JP3478397B2 - リスペリドンパモエート - Google Patents

リスペリドンパモエート

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JP3478397B2
JP3478397B2 JP52386294A JP52386294A JP3478397B2 JP 3478397 B2 JP3478397 B2 JP 3478397B2 JP 52386294 A JP52386294 A JP 52386294A JP 52386294 A JP52386294 A JP 52386294A JP 3478397 B2 JP3478397 B2 JP 3478397B2
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Description

【発明の詳細な説明】 EP−0,196,132は３−［２−［４−（６−フルオロ−
1,2−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−4H−
ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンである化合物
を開示しており、それは一般的にリスペリドン（risper
idone）として知られておりそして有効な抗精神病薬で
ある。残念なことに、リスペリドンの最近の調合物は限
られた時間的間隔中にのみ有効な血漿水準を生ずる。長
期間作用する注射可能なリスペリドン投与形態が持続療
法において価値がありそして患者のコンプライアンスを
高めるであろう。最近入手できる長期間作用する神経弛
緩薬には、神経弛緩性化合物の低水溶性（poorly water
−soluble）エステル誘導体の油中、例えばゴマ油中溶
液が包含される。例えばパモエート（pamoate）の如き
低水溶性塩の使用によりある種の特定のフェノチアジン
神経弛緩薬の活性を延長させる試みはあまり成功を収め
ないことが証明された（例えば、Florence et al.,197
6,J.Pharm.Sci.,65（11）,1665−1668）。予期せぬこと
に、犬におけるリスペリドンのパモエート塩の使用がリ
スペリドンの放出を意義あるほど延長させて、５、６週
間にわたりアポモルフィン誘発性嘔吐に対して有効なリ
スペリドンの血漿水準およびその活性代謝物を生ずる。
従って、本発明はリスペリドンのパモエート酸付加塩
に関する。特に、本発明は式 を有する化合物に関する。
有効な血漿水準が得られる期間はリスペリドンパモエ
ート粉末サンプルの物理的特性、例えば粒子寸法および
結晶形に依存する。
リスペリドン、その製造およびその薬学的活性はEP−
0,196,132に記載されている。リスペリドンのパモエー
ト塩は、反応−不活性溶媒中でのパモ酸（pamoic aci
d）またはその塩誘導体、例えばパモ酸二ナトリウム、
を用いるリスペリドンの処理により製造される。特に、
リスペリドンパモエートはリスペリドンの例えばエタノ
ールの如き適当な溶媒中溶液をパモ酸の例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド中溶液に加え、そしてリスペリドン
パモエート塩の沈澱まで混合物を撹拌することにより製
造できる。反応生成物を媒体から単離することもでき、
そして必要なら当技術で一般的に既知である方法、例え
ば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーに従いさらに
精製することもできる。当該化合物の微細形態は当技術
で既知の微細化技術により、例えば適当なミル中で粉砕
しそして適当なふるいを通してふるい分けすることによ
り、製造することができる。特別な面では、本発明はリ
スペリドンの混合パモエート付加塩、例えばリスペリド
ンのモノナトリウムパモエート塩に関する。
当該化合物は神経伝達物質のそして特にドパミンの有
効な拮抗薬である。該神経伝達物質の拮抗作用が、ドパ
ミンの放出、特に過剰放出により引き起こされる種々の
現象を抑制する。中心ドパミン受容体遮断薬が神経弛緩
性を有することは知られており、例えば、それらは分裂
病の陽性兆候、例えば幻覚、妄想、激しい興奮および異
常行動に反作用する。従って、本化合物を使用するため
の治療指示は、特に有効な抗精神病薬としてそして特に
慢性精神病の処置において有用な試薬として主としてCN
S部分である。本化合物はまた中枢セロトニン拮抗作用
も示す。中枢活性セロトニン拮抗薬は分裂病の陰性兆
候、例えばアネルギー、感情鈍麻、社会的閉じこもりお
よび鬱気分を改善し且つ古典的な抗神経薬、すなわちド
パミン拮抗薬を用いる持続療法中の錐体外路の副作用
（EPS）の発生を減少させるようである。組み合わされ
たドパミン−セロトニン拮抗薬は低いEPS信頼度で分裂
病の陽性および陰性兆候の両者を軽減させるため、それ
らは特に興味深い。当該化合物は低水溶性のパモエート
塩からのリスペリドンの持続的放出による長期間作用性
のドパミン拮抗薬であるという利点を示す。これは、例
えば、犬に対する筋肉内または皮下投与後の血漿水準を
測定することによりそしてドパミン作用薬であるアポモ
ルフィンが投与された犬に対する本化合物により与えら
れる長期間作用する抗嘔吐効果により証明することがで
きる。従って、当該化合物は相対的に長い間隔で、例え
