JP5576337B2 - 医薬剤形を溶出試験装置に分配するための送達装置 - Google Patents

Description

本発明は医薬剤形の溶出試験のための装置、およびその装置の使用方法に関する。特に、本発明は、セルを開放しその内容物を周囲環境に曝露させる必要なしに、錠剤、カプセルおよび粉体のような医薬剤形をチャンバーに分配し、チャンバーから取り出すことを可能にするためのチャンバーおよびバルブアセンブリを有する連続フローセルに関する。さらに、本発明の装置は、セルおよびチャンバーの内部を曝すことなく、部分的に溶解したもしくは非崩壊性の剤形をチャンバーおよびセルから取り出すことを容易にする。

医薬活性化合物が胃腸液中で溶解する速度は、経口薬の設計および使用において極めて重要である。活性化合物は人体により吸収されうる前に溶解されなければならない。活性物質が溶液中に入る速度は溶出速度として当技術分野で知られており、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での溶出速度の決定が溶出試験として知られている。

溶出試験により、様々な時点での特定の吸収部位で利用可能な医薬活性化合物の量について理解を深めることができる。加えて、ある吸収部位での１種以上の医薬活性化合物の剤形と利用可能性との間の関係性の確立、ならびにこのような活性化合物の全身血中濃度が特殊な投与技術の開発を容易にする。

インビトロデータを用いてインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）挙動を予測またはモデル化する概念は、インビトロ−インビボ相関またはＩＶＩＶＣと呼ばれるが、特に製薬および医療産業の関係者にとって大変興味深いものである。良好なＩＶＩＶＣを用いた試験方法は、既存の処方が伴うおよび新たな処方の開発における問題をより検出することができる。剤形の開発に、ならびに生産、スケールアップ、ロット間変動の決定、新たな投与強度の試験、軽微な処方変更の試験、製造現場での変更後の試験および生物学的等価性の決定に、インビボで得られた溶出および吸収データと密接に相関するシステムを用いることも可能である。

溶出測定のための様々な方法および装置は当該分野においては周知であり、説明されている。

米国食品医薬品局（ＵＳ ＦＤＡ）はインビトロ試験において、より望ましいかまたは望ましさが低い相関性の異なるレベルの相対的な値に関するガイドラインを発布した（工業用ガイダンス、徐放型経口剤形：インビトロ／インビボ相関性の応用、１９９７年９月）。「レベルＡ」相関性はインビトロデータから、インビボ時間経過全体を予測するものである。「レベルＢ」相関性は、統計学的モーメント分析を用いるものである。平均溶出時間を、平均滞留時間または平均インビボ溶出時間のいずれかと比較する。「レベルＣ」相関性は、溶出パラメータと薬物動力学的パラメータの間に一点関係を確立する。

レベルＢおよびレベルＣ相関性は、血漿濃度−時間曲線の完全な形状を反映せず、この血漿濃度−時間曲線は、活性物質が患者の体を通りぬけるのに必要な時間にわたる１種以上の活性物質の濃度の変化をグラフで表すものである。よって、レベルＡ相関性が最も有益であると考えられ、かつ可能な限りＵＳＦＤＡによって推奨されている。高水準の相関性、例えば、レベルＡ相関性を有することは、新たな処方に必要なインビボ試験の量を低減させることができ、よって実施者にとって非常に価値がある場合がある。

従来開発されてきた多くのフロースルー溶出試験システムにおいては、１つの試験あたり１つだけのセルが使用されてきた。市販の複数セルシステムが存在するが、各セルがその他のものから独立し、よってこの複数セルシステムが単一セルシステムの複数として機能するように、このシステムにおいてセルは並列に配置される。さらに、このようなシステムは、環境と開放連通しているセルを使用していた。言い換えれば、従前の溶出試験システムにおいて使用された１以上のセルは蓋もしくは覆いを有しておらず、よって、使用者によって意図されるか否かにかかわらず、流体はチャンバーと周囲環境との間で自由にやりとりされることができた。

米国薬局方（ＵＳＰ）は米国で製造もしくは販売される処方薬および市販薬および他のヘルスケア製品についての非政府系で公的な公共の基準設定機関である。ＵＳＰは食品成分および栄養補助食品についての広く認識されている基準、例えば、そのような製品の品質、純度、強度および一貫性についての基準も設定する。ＵＳＰ（ＵＳＰ２４、１９４１〜１９５１ページ）は、溶解試験を行うための異なる７セットの装置を記載する。セクション＜７１１＞の装置１および２（１９４１〜１９４２ページ）は本質的には適当な撹拌装置を備え、その中に一定体積の溶出媒体が入れられ、処方が試験される容器である。媒体のサンプルを様々な時点で抜き取り、溶出速度を測定するために溶出した活性物質について分析する。セクション＜７２４＞（１９４４〜１９５１ページ）は徐放型、遅延放出型、および経皮投与システムの溶出を試験するために設計された様々な装置を記載する。装置３（徐放型）は往復シリンダーを使用し、装置４（徐放型）はフロースルーセル（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｅｌｌ）を使用し、装置５（経皮）はディスク上のパドルを利用し、装置６（経皮）はシリンダーデザインを使用し、並びに装置７（経皮）は往復ホルダーを使用する。装置１、２、３、５、６および７は一定体積の溶出媒体を使用する。装置４は溶出媒体の連続フローを使用する。すべての場合において、使用される溶出媒体の体積は、試験物質を完全に溶解させるために十分であり、シンクコンディション（ｓｉｎｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と呼ばれることが多い。

多くの活性物質および剤形に関して、ＵＳＰ溶出試験を支持する原則は制限的である。これらの制限は、放出媒体中にすでに溶出した活性物質の量に溶出速度が依存するような活性物質に関して当てはまる。これらとしては、活性物質とイオン交換樹脂との複合体、および難溶性活性物質が挙げられるが、これらに限定されない。イオン交換樹脂と活性物質とのいくつかの組み合わせにより、一定体積条件下で平衡状態が形成され、薬剤の一部は無限時間、かつシンク条件下でさえ樹脂上に留まる。このためにＵＳＰ２４に記載されているものと類似の試験方法を用いる場合に溶出が不完全になるであろう。活性物質は胃腸系中に溶出した場合に、胃腸系の壁を通して体内に吸収される。この結果、溶液中の活性物質の濃度が減少する。前記のように活性物質がポリマー複合体と平衡状態にある場合には、この濃度の減少は、より多くの活性物質が放出されるように平衡を移動させるであろう。身体による吸収が続くので、ポリマー複合体からの薬剤の放出は本質的に完了するであろう。従って、前記のような不完全な放出を示すインビトロ試験はインビボで経験される実際の放出を予測するものでないことは明らかである。同様の欠陥は、シンクコンディションがインビボで起こらない場合に難溶性物質に関して起こるであろう。濃度は飽和に達し、その結果、溶出速度は身体による活性物質の吸収速度に依存するであろう。一定体積の制限はフロースルー装置に適用されない（ＵＳＰ２４に記載の装置４）。この場合において、試験物質は常に新たな溶出媒体にさらされ、そこでは活性物質の濃度は常に０である。これにより平衡の制約は排除され、従ってかかる活性物質の完全な溶出が許容されるが、それは依然として、活性物質の濃度が開始時でのみ０である実際の生理学的条件を正確にシミュレートしていない。平衡または限定された溶解度により制御された処方に関して、ＵＳＰ法では、データのさらなる数学的処理をしないで良好なＩＶＩＶＣを得ることは期待できないことは当業者には明らかである。

現在の技術において、レベルＡのＩＶＩＶＣは、概して、インビトロデータを、予想される血漿濃度曲線または体内の薬剤の全時間経過（すなわち、活性物質が体を通過するのに必要とされる合計時間）を反映する類似の薬物動力学的データに変換する数学的手段の使用により得られる。これは現在、管理当局に許容されるが、完全に満足できるものではない。数学的モデルの値は、インビボのデータと適合させるために該モデルを調節するために用いられる独立変数の数と関連することが多く、ガイドラインとして、ＵＳＦＤＡは３以下の独立変数を推奨する。

胃腸系における溶出速度に影響を及ぼす条件は体の胃腸系における活性物質の位置と共に変化することが知られている。インビトロ試験におけるこれら局所的変動をシミュレートすることが試みられてきた。胃と上部ＧＩとの間の非常に大きなｐＨ変化に１つの主たる焦点があてられてきた。この変化はいくつかの活性物質の溶解度に非常に重大な影響を及ぼすほど十分大きい。例えば、ジクロフェナクナトリウムは胃の低ｐＨで本質的に不溶性であるが、上部ＧＩの中性に近い条件では可溶性である。現在の技術においては、このｐＨの変化は二つの方法で対処される。第一は、溶出試験において用いられる流体を変化させること、例えば、胃液からはじめて、次いで試験装置を空にして、そして試験装置を腸液で満たすことである。第二は、試験を行いつつ、より高いｐＨの溶液の添加により、試験装置内の流体のｐＨを徐々に変化させることである。これらの方法のどちらも、すべての処方は同時にｐＨ変化を受けるのに対して、インビボではｐＨ変化は胃を空にすることにより制御され、これは崩壊した処方をゆっくりと移送し、処方のいろいろな部分が異なる時点でｐＨ変化を受けるようにするので、これらの方法のいずれもインビボのｐＨ変化を適切にシミュレートするものではない。米国特許第５，８０７，１１５号において、Ｈｕはすでに崩壊した固体サンプルを移動させることは困難であると述べている。Ｈｕはこの結論を用いて前記のｐＨのゆっくりした変化を正当化している。

