】
【発明の構成】
心臓血管障害の処置のための方法を提供することが本発明の課題の1つである。
副作用の発生が低い心臓血管障害の処置のための方法を提供することが本発明のもう1つの課題である。
心臓血管障害の処置のための新規医薬組成物を提供することが本発明のもう1つの課題である。
副作用を引き起こす傾向が低い医薬組成物を提供することが本発明のもう1つの課題である。
【0010】
以下の説明により明らかになるこれらおよび他の課題は、(a)L−カルニチン、アシル−L−カルニチン、または薬学的に許容され得るそれらの塩と、(b)ACE阻害剤との組み合わせが、心臓血管障害、例えば、虚血性心疾患、梗塞性心疾患、狭心症、高血圧および心不全の処置のために以前から用いられている薬剤より以上に著しい利点をもたらすという本発明者の知見により完成された。
【0011】
【課題を解決するための手段】
従って、第1の具体例において、本発明は、(a)L−カルニチン、アシル−L−カルニチンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩、および(b)有効主薬としてACE阻害剤および薬学的に許容され得る担体もしくは添加物を含む医薬組成物を提供する。それらの組成物は、経口、非経口、腸管または局所(経皮)投与に適している。
【0012】
本発明の医薬組成物および方法に有効であるアシル−L−カルニチンは、アシル基が、2〜8個の炭素原子、好ましくは、2〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカノイル基である。特に好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、およびイソバレリル−L−カルニチンである。
【0013】
L−カルニチンの薬学的に許容され得る塩は、L−カルニチンに酸を加えることにより製造されるすべての薬学的に許容され得る塩を含み、望ましくない毒性および副作用を起こさないものである。薬学的に許容され得る酸付加塩の生成は薬学的技術において周知である。適当な塩の具体例は、これに制限されるものでないが、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、酸性りん酸塩、フマル酸塩、酸性フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酸性マレイン酸塩、酸性しゅう酸塩、酸性硫酸塩、グルコース燐酸塩、酒石酸塩および酸性酒石酸塩を含む。無毒であり、L−カルニチンおよび上記の製剤学的塩の投与と実質的に同様の結果をもたらす他の適当な許容され得る塩は、当分野の一般的な熟練者に自明であり、上記に列挙した塩と均等であるとみなされる。
【0014】
簡潔および明確化のために、以下の記載は、L−カルニチンのみで行うが、理解できるように、L−カルニチンに関して開示されているものはいずれも、上記のアシル−L−カルニチンおよび薬学的に許容され得るそれらの塩に等しく適用される。
【0015】
適当なACE阻害剤は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプリル、ゾフェノプリル、ピボプリル、レンチアプリル、キナプリル、インドラプリル、スピラプリル、ペントプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル、デラプリルおよびペリンドプリルを含む。
【0016】
本発明の組成物は、組成物の全重量に基づいて、1〜90重量%、好ましくは25〜75重量%のACE阻害剤、および組成物の全重量に基づいて、1〜90重量%、好ましくは25〜75重量%のL−カルニチンを適当に含む。単位投与形態は好ましくは0.5〜2gのL−カルニチンを含むとともに、ACE阻害剤の量は、この成分の特性によって変更し得る。例えば、既に臨床的使用を承認されたACE阻害剤に具体的に関していえば、ラミプリルは1〜10mg、エナラプリルは5〜50mg、カプトプリル10〜100mgおよびリシノプリル5〜50mgの量で存在し得る。本発明の組成物は、同時に、個別に、または連続して、使用するために個別単位投与形態であり得る。
【0017】
特に、約1gのL−カルニチンおよび5〜20mgのリシノプリルを含む組成物は、一日一回投与に好ましい。
種々の薬理学的特性を有する他のACE阻害剤(例えば、カプトリル)を使用して、本発明の組成物は、好ましくは、一日投与量L−カルニチン2〜3gおよびACE阻害剤20〜300mgまで、一日2回またはそれ以上投与される。
【0018】