ば５、６週間の間隔で、投与することができ、実際の投
与時期は使用する化合物の物理的性質および処置しよう
とする患者の状態に依存する。従って、本化合物はより
有効な療法を可能とし、持続的放出は無毒の有効水準に
おける安定な血漿濃度維持の促進を可能とし、しかもこ
の投与方式は上記の投薬で処置しようとする患者のコン
プライアンスを増加させる。筋肉内投与のために油中で
一般的に調合される最近入手できる長期間作用する多く
の神経弛緩薬とは異なり、当該化合物はそれらを親油性
溶媒（例えば油）および疎油性溶媒（例えば水性環境）
の両者の中で調合できそして例えば筋肉内または皮下の
如き種々の方法で投与できるという利点を示す。
それらの有用な薬学的性質の観点では、当該化合物を
投与目的用の種々の薬学的形状に調合することができ
る。本発明の薬学的組成物を製造するには、有効量の活
性成分としての当該化合物を薬学的に許容可能な担体と
良く混合しながら一緒にし、ここで該担体は投与用に望
まれる調合物の形態に依存して広範囲の形態をとること
ができる。これらの薬学的組成物は希望によるが好まし
くは皮下または筋肉内投与に適する単位投与量形態であ
る。後者の投与方式のためには、当該化合物を好ましく
は水性溶媒の中に懸濁させ、ここで該溶媒はさらに湿潤
剤、例えばソルビタンエステルのポリエチレン誘導体、
例えばポリソルベート80（＝Tween 80R）およびポリソ
ルベート20（＝Tween 20R）、レシチン、ポリオキシエ
チレン−およびポリオキシプロピレンエーテル類、デオ
キシコール酸ナトリウムなど；懸濁剤、例えばロース誘
導体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、アルギネート類、キト
サン、デキストラン類、ゼラチン、ポリエチレングリコ
ール類、ポリオキシエチレン−およびポリオキシプロピ
レンエーテル類など；酸、例えば塩酸など；塩基、例え
ば水酸化ナトリウムなど；適量の酸、例えば燐酸、琥珀
酸、酒石酸、乳酸、酢酸、マレイン酸またはクエン酸な
どと塩基、特に水酸化ナトリウムまたは燐酸水素二ナト
リウムとの混合物を含んでなる緩衝液；防腐剤、例えば
安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化されたヒドロ
キシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、
クロルブトール（chlorbutol）、没食子酸エステル、ヒ
ドロキシ安息香酸エステル、EDTA、フェノール、クロロ
クレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゾトニウム（be
nzothonium chloride）、塩化ミリスチル−γ−ピコリ
ニウム（myristyl−γ−piccolinium）、酢酸フェニル
水銀、チメロサル（thimerosal）など；張度調節剤、例
えば塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、
ソルビトール、ラクトース、硫酸ナトリウムなどを含ん
でなることもできる。或いは、当該化合物を油の中で調
合することもできる。この目的に適する油はフィックス
ドオイル（fixed oil）、例えば落花生油、ゴマ油、綿
実油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヒマシ油、オレ
イン酸エチル、大豆油、長鎖脂肪または中鎖酸の合成グ
リセロールエステル類並びにこれらのおよび他の油の混
合物である。全ての濃稠化剤（thickening agents）、
例えばモノステアリン酸アルミニウム、エチルセルロー
ス、トリグリセリド類、水素化されたヒマシ油などを組
成物に加えることもできる。
精神病の処置における当該化合物の有用性の観点で
は、本発明が精神病に罹っている温血動物、特に人間の
処置方法を提供することが証明され、該方法は薬学的に
有効な量の当該化合物を薬学的担体と混合して投与する
ことを含んでなる。別の面では、本発明は薬品として
の、特に抗精神病薬としての当該化合物の使用に関す
る。一般的に、有効量は0.05mg/kg〜50mg/kgの体重、よ
り好適には0.5mg/kg〜10mg/kgの体重であると考えられ
る。
下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、
その範囲を限定するものではない。
実施例１ ３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイソ
キサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］
−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−4H−ピリド
［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（0.048モル）のエタ
ノール（600ml）中溶液をパモ酸（0.048モル）のN,N−
ジメチルホルムアミド（400ml）中溶液に加えた。混合
物を３時間撹拌した。生じた沈澱を吸引濾別し、エタノ
ールで洗浄しそして乾燥して、31g（81％）の4,4′−メ
チレンビス［３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン
