ES2266594T3 - Aparato y metodo para monitorizar simultaneamente la liberacion activia y la apariencia fisica de formas farmaceuticas de dosificacion solida. - Google Patents
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Abstract
Aparato (20) para verificar las propiedades de disolución de una forma de dosificación sólida (10) que contiene al menos un ingrediente activo, en que dicho aparato comprende una cámara de disolución (22), medios de verificación de video (98) y medios de análisis (76) del líquido de disolución, en que dicha cámara de disolución comprende un recipiente hueco que tiene un interior en el que está colocado un soporte (136) de formas de dosificación y una entrada (26) y una salida (34) acopladas al interior de dicha cámara (22), en que dicha salida (34) de dicha cámara está acoplada a dichos medios de análisis (76) para portar un líquido de disolución (12) hasta dichos medios de análisis para analizar las propiedades del líquido de disolución, en que dicho soporte de formas de dosificación está dispuesto para soportar la forma de dosificación en un campo de visualización predeterminado en dicha cámara, caracterizado porque dicha entrada a dicha cámara está adaptada para hacer posible que el líquido de disolución (12) fluya suavemente a través del interior de dicha cámara (22) para exponer la forma de dosificación de forma que la superficie del líquido de disolución (12) en el campo de visualización permanezca no turbulenta con el fin de no interferir con una formación de imágenes de la forma de dosificación (10) durante el flujo de dicho líquido de disolución, en que dicho soporte y dicho flujo del líquido de disolución evitan el desplazamiento de dicha forma de dosificación desde dicho campo de visualización, y dicho flujo de líquido de disolución provoca que la forma de dosificación se disuelva en el líquido de disolución, y en que dichos medios de verificación de video (98) están adaptados para conseguir que dicho campo de visualización proporcione una serie de imágenes de alta calidad de la forma de dosificación simultáneamente con el análisis del líquido de disolución mediante dichos medios de análisis, y dichas imágenes hacen posible que una persona o un sistema automatizadode análisis de la morfología de imágenes examine los detalles de la superficie de la forma de dosificación, y dicho aparato comprende un deflector (134) dispuesto para desviar el flujo del líquido de disolución (12) a dicha cámara (22) con el fin de no perturbar dicha forma de dosificación sólida (10).
Description
Aparato y método para monitorizar
simultáneamente la liberación activa y la apariencia física de
formas farmacéuticas de dosificación sólida.
Esta invención se refiere generalmente a
aparatos y métodos de ensayo y, más particularmente, a aparatos y
métodos para ensaya la determinación de las propiedades de
disolución de productos farmacéuticos, agentes y otros materiales en
formas de dosificación sólidas.
Es una práctica bien establecida en la industria
farmacéutica ensayar las propiedades de disolución de productos
farmacéuticos en forma de dosificación sólida. La expresión "forma
de dosificación sólida" como se usa en la presente memoria
descriptiva significa cualquier forma de dosificación, distinta de
un líquido, y que puede ser suministrada al cuerpo de un sujeto.
Ejemplos de estas formas de dosificación son comprimidos, cápsulas,
pastillas, píldoras, supositorios, parches transdermales, etc.
Además de ello, las formas de dosificación pueden ser de liberación
inmediata o de liberación prolongada en el tiempo.
Como es conocido, la disolución es el
procedimiento mediante el cual una sustancia se disuelve en un
disolvente y está controlada por la afinidad entre la misma y el
disolvente. La secuencia de acontecimientos en un procedimiento
típico de disolución incluye varias acciones, por ejemplo, la
humectación de la forma de dosificación, la posterior penetración
del líquido de disolución en la forma de dosificación, etc. Una vez
que se ha producido, hay diferentes modalidades de liberación del (o
de los) ingrediente(s) activo(s) de la forma de
dosificación, como la erosión, difusión, disgregación y
combinaciones de esas modalidades.
Quizás la razón principal para emprender un
ensayo de disolución en la industria farmacéutica es medir el
rendimiento de un producto particular. Esto es particularmente
importante para formas de dosificación sólidas de productos
farmacéuticos, pero no está limitado a las formas de dosis orales,
ya que la liberación del (o de los) ingrediente(s)
activo(s) a partir de la dosis sólida después de una
administración oral es un requisito previo para la absorción y la
biodisponibilidad. Las propiedades de disolución se hacen incluso
más significativa si la forma de dosis sólida es de una formulación
de liberación sostenida, ya que la disolución es una propiedad clave
de este producto.
El ensayo de disolución es usado también como
una herramienta clave en la investigación y desarrollo de nuevos
fármacos, ya que puede proporcionar una considerable información en
la selección de una formulación apropiada para un producto
farmacéutico propuesto. También hace posible que un fabricante
estime exactamente la estabilidad de un producto farmacéutico para
determinar si mantiene sus características de disolución desde el
momento de su elaboración hasta su fecha de caducidad.
Considerando lo que antecede, y por otras
razones también, el ensayo de la disolución es actualmente
considerado de una importancia tal que es un requisito obligatorio
en la farmacopea de los Estados Unidos. Por ejemplo, el Convenio de
la Farmacopea de los Estados Unidos actualmente identifica siete
aprobados USP de dispositivos de disolución para ensayar la
disolución de formas de dosificación sólidas. Estos tipos son
denominados USP I, USP II, USP III, USP IV, USP V, USP VI y USP
VII.
Como es conocido, el dispositivo USP I se
caracteriza por el uso de una cesta rotatoria en la que se dispone
la forma de dosificación sólida que va a ser ensayada y se sumerge
en un líquido de disolución en un matraz u otra cámara de fondo
cóncavo. El matraz o cámara tiene normalmente un volumen de 100 a
4000 ml. La cesta está hecha de una malla de alambre de cualquier
tamaño de mallas, por ejemplo, desde malla USP 10 hasta malla USP
100. La cesta está dispuesta para que rote alrededor de un eje
central vertical a cualquier velocidad adecuada, por ejemplo de 50 a
125 rpm dentro del líquido de disolución, para hacer posible que el
líquido de disolución tenga acceso a la forma de dosificación sólida
y provoque su disolución. Con el dispositivo USP I, el líquido de
disolución es dispuesto en forma de muestras en un punto para
muestras en la cámara, pero fuera de la cesta. A la muestra se le
proporciona una espectrofotometría de cromatografía líquida de alta
resolución u otro dispositivo analizador adecuado un análisis.
Aunque el aparato USP I puede ser generalmente
adecuado para sus fines, no obstante adolece de varias desventajas
significativas. Una de las desventajas más significativas es la
falta de uniformidad del líquido de disolución en la cámara debido a
la producción de corrientes con pocos remolinos o agitación
inadecuada. Por tanto, dentro de la cámara hay zonas de líquido de
disolución más concentrado (denominadas "puntos calientes") y
zonas de líquido menos concentrado (denominadas "puntos
ciegos"). Además, las cestas del dispositivo USP I son
relativamente frágiles y pueden ser plegadas o deformadas de alguna
otra forma, tras lo cual su rotación en un estado plegado o
deformado puede dar lugar a una agitación no uniforme del líquido de
disolución. Otra desventaja significativa de este dispositivo USP I
es que las cestas pueden resultar obstruidas, impidiendo así el
acceso del líquido de disolución a la forma de dosificación.
Finalmente, el aparato USP I no es particularmente adecuado para
ensayar la disolución de una forma de dosificación sólida bajo
condiciones de pH cambiante, por ejemplo, condiciones en las que el
pH aumenta, como ocurre cuando la forma de dosificación es tomada
por vía oral por un paciente.
El dispositivo USP II es similar al dispositivo
USP I, con la excepción de que la forma de dosificación sólida es
colocada en el fondo de la cámara y se usa una paleta para agitar el
líquido de disolución en la cámara. En algunas aplicaciones, puede
ser usada una hélice de acero inoxidable o vidrio u otro elemento
portador (a veces denominado "cesta para langostas") para
albergar la forma de dosificación sólida y mantenerla ligeramente
por encima de la superficie cóncava del fondo en la cámara. La
cámara tiene normalmente un volumen de 100 a 4000 ml. La paleta es
dispuesta por encima de la forma de dosificación y está colocada
para que rote alrededor de un eje central vertical a cualquier
velocidad adecuada, por ejemplo de 50 a 150 rpm, para hacer posible
que el líquido de disolución tenga acceso a la forma de dosificación
y provocar que se disuelva. El líquido de disolución es dispuesto en
muestras en la cámara, pero por encima de la paleta, y se le
proporciona el mismo tipo de dispositivo de análisis anteriormente
mencionado para los análisis.
Aunque el aparato USP II puede ser también
generalmente adecuado para sus fines, adolece también de varios
inconvenientes. Un inconveniente es la falta de uniformidad del
líquido de disolución en la cámara, debido a la creación de un
"punto ciego" cónico de líquido de disolución menos concentrado
bajo la paleta. Otro inconveniente es que la forma e dosificación es
susceptible de flotación, si no es mantenida en posición mediante
una hélice o cesta para langostas, interfiriendo así con su
disolución uniforme. Además de ello, como la forma de dosificación
está expuesta, puede ser impactada por la paleta, rompiendo así
posiblemente la forma de dosificación e interfiriendo por tanto con
sus propiedades normales de disolución. Todavía, adicionalmente, la
forma de dosificación puede permanecer en la superficie interna de
la cámara a adherirse a ella, reduciendo así el área superficial de
la forma de dosificación de forma que se compromete una lectura
exacta de sus propiedades de disolución. El uso de una hélice, cesta
de langostas u otro dispositivo para rodear la forma de dosificación
y elevarla fuera de la superficie de la cámara puede eliminar ese
problema, pero no es conveniente para ser usado con formulaciones
que se hinchan, por ejemplo, hidrogeles. Además de ello, como un
aparato USP I, el aparato USP II no es particularmente adecuado para
ensayar la disolución de una forma de dosificación sólida bajo
condiciones de pH cambiante.
