KR100244092B1 - L-카르니틴 또는 아실l-카르니틴과 ace-억제제를 함유한 심장혈관질환치료용 약제조성물과 그 치료방법 - Google Patents
L-카르니틴 또는 아실l-카르니틴과 ace-억제제를 함유한 심장혈관질환치료용 약제조성물과 그 치료방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 L-카르니틴, 아실 L-카르니틴 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 ACE-억제제와 조합하여서 이루어진 약제조성물과 이를 투여함으로써 심장혈관질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 L-카르니틴, 아실 L-카르니틴 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 ACE-억제제와 조합하여 투여함으로써 심장혈관질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본발명은 심장혈관질환치료를 위해서 활성성분으로 L-카르니틴, 아실 L-카르니틴 또는 약제로 허용되는 그들의 염, 그리고 ACE-억제제로 구성되어 있으며 심장혈관질환치료에 적당한 경구적, 비경구적투여, 관장 또는 경피투여할 수 있는 약제조성물에 관한 것이다.
L-카르니틴을 이용한 치료법은 이미 잘 알려져 있는바, 예를들어 L-카르니틴의 경우는 급성 또는 만성 심근성저혈, 협심증, 심부정맥 그리고 심기능부전증과 같은 심장혈관질환의 치료를 위해 사용되어 왔다.
신장병 분야에서는 근육무력증과 근육경련을 치료하기 위해 정기적으로 혈액투석을 받아야 하는 만성요독증 환자에게 L-카르니틴을 투약해왔다.
또한, 이 치료방법은 전체 비경구적 영양과 HDL/HDL+VLDL 비율이 정상으로 회복되는데도 이용된다.
또한, 특정 근육병이나 근육발육이상환자를 치료하는데 L-카르니틴을 이용하는 것이 알려져 있다. ACE-억제제는 최근에 소개된 의약종류의 하나로 고혈압을 방지하는 효과를 갖는 안지오텐신Ⅰ이 안지오텐신Ⅱ로 전환하는 것을 막을 수 있다.
전형적인 ACE-억제제로는 캡토프릴, 에나라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 조페노프릴, 피보프릴, 렌티아프릴, 퀴나프릴, 인돌아프릴, 스피라프릴, 펜토프릴, 베나제프릴, 리벤자프릴, 시라자프릴, 델라프릴 또는 퍼인도프릴 등을 들 수 있다.
ACE-억제제를 이용하여 치료할 수 있는 주요질환은 본태성고혈압과 신혈관성 고혈압이다. 최근 다양한 다른 종류의 약물과 ACE-억제제와의 조합하는 방법은 다양한 병리학적 치료에 있어서 적용되어지고 있다.
조합방법과 이와 관련된 치료증상을 다음 표1에 나타내었다.
상기와 같이 알려진 기존의 제제는, 특히 심장혈관질환 치료용으로 사용함에 있어서 치료활성은 개선되었으나 ACE-억제제 자체 및 그와 결합된 약물의 부작용(side effect)을 동반하기 때문에 그다지 만족할만한 것은 아니었다.
특히 칼슘길항제를 함유하는 조성물의 경우 결과적인 빈맥반사효과에 의한 과대한 말초혈관의 확장의 부작용이 있는 것으로 예상된다.
한편, 아실카르니틴을 다른 약물과 조합하여 사용하는 기술에 대해서는 미국특허 제 4,537,772호에 알려져 있는바, 이에 따르면 포화된 탄소수 2∼20의 아실, 1∼6개의 이중결합을 갖는 탄소수 2∼20의 아실, 1∼3개의 하이드록시기를 갖는 탄소수 2∼20의 하이드록시아실, 탄소수 4∼20의 케토아실, 불포화된 탄소수 5∼20의 하이드록시아실 또는 탄소수 5∼20의 카르보알콕시아실을 갖는 아실카르니틴과 그의 약제학적 허용 가능한 염을 다양한 층의 약물, 즉 베타-락타마제항생제, 아미노글리코시딕항생제, 항바이러스제, 아미노산, 근육을 부드럽게 해주는 이완제, 폴리펩티드, 소염제 및 이뇨제 등과 혼합 사용하는 기술이 개시되어 있다.
또한, 아실카르니틴과 심장혈관 항고혈압활성을 가진 약물의 조합에 관한 미국특허 제 4,537,772호의 실시예에서는 팔미토일카르니틴클로라이드와 메틸도파의 조합에 관한 기술이 알려져 있는바, 이 미국특허에서는 구강 또는 직장통로에 의해 투여시 아실카르니틴으로 인해 위장 흡수가 어려운 약물의 흡수를 개선시키기 위한 기술이 공지되어 있다.
이러한 미국특허 제 4,537,772호에 기재된 아실카르니틴의 사용은 본발명의 기술과는 분명한 차이가 있으며, 본발명에서는 기존에 알려진 바 없으며, 그간 요구되어 왔던 심장혈관질환을 치료하는 방법과 심장혈관질환치료에 유용한 약제조성물을 제공하는 것이다.