ＵＳＰ一定体積およびフロースルー法に関連する問題を解決するために用いられてきた方法は、セルもしくはチャンバーの内容物が撹拌されているか、または排出液の一部がセルもしくはチャンバーにリサイクルされるかのいずれかの連続フローセルもしくはチャンバーであった。これは平衡効果がシミュレートされ評価されるのを可能にする。

インビトロとインビボの溶出データを関連づける従来の技術は、概して、塩、酵素、媒体のイオン強度およびｐＨ、ならびに温度との相互作用としてのこのような要因に限定されていた。溶出および吸収のインビトロおよびインビボの値の間の不一致はすでに、例えば腸加重関数を適用することによるような既存の数学モデルに加えられる関数を使用するデータの変換によって修正されているが、この変換は生理学的解釈を考慮することができない。

より最新の剤形、特に、活性化合物の徐放をもたらす配合物についての剤形の開発に伴って、より良好な予測モデルが必要となる。よって、従前にはこれらパラメータが別々に考慮されていた、医薬処方のインビトロ溶出並びにこのような処方からの活性化合物の吸収の統合評価についての必要性が存在していた。溶出中の溶出した活性物質の存在および人体による活性物質の吸収を考慮するインビトロ溶出試験についての必要性も存在していた。インビトロデータを変換する数学的モデルについての必要性がないレベルＡ ＩＶＩＶＣを示すことができるインビトロ溶出試験も必要とされた。最終的に、各剤形について異なる試験条件を必要としない、他の剤形のためのレベルＡ ＩＶＩＶＣを生じさせるであろう、同じ活性成分の異なる剤形で使用されることができるインビトロ試験が必要とされた。

上記欠点に取り組むために、米国特許第６，７９９，１２３号、並びに米国特許出願公開第２００７／００９２４０４および２００７／０１６０４９７号に記載されるような、直列に配列された少なくとも２つのセルを有する溶出試験装置が開発された。これら特許文献に記載された溶出試験システムは互いに非常に類似している。これら全ては、直列に配列された少なくとも第１の連続フローセルおよび第２の連続フローセルを有する。それぞれのセルは媒体が通る内部チャンバーを有し、その媒体は様々な体液、例えば、胃液および腸液をシミュレートする。それぞれのセルは、外部の周囲環境からチャンバーを隔離する密閉蓋も有し、これはインビボの体内で起こる消化および吸収プロセスのより正確な模倣を可能にすると考えられる。媒体（体液を模倣する）はポンプを使用することにより１以上のリザーバーから各セルのチャンバーに提供される。各密閉蓋に提供されるサンプル添加ポートは使用者が、１以上の活性物質を有する剤形をチャンバー内に入れ媒体と接触させるのを可能にする。１以上のセルは、望まれる場合に、媒体およびいくつかの溶解していない固体が特定のセルのチャンバーから次の下流のセルのチャンバーに移動するのを可能にするディップチューブおよびティーアセンブリを有することができる。セルのそれぞれは、チャンバーの内部での活性物質の媒体への溶出を容易にする攪拌装置を典型的に備える。媒体および他の物質をチャンバーに向かわせるための、並びに溶出試験システムの連続操作中のすなわち、チャンバーを開ける必要なしでの分析のためのサンプルの取り出しのための、様々な他の入口、出口、およびポートも提供される。チャンバー内の媒体の温度を制御するために、加熱および断熱装置も提供される。活性成分の存在を試験するために、並びに、各チャンバー内の媒体の温度およびｐＨを測定するために様々な分析装置が提供される。

医薬剤形は様々な手動の手段によって、例えば、これに限定されないが覆いの取り外し、剤形をチャンバー内に落下させること、並びに覆い再配置によりセル内に導入されうる。上述のように、米国特許第６，７９９，１２３号に記載される装置は、剤形がサンプル添加ポートを通して添加されるのを可能にし、サンプル添加ポートはストッパーで密閉されており、ストッパーが取り外されると同時に剤形が落とされ、次いでストッパーが再配置される。剤形をセルに提供するこれら手動の方法の双方は、ポンプを一時的に停止させること、剤形が添加される際にチャンバーを周囲環境に曝露させること、および次いでチャンバーが再密閉された後にポンプを再始動させることを必要とする。

活性物質は、それが溶出されることをまず必要とする体の組織および血液に吸収されるまでは、医薬的な利点を提供することができない。ヒト胃腸系における活性物質のインビボ溶出および吸収は、概して次のように進むと理解される。より技術的に胃腸系の口腔領域と称される口の中で活性物質の溶出は始まることができるか、始まらなくてもよい。活性物質の少なくとも一部分が口腔領域で溶出する場合には、溶出した活性物質の少なくとも一部分は口腔領域に近い組織および血液に吸収されやすい。口腔領域を過ぎると、活性物質は周囲環境に曝露されず、胃腸系の各部分の内部条件にのみ曝露される。インビボでは、いくぶんかの溶出した活性物質、並びにほとんどの残りの固体の溶出していない活性物質も、胃領域に近接する組織および血管によるさらなる溶出および吸収のために、胃もしくは胃領域に向けられる。そこから、溶出した活性物質の幾分かも、何らかの残存する固体の溶出していない活性物質も、胃領域から小腸および大腸、すなわちより一般的には腸領域に向かわせられ、そこでは固体の溶出していない活性物質はさらに溶出され、うまくいけば、腸液中に依然として存在する溶出した活性物質のほとんどは、より技術的には概して循環領域とも称される血液の流れに吸収される。しかし、存在する場合には、腸に残存する固体の溶出していない粒子は循環領域に取り込まれず、それらは下流の残りの腸区域へ向かわせられ、排出物として体から出される。

インビボでの胃腸系を通る活性物質の上記進行に基づいて、口腔および胃領域（インビトロ）における条件を模倣するために使用される様々なセルおよびチャンバーは、特定のサイズまでの溶出していない固体が、液体媒体および溶出した活性物質と共に、胃および腸領域をそれぞれ模倣するチャンバーに向かうことができなければならない。しかし、腸領域を模倣する単一もしくは複数のチャンバーは、媒体および溶出した活性物質を循環領域を模倣する単一もしくは複数のチャンバーに送ると同時に、固体の未溶出粒子を保持することができなければならない。腸チャンバーについてのこれらの要件は、米国特許第６，７９９，１２３号に説明されるように、下流の循環チャンバーに向かうチャンバーの出口にフィルターを使用することにより達成される。

米国特許出願公開第２００７／００９２４０４号および第２００７／０１６０４９７号においては、米国特許第６，７９９，１２３号に記載されるのと同様の改良された連続フロー溶出試験装置が、それを使用する方法と共に開示されている。特に、米国特許出願公開第２００７／００９２４０４号は、溶出していない固体をフィルター上に集める場合にフィルターの歪みを妨げるためにチャンバーの底（内部底面）とフィルターとの間に配置された第２のセルのチャンバー内のフィルターサポートを使用することを記載する。

一方、米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号は、複数のフロースルーセル溶出試験システムの連続操作中に、媒体のフローを停止させ、または周囲環境へチャンバーの内容物を曝露させる必要なしに、セルの蓋のサンプル添加ポートと共に、サンプルセル内のチャンバーへの剤形の添加および除去を可能にするように機能するサンプルホルダー装置を開示する。より具体的には、サンプルホルダーはサンプル添加ポートでセルの蓋に取り外し可能に固定された塔を含む。プランジャーはそのタワーの内部領域内で、「上昇」位置と「伸長」位置との間でスライド可能である。剤形を保持するためのバスケットがプランジャーの遠位端に取り付けられ、プランジャーの上記スライド運動でチャンバーの中および外に動かされる。このバスケットは、剤形からの活性物質の溶出のために、チャンバー内の媒体が剤形を通って流れ、かつ剤形と接触するのを可能にするワイヤーまたはメッシュから造られる。

米国特許第６，７９９，１２３号明細書 米国特許出願公開第２００７／００９２４０４号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号明細書

