JP3421770B2 - 医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置 - Google Patents

医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置

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    • G01N2013/006—Dissolution of tablets or the like

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び
溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシ
ミュレーションするための装置に関するものである。
背景技術 医薬投与成形品は、例えばそれらの溶解速度及び有効
成分放出速度に関して、生体に可能な限り良く適合させ
るために、生体上又は生体内で（例えば皮膚上又は胃腸
管内で）普遍的な生理学的条件に適合されるべきであ
る。前記目的のために、生体の真の生理学的条件を可能
な限り似せて再現し、且つ異なる投与成形品を比較する
ことを意図した推奨分析方法が、政府によりしばしば提
唱された。基本的に前記方法を採用し、そして、例えば
胃腸管の生理学的（それ故、物理−化学的条件を含む）
条件を真似し且つ再現することを意図した種々の分析装
置が知られている。胃腸管内の固体の経口投与成形品
（例えばタブレット，糖衣錠及びカプセル）の崩壊挙動
及び溶解挙動を決定するために、分析装置、とりわけ、
“合衆国薬局方XX II,1990年”（USP）に基づく分析を
可能にする分析装置が発展した。
USP（USP XX II,1990年，第1577〜1583頁）に合致す
る分析装置の一つは、USPで提唱されたワイヤーバスケ
ット法（wire−basket method）に基づいている。試験
装置は、半球状の基部を有する透明材料（例えば、ガラ
ス又はプレキシガラス）製の円筒状容器からなる。容器
の内側には、モーターにより回転可能なシャフトに留め
られたワイヤーバスケットが存在する。シャフト及びシ
ャフトに留められたワイヤーバスケットは垂直に移動可
能であり、その結果、ワイヤーバスケットの基部と容器
の床との間の距離は調整可能である。経口投与成形品の
崩壊挙動及び溶解挙動を分析するために、経口投与成形
品はケージの内側に配置され、次いで、ケージと一緒に
容器（これは、例えば、合成胃液又は合成腸液を含む）
内に降下される。シャフト及びシャフトと一緒になった
ケージは、次いで、前記試験方法において特定された速
度で、モーターにより回転される。内部に含まれる投与
成形品と一緒になったケージの回転は、胃腸管内の投与
成形品に対して作用する液体の剪断力をシミュレーショ
ンすることを意図している。容器内の胃液又は腸液は、
接続された分析ユニット（例えば、分光学的分析ユニッ
ト）を使用して有効成分濃度を連続的に決定するため
に、連続的にポンプで循環され得る。これにより、胃液
又は腸液内の投与成形品による有効成分の膨出が決定さ
れ得る。前記容器は透明なので、固体の投与成形品の崩
壊は、特定の予め決定された評価法に基づいて目視的に
決定され得る。特に、投与成形品の状態は、比較的長時
間にわたって周期的に目視的に評価される。
別の公知の分析装置は、USP（USP XX II,1990年，第
1577〜1583頁）で提唱されたパドル法（paddle metho
d）に基づいている。前記本文中に記載された装置の場
合の如く、この装置は、好ましくは透明材料製で且つ半
球状の基部を有する円筒状容器からなる。モーター駆動
シャフトが、容器内の胃液又は腸液に浸漬されたパドル
の一端部に設けられている。前記シャフトも垂直に移動
可能であり、パドルと容器の床との間の距離は本明細書
に基づいて調整可能である。試験するために、投与成形
品を前記液体に投入する。必要であれば、浮上すること
を避けるために、不活性材料の一片と共に固体の投与成
形品を秤量してよい。パドルの回転は前記液体を攪拌
し、そして、胃腸管内の投与成形品に作用する前記液体
の剪断力をシミュレーションすることが意図される。前
記本文中に記載された分析装置の場合の如く、容器内の
胃液又は腸液は、接続された分析ユニット（例えば、分
光学的分析ユニット）を使用して有効成分濃度を連続的
に決定し、且つそれ故、経時的な投与成形品の有効成分
放出曲線を求めるために、連続的にポンプで循環され
得、又は、既に上記した如く、投与成形品の崩壊は目視
的に観察され得る。
文献インターナショナル ジャーナル オブ パルマ
シューティクス（International Journal of Pharmaceu
tics）,95（1993）,67〜75,1993,エルセヴィアー サイ
エンス パブリッシャーズ ビー．ヴイ．（Elsevier S
