HU218212B - Risperidon pamoesavval képzett addíciós sója, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya az (I) képletű riszperidon-pamoesavas só, továbbáennek bázisokkal alkotott sói, valamint e vegyületet tartalmazógyógyászati készítmények. Az (I) képletű vegyület tartós hatástbiztosít, minthogy az a riszperidont a szervezetben lassan adja lehosszú ideig kedvező plazmakoncentrációt biztosítva. A gyógyászatikészítmények pszichotikus betegségek kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgyát riszperidonnak pamoesavval képezett savaddíciós sója képezi.

A 0 196 132 számú európai szabadalmi leírásban 3[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4on-vegyületet ismertetik, e vegyület riszperidon néven vált ismertté, amelyet hatásos antipszichotikumként alkalmaznak. A riszperidonnak ismert készítményei azonban sajnálatosan csak igen korlátozott időtartamra biztosítják a plazmában szükséges hatásos riszperidonkoncentrációt. Egy tartós hatású, riszperidontartalmú injekciós készítmény igen értékes volna a terápia fenntartására a betegek kezelése során.

Jelenleg a tartós hatású neuroleptikumok között találhatók olajos oldatok, így például a neuroleptikus vegyületek vízben rosszul oldódó észterszármazékaiból szezámolajjal készítenek oldatokat. Azok a kísérletek, amelyek arra irányultak, hogy némely fenotiazin-neuroleptikum hatását meghosszabbítsák vízben rosszul oldódó só képzésével, így például egy pamoátsó (pamoesav=embonsav=4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoesav) előállításával, csekély eredményt hoztak [Florence és munkatársai: J. Pharm. Sci., 65 (11), 1665-1668 (1976)]. A riszperidon pamoátsóját kutyákkal végzett kísérletekben alkalmazva, ez nem várt módon lényegesen meghosszabbította a riszperidonleadást olyan magas plazmaszintet biztosítva a riszperidon és e vegyület hatásos metabolitjai számára, ami több héten keresztül eredményesnek mutatkozott az apomorfm által előidézett hányás ellen.

A találmány tárgyát így a riszperidon pamoesavval képezett addíciós sói képezik. E vegyületet az I képlettel írhatjuk le. Az az időtartam, amely alatt a vegyület hatásos plazmaszintet mutat, függ a riszperidon-pamoát-por fizikai jellemzőitől, így például a vegyület részecskeméretétől és kristályalakjától.

A riszperidon, e vegyület előállítása és farmakológiai hatása a 0 196 132 számú európai szabadalmi leírásban van részletesen leírva. A riszperidon pamoátsója előállítható oly módon, ha a riszperidont pamoesavval vagy e vegyület sójával, így például dinátriumpamoáttal kezeljük a reakció szempontjából közömbös oldószerben. Közelebbről, a riszperidon-pamoát előállításánál úgy járunk el, hogy riszperidon megfelelő oldószerrel, így például etanollal készült oldatát pamoesavnak megfelelő oldószerrel, így például N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, majd az elegyet mindaddig keverjük, amíg a riszperidon-pamoátsó ki nem csapódik. A reakcióterméket ezt követően a reakcióelegyből elkülöníthetjük, és szükség esetén ismert módon további tisztításnak vetjük alá, így például extrakciót, kristályosítást és kromatográfiát végzünk. Az előállítani kívánt vegyület mikronizált alakját szokásos mikronizációs technológiával állíthatjuk elő, így például megfelelő őrlőberendezésekkel őrlést végzünk, majd a kapott terméket megfelelő sziták alkalmazásával átszitáljuk.

A találmány tárgyához tartoznak a riszperidon vegyes pamoát addíciós sói is, így például a riszperidonmononátrium-pamoátsó.

A találmány szerinti vegyületek eredményesen antagonizálják a neurotranszmittereket (idegátvitelt végző anyagokat), különösen a dopamint. A neurotranszmitterek antagonizálása révén számos olyan jelenséget megszüntethetünk, ami ezek felszabadulásával, különösen a dopamin fokozott mértékű felszabadulásával függ össze. Ismeretes, hogy a központi dopaminreceptorblokkolók neuroleptikus tulajdonságot mutatnak, így például beadásukkal ellensúlyozni lehet a skizofrénia pozitív szimptómáit, így például hallucinációt, érzékcsalódást, fokozott izgatottságot és szokatlan viselkedést. A találmány szerinti vegyületek terápiás indikációja elsősorban a központi idegrendszer területén (CNS) van, a találmány szerinti vegyületek különösen hatásos antipszichotikus szerek, amelyek alkalmasak krónikus pszichózisok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően centrális szerotoninantagonistaként is viselkednek. Centrális szerotoninantagonista tulajdonságuk révén a találmány szerinti vegyületek kedvezően hatnak a skizofrénia negatív szimptómáira, így például az aktivitáshiányra, apátiára, a társadalomtól való visszavonultságra és depresszív hangulatokra, ezenkívül a találmány szerinti vegyületek csökkentik az extrapiramidális mellékhatás (EPS) előfordulását, ami felléphet a klasszikus neuroleptikumokkal végzett tartós terápia esetén, így például a dopaminantagonisták adagolásikor. Különösen kedvező eredményeket biztosít a dopamin-szerotonin antagonisták kombinációja, minthogy ilyen kombinációk esetében a skizofrénia pozitív és negatív szimptómái egyaránt enyhíthetők, s ugyanakkor az EPS-hatás felléptének valószínűsége is csekély.