따라서 본발명의 목적은 부작용의 발생이 적은 심장혈관질환의 치료방법을 제공하는데 있다.
또한 본발명의 또다른 목적은 부작용이 거의없는 심장혈관질환을 치료하는 신규한 약제조성물을 제공하는데 있다.
이와같은 본발명의 목적을 달성하기 위해 본발명자들은 L-카르니틴, 아실 L-카르니틴 또는 ACE-억제제를 가진 약제학적으로 허용가능한 그들의 염의 조합을 통해 허혈, 경색증, 앙기나, 고혈압 및 울혈성심장마비와 같은 심장혈관질환을 치료하는데 종전의 유용한 약물에 보다 우수한 효과를 나타낸다는 사실을 알게 되었다.
이하, 본발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본발명은 (a) L-카르니틴, 아실 L-카르니틴 또는 약제학적으로 허용된 그들의 염 그리고 활성물질로서 (b) ACE-억제제 및 약제학적으로 허용된 담체 또는 부형제로 이루어진 약제조성물을 제공한다.
이런 조성물들은 경구적, 비경구적, 직장 또는 국소경피투여방법에 적합하다.
본발명의 약제조성물과 방법에 유용한 아실 L-카르니틴의 그 내부의 아실기는 직쇄 또는 2∼8개의 탄소원자, 더욱 바람직하기로는 2∼6개의 탄소원자를 가지는 알카노일기 가지를 갖는 것이 특징이다. 특히 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 L-카르니틴이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 L-카르니틴염은 L-카르니틴에 산을 첨가하는 방법에 의해 만들어지는 약제학적으로 허용되는 모든 염을 포함하며 이들은 바람직하지 못한 독성이나 부작용이 야기되지 않는다.
의약적으로 허용되는 산첨가염을 만드는 방법은 제약 기술에 있어서 잘 알려져 있다.
그러한 염의 예로써 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파르테이트산, 시트레이트산, 포스페이트산, 푸말레이트, 푸말레이트산, 락테이트, 말레이트, 말레이트산, 옥살레이트산, 설페이트산, 글루코오스, 포스페이트, 타르트레이트, 타르트레이트산염 등 적당한 염의 예는 수없이 많다.
비독성이고 L-카르니틴의 투여와 실제적으로 유사한 결과를 제공하는 그밖의 적당하게 허용가능한 염과 상기의 약제학적 염은 해당기술의 통상의 당업자에게 용이하게 확인될 것이고 상기에 나열된 염과 동등한 것으로 간주되어진다.
그리고 여기서는 간단 명료하게 설명하기 위해 단지 L-카르니틴만을 예로 설명했지만, L-카르니틴과 관련하여 나타낸 것은 무엇이든지 위에서 나열한 아실 L-카르니틴과 약제학적으로 허용될 수 있는 그들의 염과 동등하게 적용할 수 있다.
적절한 ACE-억제제로는 캡토프릴, 에나라프릴, 린시노프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 조페노프릴, 피보프릴, 렌티아프릴, 퀴나프릴, 인돌아프릴, 스피라프릴, 펜토프릴, 벤나제프릴, 리벤자프릴, 실라자프릴, 데라프릴 또는 퍼인도프릴 등을 들 수 있다.
본발명의 조성물들은 다음과 같은 중량비를 갖는다.
전체조성물의 중량에 대해 ACE-억제제는 1∼90중량%, 가장 적절하게는 20∼75중량%를 함유하고, L-카르니틴은 전체조성물의 중량에 대해 1∼90중량%, 가장 적절하게는 25∼75중량%를 함유한다.
단위조제형태는 L-카르니틴을 0.5g∼2g 함유하는 것이 바람직하며, 반면에 ACE-억제제의 양은 이 성분의 성질에 따라 다르다. 예를들어 임상실험용으로 이미 승인된 ACE-억제제에 특이한 효과가 있는 경우로서 라미프릴은 1∼10mg, 에나라프릴은 5∼50mg, 켑토프릴은 10∼100mg, 리시노프릴은 5∼50mg 사용한다.
본발명의 조성물은 동시에 분리 또는 연속된 용도로 사용할 수 있도록 각각 분리된 조제형태로 제조될 수 있다.
특히, 하루에 투여되는 L-카르니틴은 약 1g, 리시노프릴은 5∼20mg이 적당하다. 캡토프릴과 같이 다른 약리학적 특징을 가지는 다른 ACE-억제제를 사용할 때 본발명의 조성물은 매일 L-카르니틴 2∼3g, ACE-억제제 20∼300mg까지 1일 2회 또는 그 이상 투여되는 것이 바람직하다. 투여하는 적당한 형태는 캡슐, 정제, 시럽, 과립, 앰플 또는 작은병, 좌약, 수용액 또는 오일용액이다.