cience Publishers B.V.）において、胃腸管内の生理学
的条件の改良されたシミュレーションに対して、容器内
の胃液又は腸液に多数の小さなポリスチレンビーズを添
加することにより、パドル法に基づく分析装置を適合さ
せることが提唱されている。このポリスチレンビーズは
6.35mmの直径を有している。記載された試験において
は、4000個までのビーズが添加された。実験において、
測定結果と動物実験結果との間に比較的良好な一致が見
出されたことが記載されている。
スイス国,4008 バーゼル，ソタックス（SOTAX）社の
パンフレットには、ソタックス−タブレット崩壊試験装
置が記載されており、この試験装置は、タブレット，カ
プセル又は糖衣錠コアの崩壊性をUSPに基づく方法で測
定することができる。前記試験装置は、透明材料（ガラ
ス，プレキシガラス）からなる多数の試験管を含み、こ
の試験管は先端部が開口し且つワイヤーメッシュにより
底部が閉鎖されている。多数の試験管はバスケットフレ
ーム内に一緒に集められており、バスケットフレーム
は、吊るし台形状の昇降装置からバスケットフレームの
中央軸により吊り下げられている。試験管を含むバスケ
ットフレームは、温度制御された加熱浴内に配置され得
る円筒状容器（例えば、胃液又は腸液を含む）に浸漬さ
れる。前記昇降装置は、ロッドにより、ハウジングの内
側に配置されたモーター駆動される偏心装置に接続され
ている。ロッドの手段により、偏心装置の回転はバスケ
ットフレームの垂直往復移動に変換される。前記の公知
の装置において、胃腸管の生理学的挙動は、試験管を含
むバスケットフレームの制御された垂直往復移動により
シミュレーションされる。試験管の底端部を閉鎖してい
るワイヤーメッシュ上に置かれた固体の投与成形品の浸
漬を、同時に制御することができる。浸漬の回数（これ
は通常、固定されている）を変えることも可能である。
これで、近似すべき胃腸管内で起こる投与成形品の表面
のほぼ周期的な発現及び浮上が行われる。胃腸管の挙動
を決定するための試験が、例えば、投与成形品に基づい
て変わる特定の予め決められた崩壊評価に基づいて、再
度行われる。溶解挙動及び有効成分放出は、例えば、前
記装置に接続された別の装置を使用した分光学的手段に
より、再度決定され得る。
試験すべき投与成形品に対する試験液の剪断力の作用
は前記の公知の分析装置を使用して比較的良く近似され
得、且つ測定された結果も、例えば、動物実験の手段に
より得られた結果と比較的良く相関するけれども、それ
にもかかわらず、公知の装置は、改良すべき多数の不都
合な事柄を示す。公知の如く、ほぼ周期的な接触が胃腸
管内で起こる。胃内で、次いで皮膚延長により腸内で
も、投与成形品は前記液体の剪断力のみならずに、胃壁
及び／又は腸壁よる圧力及び混練、並びに／或いは胃液
及び／又は腸液内の圧力波動にも付される。前記の圧力
及び混練は、投与成形品の溶解速度に関して少なからざ
る効果を有する。例えば胃腸管における、前記の非常な
圧力及び混練工程は、公知の分析装置によりシミュレー
ションされ得ない。多数の小さなビーズを添加すること
により前記工程をシミュレーションする試みは、真の条
件からはむしろ全く掛け離れたと思われる。体内に伸び
る有効成分放出袋のような新規な投与成形品の挙動は、
公知の分析装置を使用する場合には、困難を伴ってのみ
特徴付けされ得、且つこの場合でさえも完全ではない。
特に、胃腸管内における投与成形品の形状及び容積の変
化を調べることも望ましい。更に、体外、例えば経皮的
系，子宮内インプラント若しくは坐剤，眼科学的インプ
ラント及びインレーにおける、又は獣医学の薬剤におけ
る、医薬投与成形品に与える圧力及び混練の効果をシミ
ュレーションすることが可能な試験装置に対する一般的
な要望がある。
本発明の下に横たわる問題は、それ故、従来技術の分
析装置の前記不利益を軽減することである。前記液体の
剪断力、並びに生体の圧力効果及び混練効果の両方が、
単独ではなしに、しかし特に、胃腸管内において、シミ
ュレーションされ得る分析装置が提案されるべきであ
る。加えて、前記分析装置は、形状及び容積に関する投
与成形品の変化に基づき自動的に投与成形品を特徴付け
するための前提条件を提供すべきである。
発明の開示 前記の、及び他の関連する全ての問題は、本請求項１
の特徴を有する、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動
及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果
をシミュレーションするための装置により解決される。
本発明は特に、試験媒体（例えば、合成胃液又は合成腸
液）及び医薬投与成形品を収納するためのビーカー型容
器、並びに試験媒体のための、吊るし台形状の張り出し
支柱から吊り下げられた攪拌装置（23）からなる、医薬