A találmány szerinti vegyületek igen előnyösek, tartó s hatású dopaminantagonistaként viselkednek, minthogy a vízben gyengén oldódó riszperidon-pamoátsó leadása hosszú időn keresztül történik. Ez a hatás igazolható például kutyákkal végzett kísérletekkel, amikor is mérjük az állatoknak intramuszkulárisan vagy szubkután beadott vegyületek plazmaszintjét, továbbá vizsgáljuk, hogy a dopaminagonista hatású apomorfinnal előidézett hánytatóhatással szemben a kutyákkal végzett kísérletekben az antiemetikus hatás időtartama hogy változik. A találmány szerinti vegyületek lehetővé test ik, hogy a vegyületeket igen nagy intervallumban, így például többhetes időközökben adjuk be; a tényleges beadás gyakorisága függ az alkalmazott vegyület fizikai tulajdonságaitól, valamint a kezelt beteg egészségi állapotától. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása igen hatásos kezelést tesz lehetővé: a hosszan tartó leadás lehetővé teszi, hogy nemtoxikus szintű, stabil, tartós plazmakoncentrációt biztosítsunk, a beadás módja elősegíti a betegek kedvező kezelését.

Ellentétben a jelenleg forgalomban lévő, tartós hatású neuroleptikumokkal, amelyeket olajos injekció formájában intramuszkulárisan adnak be, a találmány szerinti vegyületek előnye, hogy lipofil (így például olajjal készült) és lipofób oldószerekkel (így például vizes közegben) egyaránt készítménnyé alakíthatók, és különféle úton, így például intramuszkulárisan vagy szubkután adhatók.

A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságait figyelembe véve, ezeket különféle gyógyászati készítmények formájában állíthatjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításánál a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokkal alaposan elkeverjük, a segéd- és vivőanyagokat a készítmény formájától függően választjuk meg. Általában előnyösen a gyógyászati készítményeket egységdózisok alakjában állítjuk elő, célszerűen szubkután vagy intramuszkuláris beadásra szánva. Ezen utóbbi beadásra szánt készítmények előállításánál a találmány szerinti vegyületeket vizes oldószerben szuszpendáljuk, az oldószer tartalmazhat a hatóanyag mellett nedvesítőszert, mint például a szorbitán-észterek poli(oxi-etilén)-származékait, így poliszorbát 80-at (=Tween 80®) és poliszortát 20-at (=Tween 20®), lecitint, poli(oxi-etilén)- és poli(oxi-propilén)-étereket, nátrium-dezoxikolátot és így tovább; segédanyagként használhatunk továbbá valamely szuszpendálószert, mint például egy cellulózszármazékot, így például metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt vagy hidroxi-propil-metil-cellulózt, továbbá alkalmazhatunk poli(vinil-pirrolidon)-t, alginátokat, kitozánt, dextránokat, zselatint, polietilénglikolokat, poli(oxi-etilén)- és poli(oxi-propilén)-étereket és így tovább; egy savat, például sósavat vagy hasonlókat; valamely bázist, így nátrium-hidroxidot és hasonlókat; használhatunk puffereket, amelyek megfelelő mennyiségű savat tartalmaznak, savként szerepelhet például foszforsav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, ecetsav, citromsav, maleinsav, valamint a puffer tartalmaz egy bázist, így például nátrium-hidroxidot vagy dinátrium-hidrogén-foszfátot; a készítményben segédanyagként szerepelhet valamely konzerválószer is, így például benzoesav, benzilalkohol, butilezett hidroxi-anizol, butilezett hidroxi-toluol, klór-butanol, valamely gallát vagy hidroxi-benzoát, EDTA, fenol, klór-krezol, meta-krezol, benzotóniumklorid, minsztil-y-pikolinium-klorid, fenil-higany-acetát, timerazol és így tovább; a készítményekhez alkalmazhatunk továbbá a készítmény izotóniáját beállító szert, így például nátrium-kloridot, dextrózt, mannitot, szorbitot, laktózt, nátrium-szulfátot és így tovább.