投与の適当な形態は、カプセル、錠剤、シロップ、顆粒、アンプル、またはバイアル、坐剤、または水性または油性溶液である。本発明の組成物は、レミントンズ・ファーマスーティカル・サイエンス・ハンドブック(Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook)、マック出版社、ニューヨーク、ユーエスエー、第18版、1984年に記載のような常用法および添加物を用いて製造し得る。
【0019】
もう1つの実施態様において、本発明は、必要な患者に(a)L−カルニチン、アシル−L−カルニチンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩、および(b)ACE阻害剤の投与することによる心臓血管障害の処置のための方法を提供する。上記のように、本発明の方法により処置され得る心臓血管障害は、虚血性心疾患、梗塞性心疾患、狭心症、高血圧および心不全を含む。
【0020】
本発明の方法は、経口、非経口、直腸、または経皮投与により行われる。経口投与は、明らかに慢性疾患に好ましく、非経口投与は、急性疾患、例えば、梗塞性心疾患の場合に好ましい場合がある。
【0021】
(a)L−カルニチン、アシル−L−カルニチンまたはそれらの薬学的許容され得る塩、および(b)ACE阻害剤の正確な投与の範囲は処置される正確な条件および処置をうける患者の状態により変わるが、典型的には、その方法は、一日当たり約0.5〜3g、好ましくは、約1〜2gのL−カルニチン(または等モル量のアシル−L−カルニチンまたはそれらの塩)および一日当たり約1〜500mg、好ましくは、約5〜100mgのACE阻害剤を投与することを含む。上記で述べたように、ACE阻害剤の投与量の範囲は、ACE阻害剤の正確な性質に基づいて調節し得る。
【0022】
本発明の他の特徴は、実施具体例の以下の記載により明らかされるが、本発明を詳細に述べるものであり、これに限定されるものでない。
実施例
本発明により得られた利点を示す臨床試験の結果を以下に掲げる。
臨床試験
冠状の疾患、または心筋虚血の結果として心不全になり、30日以上の期間で利尿剤およびACE阻害剤(カプトリル)で処置されているが、容易に評価し得る治療応答がない25人の患者に、15日間リシノプリル(4mg)およびL−カルニチン(1g)を投与した。
処置の終了時、23人の患者は、全身血管抵抗の減少、心拍数の増大をともなわない心収縮性および心拍出量の増加、および静脈圧の減少を特徴とする、明らかに改善された血流力学的像を示した。2人の患者のみは、顕著な改善を示さなかったが、予備的データは、処置の期間の延長が、それらの未応答者において有益な効果をもたらし得たことを示している。いずれの患者にも薬理学的処置に帰せられ得る有毒作用または副作用が生じなかったことが注目された。
上記の結果から、L−カルニチンは、その用量を増加する必要なく、不反応患者のACE阻害剤での処置に著しく貢献し得ることが明らかである。
【0023】
以下の実施例は、本発明の幾つかの具体的組成物を詳細に説明する。
【0027】
明らかに、本発明の多数の修飾および変形は上記の教示を考慮すれば可能である。従って、添付の請求の範囲内で、本発明が、ここで特に具体的に記載された以外に行われ得ることが理解される。
Claims (7)
- (a) L−カルニチン、プロピオニル−L−カルニチンまたはその薬学的に許容される塩;
(b) リシノプリルまたはエナラプリル;および
(c) 薬学的に許容され得る添加物
を含む、心臓血管障害の処置のための医薬組成物。 - (a) L−カルニチンまたはその薬学的に許容される塩;および
(b) リシノプリル;
を含む、請求項1の医薬組成物。 - (a) プロピオニル−L−カルニチンまたはその薬学的に許容される塩;および
(b) エナラプリル;
を含む、請求項1の医薬組成物。 - 単位投与形態が、
(a) 0.5〜2gのL−カルニチンまたは等モル量のプロピオニル−L−カルニチンもしくはその薬学的に許容される塩;および
(b) 1〜50mgのリシノプリルまたはエナラプリル
を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 経口、非経口、直腸または経皮投与に適する形態である、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 上記心臓血管障害が、虚血性心疾患、梗塞性心疾患、狭心症、高血圧および心不全から選ばれる、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 上記心臓血管障害が心筋梗塞である、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
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