操作において、米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号に記載されるように、セルへの媒体のフローを開始する前に、剤形がサンプルホルダー装置のバスケット内に配置され、プランジャーが「上昇」位置にスライドされ（すなわち、バスケットがセルのチャンバーの上方で外側に保持され）、サンプルホルダーの塔が蓋に取り外し可能に固定される。媒体がチャンバーに供給され、システムが平衡に到達した（すなわち、各ポンプからの流速、各チャンバー内の媒体体積およびｐＨが所望の範囲内になった）後で、プランジャーはその「伸長」位置に動かされることができ、媒体のフローを停止させるかまたは周囲環境へチャンバーを曝露する必要なしに、剤形をチャンバー内の媒体と接触するように配置することができる。バスケットおよび剤形は、フロースルーシステムの連続操作中に媒体の外に持ち上げられうることさえ可能である。しかし、媒体のフローを停止させ、チャンバーおよびその内容物を周囲環境に曝露させることなしに、サンプルホルダーは蓋から取り外されることができず、それ故に、第２の剤形は試験のために添加されることができないばかりか、このシステムにおいて検査もしくは別のセルへの挿入のためにセル全体から元の剤形が取り出されることもできない。この配置は、従来の溶出技術に対する改良ではあるが、依然として実施においていくつかの制限が存在している。

本発明は、剤形が媒体と接触させられ、媒体が活性物質の濃度について分析される、連続フロー溶出試験装置および方法で使用するための溶出試験セルを提供する。溶出試験セルは（Ａ）媒体および剤形をその中に保持するためのチャンバー、少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口を有する容器であって、媒体および溶出した物質の移動のために前記少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口のそれぞれが前記チャンバーと流体連通している容器；（Ｂ）チャンバーを密閉し、かつチャンバーと周囲環境との間の制御されていない流体連通を妨げるために容器に取り付けられた密閉蓋；（Ｃ）剤形ホルダー；並びに（Ｄ）媒体、剤形および溶出した物質を前記チャンバー内で混合するための混合装置を含む。
前記蓋は、剤形がそれを通ってチャンバーへ向かうための開口、および開口に近接して蓋に密閉的に固定されるスライドバルブを含む。スライドバルブアセンブリ自体は開放位置と閉鎖位置との間で移動可能な平坦な部材を含む。開放位置においては、流体および物質は開口を通ってチャンバーへ向かうことが可能になり、閉鎖位置においては、流体および物質が開口を通るのが妨げられる。スライドバルブアセンブリは平坦な部材と連絡するアクチュエーターであって、前記溶出試験セルの操作中にその開放位置と閉鎖位置との間で平坦な部材を動かすために外部アクセス可能であるアクチュエーターも含む。
さらに、剤形ホルダーはコンパートメントを有しており、かつ取り外し可能でかつ密閉的に前記スライドバルブアセンブリに取り付けられている。スライドバルブアセンブリの平坦な部材がその開放位置にある場合には、コンパートメントは開口およびチャンバーと流体連通しており、剤形はコンパートメントから蓋の開口を通って、チャンバーに向かうことが可能にされる。

ある実施形態においては、スライドバルブアセンブリの平坦な部材はそれを通る開口を有し、その開口は、平坦な部材がその開放位置にある場合に前記剤形が開口を通過することが可能にされるように蓋の開口に整列するようなサイズおよび形状にされている。平坦な部材は、平坦な部材がその閉鎖位置にある場合に、蓋の開口との流体連通を密閉的に遮断する固体部分も有する。
スライドバルブは、蓋の開口と整列するネジ山付き環状スリーブをさらに含むことができる。別の実施形態においては、剤形ホルダーはその下で剤形を受け取るサイズおよび形状の中空キャップを含むことができ、その中空キャップは環状ネジ山付き内部表面を有し、その内部表面は、取り外し可能かつ密閉的に中空キャップをスライドバルブアセンブリに取り付けるようにスライドバルブアセンブリの環状ネジ山付きスリーブと協同している。

さらに別の実施形態においては、剤形ホルダーは（Ａ）サンプルホルダー装置を前記スライドバルブアセンブリに取り外し可能かつ密閉的に取り付けるようにスライドバルブアセンブリのネジ山付きスリーブと協同する内部環状ネジ山付き表面および内部円筒通路を有する中空塔部分；（Ｂ）塔の円筒通路に配置されたプランジャーであって、上昇位置と伸長位置との間でスライド可能なプランジャー；および（Ｃ）剤形を保持するためのプランジャーの遠位端に取り付けられたバスケットを含む。このサンプルホルダー装置のプランジャーがその上昇位置にある場合にはバスケットはチャンバーの外側にあり、プランジャーがその伸長位置にある場合にはバスケットはチャンバー内にあり、かつその中で媒体と接触している。

本発明は、本発明の溶出試験セルに従う１以上のセルを含む溶出試験装置も提供する。
ある実施形態においては、溶出試験装置は第１のチャンバーを有し、本発明の溶出試験セルに従う第１の溶出試験セルを含み、かつこの第１の溶出試験セルは第２のチャンバーを有し、本発明の溶出試験セルに従う少なくとも第２の溶出試験セルに直列に接続されている。この実施形態においては、第１の溶出試験セルは固体試験サンプルを第２の溶出試験セルに移送することができ、第２の溶出試験セルは固体試験サンプルを保持することができる。溶出試験装置はチャンバーからの流出物を分析するためのプロセッサーを有することができる。溶出試験装置は、１種以上の媒体を第１のチャンバーおよび第２のチャンバーにそれぞれ連続的に供給するために、第１のリザーバーおよび少なくとも第２のリザーバーをさらに含むことができる。各チャンバーは、固体試験サンプルと媒体とを一緒に混合するための攪拌装置をさらに有する。第２のチャンバーは第２のチャンバーの底を覆うフィルター膜を有する。

図１は本発明に従った溶出試験セルの正面斜視図である。 図２はこれに取り付けられるスライドバルブアセンブリを備えた密閉蓋の背面斜視図である。 図３は図２の密閉蓋およびスライドバルブアセンブリの上面図である。 図４Ａは図２および３の密閉蓋およびスライドバルブアセンブリの正面図である。 図４Ｂは図２および３の密閉蓋およびスライドバルブアセンブリの背面図である。 図４Ｃは図２および３の密閉蓋およびスライドバルブアセンブリの右側面図であり、左側面図は図４Ｃの鏡像である。 図５は図２の密閉蓋およびスライドバルブアセンブリの底面図であり、スライドバルブアセンブリにおける平坦な部材の開放位置および閉鎖位置を示す。 図６は図２の密閉蓋およびスライドバルブアセンブリの分解斜視図である。 図７Ａは上昇位置でのプランジャーおよびバスケットを有する剤形ホルダーの一実施形態および容器の単純化された概略左側面図である（スライドバルブアセンブリは省略）。 図７Ｂは伸長位置でのプランジャーおよびバスケットを有する剤形ホルダーの一実施形態および容器の単純化された概略左側面図である（スライドバルブアセンブリは省略）。 図８は本発明に従った少なくとも１つの溶出試験セルを含む溶出試験装置の概略図である。

本発明のより完全な理解は以下で論じられる実施形態からおよび添付の図面を参照して得られるであろう。図面における同様の参照番号は同様の特徴を示す。

本発明は連続フロー溶出試験装置、並びに装置の連続操作中での、すなわち、チャンバーを通る媒体のフローを妨げる必要なしに、かつチャンバーおよびその内容物を周囲環境に曝露することなしに、周囲環境と前記装置の１以上のチャンバーとの間の剤形の移動を可能にする試験のための方法を提供する。装置の連続操作中に装置の１以上のチャンバーと周囲環境との間で剤形を移動させる能力は、より良好でより正確な試験結果を提供する一方で、同時に試験装置の連続操作中の広範囲の試験条件、例えば、これに限定されないが、剤形の回復、置換、手動移送および補給を可能にする。さらに、以前に開発された溶出試験装置の性能利点、例えば、限定されないが、必要とされる程度のサンプル崩壊、固体移送、溶出、流体のｐＨ／組成変化、吸収、およびクリアランスを達成すること、並びに数学的モデルを使用することなく同じ薬剤の異なる剤形にわたって正確な予測性の優れたレベルＡ ＩＶＩＶＣを提供することが維持される。

本明細書において、以下の用語は以下の意味を有する：
用語「媒体」もしくは「放出媒体」は、本明細書において使用される場合、剤形および／または活性物質が放出され、溶出される液体媒体を意味する。放出媒体の例には、限定されないが、水、模擬口腔液（模擬唾液など）、模擬胃液、模擬腸液、模擬循環液、またはこれらの液体の真正生理学的バージョン、生理学的液体の他の合成アナログ、ミルクベースの液体、食事をした状態および絶食状態の生理学的液体を表す液体、並びに様々な緩衝液が挙げられる。

