RU2131428C1 - Рисперидонпамоат, способ его получения, антипсихотическая композиция на его основе и способ ее получения - Google Patents
Рисперидонпамоат, способ его получения, антипсихотическая композиция на его основе и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2131428C1 RU2131428C1 RU95119831A RU95119831A RU2131428C1 RU 2131428 C1 RU2131428 C1 RU 2131428C1 RU 95119831 A RU95119831 A RU 95119831A RU 95119831 A RU95119831 A RU 95119831A RU 2131428 C1 RU2131428 C1 RU 2131428C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- risperidone
- pamoate
- risperidone pamoate
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- FEJFOASSIWBGTG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(c(C2CCC(CCC3=C(C)N=C(CCCC4)N4C3=O)CC2)n[o]2)c2c1 Chemical compound Cc1ccc(c(C2CCC(CCC3=C(C)N=C(CCCC4)N4C3=O)CC2)n[o]2)c2c1 FEJFOASSIWBGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N OC(c1cc(cccc2)c2c(Cc2c(cccc3)c3cc(C(O)=O)c2O)c1O)=O Chemical compound OC(c1cc(cccc2)c2c(Cc2c(cccc3)c3cc(C(O)=O)c2O)c1O)=O WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
- C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Рисперидонпамоат формулы I получают обработкой 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизооксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она памоиновой кислотой в инертном растворителе. Преимущество соединений формулы I в том, что обеспечивая пролонгированное выделение рисперидона из плохо растворимых в воде памоатных солей, они являются допаминовыми антагонистами длительного действия. 4 c. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новому рисперидонпамоату, обладающему ценными фармакологическими свойствами, а также к способу его получения, фармацевтической композиции и способу ее получения.
ЕР-0196132 раскрывает соединение 3-[2-[4-(6-фтop-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2- мeтил-4H-пиpидo[1,2-a]пиpимидин-4-oн, широко известное как рисперидон и являющееся сильным антипсихотическим средством. К сожалению, современные рецептуры рисперидона обеспечивают эффективные уровни в плазме лишь в течение ограниченного интервала времени. Лекарственные формы рисперидона длительного действия, которые можно вводить инъекцией, были бы весьма ценны в поддерживающей терапии и способствовали бы более строгому соблюдению пациентом режима и схемы лечения.
Доступные сегодня нейролептики длительного действия включают масляные растворы, например в кунжутном масле, слабо растворимых в воде эфирных производных нейролептических соединений. Попытки продлить активность некоторых отдельных фенотиазиновых нейролептиков путем использования слабо растворимых в воде солей, таких как памоаты, оказались малоуспешными (например, Florence et al. , 1976, J. Pharm. Sci., 65(11), 1665-1668). Найдено, что применение памоатной соли рисперидона на собаках значительно удлиняет период выделения рисперидона, давая уровни рисперидона и его активного метаболита в плазме, которые эффективны против вызываемой апоморфином рвоты в течение нескольких недель.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к солям присоединения памоиновой кислоты к рисперидону. В частности, изобретение относится к соединению, имеющему формулу
Период, в течение которого поддерживаются эффективные уровни в плазме, зависят от физических характеристик порошкообразного образца рисперидонпамоата, таких как размер частиц и форма кристалла.
Период, в течение которого поддерживаются эффективные уровни в плазме, зависят от физических характеристик порошкообразного образца рисперидонпамоата, таких как размер частиц и форма кристалла.
Рисперидон, его приготовление и фармакологическая активность описаны в ЕР-0196132. Памоатную соль рисперидона получают путем обработки рисперидона памоиновой кислотой или ее солью, например динатрийпамоатом, в инертном растворителе. В частности, рисперидонпамоат получают путем добавления рисперидона в подходящем растворителе, например этаноле, к раствору памоиновой кислоты в подходящем растворителе, N,N-диметилформамиде, и перемешивания смеси, пока не выпадет осадок памоатной соли рисперидона. Продукт реакции выделяют из среды и, если необходимо, очищают методами, широко известными в технике, например путем экстракции, кристаллизации и хроматографии. Микронизированные формы соединений, составляющих предмет изобретения, получают с помощью методов микронизации, известных в технике, например путем размалывания в подходящих мельницах и просеивания в подходящих ситах.
В одном конкретном аспекте изобретение относится к смешанным памоатным солям присоединения рисперидона, например мононатриевой памоатной соли рисперидона.
Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, являются сильными антагонистами нейротрансмиттеров и, в частности, допамина. Антагонизация указанных нейротрансмиттеров подавляет целый ряд симптомов, вызываемых выделением, и, в частности, избыточным выделением, допамина. Центральные блокаторы допаминового рецептора, как известно, имеют нейролептические свойства, например, они противодействуют положительным симптомам шизофрении, например галлюцинациям, бредовому мышлению, резкому возбуждению и необычному поведению. Поэтому терапевтические показания к использованию настоящего соединения, в частности в качестве сильных антипсихотических средств и особенно в качестве средств, полезных в лечении хронических психозов, лежат главным образом в области центральной нервной системы (CNS).
Настоящие соединения также показывают центральный серотониновый антагонизм. Центрально действующие серотониновые антагонисты, по-видимому, улучшают отрицательные симптомы шизофрении, например, энергию, апатию, аутизм и депрессивное настроение, и также уменьшают сферу экстрапирамидальных побочных эффектов (EPS) во время поддерживающей терапии классическими нейролептиками, то есть допаминовыми антагонистами. Комбинированные допамин-серотониновые антагонисты особенно интересны, так как они дают ослабление как положительных, так и отрицательных симптомов шизофрении с низкой склонностью к EPS.
Преимущество соединений настоящего изобретения состоит в том, что, обеспечивая пролонгированное выделение рисперидона из плохо растворимых в воде памоатных солей, они являются допаминовыми антагонистами длительного действия. Это может быть засвидетельствовано, например, измерением уровней в плазме после внутримышечной или подкожной дачи его собакам и длительным противорвотным действием, оказываемым заявляемыми соединениями на собак, которым провокационно вводят апоморфин, являющийся агонистом допамина. Таким образом, соединения, являющиеся предметом изобретения, позволяют вводить лекарство в относительно больших интервалах, например несколько недель, причем действительное время дачи лекарства зависит от физической природы используемого соединения и состояния больного. Следовательно, заявляемые соединения позволяют проводить более эффективную терапию: пролонгированное выделение облегчает поддержание устойчивой концентрации в плазме на нетоксическом эффективном уровне, а путь введения способствует более строгому соблюдению пациентом режима и схемы лечения предписанными лекарственными средствами.
В отличие от большинства имеющихся на сегодня нейролептиков длительного действия, которые обычно готовятся в масле для внутримышечного введения, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают тем преимуществом, что их можно готовить как в липофильных (например, в масле), так и липофобных (например, водная среда) растворителях, и вводить различными путями, например внутримышечно или подкожно.
Принимая во внимание их полезные фармакологические свойства, заявляемые соединения могут готовиться в различных фармацевтических формах для целей их введения. Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество заявляемых соединений в качестве активного вещества тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем, носитель может принимать различные формы в зависимости от формы препаратa, предназначенного для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в единичной лекарственной форме, подходящей, например, для подкожного или внутримышечного введения. Для последнего пути введения заявляемые соединения предпочтительно суспендируют в водном растворителе, который может далее включать смачивающий агент, такой как полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров сорбината, например полисорбат 80 (= Tween 80®), и полисорбат 20 (= Tween 20®), лецитин, полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры, деоксихолат натрия и тому подобное; суспендирующий агент, такой как производное целлюлозы, например, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропил-метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры и тому подобное; кислоту, например хлористоводородную кислоту и тому подобное; основание, например гидроксид натрия и тому подобное; буфер, включающий смесь подходящих количеств кислоты, такой как фосфорная, янтарная, винная, молочная, уксусная, малеиновая или лимонная кислоты, и основание, в частности гидроксид натрия или вторичный кислый фосфат; консервант, например бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутанол, галлат, гидроксибензоат, этилендиаминтетрауксусную кислоту, фенол, хлоркрезол, метакрезол, хлорид бензотония, хлорид миристил -γ- пикколиния, ацетат фенилртути (II), тимерозаль и тому подобное; средство регулирования тонуса, например хлорид натрия, декстрозу, маннит, сорбит, лактозу, сульфат натрия и тому подобное.
Альтернативно соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть введены в смесь с маслом. Подходящие масла для этой цели включают нелетучие масла, например арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, сафлоровое масло, касторовое масло, этилолеат, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина с длинноцепочечными жирными или среднецепочечными кислотами и смеси этих и других масел.
В композицию могут быть добавлены также загустители, например моностеарат алюминия, этилцеллюлоза, триглицериды, гидрогенизированное касторовое масло и тому подобное.