投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに
有効成分放出に与える生体（例えば、胃腸管）の効果を
シミュレーションするための装置を提供する。攪拌装置
は、好ましくは垂直に、周期的にビーカー（21）に出入
りして動き得る。垂直に往復する攪拌装置は、ピストン
ロッドに配置されたピストン形状のヘッド部分を含み、
ヘッド部分には、試験媒体のための貫通孔が設けられて
おり、そして、容器の床からのヘッド部分の距離は、攪
拌装置の周期的な往復移動に基づいて周期的に変化し得
る。それ故、攪拌装置を上下に動かすことにより、一方
では、胃腸管内の試験媒体の流動条件を得ることがで
き、そして他方では、同時に、蠕動により生じる胃腸管
の収縮、並びにその結果生じる医薬投与成形品に対する
圧力効果及び混練効果をシミュレーションすることがで
きる。
吊るし台形状の張り出し支柱は、好ましくは、ロッド
の手段により、モーター駆動される偏心装置，クランク
シャフト又は同種のものに接続され、それにより、偏心
装置の回転運動は、吊るし台形状の張り出し支柱の周期
的な垂直往復移動に変換され得る。前記昇降運動の周期
は、それ故、保証されており且つ非常に容易に制御され
得る。
垂直往復移動の回数は、例えば１分間当たりゼロスト
ロークから多くは１分間当たり60ストロークまで制御さ
れ得るので、胃腸管の異なる領域が非常に容易にシミュ
レーションされ得る。これにより、一日の異なる異なる
時間の、例えば睡眠中の及び仕事中の、胃腸領域の異な
る活性を再現することも可能である。
本試験装置の特に好ましい変形において、本試験装置
には、好ましくは吊るし台形状の張り出し支柱を上昇さ
せることができる空気作動の昇降装置が備えられてお
り、その結果、偏心装置の特定位置に係わらず、攪拌装
置は上昇され、そして投与成形品に全く圧力を及ぼさな
い。それ故、例えば胃腸管の、完全な休止期間が再現さ
れ得る。勿論、この場合、投与成形品に与える生体の永
続的な圧力をシミュレーションするために、攪拌装置が
投与成形品に調整された圧力を永続的に与えることを保
証することも可能である。ピストンロッドとヘッド部分
との質量は、好ましくは調整可能であり、その結果、ヘ
ッド部分が与える圧力は、ヘッド部分が投与成形品上で
休止する場合に、約5mN/cm2ないし約500mN/cm2である。
胃腸管の異なる領域の活性は、それ故、更に一層正確に
シミュレーションされ得る。
試験媒体のための貫通孔が設けられた中間基材が容器
内に配置され且つ投与成形品のための支持体として機能
するので、並びに、中間基材と容器の床との間の距離は
調整可能なので、ストロークの必要な長さ、及びこの場
合の攪拌装置の移動速度は変化され得る。
本発明の問題にとりわけ有用な装置のための潜在的用
途の特に広い範囲は、ヘッド部分に接続され吊るし台形
状の張り出し支柱から吊り下げられ、それにより、吊る
し台形状の張り出し支柱に対して垂直に移動可能である
ピストンロッドにより創成される。前記配置において、
ピストンロッドは好ましくは、ピストンロッドの下方へ
の移動は自重によってのみ生じ、且つピストンロッドは
吊るし台形状の張り出し支柱により停止されるように、
吊るし台形状の張り出し支柱内の孔を通って移動可能に
貫通している。ピストンロッドが孔を通って移動可能に
貫通しているという事実は、ヘッド部分が投与成形品上
で又はビーカーの床上で又は基材上で休止する場合、吊
るし台形状の張り出し支柱の更に下方への移動を可能に
する。加えて、ヘッド部分から遠位のピストンロッドの
端部に支持台が設けられており、それにより、ピストン
ロッドは、吊るし台形状の張り出し支柱が上方に移動す
る間のみ運搬される。ピストンロッドが更に長さ測定器
（これは例えば、ピストンロッドの後端部に接続された
ねじ山からなり、そして、滑り電位差計に接続されてい
る）にも接続されている場合は、吊るし台形状の張り出
し支柱に対するピストンロッドの垂直移動は、非常に容
易に測定され得る。
投与成形品の形状変化を特徴付けるために、少なくと
もピストン形状のヘッド部分が投与成形品上で休止する
場合に、前記ヘッド部分は投与成形品の球状エッジ部に
接触するように成形されていることが都合が良い。長さ
測定器（例えば、電位差計）がコンピューターユニット
に接続されている場合には、吊るし台形状の張り出し支
柱に対するピストンロッドの測定された移動長さは、試
験媒体内で崩壊し及び／又は溶解している投与成形品の
容積，幅又は厚さに関する変化に変換され得る。例え
ば、このようにして、膨張する投与成形品の容積の増加
が非常に正確に決定され得る。
ピストン形状のヘッド部分はピストンロッドの回りを
回転され得るので、ピストンロッドは、このピストンロ
ッドの往復移動の間、軸として機能し、前記液体の攪拌
は更に改良され得る。ピストンロッドの外周面にはねじ
山が設けられ、そして、吊るし台形状の張り出し支柱は
ねじを切られた孔を有し、ピストンロッドは孔を貫通し