本明細書において使用される場合、「滞留時間」なる用語は、連続フローシステムに適用される周知の工学概念であり、容器中の液体の体積を、液体の体積が一定なままであるように容器に流入または容器から流出する流速で数学的に割ることにより計算される。例えば、１０ｍｌの液体を含む容器の流入および流出の流速が５ｍｌ／分であると、滞留時間は２分である。よって、滞留時間は、目的の材料もしくは物質が使用される装置の内部領域内に存在する条件（温度、圧力、ｐＨなど）に曝される際の時間の測定を提供する。そのようなシステムにおける分子、原子、イオンなどの時間分布は工学分野において充分に理解されており、多くの化学工学テキスト、例えば、ケミカルエンジニアリングカイネティックス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ）第二版、チャプター５、マグローヒルブックカンパニー１９７０年に記載されている。

本明細書において使用される場合、「レジネート」なる用語は、イオン交換樹脂とイオン化可能な有機化合物との間に複合体を形成することにより得られる生成物を意味する。

本明細書において使用される場合、「剤形」、「サンプル」、「組成物」、「薬剤」、「化合物」または「物質」なる用語は、１種以上の活性物質を運び放出する化学物質、物質、組成物、ブレンド、または物質もしくは成分の混合物を意味する。剤形、サンプル、組成物、薬剤、化合物もしくは物質は、限定されないが、例えば、錠剤、粉体、丸薬、シロップ、急速溶解錠剤、硬質カプセル、軟質カプセル、ゲルタブ、および徐放錠剤もしくはカプセルの形態でありうる。さらに、用語「特性」、「パラメータ」、および「明細」なる用語は、本明細書において交換可能に用いられることができ、論述中の組成物もしくは剤形のある性質、成分、量、質などを言及することが意図される。

本明細書において使用される場合、「口腔チャンバー」なる用語は、以下でさらに説明されるような、剤形の経口摂取および初期消化の際の、患者の口および上部消化管のインビボ条件をシミュレートするように設計され操作される本発明のフロースルー溶出システムのチャンバーをいう。

本明細書において使用される場合、「胃チャンバー（ｇａｓｔｒｉｃ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、以下でさらに説明されるような、剤形の消化の際の患者の胃のインビボ条件をシミュレートするように設計され操作される本発明のフロースルー溶出システムのチャンバーをいう。

本明細書において使用される場合、「腸チャンバー（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、以下でさらに説明されるような、剤形の継続した消化および吸収の際の患者の腸のインビボ条件をシミュレートするように設計され操作される本発明のフロースルー溶出システムのチャンバーをいう。

本明細書において使用される場合、「循環チャンバー（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、以下でさらに説明されるような、剤形の成分のさらなる吸収および送達の際の患者の血液および他の循環液体のインビボ条件をシミュレートするように設計され操作される本発明のフロースルー溶出システムのチャンバーをいう。

本明細書において使用される場合、「放出プロファイル」および「溶出プロファイル」なる用語は、試験される物質の経時的な濃度の変化を意味する。

ここで、図面を参照すると、図１は本発明に従う溶出試験セル１０の正面斜視図を示す。より具体的には、溶出試験セル１０は、その中に媒体および剤形（示されていない）を保持するためのチャンバー１４を有する容器１２を含む。この容器１２は少なくとも１つの入口１６（図１には示されていないが、図２および３に認められる）および少なくとも１つの出口１７も有し、そのそれぞれは、媒体および溶出した物質をチャンバー１４に入れ、チャンバー１４から出すために、チャンバー１４と流体連通している。媒体、剤形および溶出した物質をチャンバー１４内で混合するために、プロペラ１５のような混合装置（図１においては示されていないが、図７Ａ、７Ｂおよび８には認められる）も溶出試験セル１０内に含まれる。

図１をさらに参照すると、密閉蓋１８が容器１２に取り付けられてチャンバー１４を密閉し、チャンバー１４と周囲環境との間の制御されていない流体連通を妨げる。本明細書において使用される場合、「周囲環境」は、媒体および他の物質が通って流れ、閉鎖システムを形成する溶出試験装置の内部領域および空間に対しての、溶出試験装置の周りの外側の環境を単純に意味するために使用される。図５および６により明確に示されるように、蓋１８は、そこを通ってチャンバー１４に向かう剤形（示されていない）の移動のための開口２０（図１には示されていない）を有し、一方、スライドバルブアセンブリ２２は、開口２０の近傍に蓋１８に密閉的に固定されており、剤形並びにチャンバー１４を出入りする他の流体および物質の移動の制御をもたらす。

図２〜６は密閉蓋１８およびスライドバルブアセンブリ２２の様々な図を提供し、以下でさらに詳細に説明されるように、その様々な特徴および操作の理解を容易にする。特に、図２は蓋１８およびスライドバルブ２２の背面斜視図を示し、一方、図３、４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび５は様々な平面図、すなわち、上面図、正面図、背面図、右側面図、および底面図をそれぞれ提供する。蓋１８およびスライドバルブ２２の左側面図は図４Ｃに示される右側面図の鏡像である。最後に、図６は蓋１８およびスライドバルブ２２の分解斜視図を示し、本発明の１つの特定の実施形態に関するさらなる詳細を提供する。ここで、図２〜６を参照すると、スライドバルブアセンブリ２２は平坦な部材２４を含み（図２、３、５および６を参照）、この平坦な部材は一対のプレート２６、２８の間に回転可能に保持され、それぞれのプレートは後に説明される目的のために、そこを通る開口３０、３２（図６を参照）を有する。平坦な部材２２は開放位置と閉鎖位置との間で移動可能である。図２、３、４Ｃ、５および６に認められうるように、スライドバルブアセンブリ２２は、溶出試験セル１０の連続操作中にその開放位置および閉鎖位置間での平坦な部材２４の手動での動きのために（蓋１８またはスライドバルブアセンブリ２２の接続を外すことなく、チャンバー１４およびその内容物を露出させることなく）、平坦な部材２４と連絡した外部アクセス可能なアクチュエーター３４も含むことができる。例えば、図５および６に示されるように、アクチュエーター３４は単に、平坦な部材２４からプレート２６、２８を超えて外側に伸びる、エクステンションまたはタブ３４であることができる。

さらに、スライドバルブアセンブリ２２は外側ねじ山３８、および以下で明らかにされる目的のためにそこを通る軸通路４０を備えた環状スリーブ３６を含むことができる（図２および６を参照）。図に示されるように、環状スリーブ３６は、プレート２６の開口３０を取り囲むように、スライドバルブアセンブリ２２のプレート２６の１つに固定され、またはプレートの１つから伸びているべきである。

図６に最も明確に認められるように、一実施形態においては、プレート２６、２８および蓋１８の開口３０、３２、２０、並びに環状スリーブ３６の軸通路４０は互いに整列させられ、プレート間に回転可能に配置される平坦な部材２２を伴って蓋１８およびバルブアセンブリ２２を完全に通る通路を形成するように、スライドバルブアセンブリ２２の上記部品はボルトおよびネジによって互いにおよび蓋１８に対して配置され固定される。

図５および６において最も明確に示される実施形態において、平坦な部材２２はそこを通る開口４２を有し、この開口は、平坦な部材２４がその開放位置にある場合には（図５の開口を参照）、それぞれ環状スリーブ３６、対になったプレート２６、２８並びに蓋１８の開口３０、３２、２０と軸通路４０とによって形成される通路に沿って整列するようなサイズにされ、形にされる。平坦な部材２４は固体部分４４を有し、この固体部分は平坦な部材２４がその閉鎖位置にある場合に（図５の閉鎖、全体的に点線を参照）、蓋１８の開口２０を遮断し、その際に周囲環境とチャンバー２４との間の流体連通が妨げられる。図２、３および６は閉鎖位置での平坦な部材２４およびアクチュエーター３４も示し、閉鎖位置によって平坦な部材２４の固体部分４４は通路を遮断する。

よって、平坦な部材２４が上述のようにその開放位置（開放、図５）にある場合には、剤形、流体および物質（示されていない）は整列する開口３０、４２、３２、２０によって形成されるチャンバー１４への通路を通るのを可能にされる。あるいは、平坦な部材２４がその閉鎖位置（閉鎖、図５）にある場合には、剤形、流体および物質がプレート２８および蓋１８の開口３２、２０をそれぞれ通るのが妨げられる。

当業者によって理解されるであろうように、スライドバルブアセンブリ２２は上述のものに加えて、バルブアセンブリ２２および試験セル１０の機能および効率を向上させる他の特徴を有することができる。例えば、バルブアセンブリ２２のプレート２６、２８、並びに蓋１８を通る様々な孔およびネジ山付き開口が存在することができ、これらは互いに整列して、これらの部品が一緒に蓋１８に対してねじ山、ナットおよびボルトを用いて固定されるのを可能にする（図６、例えば、プレート２６、２８における開口ｃ、ｃ’、並びにねじＢを参照）。添付の図面に示される実施形態においては、平坦な部材２４は開放位置と閉鎖位置との間で回転移動可能であり、よって整列する孔ｄ、ｄ’’、ｄ’は、そこを通るボルトＤを受け入れるように、それぞれ、プレート２６、２８並びに平坦な部材２４のそれぞれに提供され、このボルトは平坦な部材２４の動きのための旋回軸点である。また、図６および図５に示される底面図においては、整列する孔ａ’、ｂ’は、スライドバルブアセンブリ２２を蓋１８に固定するためのねじの挿入のために、蓋１８、および蓋１８に隣接したスライドバルブアセンブリ２２のプレート２８に提供される。