El dispositivo USP III es denominado a veces
"cilindro de reciprocación" y es particularmente adecuado para
productos de liberación prolongada. El dispositivo USP III comprende
básicamente una sucesión de hileras plurales de recipientes o
cámaras individuales de vidrio de fondo liso para albergar el
líquido de disolución. Los recipientes tienen normalmente un volumen
de 200 ml. Una pluralidad de cilindros de reciprocación que tienen
partes superiores de mallas y fondos en los que están colocados las
respectivas formas de dosificación sólidas se dispone sobre la
sucesión de recipientes para reciprocación y se sumerge en hileras
seleccionadas de la sucesión de recipientes. Por ejemplo, los
cilindros de reciprocación pueden ser reciprocados en la primera
fila de la hilera para sumergir las formas de dosificación en el
líquido de disolución en esos recipientes. Posteriormente, la hilera
de cilindros puede ser reciprocada fuera de la primera fila de
recipientes e indexada a la siguiente fila sucesiva de recipientes
para sumergir las formas de dosificación en el líquido de disolución
en la segunda fila de recipientes. Esta operación puede continuar
hasta que hayan sido usadas todas las filas de recipientes. La
ventaja de este tipo de dispositivo es que cada fila de recipientes
puede incluir líquido de disolución del mismo pH o de un pH
creciente. Además de ello, el hecho de que este tipo de aparato use
recipientes plurales en los que es sumergida cada forma de
dosificación hace posible que el aparato sea usado para ensayar
ingredientes activos escasamente solubles, ya que habrá más líquido
de disolución disponible para disolver estas formulaciones que
existen en un dispositivo USP I o USP II. No obstante estas
desventajas, el aparato USP III adolece todavía de diversas
desventajas, Por ejemplo, las formulaciones escasamente solubles
que se disgregan podrían experimentar una pérdida de condiciones
para el desagüe si la disgregación se produce en un tupo para
muestras de 250 ml. Además de ello, el aparato es difícil de usar
con un líquido de disolución basado en tensioactivos, ya que la
formación de espuma del líquido limita gravemente la velocidad de
reciprocación del soporte para muestras. Todavía, adicionalmente, es
posible la obstrucción de la malla del soporte para muestras,
obstruyendo así el flujo libre del líquido de disolución tras pasar
por la formulación de
muestras.
muestras.
El dispositivo USP IV es denominado a veces
"celda de flujo a través", y es particularmente adecuado para
ensayar fármacos escasamente solubles y para productos de liberación
prolongada. Además de ello, el aparato UPS IV es adecuado para
ensayar sustancias activas, sustancias granuladas y dosificaciones
formuladas en el mismo dispositivo. Para estos fines, el dispositivo
USP IV comprende básicamente un depósito y una bomba para el líquido
de disolución, una celda de flujo a través y un baño con agua para
mantener la temperatura del líquido de disolución. La celda es un
cilindro hueco que tiene una pared del fondo cónica con una abertura
central que forma la entrada a la celda. La forma de dosificación
que va a ser ensayada se dispone en el centro de la celda. El
extremo superior de la celda está en la forma de un filtro o tamiz.
El líquido de disolución es bombeado en la parte inferior de la
celda de manera que fluya atravesando la forma de dosificación para
provocar que se disuelva. El líquido de disolución sale a través del
filtro en la parte superior de la celda. Como este dispositivo
expone la forma de dosificación a un flujo del líquido de disolución
que la atraviesa, la forma de dosificación es sometida siempre a
líquido de disolución de nueva aportación, haciendo que el
dispositivo sea particularmente adecuado para fármacos de baja
solubilidad. Además de ello, este dispositivo hace posible que se
pueda cambiar de forma precisa el pH del líquido de disolución y
evita las manchas calientes y manchas ciegas que son inherentes a
los dispositivos USP I y USP II. No obstante estas desventajas, el
dispositivo USP IV adolece todavía de sus propias desventajas, por
ejemplo, requiere grandes volúmenes de líquido de disolución, los
ensayos de calibración no están disponibles, y la validación del
caudal es difícil.
El dispositivo USP V es denominado a veces
"dispositivo de paleta sobre disco". Comprende básicamente el
dispositivo USP II con la inclusión de un disco de acero inoxidable
colocado en la parte inferior de la cámara. El disco está dispuesto
para albergar una forma de dosificación transdermal. Aunque el
dispositivo USP V ofrece ventajas sobre el dispositivo USP II para
formas de dosificación transdermal, adolece no obstante de las
mismas desventajas de ese dispositivo en lo que se refiere a la no
uniformidad del líquido de disolución en la cámara.
Otros dispositivo USP admitido es el dispositivo
USP VI (a veces denominado aparato de "cilindros") y el
dispositivo USP VII (a veces denominado "soporte de
reciprocación" o "disco de reciprocación"). Como es
conocido, el aparato USP VI comprende básicamente el dispositivo USP
I, con la excepción de que la cesta de malla es sustituida con un
elemento agitador de cilindros de acero inoxidable. El dispositivo
USP VII es denominado a veces aparato de "soporte de
reciprocación" o "disco de reciprocación" y comprende
básicamente un conjunto de cilindros de vidrio de volumen
calibrado.
La bibliografía de patentes expone también
diversos dispositivos para ensayar la disolución de formas de
dosificación sólidas. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados
Unidos nº: 4.335.438 (Smolen),4.855.821 (Swon et al.),
4.856.909 (Mehta et al.), 5.127.278 (Benz), 5.142.920 (Bart
et al.), 5.412.979 (Fassihi), 5.469.752 (Kitamura et
al.), 5.816.701 (Martin et al.), 5.827.984 (Sinnereich
et al.), 5.908.995 (Pauchon et al.), 6.076.411
(Hovath), 6.163.149 (Löfler), 6.170.980 (Martin) y 6.174.497
(Roinestad et al.) y resumen japonés JP05184579A2.
La patente de Martin et al. describe un
aparato según el preámbulo de la reivindicación 1, es decir, un
aparato de disolución de comprimidos automatizado que incluye una
cámara bajo control por ordenador para observar el contenido a
través del fondo de un recipiente de disolución. Un comprimido que
va a ser ensayado es colocado con una cesta dispuesta en el
recipiente de disolución y es expuesto a un medio de disolución
calentado en el recipiente. La cámara es usada para determinar si el
comprimido se hizo gotear en el recipiente de disolución
apropiadamente o se había disuelto apropiadamente o para hacer
posible que el contenido del recipiente fuera visualmente
inspeccionado. Este ensayo de una muestra del medio de disolución
durante un período de tiempo es conseguido en esta patente mediante
diversas técnicas, por ejemplo, espectrofotometría, cromatografía
líquida de alta resolución,
etc.
etc.
La patente de Smolen expone un dispositivo
automático de disolución de flujo a través que proporciona dos
medios de disolución diferentes. Pueden ser proporcionados medios de
agitación, especialmente una paleta agitadora, para agitar la cámara
de disolución.
La patente de Swon et al. (4.855.821)
describe un aparato para ensayar la disolución de formas de
dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos, que incluye una o
más cámaras de video para la vigilancia de una pluralidad de
recipientes que contienen comprimidos separados y grabar la
disolución de los comprimidos en un medio de disolución líquido. Son
mantenidos comprimidos plurales en una malla o tamiz de alambre.
La patente de Löfler (6.163.149) describe un
aparato para ensayar la disolución de medicamentos en forma
comprimida, como comprimidos, píldoras o cápsulas, y hace uso de
unos tubos de vidrio plurales que soportan un marco de tipo cesta,
cada uno de los cuales está adaptado para albergar el
medicamento.
La patente de Martin (6.170.980) es análoga a la
5.816.701, que fue anteriormente expuesta.
Aunque la totalidad de los aparatos y métodos de
uso anteriormente identificados pueden ser adecuados para sus fines
previstos, todavía dejan mucho que desear desde el punto de vista de
que de la información sobre las propiedades de disolución de las
formas de dosificación sólidas que pueden ser determinadas mediante
su uso es algo limitada. A este respecto, los aparatos y técnicas de
la técnica anterior pueden hacer posible la determinación de la
velocidad a la que disuelve una forma de dosificación sólida
particular (es decir, lo que se denomina su "perfil de
disolución"), pero no proporcionan una información exacta sobre
el mecanismo del modo en que la forma de dosificación realmente se
disuelve, por ejemplo, por erosión, disgregación, difusión y/o
combinaciones de esas acciones. Además de ello, aunque algunos
sistemas de ensayo de la disolución de la técnica anterior pueden
haber incluido la utilización de un dispositivo de visualización,
por ejemplo, una cámara para grabar imágenes seleccionadas de las
formas de dosificación durante su procedimiento de disolución, estas
técnicas han sido muy limitadas en la cantidad de imágenes
proporcionadas, particularmente cuando las formas de dosificación
son susceptibles al movimiento y desplazamiento en el aparato a
medida que se disuelven. Por ejemplo, como es conocido, las paletas
rotatorias de los dispositivos USP II tienden a provocar que las
formas de dosificación se desplacen alrededor y se muevan en el
recipiente de disolución, haciendo así difícil una formación de
imágenes exacta y sostenida. Además de ello, la agitación del
líquido de disolución provoca turbulencia superficial, haciendo
difícil la adquisición de imágenes a través de la superficie. La
cesta rotatoria del aparato USP I presente también un problema de
toma de imágenes, ya que la cesta en la que está ubicada la forma de
dosificación se está moviendo a una velocidad relativamente elevada,
tendiendo así a emborronar o de algún otro modo oscurecer la forma
de dosificación durante el procedimiento de disolución. Todavía,
adicionalmente, cuando la forma de dosificación es una medicación de
liberación sostenida o retardada, por ejemplo, una cápsula con una
gran pluralidad gránulos de ingrediente activo revestidos con un
polímero, en que algunos de los gránulos tienen revestimientos más
gruesos que otros para hacer posible la liberación retardada de
su(s) ingrediente(s) activo(s), los sistemas de
la técnica anterior han mostrado deseos de proporcionar imágenes de
alta calidad del procedimiento de disolución completo a partir de
las cuales se pueda determinar una información exacta sobre la
manera y la velocidad de liberación del (o de los)
ingrediente(s) activo(s).
