ES2252969T3 - Minicesto para analizar la liberacion del principio activo de una forma medicamentosa. - Google Patents

Abstract

Dispositivo para la liberación del principio activo in vitro de una forma farmacéutica sólida constituido por un minicesto (1) con una parte inferior y una parte superior, estando hechas la parte inferior (cesto (2)) y la parte superior (tapa (3)) del minicesto (1) de tela metálica (d) y la parte superior (tapa (3)) presenta un asa en la cara exterior y el dispositivo en cuestión puede ser acomodado en una célula de flujo.

Description

Minicesto para analizar la liberación del principio activo de una forma medicamentosa.

En lo que sigue se describirá un dispositivo consistente en un nuevo minicesto para el examen de la liberación del principio activo in vitro de una forma farmacéutica sólida y su empleo.

Durante el desarrollo de una forma farmacéutica se comprueban la calidad, la eficacia y la calidad inofensiva del medicamento entre otras cosas por exámenes in vivo e in vitro. Así, los exámenes in vitro tienen especial importancia, ya que a menudo están en situación de mostrar pequeñas variaciones de la forma farmacéutica que pueden tener consecuencias en cuanto a la eficacia o calidad inofensiva (y con ello sobre la seguridad del medicamento). Por los exámenes de liberación in vitro puede ser optimizada la formulación galénica con reducción de los altos costes de dinero y tiempo de los estudios in vivo y ser controlada la calidad de los lotes fabricados durante el desarrollo, el almacenaje y la producción (comentario a DAB 1996, V.5.4. "Wirkstofffreisetzung aus festen oralen Arzneiformen", Govi-Verlag, editores Hartke, Hartke, Mutschler, Rücker, Wichtl). Una comparación de los datos obtenidos in vitro con estudios in vivo puede conducir a una reducción de las pruebas en seres humanos o animales, ya que pueden sacarse conclusiones para el comportamiento in vivo en modelos posteriores.

Un requisito esencial para la resorción del principio activo y con ello para la biodisponibilidad es la liberación del principio activo de la forma farmacéutica (comentario a DAB 1996, V.5.4. "Wirkstofffreisetzung aus festen oralen Arzneiformen", Govi-Verlag, editores Hartke, Hartke, Mutschler, Rücker, Wichtl). Los libros de farmacia describen para este fin algunos métodos oficiales de examen de liberación in vitro con los aparatos conocidos correspondientes. Así, para la determinación de la liberación de los principios activos de formas farmacéuticas sólidas, tales como tabletas, cápsulas, microgránulos o supositorios se emplean aparatos de agitadores de paletas, de cestos giratorios o de células de flujo. Los primeros son sistemas cerrados en los que la forma farmacéutica a ser comprobada se encuentra en un recipiente cilíndrico perteneciente al aparato o en el propio cesto giratorio y el agitador de paletas o el cesto giratorio sirven para la agitación. El aparato de células de flujo puede ser empleado como sistema cerrado (reconducción del medio de liberación) o como sistema abierto (alimentación de medio de liberación nuevo). En instantes determinados se extrae un fluido de prueba y se determina la sustancia medicamentosa disuelta en él. Estos aparatos mencionados, aparato de agitador de paletas, aparato de cesto giratorio y las células de flujo son conocidos por "Europäischen Arzneibuch 1997", Govi-Verlag, páginas 136 a 139 o también por el libro de farmacia americano, "The United States Pharmacopoeial Convention Inc.", Twinbrook Parkway, Rockville, MD, páginas 1791 a 1799 (USP 23/NF 18).

Por ejemplo, la patente norteamericana 4856909A describe un dispositivo de tela metálica para la determinación de la velocidad de disolución de tabletas o similares. Éste está formado por un cesto para el alojamiento de las tabletas y una tapa con grapas de fijación, estando la tapa unida fijamente a una unidad de accionamiento por medio de una barra, sirviendo la barra como eje de accionamiento. El cesto puede ser movido así en dirección horizontal y vertical.

La patente norteamericana 5011662A o la solicitud británica equivalente GB-A-2136123 describen un dispositivo para la realización de tests de solubilidad, en los que las muestras que se encuentran en los respectivos depósitos permeables al disolvente son introducidas en recipientes de disolvente individuales en cada caso. Este dispositivo permite entre otras cosas la comparación fácil de la solubilidad de muestras idénticas en diferentes disolventes.