Принимая во внимание полезность соединений согласно настоящему изобретению, в лечении психотических болезней, очевидно, что настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровных животных, в частности людей, страдающих психотическими болезнями, причем указанный способ включает введение фармацевтически эффективного количества соединений согласно изобретению в смеси с фармацевтическим носителем. В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к использованию заявляемых соединений в качестве лекарства, в частности в качестве антипсихотического средства. В общем считается, что эффективное количество составляет от 0,05 до 50 мг/кг веса тела, предпочтительнее от 0,5 до 10 мг/кг веса тела.
Нижеследующие примеры предназначены проиллюстрировать, но не ограничить пределы настоящего изобретения.
Пример 1.
Раствор 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2- a] пиримидин-4-она (0,048 моль) в этаноле (600 мл) добавляют к раствору памоиновой кислоты (0,048 моль) в N, N-диметилформамиде (400 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием, промывают этанолом и сушат, получая 31 г (81%) 4,4'-метиленбис[3-гидрокси-2- нафталинкарбоксилат[3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (1:1); т. пл. 269,2oC.
q.s. - quantum satis (достаточное количество).
Пример 2.
F 1: водная суспензия
рисперидонмoнопамоат - 25 мг
полисорбат - 1 мг
бензиловый спирт - 10 мг
очищенная вода - q.s. 1 мл
Рисперидонмoнопамоат, полисорбат 20, бензиловый спирт и очищенную воду тщательно перемешивают и гомогенизируют, получая таким образом водную суспензию.
рисперидонмoнопамоат - 25 мг
полисорбат - 1 мг
бензиловый спирт - 10 мг
очищенная вода - q.s. 1 мл
Рисперидонмoнопамоат, полисорбат 20, бензиловый спирт и очищенную воду тщательно перемешивают и гомогенизируют, получая таким образом водную суспензию.
Подобным образом готовят:
F 2: водная суспензия
рисперидонмонопамоат - 50 мг
полисорбат - 2 мг
бензиловый спирт - 15 мг
карбоксиметилцеллюлоза натрия - 20 мг
очищенная вода - q.s. 1 мл
F 3: суспензия в масле
рисперидонмонопамоат - 50 мг
кунжутное масло - q.s. 1 мл
Пример 3.
F 2: водная суспензия
рисперидонмонопамоат - 50 мг
полисорбат - 2 мг
бензиловый спирт - 15 мг
карбоксиметилцеллюлоза натрия - 20 мг
очищенная вода - q.s. 1 мл
F 3: суспензия в масле
рисперидонмонопамоат - 50 мг
кунжутное масло - q.s. 1 мл
Пример 3.
Пролонгированное действие монопамоатной соли рисперидона в сравнении с рисперидоном в виде свободного основания устанавливают следующим образом.
Апоморфинная проба на собаках.
Использованный метод описан P.A.J. Janssen и C.J.E. Niemegeers в Arzneim. Forschang (Drug. Res. 9, 765-767 (1959). Суспензию рисперидона в виде свободного основания в кунжутном масле и рисперидонмонопамоатные композиции F 1, F 2 и F 3 вводят трем собакам (коротконогие гончие) в дозах от 2 до 2,5 мг/кг. Рисперидон в виде свободного основания, а также F 1 и F 2 вводят внутримышечно, а F 3 вводят подкожно. После этого через некоторые промежутки времени вводят провокационно стандартную дозу 0,31 мг/кг (подкожно) апоморфина, который является сильным агонистом допамина и вызывает рвоту. Противорвотное действие исследуемого соединения используется как показатель его активности.
В таблице представлены данные о среднем периоде активности (дни), полученные на трех подопытных животных.
Из таблицы ясно видно, что введение рисперидонпамоата имеет своим результатом значительно более продолжительным период активности в сравнении с введением рисперидона в виде свободного основания.
Claims (8)
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она представляет собой форму, пригодную для инъекций.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она представляет собой водную суспензию.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно включает бензиловый спирт, сложный эфир сорбитана и воду.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит производное целлюлозы.
7. Способ получения антипсихотической композиции, включающей рисперидонпамоат, как определено в любом из пп.2 - 5, отличающийся тем, что эффективное количество рисперидонпамоата тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
8. Рисперидонпамоат по п.1 в качестве лекарственного средства.