Un aparato y método para verificar las
propiedades de disolución de un producto farmacéutico en forma de
dosificación sólida (por ejemplo, cápsula, comprimido, píldora,
supositorio, parche transdermal) u otro agente o material que tiene
al menos un ingrediente activo.
El método comprende disponer la forma de
dosificación sólida en una cámara en un lugar predeterminado
formando un campo de visualización y provocando que un líquido de
disolución fluya suavemente a través de al menos una parte de la
cámara pasando por el campo de visualización y provoque que la forma
de dosificación se disuelva en el líquido de disolución. El flujo
del líquido de disolución es suave, con el fin de que no desplace la
forma de dosificación desde el campo de visualización y se asegure
que la superficie del líquido de disolución en el campo de
visualización permanezca sin turbulencia con el fin de que no
interfiera con una formación de imágenes de la forma de dosificación
durante el flujo del líquido de disolución. El flujo del líquido de
disolución en la cámara es desviado por un deflector con el fin de
que no perturbe la forma de dosificación sólida. El líquido de
disolución es analizado a medida que se disuelve la forma en el
líquido de disolución para determinar las propiedades de disolución
de la forma de dosificación. Se registra una serie de imágenes de
alta calidad de la forma de dosificación a medida que se disuelve en
el líquido de disolución a través del líquido de disolución
simultáneamente con el análisis del líquido de disolución. Las
imágenes hacen posible que una persona o un sistema automatizado de
análisis de la morfología de imágenes examine los detalles de la
superficie de la forma de dosificación. Otras realizaciones del
método se describen en las reivindicaciones 33 a 45.
El aparato de esta invención es descrito en la
reivindicación 1, y comprende una cámara de disolución, medios de
verificación de video (por ejemplo, una cámara de video y un
estereo-microscopio, etc.) y medios para analizar el
líquido de disolución (por ejemplo, un dispositivo
espectrofotométrico, de cromatografía líquida de alta resolución,
etc.). La cámara de disolución comprende un recipiente hueco. Un
soporte para la forma de dosificación (por ejemplo, una malla de
alambre) está colocado en el interior de la cámara. La cámara
incluye una entrada y una salida acopladas al interior de la cámara.
La salida de la cámara está acoplada a los medios de análisis de
forma que una muestra del líquido de disolución pueda ser analizada
a través de los medios de análisis para determinar las propiedades
del líquido de disolución. El soporte está dispuesto para soportar
la forma de dosificación en la cámara en un campo de visualización
predeterminado en la cámara.
La entrada de la cámara está adaptada para hacer
posible que el líquido de disolución entre en la cámara y fluya
suavemente a través del interior de la cámara para exponer la forma
de dosificación de forma que la superficie del líquido de disolución
en el campo de visualización permanezca en estado no turbulento con
el fin de que no interfiera con una formación de imagen de la forma
de dosificación durante el flujo del líquido de disolución. El
soporte y el flujo suave del líquido de disolución evitan el
desplazamiento de la forma de dosificación desde dicho campo de
visualización. El flujo del líquido de disolución provoca que la
forma de dosificación se disuelva en el líquido de disolución. Los
medios de verificación de video están adaptados para lograr que el
campo de visualización proporcione una serie de imágenes de alta
calidad, por ejemplo, una imagen continua de video, de la forma de
dosificación simultáneamente con el análisis del líquido de
disolución a través de los medios de análisis. Las imágenes hacen
posible que una persona o un sistema automatizado de análisis de la
morfología de imágenes examine los detalles de la superficie de la
forma de dosificación. Se dispone un deflector para desviar el flujo
del líquido de disolución en dicha cámara con el fin de no perturbar
la forma de dosificación sólida. El recipiente hueco puede ser, por
ejemplo, una estructura hueca que tenga una paren de fondo liso, una
parel lateral circular, el deflector y un cierre o tapadera de
evaporación. La entrada y la salida de la cámara pueden estar
colocadas, por ejemplo, en su pared lateral, con el deflector
colocado adyacente a la entrada. Otras realizaciones del aparato se
describen en las reivindicaciones 2 a 31.
La Fig. 1 es un diagrama esquemático de un
ejemplo de realización de un sistema construido de acuerdo con esta
invención;
la Fig. 2 es una vista transversal de la cámara
de disolución mostrada en la Fig. 1, pero con la tapadera de
evaporación retirada;
la Fig. 3 es una vista transversal aumentada
tomada a lo largo de las líneas 3-3 de la Fig. 2 y
que muestra también las estructura de soporte de la forma de
dosificación sólida, por ejemplo, un tamiz de malla, dispuesta sobre
la misma; y
la Fig. 4 es una parte de una fotomicrografía
que muestra una pluralidad de formas de dosificación sólidas
dispuestas en el tamiz de malla de la cámara de disolución de la
Fig. 1 después de que esas formas de dosificación hayan comenzado a
disolverse, imagen que es representativa de un único marco de la
serie de imágenes proporcionadas por los medios de verificación de
video mostrados en la Fig. 1.
Haciendo referencia ahora a las diversas figuras
del dibujo en las que las cifras de referencias iguales se refieren
a partes iguales, se muestra en la Fig. 1 un ejemplo de realización
de un sistema 20 para verificar concurrentemente la liberación
activa y la apariencia física de productos farmacéuticos de formas
de dosificación sólidas construidas de acuerdo con esta
invención.
El sistema 20 incluye una cámara de disolución
22, cuyos detalles serán descritos posteriormente con referencia a
las Figs. 2 y 3, en el que al menos una, pero preferentemente una
pluralidad de productos farmacéuticos 10 de formas de dosificación
sólidas están dispuestos para ser expuestos a un líquido de
disolución 12. Las formas de dosificación 10 están colocadas en una
posición predeterminada en la cámara 22 en una zona que define un
campo de visualización (que será descrito con posterioridad). El
líquido de disolución 12 es proporcionado a la cámara 22 desde un
depósito 24 del líquido de disolución. Los detalles del depósito 24
serán descritos también con posterioridad. De momento es suficiente
establecer que el depósito 24 es un miembro hueco para albergar una
cantidad, por ejemplo, 1000 ml, del medio de disolución 12 deseado,
por ejemplo, agua purificada, un tampón de fosfato con un pH de 6,8,
solución de cloruro de hidrógeno 0,01 normal o cualquier otro
líquido conocido para ser usado en un ensayo de disolución y que sea
preferentemente transparente (por razones que se apreciarán
posteriormente). La cámara de disolución 22 está dispuesta para
recibir el líquido de disolución desde el depósito 24 y devolverlo
al depósito. En particular, la cámara de disolución incluye una
entrada 26 conectada a través de una vía o conducto 28. El conducto
28 está conectado a la salida de una bomba peristáltica 30. De
acuerdo con un ejemplo de realización de este sistema 20, la bomba
está disponible en la empresa Data Systems del Reino Unido bajo la
denominación de modelo PCP490. La entrada a la bomba 30 es
proporcionada a través de una vía o conducto 32 que se extiende en
el interior del depósito 24. La bomba se hace funcionar a cualquier
velocidad deseada, por ejemplo, 1 a 200 rpm. La cámara de disolución
incluye también una salida 34. La salida está conectada a través de
una vía o conducto 36 de retorno por gravedad al depósito 24 La
bomba 30 se hace funcionar bajo control de ordenador 38 a través de
conducciones eléctricas 39. Cuando la bomba 30 se hace funcionar, el
líquido de disolución 12 en el depósito 24 es bombeado a través de
los conductos 32 y 28 y la entrada 26, de manera que fluye al
interior de la cámara de disolución 22. Consecuentemente, las formas
de dosificación sólidas plurales 10 que van a ser ensayadas, que
están colocada en la cámara, son expuestas al líquido de disolución,
de forma que pueden comenzar a disolverse, liberando así
su(s) ingrediente(s) activo(s) en ese líquido.
Como se describirá en detalle con posterioridad, la cámara de
disolución está construida de manera que el flujo de líquido de
disolución a su través sea suficientemente suave para que el flujo
no perturbe las formas de dosificación sólidas 10 desde su posición
en el campo de visualización, aunque todavía proporciona suficiente
mezcladura del líquido en la cámara para asegurar la uniformidad
sustancial de la concentración. El líquido de disolución con
el (o los) ingrediente(s) activo(s) disuelto(s) se hace volver al depósito 24 a través de una salida 34 de la cámara de disolución y el conducto 36 de retorno asociado. Esta operación se efectúa sobre una base continua bajo control del ordenador 38, como se describirá en detalle con posterioridad.
el (o los) ingrediente(s) activo(s) disuelto(s) se hace volver al depósito 24 a través de una salida 34 de la cámara de disolución y el conducto 36 de retorno asociado. Esta operación se efectúa sobre una base continua bajo control del ordenador 38, como se describirá en detalle con posterioridad.