El documento DE-A-3715961 describe un dispositivo para la medición de la descomposición de tabletas, grageas o cápsulas en disoluciones definidas bajo condiciones controladas y constantes. El dispositivo comprende junto a un dispositivo de elevación accionado por motor y controlado electrónicamente para el movimiento hacia arriba y hacia debajo del recipiente de muestras, otro dispositivo de elevación para la introducción y extracción completas del recipiente de muestras dentro y fuera del recipiente de disolvente y un accionamiento para la realización de un movimiento relativo controlable electrónicamente entre los dispositivos de elevación y el baño de disolvente. De esta forma es posible el cambio del disolvente para el recipiente de muestras de forma fácil y reproducible.

El documento US-A-3802272 describe un aparato para la determinación automática de la velocidad de disolución de una pluralidad de sólidos en fluidos. El aparato comprende entre otras cosas varias cámaras de disolución que están unidas a un aparato de análisis por medio de válvulas y conducciones tubulares correspondientes respectivas.

El documento FR-A-2160193 describe un dispositivo para el examen de la velocidad de disolución de muestras sólidas en un disolvente en un sistema de circulación cerrado. El dispositivo comprende además un filtro hueco giratorio, así como medios para la extracción de muestras del interior del filtro.

Los dispositivos descritos en el estado de la técnica no permiten la extracción rápida y fácil del recipiente de muestras del disolvente y el paso del mismo a un segundo dispositivo de medida configurado diferente. Aquí, la presente invención por las formas de realización caracterizadas en las presentes reivindicaciones pretende proporcionar ayuda como requiere por ejemplo la medición de formas farmacéuticas con liberación del principio activo modificada.

Las formas farmacéuticas con liberación del principio activo modificada son formas farmacéuticas recubiertas o no recubiertas, en las que la velocidad de liberación o el lugar de la liberación son modificados selectivamente. Además existen aún formas farmacéuticas resistentes al jugo gástrico, que son estables en el jugo gástrico y liberan el principio activo en el jugo intestinal. Siempre que el principio activo sea fácilmente soluble en el medio de liberación, estas formas farmacéuticas pueden ser comprobadas, según los gastos de validación, con los aparatos mencionados anteriormente (aparatos de agitador de paletas y de cesto giratorio). Eventualmente se recurrirá también a las células de flujo, especialmente cuando deban ser recogidos los perfiles de la liberación. Las llamadas condiciones "sink" deberían ser mantenidas durante el ensayo, es decir, la concentración del principio activo a ser comprobado en el medio de liberación no debería sobrepasar el 30% de la concentración de saturación.

El examen de la liberación del principio activo in vitro de formas farmacéuticas con sustancias medicamentosas que se disuelven con dificultad en el medio de liberación puede resultar problemático en los aparatos de agitador de paletas y de cesto giratorio conocidos, al contrario que en las realizaciones anteriores, ya que debido al volumen limitado la liberación de la solubilidad del principio activo puede ser controlada y no por la liberación de la forma farmacéutica. Puede ser de ayuda en este caso la célula de flujo conocida (como sistema abierto), que conduce continuamente medio de liberación nuevo. Siempre que la forma farmacéutica que contiene el principio activo que se disuelve con dificultad no esté recubierta para ser resistente al jugo gástrico, el empleo de células de flujo es un método elegante para mostrar los perfiles de liberación de formas farmacéuticas con liberación del principio activo modificada. Sin embargo, las formas farmacéuticas recubiertas resistentes al jugo gástrico deben ser comprobadas en cuanto a la integridad del recubrimiento antes de la propia comprobación de liberación del principio activo, es decir, se antepone una etapa de examen en un medio de liberación ácido. Si el examen debe ser realizado con la célula de flujo, dentro de las primeras fracciones acumuladas puede producirse una caída de pH que puede falsear los resultados.