본발명의 조성물은 레밍턴의 약학과학편람(Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook Mack Pub. Co., New York, USA, XVⅢEd., 1984)에 기재된 바와 같이 통상의 방법과 부형제에 의해 제조될 수 있다.
더욱 구체적으로 설명하면, 본발명은 (a) L-카르니틴, 아실 L-카르니틴 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 그리고 환자에게 적절하게 요구되는 ACE-억제제를 투여함으로써 심장혈관질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
위에서 설명한 것처럼 본발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 심장혈관질환으로는 허혈, 경색증, 앙기나, 고혈압 및 울혈성 심장마비 등이 있다.
본발명의 방법은 경구, 비경구, 직장 또는 경피투여에 의해 수행된다. 경구투여방법은 만성병리학에서 매우 바람직한 반면에 비경구처리 방법은 급성병리학, 예를들어 경색증인 경우에 매우 바람직하다.
(a) L-카르니틴, 아실 L-카르니틴 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염과, (b) ACE-억제제의 정확한 투여범위는 치료환자의 상태와 정확한 치료의 조건에 따라 다양하지만, 대표적인 예를들면 L-카르니틴 또는 아실 L-카르니틴 또는 이들의 염의 경우 매일 약 0.5∼3g, 바람직하게는 1∼2g을 투여하고, ACE-억제제의 경우 매일 약 1∼500mg, 바람직하게는 5∼100mg을 투여할 수 있다.
상기 설명한 바와같이, ACE-억제제의 투여범위는 사용되는 ACE-억제제와 동일하다는 전제하에 조절할 수 있다.
본발명의 그밖의 다른 특징은 발명의 실시예에서 상세히 설명될 것인바, 본발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
다음 실시예는 본발명에 따른 효과를 나타내는 임상실험의 결과이다.
[임상실험]
관상병리학 또는 심근성허혈로 인해 울혈성 심장마비로 판명되고, 30일을 넘는 주기로 이뇨제와 ACE-억제제(캡토프릴)로 다소의 치료반응 없이 이미 치료한 적이 있는 환자 25명에게 리시노프릴 4mg과 L-카르니틴 1g을 15일간 투여했다.
치료결과 23명의 환자는 체계적인 혈관 저항력의 감소, 수축성증가 그리고 심장박동의 증가없이 심장혈액박출량증가 및 혈압의 감소로 특징지을 수 있는 뚜렷하게 호전된 혈액동력적인 면을 보였다.
다만, 2명의 환자는 특별히 나아지지는 않았지만, 예비자료에 의하면 치료기간을 늘리면 이러한 효과를 보지 못한 환자에 있어서도 좋은 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
환자들 중의 어느 누구에게도 약제치료로 인한 독성과 부작용이 나타나지 않았다.
상기와 같은 결과는 투여량을 늘리지 않고도 효과를 보지 못한 환자에게 L-카르니틴을 ACE-억제제와 함께 투여함으로써 뚜렷한 효과를 얻을 수 있었다.
[조성물]
다음의 실시예는 본발명의 조성물의 대표적인 예를 나타낸 것이다.
[조성예 1]
정제
리시노프릴 : 5mg
L-카르니틴 : 500mg
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 : 250mg
마그네슘 스테아레이트 : 20mg
락토스 : 100mg
[조성예 2]
캡슐
에나라프릴 : 10mg
L-카르니틴 : 750mg
락토스 : 250mg
[조성예 3]
캡슐
캡토프릴 : 50mg
L-카르니틴 : 1000mg
락토스 : 500mg
[조성예 4]
정제
라미프릴 : 50mg
L-카르니틴 : 850mg
전분 : 40mg
젤라틴 : 10mg
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 : 20mg
마그네슘 스테아레이트 : 5mg
이와같이 본발명의 수많은 조건을 변화시키고 조정함으로써 상기와 같은 본발명의 결과를 명백히 확인할 수 있었다.
따라서, 다음의 청구범위 내에서 본발명은 여기에 명확히 기재된 것 이상의 것이 실행될 수 있다.
Claims (6)
- (a) L-카르니틴, 아실 L-카르니틴(여기서, 아실기는 직쇄 또는 2∼8개의 탄소원자를 갖는 알카노일기를 가지로 갖는 것이다) 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염, (b) ACE-억제제 및, (c) 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 포함하는 심근성허혈 또는 울혈성 심장마비에 기인한 심장혈관질환 치료용 약제조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아실기는 2∼6개의 탄소원자를 갖는 알카노일기인 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아실기는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 ACE-억제제는 캡토프릴, 에나라프릴, 리시노프릴 및 라미프릴 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 단위투여량은 (a) L-카르니틴 0.5∼2g, 상기 아실 L-카르니틴 동몰수 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 동몰수와 (b) 상기 ACE-억제제 1∼50mg로 이루어진 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구용으로 제조된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
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