De acuerdo con un aspecto preferido de la
invención, la temperatura del líquido de disolución 12 es
controlada, por ejemplo, mantenida a una temperatura predeterminada,
como la temperatura corporal 37ºC. Con esta finalidad, en el ejemplo
de realización mostrado en la Fig. 1, el sistema 20 incluye dos
dispositivos de control de la temperatura, por ejemplo, los
encamisados de agua 40 y 42, cuyos detalles se describirán
posteriormente. Por ahora es suficiente establecer que el encamisado
40 es dispuesto de forma contigua, por ejemplo, por debajo, con
respecto a la cámara de disolución 22, mientras que el encamisado 42
es dispuesto de forma contigua, por ejemplo rodeando al depósito 24
de líquido. El encamisado de agua 40 es un miembro hueco que incluye
una entrada 44 a la que está conectado una vía o conducto 46. La vía
46 está conectada a una fuente de agua calentada, por ejemplo, una
unidad calefactora 48. De acuerdo con un ejemplo de realización de
este sistema 20, la unidad calefactora 48 está disponible en la
empresa Neslab Instruments, Ltd. de los EE.UU. bajo la denominación
de modelo R-134A. La unidad calefactora 48 incluye
su propia bomba (no mostrada) y está dispuesta para calentar un
suministro de agua para llevar el agua a una temperatura deseada,
por ejemplo, 38ºC, y para mantenerla a esa temperatura bajo el
control del ordenador 38. Con esta finalidad, la unidad calefactora
48 está dispuesta para calentar el agua a cualquier temperatura
deseada dentro del intervalo de 25ºC-50ºC y a una
velocidad de hasta 5 litros por minutos. La unidad calefactora está
conectada al ordenador a través de las líneas eléctricas 50. El
encamisado de agua 40 incluye una salida 52 que está conectada a una
vía o conducto 54. La vía 54 está conectada a la unidad calefactora
48 para hacer volver el agua desde el encamisado 40 hasta la unidad
calefactora para un recalentamiento. Debe indicarse en esta
coyuntura que las propiedades de disipación de calor del conducto 46
que porta el agua al encamisado 40 y las propiedades de disipación
del calor del encamisado 40 son tales que el agua calentada a 38ºC
en la unidad calefactora es mantenida a una temperatura de 73ºC en
el encamisado 40 de la cámara de disolución para mantener el líquido
de disolución 12 en la cámara 22 a esa
temperatura.
temperatura.
El encamisado 42 de agua del depósito de líquido
incluye una vía o conducto de entrada 56, que es una ramificación
del conducto de entrada 46, para portar el agua calentada desde la
unidad calefactora 48 hasta el interior del encamisado 42. El
encamisado 42 incluye también una vía o conducto de salida 58, que
es una ramificación de la vía 54, que hace volver el agua a la
unidad calefactora 48. Consecuentemente, el agua calentada de la
unidad calefactora 48 es bombeada a través de las vías 46 y 56 en
los encamisados de agua 40 y 42, respectivamente, para calentar la
cámara de disolución 22 y el depósito 24, respectivamente, bajo
control del ordenador 38. El depósito de líquido incluye una
tapadera 59 para evitar la evaporación del líquido en el mismo. Esta
tapadera incluye varias aberturas a cuyo través se extienden los
diversas vías o conductos que portan el líquido de disolución y
desde la cámara de disolución que portan la muestra de líquido de
disolución hasta y desde el analizador del sistema (que será
descrito con posterioridad). Por tanto, la evaporación del líquido
de disolución desde el depósito (que sirve como la fuente para la
muestra de líquido que va a ser analizada), y que podría dar lugar a
la concentración del líquido de disolución para proporcionar datos
falsos de disolución, es impedida por la presencia de la tapadera
59.
La evaporación del líquido de disolución desde
la cámara de disolución 22 es análogamente impedida mediante la
presencia de una tapadera o cierre 60 dispuesto sobre la cámara de
disolución. Los detalles del cierre o tapadera 60 se describirán
posteriormente. Por ahora es suficiente con decir que la tapadera 60
es preferentemente un miembro calentado, por ejemplo, un miembro de
vidrio transparente que incluye elementos calefactores transparentes
que funcionan por electricidad (no mostrados). De acuerdo con un
ejemplo de realización para de este sistema 20, el cierre calentado
está disponible en la empresa Pilkington en los EE.UU. bajo la
denominación de modelo TECGLASS®. El cierre 60 calentado por
electricidad está conectado a un controlador 62 de la electricidad a
través de conductos eléctricos 64. El controlador 62 está a su vez
eléctricamente conectado al ordenador 48 a través de conductos 66 y
está controlado por el mismo.
Con el fin de verificar la temperatura en el
interior de la cámara de disolución 22, el sistema 20 incluye una
sonda de temperatura 68, por ejemplo, un termopar. La sonda 68 se
extiende a través del cierre 60 de la cámara de disolución hacia el
interior de la cámara de disolución para sumergirse en el líquido de
disolución 12. La sonda 68 está eléctricamente conectada a un
controlador eléctrico 70 a través de conductos eléctricos 72. De
acuerdo con un ejemplo de realización de este sistema 20, el
termopar y el controlador asociado están disponibles en la empresa
Hanna Instruments Ltd. del Reino Unido bajo la denominación de
modelo Hi-93531. El controlador 70 está a su vez
eléctricamente conectado al ordenador 38 a través de conductos
eléctricos 74, y es controlado por el
mismo.
mismo.
Con el fin de verificar los parámetros del
líquido de disolución durante el procedimiento de ensayo de
disolución, el sistema incluye un analizador 76 de líquidos de
disolución. En el ejemplo de realización, el analizador 76 es un
espectrofotómetro UV. De acuerdo con un ejemplo de realización de
este sistema 20, el espectrofotómetro está disponible en la empresa
Umicam, Ltd. del Reino Unido b ajo la denominación de modelo
UV3-200. Pueden ser usados también otros medios
espectrofotométricos u otros analizadores convencionales, como un
cromatógrafo líquido de alta resolución. En el sistema 20 mostrado
en la Fig. 1, el analizador 76 está dispuesto para recibir
continuamente una muestra del líquido de disolución 12 desde la
cámara de disolución 22, tras lo cual la muestra fluye a través del
analizador 76. El analizador proporciona datos representativos del
porcentaje de los ingredientes activos disueltos en el líquido de
disolución a medida que la muestra fluye a través de los detectores
(no mostrados), como es convencional. El ordenador 38 controla el
funcionamiento del analizador 76 a través de conducciones eléctricas
78 y recibe el aporte de datos del analizador a través de esas
conducciones eléctricas.
La muestra de líquido de disolución es
proporcionada al analizador 76 a través de un conducto o vía 80 que
se extiende en el depósito 24. Este conducto 80 de salida de
muestras está conectado a la entrada de una bomba 82. De acuerdo con
un ejemplo de realización de este sistema 20, la bomba 82 está
disponible en la empresa Icalis Data Systems del Reino Unido bajo la
denominación de modelo PCP490. La salida de la bomba está conectada
a través de un conducto 84 a la entrada del analizador 76. El
funcionamiento de la bomba 82 está controlado por el ordenador 38 a
través de conducciones eléctricas 86. La muestra de líquido se hace
volver desde el analizador al depósito 24 a través de una vía o
conducto 88.
Como el analizador 76 recibe la muestra de
líquido de disolución 12 desde el interior del depósito de líquido
24, es de considerable importancia que el líquido en el depósito sea
de una concentración uniforme. Con esta finalidad, el sistema 20
incluye una paleta agitadora o propulsor 90 montado en un eje
rotatorio 92 que se extiende en el interior del depósito 24. El eje
92 está conectado a un motor eléctrico o accionador rotatorio 94,
que está conectado al ordenador 38 a través de las conducciones 96.
De acuerdo con un ejemplo de realización de este sistema 20, el
motor eléctrico 94 está disponible en la empresa Stuart Scientific
Ltd. del Reino Unido bajo la denominación de modelo SS3. La
velocidad de rotación de la paleta/propulsor 90, por ejemplo, 1 a
2500 rpm, está controlada por el funcionamiento del ordenador para
agitar el líquido en el depósito de forma que sea uniforme en su
totalidad.
Como se mencionó anteriormente, con el fin de
proporcionar información útil adicional respecto a las propiedades
de disolución de las formas de dosis sólidas 10, el sistema 20 hace
uso de medios formadores de imágenes que están dispuestos para
funcionar de forma concurrente con el analizador, de forma que una
serie de imágenes tomadas por los medios formadores de imágenes
puedan ser coordinadas con los datos resultantes del funcionamiento
del analizador 76. En la realización mostrada, los medios formadores
de imágenes comprenden básicamente una cámara de video 98 y un
estereo-microscopio asociado 100. De acuerdo con un
ejemplo de realización de este sistema 20, la cámara de video 98
está disponible en la empresa JVC (Victor Company de Japón, Ltd.)
bajo la denominación de modelo TK-C138EG y el
estereo-microscopio está disponible en la empresa
Helmut Hudd, GmBH de Alemania bajo la denominación de modelo SM33.
El estereo-microscopio 100 está colocado adyacente a
la cámara de disolución 22, de manera que las formas 10 de
dosificaciones sólidas en la cámara de disolución 22 estén en el
campo de visión del microscopio o campo de visualización. El
estereo-microscopio proporciona una
estereo-imagen aumentada (por ejemplo, de 5X a 45X)
de las formas de dosificación en el campo de visualización en su
objetivo. La cámara de video 98 está montada adyacente al objetivo
del microscopio, de forma que puede grabar la
estereo-imagen aumentada de las formas de
dosificación a medida que se disuelven durante en ensayo de
disolución. La cámara 98 está conectada al ordenador 38 a través de
conducciones eléctricas 102, de forma que el ordenador puede
controlar su funcionamiento. Una foto-impresora 104
está conectada a la cámara de video 98 a través de conducciones
eléctricas 106, para proporcionar una copia impresa dura de una
cualquiera de las series de imágenes tomadas por la cámara. La
salida de la cámara 98 puede ser alimentada directamente al
ordenador 38 para almacenar las imágenes en el mismo, por ejemplo,
en un dispositivo de disco duro asociado con el ordenador.