ており、それにより、吊るし台形状の張り出し支柱の往
復移動の間、ピストンロッドは、ヘッド部分から遠位の
ピストンロッドの端部に配置された支持台が張り出し支
柱上で休止するまで回転する場合は、特に都合が良い。
所望の又は所定の温度（これは、シミュレーションす
べき体の特定部分の温度に可能な限り相当させる）で試
験媒体を保持するためのオプションを持つために、ビー
カー形状の容器は好ましくは、温度制御された加熱浴内
に配置される。
高められた温度（例えば、約32℃ないし約38℃の温
度）での試験媒体の起こり得る蒸発を妨げるために、ビ
ーカー形状の容器（21）には好ましくは、ピストンロッ
ドのための貫通孔を有する着脱可能な蓋が備えられてい
る。
連続試験を行うためには、吊るし台形状の張り出し支
柱から吊り下げられた幾つかの、好ましくは少なくとも
２個の、攪拌装置が存在し、攪拌装置は、試験媒体及び
中間基材上に配置された投与成形品を含む相当数のビー
カー形状の容器に対して上昇及び下降され得ることが都
合が良い。本装置の能力は、吊るし台形状の張り出し支
柱から吊り下げられた攪拌装置、及び攪拌装置の数に相
当する数のビーカー形状の容器を有する多数の吊るし台
形状の張り出し支柱を設けることにより更に増加され得
る。前記の連続試験は、異なる投与成形品の崩壊挙動及
び溶解挙動のみに限定されない。前記の連続試験は、例
えば、種々の容器に酵素，塩，酸及び同種のものを添加
することにより、同時に試験すべき内部法則を示す化学
的及び生物学的工程のためにも使用可能である。
生理学的条件をシミュレーションするための本発明の
装置は、医薬投与成形品の崩壊挙動及び／又は溶解挙
動、並びに有効成分放出をシミュレーションするための
分析系に好ましくは使用される。前記系において、分析
ユニット（例えば、分光学的分析ユニット）は、試験媒
体中の有効成分濃度を好ましくは連続的に決定するため
のシミュレーション装置に接続されている。これによ
り、本発明の装置は、決定すべき投与成形品の容積又は
幅及び／又は厚さの変化に対して、及び有効成分の放出
に対して、並びにこれらと同時に検出すべき化学的又は
生物学的工程のエネルギー吸収及び推移に、連続的に使
用可能である。本発明の分析系は、タブレット，糖衣
錠，カプセル，経皮的系，子宮内インレー（intrauteri
ne inlay），坐剤，眼科学的インレー（ophthalmologic
al inlay）若しくはインプラント（implant），又は獣
医学の薬剤を試験し且つ特徴付けするために使用され得
る。
本発明は、幾つかの変形と全ての前記変形の関連した
細部（本発明において基本的である）を参照して、並び
に模式図を参照して、以下に詳細に説明される。図中、
同一部材は、各場合において同一の参照数を与えられ
る。
図面の簡単な説明 図１は、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶
解挙動、並びに有効成分放出を決定するための分析系の
基本的なブロックダイアグラムを表わし、 図２は、本発明の試験装置を表わし、そして 図３及び図４は、二つの異なる態様における、攪拌装
置を有する本発明の試験装置の二つの変形を表わす。
発明を実施するための最良の形態 図１は、固体の医薬投与成形品の崩壊挙動及び溶解挙
動、及び／又は好ましくは、有効成分放出を試験するた
めの分析系のブロックダイアグラムである。前記分析系
は、投与成形品（例えば、糖衣錠）を試験するために、
従来から使用されていた。試験装置の設計に応じて、前
記試験は、体液（この中に、投与成形品が配置された）
の剪断力の効果に基本的に限定されていた。前記分析装
置は全体として、図１中の参照数１で表わす。前記分析
装置は、医薬投与成形品のための試験装置２、及び試験
装置２に接続された分析装置４（例えば、分光計）を含
む。ポンプ装置３は、試験媒体（例えば、胃液又は腸液
のような体液）を試験装置２からライン７を経由して分
析ユニット４にポンプ輸送する。分析ユニット４から、
試験媒体は、ライン８を経由して試験装置２に戻る。試
験装置２と分析装置４とは、デジタル制御ライン９及び
／又はアナログ制御ライン10を経由してコンピューター
ユニット６に接続されている。アナログ増幅器５は、ア
ナログ信号を増幅するために使用される。コンピュータ
ーユニット６を使用して、制御命令は接続された装置に
送られ得、且つ測定されたデーターは評価され得る。
他の種類の投与成形品、例えば、特徴付けるべき膨張
性投与成形品，経皮的系，子宮内インレー若しくは坐
剤，眼科学的インレー及びインプラント（implant），
又は獣医学の坐剤、或いは試験すべき前記投与成形品に
与える生体の効果に適用可能な前記種類の分析装置の実
質的な革新性は、試験装置２の本発明の発展からなる。
図２は、本発明の試験装置２の第一の態様を示す。こ
れは、試験媒体Ｐ（例えば、合成胃液又は合成腸液）、