En cuanto a una forma farmacéutica resistente al jugo gástrico se puede tratar, por ejemplo, de una cápsula que contenga el principio activo encerrado en los llamados microgránulos. Estos microgránulos pueden estar recubiertos para ser resistentes al jugo gástrico, es decir, deben liberar el principio activo en primer lugar a valores de pH altos, como existen durante el paso a través del tracto intestinal. En consecuencia, estos microgránulos se hacen cada vez menos estables a medida que aumentan los valores de pH, es decir, liberan el principio activo de forma relativamente rápida en medios de liberación con valores de pH altos. Una capacidad de discriminación entre diferencias de formulación pequeñas puede ya no ser posible bajo ciertas circunstancias. Si al mismo tiempo el principio activo se puede disolver sólo con dificultad en medios con valores de pH bajos, en este caso el resultado no indica la liberación de la forma farmacéutica, sino que está controlado por la solubilidad del principio activo. Un medio de liberación con valor de pH alto puede evitar esto, pero no puede utilizarse debido a la dificultad descrita anteriormente (capacidad de discriminación baja).

Un medio de liberación con valor de pH medio, empleado en el aparato de células de flujo conocido, puede por una parte discriminar entre formulaciones diferentes, y por otra parte también por alimentación de medio nuevo evitando la problemática de la solubilidad, posibilitar un examen de la liberación. Por el documento DE 29 42 129 A1 es conocido un procedimiento en el que las cámaras de disolución están unidas entre sí por al menos dos células de flujo. Con ello debe conseguirse que sea posible que el medio de disolución con partículas de sustancia medicamentosa o formas farmacéuticas pase de forma controlada de una célula a la siguiente. Como dificultad resulta en este caso especial, sin embargo, el examen de la resistencia al jugo gástrico. Debido a la caída de pH en la primera fracción básica tras la realización llevada a cabo antes con un medio ácido (el fluido ácido restante se encuentra forzosamente aún en el sistema de mangueras del aparato) precipita el medio activo y no puede ser analizado por completo.

El objeto de la invención es, por tanto, desarrollar un dispositivo para el examen de la liberación del principio activo in vitro con el que puedan ser eliminados estos inconvenientes.

El contenido de la invención es un dispositivo para la liberación del principio activo in vitro de una forma farmacéutica sólida constituido por un minicesto con una parte inferior y una parte superior, caracterizado porque la parte inferior (cesto) y la parte superior (tapa) del minicesto están hechas de tela metálica y la parte superior (tapa) presenta un asa en la cara superior y el dispositivo en cuestión puede ser acomodado en una célula de flujo.

Al análisis son sometidas formas farmacéuticas sólidas, tales como tabletas, cápsulas, microgránulos, supositorios o preferiblemente formas farmacéuticas resistentes al jugo gástrico. La tapa se sujeta con unión positiva de forma a la cara superior del cesto mediante una o varias, preferiblemente de una a tres, grapas de fijación, lo más preferiblemente una grapa de fijación u otros dispositivos, dispuestos en su cara interior, entre otras cosas para que el minicesto pueda ser acomodado a ras en las células de flujo conocidas (tipo A y tipo B (véase "Europäisches Arzneibuch 1997", Govi-Verlag, páginas 136-139 o también otros libros de farmacia)). La grapa de fijación está colocada, por ejemplo soldada, en el centro sobre la cara interior de la tapa, sin reducir la tela metálica. También son posibles otras grapas de fijación de metal, colocadas por ejemplo en el borde de la tapa o grapas de fijación sin pieza central. El cesto de tela metálica soldada está conformado en un cilindro, cuyos cantos superior e inferior están rodeados por una cinta metálica estrecha. La tela metálica, que está hecha por ejemplo de acero inoxidable, según el fluido de prueba, puede estar también recubierta de un material adecuado (por ejemplo oro), para garantizar que estas piezas no reaccionan con la preparación que va a ser comprobada o el fluido de prueba, ni influyen en el comportamiento. La alineación de la tela metálica es discrecional, es decir, vertical/horizontal o también diagonal, aunque preferiblemente vertical/horizontal.