En cualquier caso, las imágenes de las formas de
dosificación que muestran su estado en cualquier punto en su ciclo
de disolución pueden ser correlacionadas mediante un operador del
sistema con los datos recibidos del analizador, para proporcionar
una información útil relativa a las propiedades de disolución de las
formas de dosificación. Esta operación se describirá con
posterioridad. De hecho, el ordenador 38 puede incluir un software
para analizar automáticamente las imágenes proporcionadas por la
cámara de video para producir datos que representan las imágenes
para la comparación, correlación y análisis con los datos
proporcionados por el analizador 76, dando lugar así a un sistema
automático de ensayo de la disolución.
Debe ser indicado que la serie de las imágenes
capturadas por la cámara de video puede ser nuevamente proporcionada
al ordenador a través de algún otro medio distinto del mostrado, por
ejemplo, si la cámara de video utiliza una cinta de video u otros
medios, por ejemplo, un dispositivo de memoria en estado sólido, un
CD u otro medio grabable, el medio que porta las imágenes puede ser
aportado al ordenador a través de cualquier técnica convencional.
Además de ello, la serie de imágenes no necesita en absoluto ser
coordinada por el ordenador. Por tanto, el sistema de esta invención
contempla la observación manual de la serie de imágenes y los datos
para extraer conclusiones a partir de las mismas.
Con el fin de asegurar que la cámara de video 98
tiene suficiente luz para proporcionar una imagen de buena calidad
de las formas de dosificación a medida que se disuelven, el sistema
20 puede incluir una lámpara u otra fuente de luz 108 dispuesta
adyacente a la tapadera 60 de la cámara de disolución 22 de forma
que la luz producida por la misma pueda iluminar las formas de
dosificación 10 en la cámara. La lámpara 108 está conectada a través
de conducciones eléctricas 110 a un suministro de potencia eléctrica
12 que a su vez está conectado a través de las conducciones
eléctricas 114 al ordenador 38. Consecuentemente, la producción de
luz desde la lámpara 108 puede ser controlada por el ordenador y
dirigida a través de la tapadera de evaporación para iluminar de
forma uniforme y brillante el campo de visualización. Si se utiliza
un estereo-microscopio en el sistema 20 e incluye su
propia fuente de luz, como lo hace el ejemplo de
estereo-microscopio de Helmut Hudd, GmBH
anteriormente descrito, no es necesario usar una lámpara 108
separada y su suministro de potencia asociada.
El sistema 20 incluye una segunda impresora 116
de datos conectada al ordenador 38 a través de conducciones
eléctricas 118. La impresora 116 está dispuesta para ser controlada
por el ordenador y proporcionar copias duras de los datos producidos
por el analizador y, si se desea, para proporcionar copias duras de
las imágenes capturadas por la cámara de video (por ejemplo, para
realizar la misma función que la proporcionada por la
foto-impresora 104). De acuerdo con un ejemplo de
realización de este sistema 20, la segunda impresora 116 está
disponible en la empresa Mitsubishi Electric Corporation de Japón
bajo la denominación de modelo CP700E(B).
Con el fin de comenzar cualquier ensayo de
disolución particular, el sistema 20 puede incluir un interruptor
120 de comienzo, conectado al ordenador 38 a través de conducciones
eléctricas. Alternativamente, el ordenador puede proporcionar la
señal de comienzo para iniciar cualquier procedimiento de ensayo
pulsando cualquier tecla del teclado o mediante activación por el
ratón.
Haciendo referencia ahora a las Figs. 2 y 3, se
describen a continuación los detalles de la cámara de disolución 22
y su encamisado 40 de agua asociado. La cámara de disolución 22
comprende básicamente un miembro hueco de tipo platos de petri que
tiene una pared inferior 124 generalmente plana y de una periferia
circular y a partir del cual se proyecta hacia arriba una pared
lateral circular 126. La superficie superior de la pared lateral 126
se sitúa en un plano común paralelo a la pared inferior 124. La
hasta ahora identificada entrada 26 a la cámara 22 está en la forma
de una boquilla 128 horizontalmente dispuesta que se extiende en el
interior 130 de la cámara 22 y que termina en un extremo abierto
132. La boquilla incluye un paso central (no mostrado) en
comunicación fluida con el conducto o vía 28 que porta el líquido de
disolución desde el depósito 24. Dispuesta en la parte frontal de la
salida 132 de la boquilla está una pared curvada elevada que forma
un deflector 134 contra el cual es dirigido el flujo de líquido de
disolución 12 que entra al interior de la cámara 130. La salida 34
de la cámara está colocada en la pared lateral 126 diametralmente
opuesta a la entrada 26. De acuerdo con un ejemplo de realización
de este sistema 20, el diámetro de la pared inferior 124 es de 90
mm, la altura de la pared lateral 126 es de aproximadamente 20 mm,
estando colocadas la entrada y la salida de cada una a mitad de
camino desde la pared inferior, es decir, 10 mm desde la pared
inferior.
Como se observa mejor en las Figs. 3 y 4, las
formas de dosificación 10 plurales están dispuestas para ser
soportadas en el interior 130 de la cámara 22 a través de medios de
soporte en la forma de una malla de alambre 136. La malla es
generalmente un miembro liso de forma aproximadamente cuadrada,
aunque pueden ser usadas también otras formas, formadas de alambres
de acero inoxidables entrecruzados y que tienen una pared periférica
138 ligeramente elevada. Las diversas formas de dosificación sólidas
que van a ser ensayadas son colocadas en la malla, estando dispuesta
cada forma de dosificación en su propio espacio intersticial
respectivo entre los alambres cruzados que forman la malla (véase la
Fig. 4). La mella está en sí soportada ligeramente fuera de la
superficie interna de la pared inferior 124 a través de una
pluralidad de salientes esféricos 140 afianzados de forma fija a la
pared inferior de la cámara. Esta disposición asegura que el líquido
de disolución que fluye en la cámara puede fluir alrededor de las
formas de dosificación, desde debajo, por encima y alrededor de sus
lados. La malla de soporte 136 puede ser de cualquier tamaño de
malla dentro del intervalo de malla USP 10 a malla USP 100.
Como se observa mejor en la Fig. 2, los
salientes 140 de soporte están dispuestos en una ordenación cuadrada
inmediatamente adyacente a la pared lateral 126 entre la entrada 26
y la salida 34 y separados del centro de la cámara 22.
Consecuentemente, el soporte de malla 136 con las formas de
dosificación 10 en el mismo está fuera de la trayectoria de
incidencia directa del líquido de disolución 12 que sale de la
boquilla 128. En particular, el líquido que sale del extremo 132 de
abertura de la boquilla incide en la superficie interna del
deflector 134, desde donde se extiende hacia fuera y fluye
suavemente alrededor del deflector en un lado para alcanzar y fluir
a través de las formas de dosificación de la malla 136, mientras que
otra parte fluye alrededor del otro lado del deflector. El flujo se
desvía, se mezcla y seguidamente sale de la cámara a través de la
salida 34.
De acuerdo con una operación preferida del
sistema 20, el caudal de líquido de disolución 12 en la cámara está
controlado por la bomba 30 a través de señales desde el ordenador 38
para asegurar que el líquido rellena la cámara solamente hasta la
altura de la salida 34 y en la salida, pero sin sumergir
completamente la salida como se muestra mediante la línea 14 de
nivel de líquido en la Fig. 3. La tensión superficial del líquido de
disolución 12 asegura que fluye a través de la salida en la línea de
retorno 36, mientras hace posible que el aire escape desde esa línea
por encima del nivel de líquido. Consecuentemente, el líquido de
disolución fluye nuevamente hasta el depósito uniformemente bajo la
influencia de la gravedad. En este ejemplo de disposición, el
volumen de líquido de disolución en la cámara de disolución es de
aproximadamente 28 ml.
Como se apreciará por los expertos en la
técnica, la extensión del líquido de disolución por el interior de
la cámara como se acaba de describir mezcla eficazmente el líquido
dentro de esa cámara. Por tanto, el líquido de disolución 12
entrante y menos concentrado es mezclado suficientemente con el
líquido en la cámara para asegurar una disolución consistente de las
formas de dosificación, todo sin perturbar la posición de las formas
de dosificación desde dentro del campo de visualización de la
cámara. Además de ello, el flujo suave del líquido a través de la
cámara asegura que la superficie del líquido 12 en la cámara 22 es
relativamente suave y no turbulento, de forma que no interfiere con
la formación de imágenes de las formas de dosificación por la cámara
a través de la misma y el líquido en el que están sumergidas las
formas de dosificación.
Debe indicarse en esta situación que la malla de
soporte 136 con las formas de dosificación sólidas sobre la misma
puede estar colocada en el interior de la cámara en una posición
diametralmente colocada respecto a la mostrada en la Fig. 2, es
decir, inmediatamente adyacente a la pared lateral entre la entrada
y la salida en la parte opuesta de la pared lateral, si se desea. La
colocación de la malla en el centro de la cámara o adyacente a su
salida no es particularmente deseable.
Como se observa mejor en las Figs. 1 y 3, la
tapadera 60 de evaporación es un miembro en forma de cono del mismo
diámetro externo que la cámara 22 y está adaptada para ser dispuesta
en el borde superior de la pared lateral 126 de la cámara. La forma
de cono de la tapadera asegura que cualquier líquido de disolución
que se condense en su superficie interna (no obstante el hecho de
que la tapadera está calentada) correrá hacia abajo de la superficie
interna curvada de la tapadera y hacia abajo de la superficie
interna de la pared lateral de la cámara, ya que esta acción podría
dar lugar a una agitación de la superficie del líquido en el campo
de visualización, impidiendo así la adquisición de buenas imágenes
de las formas de dosificación a medida que se disuelven. La tapadera
de evaporación está formada por un material transparente, por
ejemplo, vidrio, para hacer posible que la cámara visualice las
formas de dosificación sólida a su través y el líquido 12 en el que
están sumergidas esas formas.