及び医薬投与成形品Ｄ、及び吊るし台形状の張り出し支
柱22から下げられた、試験媒体Ｐのための攪拌装置23を
収納するためのビーカー形状の容器21を有している。攪
拌装置23は、二重矢印Ｖにより示される如く、周期的
に、好ましくは垂直に、ビーカー21に出入り可能であ
る。垂直に往復移動する攪拌装置23は、試験媒体Ｐのた
めの、ピストンロッド25上に配置され且つ貫通孔241が
設けられたピストン形状のヘッド部分24（図３）を含
む；容器の床211からのヘッド部分24の距離（図３）
は、攪拌装置23の周期的な往復移動に基づいて周期的に
変化され得る。これにより、攪拌装置23を往復移動させ
ることにより、一方では、試験媒体Ｐの流動条件に影響
を及ぼすこと（例えば、胃腸管の流動条件を再現するこ
と）が、そして、他方では、同時に投与成形品に対する
圧力及び混練の影響をシミュレーションすることが可能
である。これにより、例えば、蠕動により生じる胃腸管
の収縮を再現することができる。
しかしながら、前記シミュレーションの可能性は、胃
腸管のみに限定されない。体の他の部分の効果、例え
ば、坐剤，子宮内インレーに関する、又は、眼科学的イ
ンプラント若しくはインレーに関する効果を意味する攪
拌装置23により、投与成形品Ｄが圧力及び混練作用に付
され得るという事実も検査され得る。例えば、圧力及び
混練の影響下での経皮系により、有効成分の放出を追跡
することも可能である。
図面に示される如く、吊るし台形状の張り出し支柱22
はロッド27を経由して、電気モーター29により駆動され
る偏心装置28,クランクシャフト又は同種のものに接続
されている。このようにして、偏心装置28の回転運動
は、吊るし台形状の張り出し支柱22の、及びここから攪
拌装置23の、周期的な垂直往復移動Ｖに変換される。こ
のようにして、昇降移動の周期性は保証され、そして、
昇降移動のストローク回数及び速度は非常に良く制御す
ることができる。張り出し支柱22の部分，ロッド27,偏
心装置28及び駆動装置29、並びに必要とされ得る他の制
御及び調整装置は、好ましくは、ハウジング20に収納さ
れる。
垂直往復移動Ｖの回数は、例えば１分間当たりゼロス
トロークから多くは１分間当たり60ストロークまで好ま
しくは制御され得、そして好ましくは調整され得る。こ
のようにして、例えば、生体の胃腸管又は他の領域の異
なる領域は、個々にシミュレーションされ得る。この事
は、一日の異なる異なる時間の、例えば睡眠中の及び仕
事中の、生体の異なる活性を考慮することも可能にす
る。
図２に示される如く、好ましくは吊るし台形状の張り
出し支柱を上昇させることができる空気作動の昇降装置
41を備えることは、試験装置２にとってとりわけ都合が
良い。攪拌装置23は、それ故、偏心装置28の特定位置に
係わらず上昇され得、その結果、ヘッド部分24は投与成
形品Ｄに如何なる圧力も及ぼさない。この事は、胃腸管
の例において、完全な休止期間が再現されることを可能
にする。勿論、ここで攪拌装置23が、投与成形品Ｄに永
続的な好ましくは調整された圧力を与えるために押し下
げられ得るように、空気作動の昇降装置41が構成されて
もよい。それ故、投与成形品Ｄに与えられる生体による
特定強度の永続的な圧力の発現をシミュレーションする
ことが可能である。
所望の又は所定の温度（これは、シミュレーションす
べき体の特定部分の温度に可能な限り相当させる）で試
験媒体Ｐを保持するためのオプションを持つために、ビ
ーカー形状の容器21は、温度制御された加熱浴Ｔを有す
る外側容器42内に配置される（図３）。前記目的のため
に、温度制御された容器42が立つ表面として役立つハウ
ジング20のその部分は、温度制御装置に接続された加熱
板を有してよく、前記温度制御装置は、加熱浴Ｔの温度
を監視し、且つ必要な場合は、加熱板の熱出力を制御す
る。
図３及び４は、特に広範囲の実際の使用を可能にする
本発明の試験装置２の二つの変形を示す。これらの変形
において、ヘッド部分24に接続されたピストンロッド25
は、二重矢印Ｘで示される如く、吊るし台形状の張り出
し支柱22に対して垂直に移動され得るように、吊るし台
形状の張り出し支柱22から吊り下げられている。前記配
置において、ピストンロッド25の下方への移動が自重に
よってのみ生じ、且つピストンロッド25が吊るし台形状
の張り出し支柱22により停止されるように、ピストンロ
ッド25は好ましくは、吊るし台形状の張り出し支柱22内
の孔40を通って移動可能に貫通している。ピストンロッ
ド25が孔40を通って移動可能に貫通しているという事実
は、ヘッド部分24が投与成形品Ｄ上で又はビーカーの床
211上で休止する場合（本説明の場合のヘッド部分24
は、膨張性の有効成分放出袋である）、吊るし台形状の
張り出し支柱（22）の更なる下方への移動を可能にす
る。ヘッド部分24から遠位のピストンロッド25の端部に
支持台30が設けられており、それにより、ピストンロッ