酸］３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチ
ル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−4H−ピリ
ド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン（1:1）、融点269.
2℃を生じた。
実施例２ F1:水性懸濁液 リスペリドンモノパモエート 25mg ポリソルベート20 1mg ベンジルアルコール 10mg 精製された水 1mlにするのに十分な量 リスペリドンモノパモエート、ポリソルベート20、ベ
ンジルアルコールおよび精製された水を良く混合しそし
て均質化して、水性懸濁液を生じた。
同様な方法で下記のものが製造された。
F2:水性懸濁液 リスペリドンモノパモエート 50mg ポリソルベート20 2mg ベンジルアルコール 15mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 20mg 精製された水 1mlにするのに十分な量 F3:油中懸濁液 リスペリドンモノパモエート 50mg ゴマ油 1mlにするのに十分な量 実施例３ リスペリドン遊離塩基に対するリスペリドンモノパモ
エート塩の延長作用を下記の工程により立証した。
犬におけるアポモルフィン試験 使用した方法はP.A.J.JansenおよびC.J.E.Niemegeers
によりArzneim.−Forsch.（Drug Res.），９,765−767
（1958）に記載されている。リスペリドン遊離塩基並び
にリスペリドンモノパモエート組成物F1、F2およびF3の
ゴマ油中懸濁液を３匹のビーグル犬に２〜2.5mg/kgの投
与量で投与した。リスペリドン遊離塩基調合物並びにF1
およびF2は筋肉内投与されたが、F2は皮下投与された。
その後、５、６回の時間的間隔で、動物に有効なドパミ
ン作用薬であり且つ嘔吐を誘発するアポモルフィンの0.
31mg/kg（皮下）の標準投与量を投与した。試験化合物
の抗嘔吐効果をその活性の指示値として使用した。
以下の表は３匹の試験動物で得られた活性の平均期間
（日数）をまとめている。
表からリスペリドンパモエートの投与がリスペリドン
遊離塩基の投与と比べた時に意義あるほど比較的長期間
の活性を生じたことが明白である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 117 A61K 31/505 C07C 65/11 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リスペリドンのパモエート酸付加塩である
    化合物。
  2. 【請求項２】式 を有する請求の範囲第１項に従う化合物。
  3. 【請求項３】薬学的に許容しうる担体および活性成分と
    しての薬学的に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化
    合物を含んでなる抗精神病薬。
  4. 【請求項４】注射可能な投与形態である請求の範囲第３
    項に従う抗精神病薬。
  5. 【請求項５】水性懸濁液の形態をとる請求の範囲第４項
    に従う抗精神病薬。
  6. 【請求項６】ベンジルアルコール、ソルビタンエステル
    および水をさらに含んでなる請求の範囲第５項に従う抗
    精神病薬。
  7. 【請求項７】セルロース誘導体をさらに含んでなる請求
    の範囲第６項に従う抗精神病薬。
  8. 【請求項８】薬学的に有効な量の請求の範囲第１項に記
    載の化合物を薬学的に許容しうる担体と緊密に混合する
    ことを特徴とする請求の範囲第３項に記載の抗精神病薬
    の製造方法。
  9. 【請求項９】薬品として使用するための請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】３−［２−［４−（６−フルオロ−1,2
    −ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル］エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メチル−4
    H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンを、反応−
    不活性溶媒中で、パモ酸と反応させることを特徴とする
    請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
JP52386294A 1993-04-28 1994-04-22 リスペリドンパモエート Expired - Lifetime JP3478397B2 (ja)

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EP93201216 1993-04-28
EP93201216.4 1993-04-28
PCT/EP1994/001296 WO1994025460A1 (en) 1993-04-28 1994-04-22 Risperidone pamoate

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