さらに、一方のプレート２８は図６に示されるように高くなった端部４６を有することができ、一緒に密閉固定される場合に平坦な部材２４がプレート２６、２８間に適合するための空間を提供する。プレート間での平坦な部材２４のスライド運動を依然として可能にしつつ、プレート２６、２８の開口３０、３２の周りの流体封止を作り出すために、各プレート２６、２８はゴムガスケットを受け入れる開口の周りの環状凹部を有することができる。例えば、図６においては、一方のプレート２８は開口３２およびガスケット４８の周りに環状凹部４６を有することを示している。ガスケット４８は凹部４６内にぴったりと適合し、そこからわずかに突出して、平坦な部材２４の表面に接触し、プレート２８および平坦な部材２４の整列する開口３２、４２周りの流体封止をもたらす。他方のプレート２６の開口３０を取り囲む鏡像凹部およびガスケット配置が存在することができるが、これは図６では見えない。

蓋１８は開口（図１では見えない）と、および入口１６（図２、３等を参照）を形成するために開口に接続された装置５０を有することができ、この入口は蓋１８が容器１２に密閉固定される場合にチャンバー１４と流体連通している。チューブ、ホース、導管などは、溶出試験セル１０の運転中に入口１６を通してチャンバー１４に流体を提供するように、装置５０に密閉固定されることができる。図１、７Ａ、７Ｂおよび８を簡潔に参照すると、本発明の溶出試験セル１０は剤形ホルダー５２をさらに含み、このホルダーは剤形（示されていない）をその中に受け取るためのコンパートメント５３を有する。剤形ホルダー５２はスライドバルブアセンブリ２２に密閉的でかつ取り外し可能に取り付けられるべきである。例えば、限定されないが、剤形ホルダー５２は、以下にさらに詳細に説明されるように、スライドバルブアセンブリ２２のねじ山付き環状スリーブ３６と協同する環状ねじ山付き部分を有することができる。スライドバルブアセンブリ２２の平坦な部材２４がその開放位置にある場合には、剤形ホルダー５２のコンパートメント５３は上記通路（軸通路４０、並びに環状スリーブ３６、対になったプレート２６、２８および蓋１８の開口３０、３２、２０によって形成される）を通ってチャンバー１４と流体連通しているであろうし、その際剤形（示されていない）が剤形ホルダー５２のコンパートメント５３から蓋１８の開口２０を通ってチャンバー１４に向かうのを可能にされる。

一実施形態においては、例えば、限定されないが、剤形ホルダー５２は、例えば、先に簡潔に説明され、米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号に詳細に説明されるようなプランジャーおよびバスケットアセンブリ５４であることができる。より具体的には、図７Ａおよび７Ｂを参照すると、プランジャーおよびバスケットアセンブリ５４は中空塔部分５６を含み、この中空塔部分は内部円筒通路５８を備え、内部円筒通路は内部環状ねじ山面（示されていない）を有し、上記コンパートメント５３を提供する。内部環状ねじ山面（示されていない）はスライドバルブアセンブリ２２のねじ山付きスリーブ３６と協同して、プランジャーおよびバスケットアセンブリ５４をスライドバルブアセンブリ２２に密閉的で取り外し可能に取り付ける（図１参照）。

プランジャーおよびバスケットアセンブリ５４は塔５６の円筒通路５８内に配置されたプランジャー６０をさらに含み、上昇位置と伸長位置（それぞれ図７Ａおよび７Ｂを参照）との間をスライド可能である。バスケット６２は剤形（示されていない）を保持するためにプランジャー６０の末端に取り付けられる。プランジャー６０がその上昇位置（図７Ａ）にある場合には、バスケット６２はコンパートメント５３内でチャンバー１４の外側に位置し、よってチャンバー１４内の媒体（示されていない）と接触していない。あるいは、プランジャー６０がその伸長位置（図７Ｂ）にある場合には、プランジャーはコンパートメント５３を通って伸びて、バスケット６２はチャンバー１４内に位置し、これは剤形（示されていない）をチャンバー１４内の媒体（示されていない）と接触するように配置する。

別の実施形態においては、図示されていないが、剤形ホルダーはコンパートメント内でその下で剤形を受け取るようなサイズおよび形にされ、かつ環状ねじ山付き内部表面を有する中空キャップであることができ、この環状ねじ山付き内部表面は、中空キャップをスライドバルブアセンブリ２２に取り外し可能かつ密閉的に取り付けるためにスライドバルブアセンブリ２２の環状ねじ山付きスリーブ３６と協同する。

図８は上述のような本発明に従った少なくとも１つの溶出試験セルを含む溶出試験装置の一実施形態の概略図を提供する。図８に示され、以下で詳細に説明される溶出試験装置は米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号に記載されるものに類似するが、上述のようなスライドバルブアセンブリを含む本発明の溶出試験セルは米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号に記載された具体的な種類の溶出試験装置での使用に限定されないことが理解されるべきである。むしろ、当業者が容易に認識するであろうように、本発明の溶出試験セルは様々な剤形を伴うか伴わないかにかかわらず、医薬活性物質の溶出および吸収を試験するのに使用されるあらゆる溶出試験装置で有用であり得る。

図８に戻って参照すると、リザーバー１７０、ポンプ１７２および本発明の溶出試験セルを含む第１のセル１１０が、リザーバー１７０の液体内容物（媒体、示されていない）の少なくとも一部分がポンプ１７２を介して第１のセル１１０に移送されるように接続されている。セル１１０には、密閉蓋１１８、濾過膜１７４、攪拌装置１１５、入口１１６、ろ過された液体の除去を可能にするように配置された出口１１７が備え付けられている。第１のセル１１０は剤形ホルダー１５２、ディップチューブおよびティーアセンブリ１７６をさらに含む。剤形ホルダー１５２は第１のセル１１０の蓋１１８に固定される。濾液がＵＶアナライザー１７８を通るようにポンプ移送され、第１のセル１１０の入口１１６に戻されるように、出口１１７はフロースルーＵＶアナライザー１７８およびポンプ１８０に接続されている。ディップチューブおよびティーアセンブリ１７６の分岐の１つは、第１のセル１１０から液体および小さな粒子サイズの固体を除去するのを可能にするディップチューブを含む。ディップチューブおよびティーアセンブリ１７６の第２の分岐はポンプ１８２の出口に接続される。ディップチューブおよびティーアセンブリ１７６の第３の分岐は第２のセル１８４の入口１８８に接続される。

リザーバー１８８からの液体媒体がディップチューブおよびティーアセンブリ１７６の第２の分岐に供給されるように、リザーバー１８８はポンプ１９０に接続される。第２のセル１８４には密閉蓋１９２、ｐＨセンサー１９４、攪拌装置１９６、濾過膜１９８、２つの入口１８６、２００、並びにろ過された液体の除去を可能にするように配置された出口２０２が備え付けられている。リザーバー２０４からの液体が第２のセル１８４に移されるように、リザーバー２０４はポンプ２０６に接続され、第２のセル１８４の一方の入口２００に接続される。出口２０２はフロースルーＵＶアナライザー２０８に接続される。ＵＶアナライザー２０８の出口は第３のセル２１０の入口２１６に接続される。ｐＨセンサー１９４はｐＨコントローラ１９５に電気的に接続されうる。ｐＨセンサー１９４によって測定されたｐＨが目標値より下である場合にはポンプ２０６が駆動され、このｐＨが目標値より上である場合にはポンプが停止するように、ポンプ２０６への電源はｐＨコントローラ１９５の出力リレーに接続される。

第３のセル２１０には密閉蓋２１８、攪拌装置２１５、ディップチューブ２１２および出口２１７が備え付けられている。出口２１７はフロースルーＵＶアナライザー２２０の入口に接続されている。ＵＶアナライザー２２０からの出口は廃棄もしくは好適なリザーバー２２２に向けられる。

図８に比喩的に示され、ここで説明されるる実施形態においては、第１のセル１１０および直接関連する装置は人体の胃チャンバー１１０を表し；第２のセル１８４および直接関連する装置は同じ人体の腸チャンバー１８４を表し；並びに第３のセル２１０および直接関連する装置は同じ人体の循環チャンバー２１０を表す。フロースルーＵＶアナライザー１７８、２０８、２２０のそれぞれは、所望の波長でのセル内容物の吸光度を測定することができる好適なＵＶ分光光度計内に配置される。温度制御が必要とされる場合には、この３つのセル１１０、１８４、２１０のいずれかもしくは全てが好適な加熱浴もしくは循環ホットエアオーブン内に入れられうる。