Las dimensiones del minicesto pueden variar según el examen de liberación in vitro elegido. Las siguientes indicaciones corresponden a valores aproximados. La altura en general puede ser elegida libremente, de acuerdo con la célula de flujo la altura máxima del minicesto es de 35 o 50 mm. Así puede tratarse por ejemplo de cestos con una altura L (altura total) = 10 mm a 40 mm, preferiblemente = 20 mm, L_{1} (altura de la tela metálica) preferiblemente = 16 mm, L_{2} (altura de la cinta metálica por arriba) preferiblemente = 1 mm, L_{3} (altura de la cinta metálica por debajo) preferiblemente = 3 mm y un diámetro D (diámetro total de la base ) = 11,5 mm a 22,6 mm, preferiblemente 11,9 mm (célula de flujo de tipo B) y 22,5 mm (célula de flujo de tipo A), especialmente preferida = 22,5 mm (es decir, a ras correspondiendo al diámetro de la célula de flujo elegida), D_{1} (diámetro de la tela metálica) preferiblemente = 16,5 mm, D_{2} (diámetro/ancho de la cinta metálica) preferiblemente = 3 mm, además la tapa cuyo diámetro corresponde al del cesto y cuya altura corresponde al ancho de la cinta metálica L_{3} (altura de la cinta metálica) preferiblemente = 3 mm. El tamaño y material del asa pueden ser diferentes, aunque están en consonancia con los del minicesto. El tipo de asa está realizado de manera que el minicesto pueda ser sacado fácilmente del aparato de liberación del principio activo in vitro. Por ejemplo, puede tratarse de un estribo, una manija, una empuñadura, una barra o una orejeta, así como también de una combinación de barra-orejeta, aunque lo más preferido es el estribo. La fijación del asa a la tapa, en el centro o también en el borde de la tapa (cinta metálica) debería realizarse a ser posible sin reducción de la superficie de la tela metálica. El asa puede estar por ejemplo soldada, atornillada o remachada en la tapa, pudiendo estas últimas formas de fijación también integrar a las grapas de fijación.

Un ejemplo de realización de la invención está representado en la Fig. 1 y se describirá en detalle a continuación.

El minicesto (1), cuyas dimensiones son elegidas preferiblemente (véase el penúltimo párrafo) de manera que según el examen de liberación in vitro empleado pueda ser introducido a ras en los aparatos correspondientes (por ejemplo aparato de agitador de paletas y/o células de flujo de tipo A o tipo B), está formado por una parte inferior (cesto) (2) y una parte superior (tapa) (3), cuyas dimensiones están determinadas por el(los) método(s) de liberación in vitro elegido(s) y el(los) tamaño(s) de los aparatos unidos a el(ellos). El cesto (2) está realizado de tela metálica soldada y tiene forma de cilindro. El espesor del alambre de la tela metálica (d) puede ser, por ejemplo de 0,1 a 0,3 mm, preferiblemente de 0,2 a 0,3 mm y de forma especialmente preferida medir 0,254 mm. El ancho de malla interior, dependiendo de la forma farmacéutica a examinar, puede ser elegido de 0,1 mm hasta el diámetro de la partícula a examinar, preferiblemente de 0,2 a 1 mm, especialmente preferido 0,55 mm. El canto superior e inferior del cesto (2) y el canto de la tapa (3), así como los bordes de la placa de base del cesto y de la cara superior de la tapa están rodeados por una cinta metálica (4) estrecha, preferiblemente del mismo material que la tela metálica. El borde de la tapa (3) termina a ras con el borde superior del cesto (2). Adicionalmente la tapa (3) y el cesto (2) se mantienen juntos con unión positiva de forma por medio de una grapa de fijación (6), que entre otros puede tener el ancho de la cinta metálica, sin que esto reduzca la tela metálica. La tapa (3) está dotada de un estribo (5) del mismo material, El estribo sirve para sacar el minicesto del aparato de liberación del principio activo in vitro. Las medidas del estribo fijado a la tapa o también de las otras asas pueden variar discrecionalmente, preferible en el caso del estribo es una altura de 4 mm y un ancho de 2 mm.

El contenido de la invención es además un procedimiento para la liberación del principio activo in vitro de una forma farmacéutica sólida (por ejemplo tabletas, cápsulas, microgránulos) preferiblemente resistentes al jugo gástrico, por comprobación en un medio de liberación ácido y a continuación a pH alto, lo que está caracterizado porque se tiene un minicesto que contiene la forma farmacéutica sólida, como se describió antes, en un recipiente de un aparato agitador de paletas conocido y se comprueba en un medio de liberación ácido la integridad del recubrimiento y a continuación el minicesto con ayuda del asa que se encuentra en la tapa se saca fuera del recipiente del aparato de agitador de palas conocido, se introduce en una célula de flujo conocida y se comprueba la liberación del principio activo de la forma farmacéutica a pH alto. El cesto está construido de manera que se ajusta a ras en la célula y el medio de prueba puede fluir a través de las mallas.