ド25は、吊るし台形状の張り出し支柱22が上方に移動す
る間のみ運搬される。
図面において、ピストンロッド25は長さ測定器に接続
されており、長さ測定器は、例えば、ピストンロッドの
後端部に接続されたコード33からなり、且つ偏向ローラ
ー34,35を経由して、コードドラム36を有する回転又は
滑り電位差計38に接続されている。釣合い重り37は、コ
ード33を引っ張るために役立つ。このようにして、吊る
し台形状の張り出し支柱22に対するピストンロッド25の
垂直移動Ｘは、電位差計38の手段により測定され得る。
問題の投与成形品Ｄの形状変化は、ピストンロッド25の
垂直移動から推論され得る。
図３及び４に示される如く、ビーカー21には好ましく
は、試験媒体Ｐのための貫通孔261が設けられた中間基
材26が備えられている。中間基材は、例えば、ガラス又
はプレキシガラス製の篩板（sieve plate）タイプであ
る。ビーカーの床211からの中間基材26の高さは好まし
くは調整可能である。前記目的のために、例えば、中間
基材26は、望遠鏡的な延長性脚262上に支持される。こ
の場合の投与成形品Ｄは、中間基材26上に横たわってい
てもよく、及び／又は中間基材26とヘッド部分24との間
に挟持されていてもよい。このようにして、必要とされ
るストローク長さ、及びここから、攪拌装置23の速度
は、非常に容易に変化され得る。ピストンロッド25とヘ
ッド部分24との質量は、好ましくは変更することがで
き、その結果、ヘッド部分24により加えられる圧力は、
ヘッド部分24が投与成形品Ｄ上で休止する場合に、約5m
N/cm2ないし約500mN/cm2である。例えば、前記目的のた
めに、異なる重量の小さな板31が、支持台30の領域内の
ピストンロッド25上に配置されていてよい。この事は、
生体の異なる領域（例えば、胃腸管領域）の活性を更に
一層正確にシミュレーションすることを可能にする。
投与成形品Ｄの形状変化を特徴付けるために、少なく
ともピストン形状のヘッド部分24が投与成形品Ｄ上で休
止する場合に、前記ヘッド部分24は投与成形品の球状エ
ッジ部に接触するように成形されていることが都合が良
い。ヘッド部分24は、例えば、ほぼ半球状又は円錐形状
である。中間基材の形状も、中間基板の形状が平板以外
のものである場合には、ヘッド部分の形状にほぼ適合す
るように作られてよい。ヘッド部分24が投与成形品Ｄ上
で休止する場合に、ピストンロッド25は吊るし台形状の
張り出し支柱22に対して移動する。移動長さは長さ測定
器により検出される。吊るし台形状の張り出し支柱22に
対するピストンロッド25の測定された移動長さは、試験
媒体内で変形し、膨張し、崩壊し及び／又は溶解してい
る投与成形品の容積，幅又は厚さに関する変化に変換さ
れる。このようにして、例えば、膨張する投与成形品の
容積増加が非常に正確に決定され得る。
図４に示された試験装置の変形において、ピストンロ
ッド25には、少なくともヘッド部分24からのピストンロ
ッド25の遠位端に、外部ねじ山39が設けられている。吊
るし台形状の張り出し支柱22内の孔40には、相当するね
じ山が同様に設けられている。結果として、孔40を貫通
しているピストンロッド25は、吊るし台形状の張り出し
支柱22の往復移動の間、ヘッド部分24から遠位のピスト
ンロッド25の端部に配置された支持台30が張り出し支柱
22で休止するまで回転される（矢印Ｒ）。ピストン形状
のヘッド部分24はピストンロッド25の回りを回転され得
るので、ピストンロッド25は、ピストンロッド25の往復
移動Ｖの間、軸として機能し、試験媒体Ｐの攪拌は更に
改良され得る。
高められた温度（例えば、約32℃ないし38℃の温度）
での試験媒体の起こり得る蒸発を妨げるために、ビーカ
ー形状の容器21には好ましくは、ピストンロッド25のた
めの貫通孔を有する着脱可能な蓋32が備えられている。
連続試験を行うためには、吊るし台形状の張り出し支
柱22から吊り下げられた幾つかの、好ましくは少なくと
も２個の、攪拌装置23が存在し、攪拌装置23は、試験媒
体Ｐ及び中間基材26上に配置された投与成形品Ｄを含む
相当数のビーカー形状の容器21に対して往復様式で移動
され得ることが都合が良い。装置２の能力は、吊るし台
形状の張り出し支柱22から吊り下げられた攪拌装置23、
及び攪拌装置23の数に相当する数のビーカー形状の容器
21を有する多数の吊るし台形状の張り出し支柱22を設け
ることにより更に増加され得る。前記の連続試験は、異
なる投与成形品Ｄの形状変化、又は崩壊挙動及び溶解挙
動のみに限定されない。前記の連続試験は、例えば、種
々の容器に酵素，塩，酸及び同種のものを添加すること
により、同時に試験すべき内部法則を示す化学的及び生
物学的工程のためにも使用可能である。
生理学的条件をシミュレーションするための装置２
は、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び／又は溶