ここで記載される実施形態においては、胃チャンバー１１０に関連するリザーバー１７０は模擬胃液で満たされ、腸チャンバー１８４に関連するリザーバー１８８は模擬腸液で満たされ、リザーバー２０４（腸チャンバー１８４とも関連する）は０．８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で満たされる。試験を開始するために、ポンプ１７２、１８０、１９０、２０６が操作され、関連するリザーバー１７０、１８８、２０４からチャンバー／セル１１０、１８４、２１０のそれぞれを所望の体積まで満たし、次いで、循環チャンバー２１０も満たし、各ポンプからの流速が所望の通りであることを確認し、かつ第１のチャンバー１１０のｐＨが目標の範囲内に維持されていることを確認するのに充分な時間にわたって駆動させる。

操作においては、剤形ホルダー１５２内の剤形（示されていない）はプランジャーを用いて第１のセル１１０内の方に、セル１１０内の所定の距離まで下げられる（例えば、図７Ｂを参照）。第１のセル／胃チャンバー１１０についての本発明の溶出試験セルの使用は、ポンプを停止／開始させることなく、かつ媒体および剤形からの活性成分を周囲雰囲気に曝露させる必要なしに、剤形（示されていない）を胃チャンバー１１０に導入するのを可能にする。

胃チャンバー内の流体への曝露は剤形を部分的にもしくは完全に崩壊させ、もしくは分散させ、もしくは溶解させ、それにより、活性物質、並びに賦形剤物質、キャリア物質などを媒体中に放出させる。剤形の溶出部分はディップチューブおよびティーアセンブリ１７６を経由して、小さな粒子の未溶出活性物質および／または賦形剤と共に胃チャンバー１１０を出る。溶出した活性物質および／または溶出した賦形剤も出口１１７を通って胃チャンバー１１０を出る。フィルター膜１７４は未溶出粒子が出口１１７を通って出るのを妨げる。出口１１７を通って出る液体はＵＶアナライザー１７８を通り、この液体のＵＶ吸光度が所望の波長で連続的に監視される。液体はポンプ１８０によって入口１１６を通って連続的に胃チャンバーに戻される。ディップチューブおよびティーアセンブリ１７６を通って出る物質はそのティー部分を通って流れ、そこでその物質はポンプ１９０によってリザーバー１８８からもたらされる模擬腸液と混ざる。この混合物は、次いで、入口１８６を通って模擬腸チャンバー１８４に入る。

腸チャンバー１８４においては、入ってくる混合物は、ポンプ２０６によってリザーバー２０４から入ってくる水酸化ナトリウム溶液と共に、腸チャンバー１８４の内容物と混ぜられる。水酸化ナトリウムフローは腸チャンバー１８４の内容物のｐＨによって制御されるので、（胃チャンバー１１０からの胃液から）入ってくる混合物中に存在する酸は腸チャンバー１８４内で中和されるという結果となる。腸チャンバー１８４においては、入ってくる混合物の未溶出部分はさらに溶出する機会を有する。溶出した活性物質および／または溶出した賦形剤は出口２０２を通って腸チャンバー１８４を出る。フィルター膜１９８は未溶出の活性物質および／または未溶出の賦形剤が気づかずに腸チャンバー１８４を出るのを妨げる。出口２０２を出る液体はＵＶアナライザー２０８を通り、そこで所望の波長でそのＵＶ吸光度が連続的に監視される。ＵＶアナライザー２０８を出る液体は、次いで、入口２１６を通って循環チャンバー２１０に入る。

循環チャンバー２１０においては、入ってくる媒体は循環チャンバー２１０内にすでに存在する媒体と混合される。生じる混合物は連続的にディップチューブ２２０および出口２１７を通って循環チャンバー２１０を出る。出口２１７を通って出る液体はＵＶセル２２２を通り、そこで所望の波長でＵＶ吸光度が連続的に監視される。分光光度計から集められたデータは活性物質の瞬間濃度を計算するために使用されうる。このデータは放出される活性物質の放出速度および総量を特徴付けるために使用されることもできる。回収リザーバー２２４に回収された流出物中の活性物質の濃度を測定することは、放出された活性物質の総量の計算を可能にする。

上記本発明の実施形態は一定組成の媒体（放出流体）を使用するが、この組成物は体内の条件の変化をシミュレートするように時間と共に変化させられうる。試験方法可変事項には、例えば、放出媒体の組成、３つのチャンバーのそれぞれにおける滞留時間、試験されるサンプルの量および温度がある。これら可変事項を調節することにより、インビボで観察される血漿中濃度プロファイルに適合する放出速度プロファイルを得ることが可能である。医薬産業界で実施される場合には、好ましい温度は３７℃であり、放出媒体の好ましい組成は模擬胃液および模擬腸液である。

所望の場合には、他の添加剤、例えば、酵素、胆汁酸、および界面活性剤などが含まれてもよい。ＵＳＦＤＡは溶出条件は生理学的に関連性のあるものであることを推奨するが、本発明は生理学的に関連性のない条件に適用されることができる。この条件は、操作速度、通常でない溶解度、または通常でない剤形のような考慮事項が考慮される場合に望ましい場合がある。例えば、本出願人は、いくつかの場合において、滞留時間を比例して減少させることにより、有用な情報を失うことなく試験のタイムスケールを相当短縮できることを確認した。さらに、本発明は多くの異なる種類の処方もしくは剤形を試験するために使用されうる。これらには、限定されないが、錠剤、粉体、丸薬、シロップ、急速溶解錠剤、硬質カプセルおよび軟質カプセルが挙げられうる。

媒体分析装置は、医薬または活性試験薬剤の物理的および／または化学的データを生じる当該分野において公知の検出器、例えば、分析法としてＵＶ分光光度計の使用を包含するが、これに限定されない。好ましい実施形態においては、検出器は、紫外線、赤外線、核磁気共鳴、ラマン分光分析、電気化学法、バイオセンサー、屈折率測定、光学活性、およびその組み合わせをはじめとする何らかの方法によって、特定の薬剤に特徴的なデータを獲得できる。活性物質および放出媒体に対して利用できる当該技術分野において公知のインライン検出器も使用されうる。好ましくは、媒体溶出分析装置は、これに通信するように取り付けられたセンサーを有する検出器である。好ましい実施形態において、溶出チャンバーあたり少なくとも１つの媒体溶出分析装置が存在する。例えば、分析される各サンプルについて、分析される薬剤の特徴的な物理的および／または化学的データを連続して生じさせることができる対応する媒体溶出分析装置が存在する。

媒体分析装置は好ましくは、剤形が治療的に活性な薬剤の最大の放出可能な量を放出するために少なくとも必要とされる時間にわたって、溶出媒体と操作可能に関連した検出器、および該剤形の溶出プロファイルを得るために、剤形が治療的に活性な薬剤の最大の放出可能な量を放出するために少なくとも必要とされる時間にわたって、生じたデータを連続して処理するためのデータプロセッサを包含する。データプロセッサは検出器によって生じたデータを連続して処理することができるあらゆる装置でありうる。好ましい実施形態においては、データプロセッサはコンピューターである。検出器により生じたデータは好ましくはコンピュータにより記憶および／または分析される。特に好ましい実施形態においては、データコントローラーはデータ処理ソフトウェアを有するコンピューターである。データは好ましくは、データを検出器から受けとるとソフトウェアによって連続して処理される。

本発明の好ましい実施形態においては、検出器は剤形を取り囲む媒体中、例えば、模擬胃液または模擬腸液中の治療的に活性な薬剤の濃度を測定する。周囲の媒体中の薬剤の濃度を測定することにより、剤形から放出される薬剤の量を計算することができる。本発明はさらに、チャンバーから直接、またはインライン分析の代わりにもしくはインライン分析に加えてチャンバーからの排出液からサンプルを取り出すことにより用いられることができる。このような実施形態においては、分析法は当該分野において公知の任意の方法であってよく、例えば、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、比色分析、ＵＶ分光分析、ＩＲ分光分析、ラマン分光分析、近ＩＲ分光光度法、バイオセンサー、電気化学的方法、質量分析法、および核磁気共鳴分析法が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい実施形態において、媒体分析はＵＶ分光分析を用いてインラインで行われる。

第１の試験セル１１０および第２の試験セル１８４の一方もしくは両方は、上述の本発明の溶出試験セルに従って設計されうる。例えば、米国マサチューセッツ州ビレリカのミリポアコーポレーションから市販されており、本発明に従った密閉蓋およびスライドバルブアセンブリを含ませるように改変されたアミコン攪拌超ろ過セルモデル８００３、８０１０、８０５０、８２００および８４００は、本発明の溶出試験装置における使用に好適である。