Otra realización del minicesto se diferencia por una pieza superior (tapa) modificada en cuanto a las dimensiones del cesto en forma de placa, a la que está fijada (por ejemplo, soldada) una barra y que posee una o varias, preferiblemente de una a tres, grapas de fijación, que sujetan fijamente el cesto y posibilitan una rotación concéntricamente al eje del minicesto, compararable al aparato de cesto giratorio descrito en "Europäischen Arzneibuch 1997", Govi-Verlag, página 137. El minicesto del nuevo tipo corresponde a la descripción indicada antes a excepción de la tapa. Por consiguiente, es posible un funcionamiento similar al del aparato de cesto giratorio conocido.

El contenido de la invención es, por tanto, un procedimiento para la liberación del principio activo in vitro de una forma farmacéutica sólida por comprobación en un medio de liberación ácido y a continuación a pH elevado, caracterizado porque se tiene un minicesto con barra que contiene la forma farmacéutica sólida, como está descrito en el último párrafo, en un recipiente de un aparato de cesto giratorio conocido y se comprueba en un medio de liberación ácido la integridad del recubrimiento y a continuación el minicesto es sacado del recipiente del aparato de cesto giratorio, sustituida la tapa con forma de placa con barra por una tapa con asa de tela metálica correspondiente, como se describió antes, introducido con ayuda del asa en una célula de flujo conocida y comprobada la liberación del principio activo de la forma farmacéutica a pH alto. Por tanto, es posible examinar la forma farmacéutica en cuestión igualmente en el aparato de cesto giratorio y a continuación en la célula de flujo.

Empleando el minicesto pueden pues ser aprovechadas las ventajas de los diferentes sistemas para la comprobación de la liberación del principio activo in vitro de formas farmacéuticas orales sólidas complicadas. En una etapa de análisis puede ser realizada la liberación del principio activo cuyos resultados puede elevar la seguridad del medicamento.

Claims (7)

1. Dispositivo para la liberación del principio activo in vitro de una forma farmacéutica sólida constituido por un minicesto (1) con una parte inferior y una parte superior, estando hechas la parte inferior (cesto (2)) y la parte superior (tapa (3)) del minicesto (1) de tela metálica (d) y la parte superior (tapa (3)) presenta un asa en la cara exterior y el dispositivo en cuestión puede ser acomodado en una célula de flujo.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque la parte inferior (cesto (2)) está unida a la parte superior (tapa (3)) por medio de una o varias grapas de fijación (6).

3. Dispositivo según las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la parte inferior (cesto (2)) está unida a la parte superior (tapa (3)) por medio de una grapa de fijación (6).

4. Dispositivo según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el dispositivo de extracción es un estribo (5).

5. Empleo de un dispositivo según las reivindicaciones 1 a 4 en un aparato de agitador de palas y/o de célula de flujo.

6. Procedimiento para la liberación del principio activo in vitro de una forma farmacéutica sólida por comprobación en un medio de liberación ácido y a continuación a pH alto, caracterizado porque se tiene un minicesto (1) de las reivindicaciones 1 a 4 que contiene la forma farmacéutica sólida en un recipiente de un aparato de agitador de palas conocido y se comprueba en un medio de liberación ácido la integridad del recubrimiento y a continuación el minicesto (1) con ayuda del asa que se encuentra en la tapa es sacado del recipiente del aparato de agitador de palas conocido, introducido en una célula de flujo conocida y comprobada la liberación del principio activo de la forma farmacéutica a pH alto.

7. Procedimiento para la liberación del principio activo in vitro de una forma farmacéutica sólida por comprobación en un medio de liberación ácido y a continuación a pH alto, caracterizado porque se tiene un minicesto (1) que contiene la forma farmacéutica sólida y está formado por una parte inferior (cesto(2)) de tela metálica (d) y una parte superior (tapa) en forma de una placa, a la que está fijada una barra y que posee una o varias grapas de fijación, que mantienen juntos al cesto (2) y a la tapa (3) con unión positiva de forma y hacen posible una rotación concéntricamente al eje del minicesto (1), en un recipiente de un aparato de cesto giratorio conocido y se comprueba en un medio de liberación ácido la integridad del recubrimiento y a continuación el minicesto (1) es sacado del recipiente del aparato de cesto giratorio, sustituida la tapa con asa en forma de placa por una tapa (3) de tela metálica correspondiente, introducido en una célula de flujo conocida y comprobada la liberación del principio activo de la forma farmacéutica a pH alto.