解挙動、並びに有効成分放出をシミュレーションするた
めの分析系に使用されることが好ましい。前記系におい
て、分析ユニット４（例えば、分光学的分析ユニット）
は、試験媒体中の有効成分濃度を好ましくは連続的に決
定するためのシミュレーション装置２に接続されてい
る。これにより、投与成形品の容積又は幅及び／又は厚
さの変化、並びに有効成分の放出、これらと同時に検出
すべき化学的又は生物学的工程のエネルギー吸収及び推
移、を連続的に決定することが可能である。本発明の分
析系は、タブレット，糖衣錠，カプセル，経皮的系，子
宮内インレー，坐剤，眼科学的インレー若しくはインプ
ラント，又は獣医学の薬剤を試験し且つ特徴付けするた
めに使用され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 33/15

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】試験媒体（Ｐ）、例えば合成胃液又は合成
    腸液、及び医薬投与成形品（Ｄ）を収納するためのビー
    カー型容器（21）、並びに試験媒体（Ｐ）のための、吊
    るし台形状の張り出し支柱（22）から釣り下げられた攪
    拌装置（23）からなる、医薬投与成形品の形状変化、崩
    壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体
    の効果をシミュレーションするための装置であって、 攪拌装置（23）は、好ましくは垂直に、周期的にビーカ
    ー（21）に出入りして動き得、この場合、垂直に往復す
    る攪拌装置（23）は、ピストンロッド（25）に配置され
    たピストン形状のヘッド部分（24）を含み、ヘッド部分
    （24）には、試験媒体（Ｐ）のための貫通孔（241）が
    設けられており、そして、容器の床（211）からのヘッ
    ド部分（24）の距離は、攪拌装置（23）の周期的な往復
    移動に基づいて周期的に変化し得る装置。
  2. 【請求項２】吊るし台形状の張り出し支柱（22）が、ロ
    ッド（27）の手段により、好ましくはモーター駆動され
    る偏心装置（28）又は同種装置に接続され、それによ
    り、偏心装置（28）の回転運動は、吊るし台形状の張り
    出し支柱（22）の周期的な垂直往復移動（Ｖ）に変換さ
    れ得る請求項１記載の装置。
  3. 【請求項３】垂直往復移動（Ｖ）の回数が、例えば１分
    間当たりゼロストロークから多くは１分間当たり60スト
    ロークまで制御され得且つ調整され得る請求項２記載の
    装置。
  4. 【請求項４】ヘッド部分（24）に接続されたピストンロ
    ッド（25）が、吊るし台形状の張り出し支柱（22）に対
    して垂直に移動され得るように吊るし台形状の張り出し
    支柱（22）から吊り下げられている請求項２又は３記載
    の装置。
  5. 【請求項５】ピストンロッド（25）の下方への移動が自
    重によってのみ生じ、且つピストンロッド（25）が吊る
    し台形状の張り出し支柱（22）により停止され、又、ヘ
    ッド部分（24）が投与成形品（Ｄ）上で又はビーカーの
    床（211）上で休止する場合、ヘッド部分（24）は吊る
    し台形状の張り出し支柱（22）の更なる下方への移動を
    可能にするように、ピストンロッド（25）が吊るし台形
    状の張り出し支柱（22）内の孔（40）を通って移動可能
    に貫通しており、ヘッド部分（24）から遠位のピストン
    ロッド（25）の端部に支持台（30）が設けられており、
    それにより、ピストンロッド（25）は、吊るし台形状の
    張り出し支柱（22）が上方に移動する間のみ運搬される
    請求項４記載の装置。
  6. 【請求項６】好ましくは空気昇降装置（41）を含み、空
    気昇降装置（41）は、偏心装置（28）の位置に係わらず
    吊るし台形状の張り出し支柱（22）を上昇させることが
    でき、その結果、ヘッド部分（24）は、上昇され且つ投
    与成形品（Ｄ）との接触を確実に外され得る請求項２な
    いし５のうちの何れか一つに記載の装置。
  7. 【請求項７】ピストンロッド（25）とヘッド部分（24）
    との質量を変更することができ、その結果、ヘッド部分
    （24）により加えられる圧力は、ヘッド部分（24）が投
    与成形品（Ｄ）上で休止する場合に、約5mN/cm2ないし
    約500mN/cm2である請求項１ないし６のうちの何れか一
    つに記載の装置。
  8. 【請求項８】ビーカー（21）内に中間基材（26）が配置
    され、中間基材（26）には試験媒体（Ｐ）のための貫通
    孔（261）が設けられ且つ中間基材（26）は投与成形品