Másik lehetőségként a találmány szerinti vegyületeket olajos készítmények formájában alakíthatjuk ki. Erre a célra alkalmazhatunk például stabil olajokat, mint földimogyoró-olajat, szezámolajat, gyapotmagolajat, kukoricacsíra-olajat, pórsáffányolajat (carthamus tinctorius olaját), ricinusolajat, etil-oleátot, szójababolajat, hosszú szénláncú zsírsavaknak glicerinnel képezett szintetikus észtereit vagy közepes lánchosszúságú savak és ezek elegyeinek vagy egyéb olajoknak glicerinnel képezett észtereit.

A készítményhez ezenkívül adhatunk sűrítőszereket, így például alumínium-monosztearátot, etil-cellulózt, triglicerideket, hidrogénezett ricinusolajat és így tovább.

A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók pszichotikus betegségek kezelésére, melynek során a pszichotikus betegségekben szenvedő meleg vérű élőlénynek, ideértve a humán betegeket is, valamely találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be gyógyászati segéd- és vivőanyagokkal elegyítve. A hatásos mennyiség a találmány szerinti vegyületek esetében 0,05 mg/kg és 50 mg/kg testtömeg között van, ez az érték előnyösen 0,5 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.

7. példa

0,48 mmol 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-lp_;peridinil]-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ont 600 ml etanolban feloldunk, majd ezt az oldatot 0,048 mól pamoesavnak 400 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. Az elegyet 3 óra hosszat keveijük. Az így kapott csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk, így 31 g (hozam: 81%) 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-etil ]-6,7,8,9-tetrahidro-2-meti I-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on- {4,4’-metilén-bisz[3hidroxi-2-naftalin-karboxilát]}-ot kapunk (1:1); olvadáspont: 269,2 °C.

2. példa
Fl: vizes szuszpenzió riszperidon-monopamoát	25 mg
poliszorbát 20	1 mg
benzil-alkohol	10 mg
tisztított víz q. s.	1 ml
A fenti mennyiségű riszperidon-monopamoátot, poliszorbát 20-at, benzil-alkoholt és tisztított vizet alaposan elkeverjük és homogenizáljuk, így vizes szuszpen-
ziót kapunk.
Hasonló módon eljárva állíthatjuk elő az alábbiakat.
F2: vizes szuszpenzió riszperidon-monopamoát	50 mg
poliszorbát 20	2 mg
benzil-alkohol	15 mg
nátrium-karboxi-metil-cellulóz	20 mg
tisztított víz q. s. F3: olajos szuszpenzió	1 mg
riszperidon-monopamoát	50 mg
szezámolaj q. s.	1 ml

3. példa

A riszperidon-monopamoátsó kedvező tartós hatását a riszperidon szabad bázis hatásával hasonlítjuk össze az alábbi módszer segítségével.

Apomorfinvizsgálati módszer kutyákon

Az alkalmazott módszer az irodalomból megismerhető [Janssen P. A. J. és Niemergeers C. J. E., Arzneim.-Forsch.: (Drug Rés.), 9, 765-767 (1959)]. A riszperidon szabad bázist szezámolajban szuszpendáljtk, majd ezt a szuszpenziót és ezzel párhuzamosan az Fl, F2 és F3 szerinti riszperidon-monopamoát-készítirényt 2 és 2,5 mg/kg dózisban három-három kutyának adjuk be. Mind a riszperidon szabad bázist, mind az Fl és F3 jelzésű készítményt intramuszkulárisan adjuk az, állatoknak, ezzel szemben az F2 jelzésű készítményt szubkután adjuk. Bizonyos idő eltelte után az állatoknak standard dózisú, 0,31 mg/kg apomorfint adunk s/.ubkután, az apomorfin hatásos dopaminagonista, és így hányást idéz elő. A vizsgálati vegyület antiemetikus hatását ezt követően értékeljük.

HU218212 Β

Az állatokkal végzett kísérletek eredményét az alábbi táblázatban foglaljuk össze; a hatás jelzésére a hatás átlagidőtartama (napokban kifejezve) szolgál.

Táblázat

	A hatás átlagideje (napokban kifejezve)
Riszperidon szezámolajban	3
FI	22
F2	18
F3	12

A táblázat adataiból kitűnik, hogy az állatoknak riszperidon-monopamoátot adva lényegesen hosszabb hatásidőt lehetett biztosítani, mintha csak riszperidon szabad bázist adtunk be az állatoknak.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) képletű riszperidon-pamoesavas só, továbbá ennek bázisokkal alkotott sói.

   5
2. 2. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely 1. igénypont szerinti, (1) képletű vegyületet, valamint gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaz.
3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény injekciós dó10 zjs formájában.
4. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény vizes szuszpenzió formájában.
5. 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely benzil-alkoholt, szorbitán-észtert és vizet tartalmaz.

   15 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amely egy cellulózszármazékot is tartalmaz.