9. Способ получения рисперидонпамоата формулы I, отличающийся тем, что 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-он обрабатывают памоиновой кислотой в инертном растворителе.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP93201216 | 1993-04-28 | ||
EP93201216.4 | 1993-04-28 | ||
PCT/EP1994/001296 WO1994025460A1 (en) | 1993-04-28 | 1994-04-22 | Risperidone pamoate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95119831A RU95119831A (ru) | 1997-11-10 |
RU2131428C1 true RU2131428C1 (ru) | 1999-06-10 |
Family
ID=8213799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95119831A RU2131428C1 (ru) | 1993-04-28 | 1994-04-22 | Рисперидонпамоат, способ его получения, антипсихотическая композиция на его основе и способ ее получения |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5612346A (ru) |
EP (1) | EP0697019B1 (ru) |
JP (1) | JP3478397B2 (ru) |
KR (1) | KR100307101B1 (ru) |
CN (1) | CN1041727C (ru) |
AT (1) | ATE163418T1 (ru) |
AU (1) | AU675136B2 (ru) |
BG (1) | BG62004B1 (ru) |
CA (1) | CA2160366C (ru) |
CY (1) | CY2107B1 (ru) |
CZ (1) | CZ286688B6 (ru) |
DE (1) | DE69408666T2 (ru) |
DK (1) | DK0697019T3 (ru) |
ES (1) | ES2113652T3 (ru) |
FI (1) | FI109125B (ru) |
GR (1) | GR3026028T3 (ru) |
HK (1) | HK1006059A1 (ru) |
HU (1) | HU218212B (ru) |
IL (1) | IL109448A (ru) |
LV (1) | LV12315B (ru) |
NO (1) | NO305083B1 (ru) |
NZ (1) | NZ266143A (ru) |
PH (1) | PH30476A (ru) |
PL (1) | PL182466B1 (ru) |
RO (1) | RO115955B1 (ru) |
RU (1) | RU2131428C1 (ru) |
SG (1) | SG47046A1 (ru) |
SI (1) | SI9420031B (ru) |
SK (1) | SK280589B6 (ru) |
TW (1) | TW376319B (ru) |
WO (1) | WO1994025460A1 (ru) |
ZA (1) | ZA942909B (ru) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE288270T1 (de) * | 1993-11-19 | 2005-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mikroverkapselte 1,2-benzazole |
US5453425A (en) * | 1994-07-11 | 1995-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Risperidone oral formulation |
TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
UA73715C2 (en) * | 1997-09-30 | 2005-09-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutically acceptable formulation of olanzapine pamoate and its use for treatment |
US6617321B2 (en) * | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
UA72189C2 (ru) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот |
EA002580B1 (ru) * | 1998-09-30 | 2002-06-27 | Эли Лилли Энд Компани | Готовая препаративная форма 2-метил-тиено-бензодиазепина |
CA2349700A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same |
FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
US6770478B2 (en) * | 2000-02-10 | 2004-08-03 | The Regents Of The University Of California | Erythrocytic cells and method for preserving cells |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
WO2002043766A1 (fr) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions medicinales et leur procede de preparation |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
US20060148826A1 (en) * | 2002-08-23 | 2006-07-06 | Ashish Gogia | Stable aqueous solutions of risperidone and methods for their preparation |
KR20040034996A (ko) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
EP1615923A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | Synthon B.V. | Risperidone monohydrochloride |
US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
ES2315721T5 (es) | 2003-10-23 | 2012-08-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada y procedimiento |
PL1708790T3 (pl) * | 2003-12-02 | 2010-10-29 | Pharmaneuroboost N V | Zastosowanie pipamperonu oraz antagonisty receptora D2 lub antagonisty receptora serotoniny/dopaminy do leczenia zaburzeń psychotycznych |
US7884096B2 (en) * | 2003-12-02 | 2011-02-08 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
WO2005072705A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Neuromolecular, Inc. | Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions |
ATE511512T1 (de) * | 2005-01-05 | 2011-06-15 | Lilly Co Eli | Olanzapinpamoat-dihydrat |
EP1695973A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-30 | Neuro3D | Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same |
AR055099A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-08-08 | Alza Corp | Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol |
JP2009508859A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
BRPI0811319A2 (pt) | 2007-05-25 | 2015-02-10 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento |
PT2170279T (pt) * | 2007-07-31 | 2018-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Métodos para produção de suspensão de aripiprazole e formulação liofilizada |
EP3909585A1 (en) * | 2007-12-19 | 2021-11-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Dosing regimen associated with long acting injectable paliperidone esters |
US9034867B2 (en) | 2011-03-18 | 2015-05-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
EP2702060B1 (en) * | 2011-04-26 | 2015-12-30 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Acid addition salts of risperidone and pharmaceutical compositions thereof |