第３のセル２１０は撹拌、所望の体積、活性物質および放出媒体との相溶性の要件を提供するあらゆるデザインのものであってよい。本発明の溶出試験装置の実施において有用なポンプは、所望の流速を達成し、試験全体にわたって流速を一定に保つことができるポンプであってよい。これらとしては、汎用容積式ポンプ、蠕動式ポンプ、薄膜ポンプ、ＨＰＬＣ品質容積式ポンプ、シリンジポンプおよび渦巻きポンプが挙げられるが、これらに限定されない。特に好適なポンプは、蠕動式ポンプ、薄膜ポンプ、およびＨＰＬＣ品質容積式ポンプである。最も好適なのは、蠕動式ポンプおよびＨＰＬＣ品質容積式ポンプである。

本発明の溶出試験装置の実施において有用な加熱装置は、充分に均一かつ正確な温度制御をもたらす当該技術分野において公知のものでありうる。好適な加熱装置は、温度を所望の温度の±２℃以内に制御できる。より好適な加熱装置は、温度を所望の温度の±１℃以内に制御できる。特に好適な加熱装置は温度を米国薬局方などの出典における最新の推奨値と一致するように制御することができるものである。

腸チャンバー１８４と共に用いられる媒体分析センサーおよびコントローラは、物理的特性、例えば、これらに限定されないが、ｐＨ，モル浸透圧濃度、導電率、および特定のイオンの濃度を測定し、その制御を可能にするセンサーおよびコントローラのあらゆる組み合わせであってよい。好ましい媒体分析センサーおよびコントローラは、腸チャンバー１８４内のｐＨを目標範囲内に制御できる当該技術分野において利用可能なあらゆるｐＨセンサーおよびｐＨコントローラである。最も好適な媒体分析センサーおよびコントローラは±０．０２ｐＨ単位の精度を有する当該技術分野において利用可能なあらゆるｐＨセンサーおよびｐＨコントローラである。

本発明の実施形態においては、第２のセル１８４におけるｐＨは模擬腸液のと同じ値に制御される。このセル１８４におけるｐＨはリザーバー２０４、ポンプ２０６および入口２００によって規定される送達システムを介して酸または塩基のいずれかを添加することにより達成可能な値であることができ、リザーバー１８８内の流体のｐＨに限定されない。第２のセル１８４のｐＨを調節するために用いられる溶液は酸性または塩基性であってよい。前記溶液中の酸または塩基の好適な濃度はリザーバー２０４内の溶液のフロー割合が他の放出媒体の全フローの１０％以下であることを必要とするものである。前記溶液中の酸または塩基の最も好適な濃度は、前記溶液のフロー割合が他の放出媒体の全フローの２％以下であることを必要とするものである。

装置において用いられるセルの数は、必要とされる情報に応じて変更されうる。前記の一実施形態において記載されるような３セルは、血漿濃度データとの相関性が必要とされる場合に好ましい数である。薬剤吸収速度データが必要である場合、胃および腸チャンバーの組み合わせを操作するだけでよい。さらなる可能性は、口腔溶出チャンバーからの流出液が胃チャンバーにおける入口にはいるように胃チャンバー（すなわち、第１のセル１１０）の前に口腔セルを追加することである。口腔セルはヒトの口におけるインビボ条件に関連する条件を有する口腔チャンバーをシミュレートする。口腔セルの追加は薬剤吸収もしくは血漿濃度データのいずれかのために使用されうる。

さらに、本発明の実施において有用なフィルター膜は放出媒体と適合性の商業的に入手可能なあらゆるフィルター膜でありうる。好適なフィルター膜は１０ミクロン以下の名目粒子サイズカットオフを有する。より好適なフィルターは、０．２５〜５ミクロンの名目粒子サイズカットオフを有する。最も好適なフィルター膜は１〜３ミクロンの名目粒子サイズカットオフを有する。

本発明の実施に有用なそれぞれのチャンバーにおける滞留時間はレベルＡ ＩＶＩＶＣを得るのに必要な値であることができる。好ましい滞留時間は生理学的関連性を有するものである。本出願人は次の範囲の滞留時間が有用であることを実験により確認した：胃チャンバー、５〜６０分；腸チャンバー、１〜９０分；循環チャンバー、３０分超。さらに、様々な他の機械的、電気的および電子装置が本発明に組み込まれうる。例えば、この装置としては、圧力安全弁、逆止め弁、圧力除去管、圧力制御システム、サージサプレッサ、サージタンク、脱気機、電子フロー制御システム、比例制御システム、圧力計、熱交換器（媒体を予備加熱するための）および流量計が挙げられるが、これらに限定されない。

よって、本発明は、崩壊、固体移送、溶出、流体のｐＨ／組成の変化、吸収およびクリアランスを組み込む試験のための新規の溶出試験装置および方法を提供する。本発明は優れたレベルＡ ＩＶＩＶＣを提供し、同じ薬剤の異なる剤形にわたって予測的であると思われる。さらに、数学的モデルは必要とされない。また、本発明はシステム平衡の中断なしにサンプル導入および試験を可能にする。この試験装置からのデータは血漿濃度−時間プロファイルと直接比較可能である。

比較例１（剤形ホルダーがプランジャーおよびバスケットを有していたが、スライドバルブを有していなかった）
溶出装置は、米国特許出願公開第２００７０１６０４９７（Ａ１）号に記載されるように、２０メッシュのバスケットを用いて以下の条件でセットアップされた。模擬胃液（ＳＧＦ）および模擬腸液（ＳＩＦ、ｐＨ６．８）が米国薬局方３０に従って製造された。

２００ｍｇアドビル（Ａｄｖｉｌ）錠剤の１／２がバスケット内に入れられた。（アドビル錠剤全体は大きすぎてバスケットに適合しなかった。）プランジャー／バスケットはその上昇位置に配置された。温度、ｐＨおよび流速の条件が一定で目標の値になったときに、プランジャーをその下方位置に押すことによって、バスケットが第１のセル中の流体内に入れられた。バスケット内で錠剤は崩壊したが、崩壊した固体はバスケットから出ず、よって固体の移送は起こらなかった。観察に基づいて、崩壊した固体の粒子サイズが大きすぎてバスケットを形成していたスクリーンを通過することができなかったと思われた。有効な固体移送はこの試験手順の必須部分であり、よってこの装置および方法は許容できなかった。

比較例２（剤形ホルダーがプランジャーおよびコイルを有していたが、スライドバルブを有していなかった）
バスケットが、２００ｍｇのアドビル錠剤全体を保持するように配置されたスチールワイヤのコイルに置き換えられたことを除いて比較例１が繰り返され、上述のように試験を繰り返した。錠剤が第１のセル中の流体に導入されたときに、その錠剤は崩壊したが、その崩壊した固体は攪拌ブレードの邪魔をしてそれを停止させた。有効な混合はこの試験手順の必須部分であり、よってこの装置および方法は許容できなかった。

比較例３（剤形ホルダーがコイルを備えたプランジャーを有しており、チャンバーは攪拌装置上にスクリーンシェルフを有していたが、スライドバルブを有していなかった）
溶出セルのチャンバー内にシェルフスクリーン（２０メッシュ）が使用されたことを除いて、比較例２が繰り返された。錠剤が流体に導入されたときに、その錠剤は崩壊し、その崩壊した固体は完全に第２のセルに移った。攪拌装置は動き続けた。この比較例はシェルフスクリーンが剤形を崩壊させるための混合および固体移送の問題を解決することを示す。

実施例１（剤形ホルダーはキャップであり、チャンバーは攪拌装置上にスクリーンシェルフを有し、蓋はスライドバルブを有していた）
この実施例において、本発明のスライダーバルブとシェルフスクリーンとの双方が２つのセル（セル１およびセル２）を有するシステムのセル１に導入された。ＳＧＦおよびＳＩＦの双方の代わりとして水が使用された。ｐＨ制御は使用されなかった。この試験は以下の条件でセットされた。

閉鎖位置のスライダーバルブについては、ブリリアントブルー染料（プレストダイ（Ｐｒｅｓｔｏ Ｄｙｅ）トレース−ａ−リーク「Ｔｒａｃｅ−ａ−Ｌｅａｋ」）の錠剤の約１／４がスライダーバルブ内に配置され、キャップが所定の位置にねじ込まれた。ブリリアントブルー染料は崩壊および溶出の観察を可能にするためにこの実施例について選択された。流速が一定かつ目標値になったときに、スライダーバルブが完全に開放された。錠剤は流体中に落下し、スクリーンシェルフ上に留まりそこで崩壊した。溶出した染料、未溶出の染料および不溶性賦形剤は第２のセルに完全に移った。攪拌装置は妨げられることなく駆動し続けた。この実施例はスライダーバルブ／スクリーンシェルフの組み合わせが、バスケットの使用なしに、かつフローを停止させる必要なしに、もしくはセルを開放させる必要なしに、セル１への崩壊した錠剤の添加を可能にする。