El encamisado 40 de agua comprende básicamente
un miembro hueco de tipo platos de petri que tiene una pared
inferior 142 generalmente plana que tiene una periferia circular
desde la que una pared lateral circular 144 se proyecta hacia
arriba. La superficie superior de la pared 144 se sitúa en un plano
común y está afianzada a la superficie baja de la pared inferior
124 de la cámara de disolución, formando así un interior hueco 146
cerrado. La hasta ahora identificada entrada 44 para el encamisado
de agua se extiende a través de la pared lateral 144 inmediatamente
bajo el lugar de la malla 136 de soporte en la cámara 22 colocada
por encima del encamisado. La salida 52 del encamisado de agua 42
está colocada en la pared lateral 144 diametralmente opuesta a la
entrada 44, como se observa mejor en la Fig. 2. Consecuentemente, el
agua caliente introducida en la entrada fluye a través de la cámara,
tras lo cual su caro es absorbido a través de la pared inferior 124
de la cámara de disolución para asegurar que la temperatura del
líquido de disolución en la cámara de disolución es mantenida a la
temperatura deseada, por ejemplo, 37ºC.
Debe apreciarse en esta situación que el control
de la temperatura del líquido de disolución no supone necesariamente
el calentamiento del mismo, pues en algunas aplicaciones puede
suponer enfriamiento. En este caso, pueden ser utilizados
encamisados de agua u otros dispositivos de control de la
temperatura que utilicen algún medio de enfriamiento. De hecho,
pueden ser utilizados otros medios cualesquiera para elevar o
disminuir la temperatura del líquido de disolución en la cámara de
disolución y/o en el depósito de líquido, de acuerdo con las
explicaciones de esta invención. Además de ello, el control de la
temperatura, si lo hay, no necesita ser realizado sobre una base
continua o incluso repetida, sino que puede ser usado en la medida
necesaria. También, la composición del líquido de disolución puede
ser cambiada durante la operación de ensayo de la disolución, por
ejemplo, puede ser usado un líquido de disolución de un pH para una
parte del ciclo de ensayo y seguidamente un líquido de disolución de
un pH superior o inferior para una parte posterior del ciclo.
En la Fig. 4 se muestra una fotografía de una
malla que soporta una pluralidad de formas de dosificación sólidas
de un producto farmacéutico en forma de dosificación sólida tomada
de la serie de imágenes producidas por el sistema 20 de esta
invención, fotografía que puede ser comparada con los datos
proporcionados por el analizador 76 en el momento de esa fotografía.
Con esa información, la persona que estudia la fotografía y los
datos puede determinar el mecanismo de disolución y si hay
anormalidades presentes.
Lo que sigue constituye un ejemplo de
funcionamiento del sistema 20. El usuario en primer lugar conecta la
unidad 48 de calentamiento del agua para calentar el depósito 24 y
los medios de disolución colocados en el mismo. Por ejemplo, si el
líquido de disolución es agua, el usuario toma un vial de agua y la
desgasifica con helio para separar cualquier aire disuelto que
pudiera plantear problemas de disolución. Cuando el agua está
suficientemente desgasificada, es vertida en el depósito 22 y se
conecta el agitador 90 para agitar suavemente el líquido de
alrededor. Seguidamente los conductos de entrada y salida 80 y 88,
respectivamente, para el analizador 76, son extendidos a través de
las respectivas aberturas en el cierre 59 del depósito. Por tanto,
también la entrada y la salida 26 y 34, respectivamente, de la
cámara de disolución 22 están extendidos a través de las respectivas
aberturas en el respectivo cierre 59. Una vez que se hace esto, la
bomba 30 para la cámara de disolución 22 es activada para portar el
agua 12 a la cámara 22 y rellenarla hasta la altura 14 en la salida
34; tras lo cual es agua sale a través de la salida y el conducto 36
de retorno al depósito 24. Una vez que se ha realizado esto, la
bomba 82 acoplada a la entrada del analizador 76 es activada para
hacer circular el agua hasta el analizador. La temperatura del agua
de disolución 12 en la cámara de disolución 22 es seguidamente
medida por medio de la sonda de temperaturas 68. Esto hace posible
que el sistema alcance un equilibrio o se "equilibre". El
analizador es seguidamente ajustado a cero.
Seguidamente es preparada una muestra estándar
del producto farmacéutico que constituye la forma de dosificación
que va a ser ensayada para calibrar el analizador 76. con este fin,
una solución de muestra del (o de los)
producto(s) que va(n) a ser ensayado(s) se hace(n) pasar a través del analizador, por ejemplo, el espectrofotómetro 76, para conseguir una medición de la absorbancia para ser usada como el patrón. En particular, la solución estándar se hace bombear durante un período de tiempo, por ejemplo, cinco minutos, a través del conducto de entrada 84 hasta el espectrofotómetro 76, en el que se toman las lecturas, y desde el espectrofotómetro hasta el conducto de salida 88. El conducto de salida 88 está en este momento dirigido hacia un recipiente de residuos (no mostrado) para recoger la solución de muestra para su desecho. El paso de la solución de muestra a través del analizador hace posible que se consiga una medición verdadera y exacta de la cantidad de ingrediente(s) activo(s) en la solución estándar. Los conductos 80 y 88 hacia y desde el espectrofotómetro son seguidamente lavados para asegurar que nada de la solución estándar permanece en ellos o en el espectrofotómetro 76. Una vez realizado, los conductos 80 y 88 se vuelven a conectar al depósito 24 y se vuelve a poner en marcha la bomba 82 para portar el líquido de disolución, por ejemplo, agua, nuevamente a través del espectrofotómetro 76 para equilibrarlo nuevamente.
producto(s) que va(n) a ser ensayado(s) se hace(n) pasar a través del analizador, por ejemplo, el espectrofotómetro 76, para conseguir una medición de la absorbancia para ser usada como el patrón. En particular, la solución estándar se hace bombear durante un período de tiempo, por ejemplo, cinco minutos, a través del conducto de entrada 84 hasta el espectrofotómetro 76, en el que se toman las lecturas, y desde el espectrofotómetro hasta el conducto de salida 88. El conducto de salida 88 está en este momento dirigido hacia un recipiente de residuos (no mostrado) para recoger la solución de muestra para su desecho. El paso de la solución de muestra a través del analizador hace posible que se consiga una medición verdadera y exacta de la cantidad de ingrediente(s) activo(s) en la solución estándar. Los conductos 80 y 88 hacia y desde el espectrofotómetro son seguidamente lavados para asegurar que nada de la solución estándar permanece en ellos o en el espectrofotómetro 76. Una vez realizado, los conductos 80 y 88 se vuelven a conectar al depósito 24 y se vuelve a poner en marcha la bomba 82 para portar el líquido de disolución, por ejemplo, agua, nuevamente a través del espectrofotómetro 76 para equilibrarlo nuevamente.
El sistema está ahora preparado para el ensayo
de disolución de la(s) forma(s) de dosificación. Con
este fin, el usuario pesa un peso conocido, por ejemplo, 100 mg, de
la pluralidad de las formas de dosificación que van a ser ensayadas.
Estas formas de dosificación son seguidamente transferidas a la
malla de soporte 136. Preferentemente, la cantidad de formas de
dosificación que son pesadas será tal que solamente forme una capa
única de la malla (como se muestra en la Fig. 3) de forma que se
puedan obtener imágenes de las formas de dosificación mediante la
cámara. De hecho, es deseable que las formas de dosificación
plurales que están siendo ensayadas sean aisladas unas de otras
físicamente en la malla de soporte, de forma que no toquen unos
lados a los otros. Las mejores imágenes de las formas de
dosificación pueden ser obtenidas cuando cada forma de dosificación
no sea inmediatamente adyacente a otra forma de dosificación para
impedir la visibilidad de su superficie. Esto se hace más difícil
rellenando la malla de soporte completamente con formas de
dosificación. Consecuentemente, es preferido que la superficie
completa de la malla de soporte 136 no esté cubierta con formas de
dosificación, por ejemplo, solamente la mitad de la malla está
rellena. Si la cantidad de formas de dosificación que van a ser
ensayadas fueran demasiadas para una única malla de soporte para
acomodar viablemente y se requiere una cantidad mínima de fármaco
con el fin de que el análisis de disolución sea exacto, puede ser
usado un segundo soporte de malla para dividir las formas de
dosificaciones plurales en dos grupos con la cámara de disolución.
En este caso, la cámara de disolución incluye un segundo soporte de
malla colocado diametralmente opuesto a la primera malla de soporte
y soportada en unos salientes esféricos plurales de la misma manera
que la primera malla de soporte. Las formas de dosificación plurales
pueden ser entonces divididas entre la primera malla de soporte (la
que está en el campo de visualización) y la segunda malla de
soporte. Como habrá suficientes formas de dosificación en la primera
malla de soporte para la visualización a través de los medios
formadores de imágenes, no habrá necesidad de grabar visualmente las
formas de dosificación en la segunda malla.
Después de que las formas de dosificación son
colocadas en la malla, el cierre 60 de evaporación de la cámara de
disolución 22 es seguidamente retirado para proporcionar acceso al
interior de la cámara, y la malla 136 con las formas de dosificación
10 sobre la misma es seguidamente introducida cuidadosamente en
posición en la cámara. Para este fin, pueden ser usados algunos
medios, por ejemplo, una espátula, para mantener las formas de
dosificación en la malla a medida que la malla es suavemente
descendida en el líquido de disolución. Esto evita el desplazamiento
de cualquiera de las formas de dosificación su tuvieran tendencia a
flotar durante la inmersión.