    （Ｄ）のための支持体として役立ち、そしてこの場合、
    中間基材（26）とビーカーの床（211）との間の距離は
    調整可能である請求項１ないし７のうちの何れか一つに
    記載の装置。
  9. 【請求項９】ピストンロッド（25）が、吊るし台形状の
    張り出し支柱（22）に対するピストンロッド（25）の垂
    直移動（Ｘ）が決定され得る長さ測定器（33〜38）に接
    続されている請求項４ないし８のうちの何れか一つに記
    載の装置。
  10. 【請求項１０】少なくともピストン形状のヘッド部分
    （24）が投与成形品（Ｄ）上で休止する場合に、該ヘッ
    ド部分（24）は投与成形品（Ｄ）の球状エッジ部に接触
    するように成形されている請求項１ないし９のうちの何
    れか一つに記載の装置。
  11. 【請求項１１】長さ測定器（33〜38）が、吊るし台形状
    の張り出し支柱（22）に対するピストンロッド（25）の
    測定された移動長さ（Ｘ）が、試験媒体（Ｐ）内で膨張
    し、崩壊し及び／又は溶解している投与成形品（Ｄ）の
    容積，幅又は厚さに関する変化に変換され得るコンピュ
    ーターユニット（６）に接続されている請求項９又は10
    記載の装置。
  12. 【請求項１２】ピストン形状のヘッド部分（24）が、ピ
    ストンロッド（25）の回りを回転され得、ピストンロッ
    ド（25）は、ピストンロッド（25）の往復移動（Ｖ）の
    間、軸として機能する請求項１ないし11のうちの何れか
    一つに記載の装置。
  13. 【請求項１３】ピストンロッド（25）の外周面にはねじ
    山（39）が設けられ、そして、吊るし台形状の張り出し
    支柱（22）はねじを切られ孔（40）を有し、ピストンロ
    ッド（25）は孔（40）を貫通しており、それにより、吊
    るし台形状の張り出し支柱（22）の往復移動（Ｖ）の
    間、ピストンロッド（25）は、ヘッド部分（24）から遠
    位のピストンロッド（25）の端部に配置された支持台
    （30）が張り出し支柱（22）上で休止するまで回転する
    請求項12記載の装置。
  14. 【請求項１４】ビーカー形状の容器（21）が温度制御さ
    れた加熱浴（42,T）内に配置されている請求項１ないし
    13のうちの何れか一つに記載の装置。
  15. 【請求項１５】ビーカー形状の容器（21）に、ピストン
    ロッド（25）のための貫通孔を有する着脱可能な蓋（3
    2）が備えられている請求項１ないし14のうちの何れか
    一つに記載の装置。
  16. 【請求項１６】吊るし台形状の張り出し支柱（22）から
    吊り下げられた幾つかの、好ましくは少なくとも２個
    の、攪拌装置（23）が存在し、攪拌装置（23）は、試験
    媒体（Ｐ）及びビーカーの床（211）上又は中間基材（2
    6）上に配置された投与成形品（Ｄ）を含む相当数のビ
    ーカー形状の容器（21）に対して上昇及び下降され得る
    請求項１ないし15のうちの何れか一つに記載の装置。
  17. 【請求項１７】吊るし台形状の張り出し支柱（22）から
    吊り下げられた攪拌装置（23）、及び攪拌装置（23）の
    数に相当する数のビーカー形状の容器（21）を有する多
    数の吊るし台形状の張り出し支柱（22）が設けられてい
    る請求項１ないし16のうちの何れか一つに記載の装置。
  18. 【請求項１８】医薬投与成形品（Ｄ）の形状変化、崩壊
    挙動及び／又は溶解挙動、並びに有効成分放出を決定す
    るための分析装置であって、 生体の効果をシミュレーションするための分析装置
    （２）と、試験媒体（Ｐ）内の有効成分濃度を好ましく
    は連続的に決定するための接続分析ユニット（４）、例
    えば分光学的分析ユニット、とからなり、分析装置
    （２）は請求項１ないし16のうちの何れか一つに記載の
    装置である分析装置。
  19. 【請求項１９】タブレット，糖衣錠，カプセル，経皮的
    系，子宮内インレー（intrauterine inlay），坐剤，眼
    科学的インレー（ophthalmological inlay）若しくはイ
    ンプラント（implant），又は獣医学の薬剤に関して使
    用するための装置が試験され得且つ特徴付けされ得る請
    求項18記載の分析装置。
JP50619195A 1993-08-06 1994-07-28 医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置 Expired - Fee Related JP3421770B2 (ja)

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