実施例２（剤形ホルダーは２０メッシュバスケットと共にプランジャーを有しており、蓋はスライドバルブを有しており、非崩壊性剤形）
この実施例において、溶出システムはセル１（胃チャンバー）およびセル２（腸チャンバー）を有し、かつセル１とセル２の双方上にスライダーバルブアセンブリを伴ってセットアップされる。セル１の上のスライダーバルブアセンブリは２０メッシュバスケット錠剤ホルダーをプランジャーロッドの末端にさらに備えている。オキシコドンの非崩壊性徐放性剤形の１０ｍｇのオキシコンチン（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ^商標）錠剤がバスケット内に入れられる。プランジャー／バスケットが上昇位置に動かされ、スライダーバルブが閉じられる。セル２のスライダーバルブはその閉鎖位置にある。この装置は、次いで、以下の条件で操作を開始される。

流速、温度およびｐＨが一定でかつ目標値であるときに、セル１上のスライダーバルブが開放され、ロッドを押し下げて、剤形をセル１内の媒体中に導入する。剤形は膨潤し、バスケット内に留まる。胃をシミュレートする条件下で活性成分はゆっくりと流体中に放出される。２時間後、その時点で膨潤した錠剤を収容しているバスケットはその上昇位置に持ち上げられ、スライドバルブが閉鎖される。バスケット、プランジャーロッドおよび関連するフィッティングを含む剤形ホルダーはセル１のスライダーバルブアセンブリから取り外され、セル２のスライダーバルブアセンブリ上に取り付けられる。所定の場所に取り付けられたら、セル２のスライダーバルブは開放され、ロッド／バスケットがその下方位置に押し下げられ、その結果、部分的に膨潤した錠剤がそのときセル２内の媒体に曝される。腸をシミュレートする条件下でこのとき活性成分が錠剤から放出される。試験が終わるまで、この位置のままである。

この実施例は、米国特許出願公開第２００７０１６０４９７（Ａ１）号のプランジャー／バスケットアセンブリと組み合わせられた２つのスライダーバルブの使用は、流体のフローを停止させることなく、かつセルの開放を必要とすることなく、崩壊していない剤形のセル１からセル２への移送を可能にすることを示す。

実施例３（非崩壊性剤形、バスケットの代わりにコイル）
バスケットが、オキシコンチン錠剤を保持するためのスチールワイヤコイルで置き換えられることを除いて、実施例５が繰り返される。観察および結果は、錠剤がコイル内で膨潤することを除いて実施例２におけるのと同じである。膨潤した錠剤はコイルによって保持される。この実施例は、非崩壊性錠剤を試験するためにコイルが錠剤ホルダーとして使用されうることを示す。

１０ 溶出試験セル
１２ 容器
１４ チャンバー
１５ プロペラ
１６ 入口
１７ 出口
１８ 密閉蓋
２０ 開口
２２ スライドバルブアセンブリ
２４ 平坦な部材
２６、２８ プレート
３０、３２ 開口
３４ アクチュエーター
３６ 環状スリーブ
３８ 外側ねじ山
４０ 軸通路
４２ 開口
４４ 固体部分
４６ 端部
４８ ガスケット
５０ 装置
５２ ホルダー
５３ コンパートメント
５４ プランジャーおよびバスケットアセンブリ
５６ 中空塔部分
５８ 円筒通路
６０ プランジャー
６２ バスケット
１１０ 第１のセル
１１５、１９６、２１５ 攪拌装置
１１６、１８６、２００ 入口
１１７、２０２、２１７ 出口
１１８、１９２、２１８ 密閉蓋
１５２ 剤形ホルダー
１７０、１８８、２０４ リザーバー
１７２、１８０、１８２、１９０、２０６ ポンプ
１７４、１９８ 濾過膜
１７６ ディップチューブおよびティーアセンブリ
１７８、２０８、２２０ フロースルーＵＶアナライザー
１８４ 第２のセル
１９４ ｐＨセンサー
１９５ ｐＨコントローラ
２１０ 第３のセル
２１２ ディップチューブ
２２４ 回収リザーバー

Claims (6)

1. 剤形が媒体と接触させられ、媒体が活性物質の濃度について分析される、連続フロー溶出試験装置および方法で使用するための溶出試験セルであって、
   （Ａ）媒体および剤形をその中に保持するためのチャンバーと、少なくとも１つの入口と、少なくとも１つの出口とを有する容器であって、媒体および溶出した物質の移動のために前記少なくとも１つの入口および少なくとも１つの出口のそれぞれが前記チャンバーと流体連通している容器；
   （Ｂ）前記チャンバーを密閉し、かつ前記チャンバーと周囲環境との間の制御されていない流体連通を妨げるために前記容器に取り付けられた密閉蓋であって、
   前記蓋が
   （１）それを通って剤形が前記チャンバーへ向かうための開口；および
   （２）前記開口に近接して前記蓋に密閉的に固定されるスライドバルブ
   を含み；
   前記スライドバルブが
   （ａ）流体および物質が前記開口を通って前記チャンバーへ向かうことが可能にされる開放位置と、流体および物質が前記開口を通るのが妨げられる閉鎖位置との間で移動可能な平坦な部材；
   （ｂ）前記平坦な部材と連絡しているアクチュエーターであって、前記溶出試験セルの操作中にその開放位置と閉鎖位置との間で前記平坦な部材を動かすために外部アクセス可能であるアクチュエーター；を含む
   密閉蓋；
   （Ｃ）コンパートメントを有し、取り外し可能でかつ密閉的に前記スライドバルブアセンブリに取り付けられている剤形ホルダーであって、
   前記スライドバルブアセンブリの前記平坦な部材がその開放位置にある場合には、コンパートメントは前記開口および前記チャンバーと流体連通しており、それにより剤形が前記コンパートメントから前記蓋の前記開口を通って、前記チャンバーに向かうことが可能にされる剤形ホルダー；並びに
   （Ｄ）媒体、剤形および溶出した物質を前記チャンバー内で混合するための混合装置；
   を含む溶出試験セル。
2. 前記スライドバルブアセンブリの前記平坦な部材がそれを通る開口と固体部分とを有し、
   前記開口は、前記平坦な部材がその開放位置にある場合に前記剤形が前記開口を通過することが可能にされるような前記蓋の前記開口に整列するサイズおよび形状にされており、
   前記固体部分は、前記平坦な部材がその閉鎖位置にある場合に、前記蓋の前記開口との流体連通を密閉的に遮断する、
   請求項１に記載の溶出試験セル。
3. 前記スライドバルブが、前記蓋の前記開口と整列したネジ山付き環状スリーブをさらに含み、
   前記剤形ホルダーが、その下で剤形を受け取るサイズおよび形状の中空キャップを含み、
   前記中空キャップは環状ネジ山付き内部表面を有し、前記内部表面は、取り外し可能かつ密閉的に前記中空キャップを前記スライドバルブアセンブリに取り付けるように前記スライドバルブアセンブリの前記環状ネジ山付きスリーブと協同している、
   請求項１に記載の溶出試験セル。
4. 前記蓋の前記開口と整列するねじ山付き環状スリーブを前記スライドバルブがさらに含み、
   前記剤形ホルダーが
   （Ａ）前記サンプルホルダー装置を前記スライドバルブアセンブリに取り外し可能かつ密閉的に取り付けるようにスライドバルブアセンブリのネジ山付きスリーブと協同する内部環状ネジ山付き表面と、内部円筒通路とを有する中空塔部分；
   （Ｂ）前記塔の前記円筒通路内に配置されたプランジャーであって、上昇位置と伸長位置との間でスライド可能なプランジャー；並びに
   （Ｃ）剤形を保持するための前記プランジャーの遠位端に取り付けられたバスケットであって、前記プランジャーがその上昇位置にある場合には前記バスケットは前記チャンバーの外側にあり、かつ前記プランジャーがその伸長位置にある場合には前記バスケットは前記チャンバー内にあり、かつその中で媒体と接触しているバスケット；
   を含む剤形ホルダーを含む、請求項１に記載の溶出試験セル。
5. 請求項１に記載の１以上のセルを含む溶出試験装置。
6. 剤形が媒体と接触させられ、媒体が活性物質の濃度について分析される溶出試験装置であって、
   当該装置が請求項１に記載の第１のチャンバーを有する第１の溶出試験セルを含み、前記第１の溶出試験セルが、少なくとも請求項１に記載の第２のチャンバーを有する第２の溶出試験セルに直列に接続されており、前記第１の溶出試験セルは固体試験サンプルを前記第２の溶出試験セルに移送することができ、前記第２の溶出試験セルは前記固体試験サンプルを保持することができ；
   当該装置が、１種以上の媒体を第１のチャンバーおよび第２のチャンバーにそれぞれ連続的に供給するための第１のリザーバーおよび少なくとも第２のリザーバーを含み、前記チャンバーはそれぞれ前記固体試験サンプルと媒体とを一緒に混合するための攪拌装置を有し、前記第２のチャンバーは第２のチャンバーの底を覆うフィルター膜を有し；並びに
   当該装置が、チャンバーからの流出物を分析するためのプロセッサーを含む、
   溶出試験装置。

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