El sistema se pone en marcha, por ejemplo, el
botón 120 de puesta en marcha es oprimido en el momento en que las
formas de dosificación en la malla quedan sumergidas en el líquido
de disolución. Seguidamente es sustituida la tapadera 60 en la
cámara de disolución 22. El estereo-microscopio 100
y la cámara 98 son seguidamente verificados para asegurarse de que
las formas de dosificación 10 en el campo de visualización están
nítidamente en el foco a través del líquido de disolución
transparente, por ejemplo, el agua. Una vez que se ha realizado
esto, se puede hacer entrar un aporte de datos en el ordenador 38
para provocar que la cámara de video 98 comience a funcionar y
provoque que la foto-impresora produzca una
fotografía de copia dura del estado de las formas de dosificación al
comienzo del ensayo. El retraso inherente, por ejemplo de
aproximadamente 15 segundos, entre el arranque del sistema y el
arranque de grabación del video no debe presentar ningún problema
desde el punto de vista de la exactitud del ensayo. El retraso puede
ser reducido hasta casi cero si el sistema 20 está completamente
automatizado.
Una vez que el sistema arranca, la cámara de
video 98 proporciona una serie de imágenes secuenciales de las
formas de dosificación 10 a medida que se disuelven, al mismo tiempo
que el analizador 76 está proporcionando sus datos al ordenador 38
hasta que el ensayo se considera terminado. En particular, en el
ejemplo de realización mostrado, el espectrofotómetro 76 mide
electrónicamente la cantidad de luz absorbida por la muestra de
líquido de disolución 12, por ejemplo, agua, que fluye a través del
detector del espectrofotómetro y proporciona una señal de salida
indicativa de la absorbencia de luz al ordenador 38 a través de los
conductos 78. El ordenador toma esos datos y los compara frente a
los datos previamente aportados al mismo desde la lectura del
espectrofotómetro a la solución estándar que precede a la
realización del ensayo. Basándose en una comparación de los pesos y
las absorbancias de la solución de muestra respecto a la solución
estándar, el ordenador 38 calcula el porcentaje de liberación de
ingrediente(s) activo(s) desde la muestra. Estos datos
son almacenados en el ordenador para un posterior análisis por el
usuario del sistema para correlacionar los datos de la disolución
con las imágenes en cualquier momento durante el ensayo que el
usuario desee considerar. Las copias duras de los resultados del
análisis pueden ser proporcionadas por la impresora 116. En
particular, el sistema puede proporcionar imágenes o fotografías de
copias duras que muestren el estado de disolución de las formas de
dosificación en cualquier momento durante el ensayo de disolución,
con indicaciones impresas en las mismas que indiquen el tiempo
transcurrido desde el comienzo del ensayo y el porcentaje de (o de
los) ingrediente(s) activo(s) disuelto(s), por
ejemplo: "tiempo transcurrido: 10 minutos y 30 segundos; 12% de
disolución".
Una de las ventajas significativas de esta
invención es que los medios formadores de imágenes pueden
proporcionar una imagen de alta calidad del campo de visualización
completo o de solamente una pequeña parte del mismo. Esta
característica hace posible que una persona (o un sistema
automatizado de análisis de la morfología de imágenes) examine los
detalles de la superficie de las formas de dosificación
seleccionadas, una o más, dentro del campo de visualización
completo. Los ejemplos de estos detalles de las superficies pueden
ser de considerable importancia en el ensayo de formas de
dosificación que hagan uso de una envoltura que contenga el (o los)
ingrediente(s) activos(s), en que la envoltura externa
es un revestimiento polímero diseñado para permanecer intacto
durante la totalidad del experimento de disolución, mientras que el
(o los) ingrediente(s) activo(s) se supone que se
difunde(n) a través de ese revestimiento en el líquido de
disolución. Por ejemplo, si en un tiempo de una hora hay un 405 de
liberación de ingrediente(s) activo(s) y la imagen
muestra que el revestimiento está intacto, sin fisuras ni rupturas,
esto indica que la formulación parece que está funcionando como
estaba previsto. Si al final del experimento, por ejemplo, después
de un período de ocho horas, se ha liberado un 100% y la imagen en
eso momento todavía no muestra fisuras ni rupturas, es decir, el
revestimiento de la formulación está todavía perfecto, se podría
concluir que la formulación ha funcionado, de hecho, como estaba
previsto. Por ejemplo, si por otra parte, después de 15 minutos, se
obtiene una imagen que muestra que el revestimiento está perfecto,
pero hay muy poca liberación de fármaco, por ejemplo 1% de
liberación de fármaco, aunque la imagen de las formas de
dosificación tomada a los cuarenta y cinto minutos muestre que la
envoltura o revestimiento de la formulación se ha roto y el
ingrediente activo disuelto en el líquido de disolución a alcanzado
bruscamente un 60%, el usuario del sistema puede deducir exactamente
que la interferencia que el mecanismo de liberación del fármaco en
esa formulación es por ruptura y no por difusión. Por tanto, el
sistema de esta invención puede ser una herramienta de diagnóstico
útil para asegurar que la formulación actúa en su manera
prevista.
Debe apreciarse que en esta situación la
presente invención no está limitada al uso para formulaciones de
liberación retardada o revestidas. El sistema puede ser usado con
productos sin revestir que estén diseñados para una liberación
inmediata. Además de ello, el sistema puede ser usado para tomar
fotografías y analizar la liberación de múltiples fármacos a
intervalos seleccionados, por ejemplo, cada 60 segundos. A partir de
los datos y fotografías, se puede determinar exactamente el modo en
que se comporta el producto farmacéutico. Por ejemplo, en algunas
formulaciones, se pueden encontrar algunas burbujas de gas
producidas debido a la interacción química que no se observarían en
otros aparatos que están actualmente disponibles, y esto puede ser
una preocupación para los químicos orgánicos que tienen la
convicción de que no debe haber una generación de burbujas de gas
desde el fármaco. Por tanto, también el sistema puede ser usado para
determinar la acción de formulaciones de parches transdermales. A
este respecto, la mayoría de los dispositivos transdermales tienen
una membrana de gel sobre la formulación de gel en el centro del
parche. Por tanto, las imágenes que muestran cambios de membrana,
por ejemplo, pequeñas grietas o rupturas, trozos desprendidos, etc.,
que son proporcionadas mediante este sistema pueden mostrar ser
inútiles para determinar la viabilidad de la formulación.
Sin más elaboración, lo que antecede ilustrará
la invención de forma tan completa que otros, aplicando los
conocimientos actuales o futuros, pueden adoptar para usarla bajo
diversas condiciones de servicio.
Claims (45)
1. Aparato (20) para verificar las propiedades
de disolución de una forma de dosificación sólida (10) que contiene
al menos un ingrediente activo, en que dicho aparato comprende una
cámara de disolución (22), medios de verificación de video (98) y
medios de análisis (76) del líquido de disolución, en que dicha
cámara de disolución comprende un recipiente hueco que tiene un
interior en el que está colocado un soporte (136) de formas de
dosificación y una entrada (26) y una salida (34) acopladas al
interior de dicha cámara (22), en que dicha salida (34) de dicha
cámara está acoplada a dichos medios de análisis (76) para portar un
líquido de disolución (12) hasta dichos medios de análisis para
analizar las propiedades del líquido de disolución, en que dicho
soporte de formas de dosificación está dispuesto para soportar la
forma de dosificación en un campo de visualización predeterminado en
dicha cámara, caracterizado porque dicha entrada a dicha
cámara está adaptada para hacer posible que el líquido de disolución
(12) fluya suavemente a través del interior de dicha cámara (22)
para exponer la forma de dosificación de forma que la superficie del
líquido de disolución (12) en el campo de visualización permanezca
no turbulenta con el fin de no interferir con una formación de
imágenes de la forma de dosificación (10) durante el flujo de dicho
líquido de disolución, en que dicho soporte y dicho flujo del
líquido de disolución evitan el desplazamiento de dicha forma de
dosificación desde dicho campo de visualización, y dicho flujo de
líquido de disolución provoca que la forma de dosificación se
disuelva en el líquido de disolución, y en que dichos medios de
verificación de video (98) están adaptados para conseguir que dicho
campo de visualización proporcione una serie de imágenes de alta
calidad de la forma de dosificación simultáneamente con el análisis
del líquido de disolución mediante dichos medios de análisis, y
dichas imágenes hacen posible que una persona o un sistema
automatizado de análisis de la morfología de imágenes examine los
detalles de la superficie de la forma de dosificación, y dicho
aparato comprende un deflector (134) dispuesto para desviar el flujo
del líquido de disolución (12) a dicha cámara (22) con el fin de no
perturbar dicha forma de dosificación sólida (10).
2. El aparato de la reivindicación 1, en el que
dicho soporte de formas de dosificación comprende una malla
(136).
3. El aparato de la reivindicación 2, en el que
dicha malla está dispuesta para soportar una pluralidad de formas de
dosificación (10) y en el que dichos medios de verificación de video
(98) están dispuestos para proporcionar dichas imágenes de las
formas de dosificación plurales simultáneamente con el análisis del
líquido de disolución por dichos medios de análisis.
4. El aparato de la reivindicación 1, en el que
dicho deflector comprende una pared curvada (134) contra la cual es
dirigida una corriente del líquido de disolución desde dicha entrada
(26) de dicha cámara.
5. El aparato de la reivindicación 4, en el que
dicho soporte de la forma de dosificación comprende una malla (136)
y en el que dicha pared curvada está dispuesta para evitar que la
corriente del líquido de disolución impacte directamente la
dosificación soportada por dicha malla.
6. El aparato de la reivindicación 5, en el que
dicha cámara de disolución comprende un recipiente generalmente de
tipo disco que tiene una pared lateral circular (126) y una pared
inferior (124) generalmente plana, en que dicha malla está colocada
por encima de dicha pared inferior.