JP6471089B2 (ja) | 2012-03-19 | 2019-02-13 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | 脂肪酸エステルを含む医薬組成物 |
JP6219918B2 (ja) | 2012-03-19 | 2017-10-25 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | グリセロールエステルを含む医薬組成物 |
CA2867137C (en) | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
AU2013245008B2 (en) | 2012-04-04 | 2017-03-30 | Intervet International B.V. | Soft chewable pharmaceutical products |
CN102659577B (zh) * | 2012-04-07 | 2014-07-02 | 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 | 一种亚甲基双羟基萘酸的制备方法 |
ES2792149T3 (es) | 2012-09-19 | 2020-11-10 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada |
US9375433B2 (en) | 2012-09-26 | 2016-06-28 | Tangent Reprofiling Limited | Modulators of androgen synthesis |
BR112015006727B1 (pt) | 2012-09-26 | 2022-08-16 | Tangent Reprofiling Limited | Uso de uma composição farmacêutica |
MX2016012041A (es) | 2014-03-20 | 2017-01-19 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion. |
CN106831594B (zh) * | 2017-01-18 | 2018-02-02 | 力赛生物医药科技(厦门)有限公司 | 可乐定双羟萘酸盐及其制备方法 |
JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
-
1994
- 1994-03-31 TW TW083102808A patent/TW376319B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 PH PH48074A patent/PH30476A/en unknown
- 1994-04-22 CN CN94191934A patent/CN1041727C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 ES ES94915538T patent/ES2113652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 RU RU95119831A patent/RU2131428C1/ru active
- 1994-04-22 EP EP94915538A patent/EP0697019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 AU AU67216/94A patent/AU675136B2/en not_active Expired
- 1994-04-22 HU HU9501934A patent/HU218212B/hu unknown
- 1994-04-22 NZ NZ266143A patent/NZ266143A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 SI SI9420031A patent/SI9420031B/sl unknown
- 1994-04-22 JP JP52386294A patent/JP3478397B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 AT AT94915538T patent/ATE163418T1/de active
- 1994-04-22 CZ CZ19952706A patent/CZ286688B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 DK DK94915538T patent/DK0697019T3/da active
- 1994-04-22 US US08/522,422 patent/US5612346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 DE DE69408666T patent/DE69408666T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 SK SK1313-95A patent/SK280589B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 SG SG1996004131A patent/SG47046A1/en unknown
- 1994-04-22 CA CA002160366A patent/CA2160366C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 RO RO95-01879A patent/RO115955B1/ro unknown
- 1994-04-22 KR KR1019950704171A patent/KR100307101B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 WO PCT/EP1994/001296 patent/WO1994025460A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-22 PL PL94311282A patent/PL182466B1/pl unknown
- 1994-04-26 ZA ZA942909A patent/ZA942909B/xx unknown
- 1994-04-27 IL IL109448A patent/IL109448A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-25 BG BG100094A patent/BG62004B1/bg unknown
- 1995-10-26 NO NO954275A patent/NO305083B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 FI FI955166A patent/FI109125B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-24 US US08/773,737 patent/US5723467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-26 GR GR980400198T patent/GR3026028T3/el unknown
- 1998-06-11 HK HK98105164A patent/HK1006059A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 CY CY9800009A patent/CY2107B1/xx unknown
-
1999
- 1999-02-24 LV LVP-99-32A patent/LV12315B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2131428C1 (ru) | Рисперидонпамоат, способ его получения, антипсихотическая композиция на его основе и способ ее получения | |
JP3274687B2 (ja) | 9−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁物 | |
AU579028B2 (en) | Anticonvulsant compositions and method | |
CZ282679B6 (cs) | Použití 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
RU2459824C2 (ru) | Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение | |
JP2001526702A (ja) | 芳香族スルホン酸の塩類 | |
CA2362918A1 (en) | Methods and compositions for treating erectile dysfunction | |
GB2081708A (en) | Novel derivatives of (1-benzyl-1h-indazol-3-yl) oxyacetic acid and pharmaceutical composition containing it | |
EP0040947B1 (en) | Use of guanidines for manufacturing antidiarrhoeal medicaments and antidiarrhoeal compositions containing these guanidines | |
US11666573B2 (en) | Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension | |
JPH0597827A (ja) | 新規の薬学活性成分としての2−イミノチアゾリジン−4−オン誘導体 | |
CN1173819A (zh) | 抑制il-6作用的方法 | |
EP0334674B1 (en) | Use of isoxazolinones as cerebro-active drugs | |
CA1284106C (en) | Pharmaceutical composition for suppressing the immune response | |
EP1611888A1 (en) | Antitussives | |
KR800001144B1 (ko) | 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법 | |
WO1994025030A1 (en) | SUBSTITUTED DIOXOLO[4,5-g]FURO[3',4':6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES | |
JPH0374644B2 (ru) | ||
IE51716B1 (en) | ANTIDIARRHOEAL AGENTS. IE |