7. El aparato de la reivindicación 6, en el que
dicha entrada (26) está colocada en dicha pared lateral (126) y en
que dicha salida (34) está coloca en dicha pared lateral dispuesta
diametralmente opuesta a dicha entrada.
8. El aparato de la reivindicación 7, en que
dicho deflector (134) está colocado entre dicha entrada (26) y dicha
salida (34) y adyacente a dicha entrada, y en que dicha malla (136)
está colocada adyacente a dicha pared lateral aproximadamente a
mitad de camino entre dicha entrada y dicha salida y lateralmente
desde el centro de dicha cámara.
9. El aparato de la reivindicación 1, en el que
dicho líquido de disolución en dicha cámara de disolución (22) tiene
una superficie superior a través de la cual es adquirida la imagen
de la forma de dosificación (10) por dichos medios de verificación
de video (98), en que dicha cámara está construida de forma que la
superficie superior del líquido de disolución es sustancialmente
uniforme, de forma que dichos medios de verificación de video pueden
adquirir dicha imagen de la forma de dosificación sólida sumergida
en el líquido de disolución (12) por debajo de la superficie
superior.
10. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente medios (40, 48) para el control de la
temperatura para controlar la temperatura del líquido de
disolución.
11. El aparato de la reivindicación 10, en el
que dichos medios para el control de la temperatura comprenden un
encamisado de líquido (40) en el que es introducido un líquido de
temperatura controlada, en que dicho encamisado está colocado
contiguo a al menos una parte de dicha cámara de disolución.
12. El aparato de la reivindicación 11, que
comprende adicionalmente un calentador (48) para calentar el líquido
de temperatura controlada hasta una temperatura deseada.
13. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente un depósito (24) del líquido de disolución
acoplado a dicha entrada de dicha cámara de disolución.
14. El aparato de la reivindicación 13, que
comprende adicionalmente medios (40, 48) de control de la
temperatura para controlar la temperatura del líquido de
disolución.
15. El aparato de la reivindicación 10, en el
que dichos medios de control de la temperatura comprenden un primer
y segundo encamisados de líquidos (40, 42) en los que se introduce
un líquido de temperatura controlada, en que dicho primer encamisado
(40) está colocado contiguo a al menos una parte de dicha cámara de
disolución (22), dicho segundo encamisado (42) está colocado
contiguo a al menos una parte de un depósito (24) del líquido de
disolución acoplado a dicha entrada de dicha cámara de
disolución.
16. El aparato de la reivindicación 9, que
comprende adicionalmente un depósito (24) del líquido de disolución
(12) acoplado a dicha entrada de dicha cámara de disolución y medios
de control de la temperatura para controlar la temperatura del
líquido de disolución, en que dichos de control de la temperatura
comprenden un primer y segundo encamisados de líquidos (40, 42) en
los que es introducido un líquido de temperatura controlada, en que
dicho primer encamisado (40) está colocado contiguo a al menos una
parte de dicha cámara de disolución, y dicho segundo encamisado (42)
está colocado contiguo a al menos una parte de dicho depósito.
17. El aparato de la reivindicación 15 o la
reivindicación 16, que comprende adicionalmente un calentador (48)
para calentar el líquido de temperatura controlada hasta una
temperatura deseada.
18. El aparato de la reivindicación 1, en el que
dicha cámara de disolución comprende adicionalmente un cierre de
evaporación (60).
19. El aparato de la reivindicación 10, en el
que dicha cámara de disolución comprende adicionalmente un cierre de
evaporación (60).
20. El aparato de la reivindicación 19, en el
que dicho cierre de evaporación es de temperatura controlada
(62).
21. El aparato de la reivindicación 18, en el
que dicho cierre de evaporación (60) incluye al menos una parte
transparente para hacer posible que dichos medios de verificación de
video adquieran las imágenes de la forma de dosificación sólida a su
través.
22. El aparato de la reivindicación 13, en el
que dicho depósito comprende adicionalmente un cierre de evaporación
(60).
23. El aparato de la reivindicación 1, en el que
dichos medios de verificación de video comprenden adicionalmente un
estereo-microscopio (100) para proporcionar
estereo-imágenes aumentadas de la forma de
dosificación a medida que se disuelve.
24. El aparato de la reivindicación 1 o
reivindicación 23, en que dicho aparato comprende un grabador
acoplado a dichos medios de verificación de video para grabar las
imágenes de la forma de dosificación sólida.
25. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente una impresora (104) para imprimir copias
duras de las seleccionadas de dicha serie de imágenes.
26. El aparato de la reivindicación 1, en el que
dichos medios de análisis se seleccionan entre el grupo que consiste
en un dispositivo espectrofotométrico (76) y de cromatografía
líquida de alta resolución.
27. El aparato de la reivindicación 1, en el que
dicho aparato comprende adicionalmente un ordenador (38) acoplado a
dichos medios de análisis.
28. El aparato de la reivindicación 27, en el
que dicho ordenador está dispuesto para controlar al menos partes
del funcionamiento de dicho aparato.
29. El aparato de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente un depósito (24) para el líquido de
disolución, y una primera bomba (30), en que dicho depósito está en
comunicación fluida con dicha bomba, y en que dicha bomba (30) está
en comunicación fluida con dicho depósito y dicha entrada para
proporcionar el líquido de disolución a dicha cámara, y dicho
depósito está en comunicación fluida con dicha salida para recibir
el fluido de disolución de dicha cámara.
30. El aparato de la reivindicación 29, que
comprende adicionalmente una segunda bomba (82) en comunicación
fluida con dicho depósito para proporcionar una muestra del líquido
de disolución a dichos medios de análisis.
31. El aparato de la reivindicación 30, que
comprende adicionalmente medios agitadores (90) para agitar el
líquido de disolución en dicho depósito.
32. Un método para verificar las propiedades de
disolución de una forma de dosificación sólida (10), que contiene al
menos un ingrediente activo, en que dicho método comprende:
(A) disponer dicha forma de dosificación sólida
en una cámara (22) en una posición predeterminada que forma un campo
de visualización;
(B) provocar que un líquido de disolución (12)
fluya suavemente a través de al menos una parte de dicha cámara más
allá de dicho campo de visualización provoque que dicha forma de
dosificación se disuelva en dicho líquido de disolución, en que
dicho flujo de líquido de disolución es suave con el fin de no
desplazar dicha forma de dosificación desde dicho campo de
visualización y asegurar que la superficie del líquido de disolución
(12) en el campo de visualización permanece no turbulenta con el fin
de no interferir con una formación de imagen de la forma de
dosificación (10) durante el flujo de dicho líquido de disolución,
en que el flujo del líquido de disolución en dicha cámara es
desviado por un deflector (134) con el fin de no perturbar dicha
forma de dosificación sólida (10);
(C) analizar dicho líquido de disolución a
medida que se disuelve dicha forma de dosificación para determinar
las propiedades de disolución de dicha forma de dosificación; y
(D) simultáneamente, grabar a través de dicho
líquido de disolución una serie de imágenes de alta calidad de dicha
forma de dosificación a medida que se disuelve en dicho líquido de
disolución, haciendo posible dichas imágenes que una persona o un
sistema automatizado de análisis de la morfología de imágenes
examine los detalles de la superficie de la forma de
dosificación.
33. El método de la reivindicación 32, que
comprende adicionalmente controlar la temperatura de dicho líquido
de disolución.
34. El método de la reivindicación 32, en que al
menos un parámetro de la composición de dicho líquido de disolución
es cambiado durante la disolución de dicha forma de
dosificación.
35. El método de la reivindicación 34, en que al
menos un parámetro cambiado es el pH de dicho líquido de
disolución.
36. El método de la reivindicación 34, que
comprende adicionalmente controlar la temperatura de dicho líquido
de disolución.
37. El método de la reivindicación 33 o la
reivindicación 36, en el que dicha temperatura es mantenida
constante.
38. El método de la reivindicación 32, en el que
dicho líquido de disolución es introducido en dicha cámara a un
caudal controlado.
39. El método de la reivindicación 32, en el que
dicho análisis de dicho líquido de disolución se realiza retirando
al menos una parte de dicho líquido de disolución de dicha
cámara.
40. El método de la reivindicación 32, en el que
las formas de dosificación sólidas plurales son verificadas
simultáneamente y en el que dichas imágenes son de al menos algunas
de dichas formas de dosificación plurales.
41. El método de la reivindicación 32, que
comprende adicionalmente registrar las propiedades de disolución de
la forma de dosificación determinadas mediante dicho análisis y
correlacionar dichas propiedades de disolución y dichas imágenes
grabadas.
42. El método de la reivindicación 32 o la
reivindicación 41, que comprende adicionalmente proporcionar
impresiones de copias duras de al menos las seleccionadas de dicha
serie de imágenes.
43. El método de la reivindicación 32, en el que
dicho análisis se selecciona entre el grupo que consiste en
espectrofotometría o cromatografía líquida de alta resolución.
44. El método de la reivindicación 32, en el que
el deflector (134) está dispuesto para bloquear el líquido de
disolución que entra en dicha cámara para que no incida directamente
sobre dicha forma de dosificación (10).
45. El método de la reivindicación 32 o la
reivindicación 44, que comprende las etapas de suministra dicho
líquido de disolución a dicha cámara desde un depósito (24) usando
una primera bomba (30) que está en comunicación fluida con dicho
depósito (24) y una entrada (26) acoplada al interior de dicha
cámara (22), y hacer volver dicho líquido de disolución desde dicha
cámara hasta dicho depósito, en que dicha etapa de análisis se lleva
a cabo con líquido de disolución de dicho depósito usando una
segunda bomba (82) que está en comunicación fluida con dicho
depósito (24) y dichos medios de análisis (76).
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