JP3787322B2 - 溶解試験装置および方法 - Google Patents

Description

【０００１】
医薬的に活性な化合物が胃腸液中で溶解する速度は、経口投与される薬剤のデザインおよび使用において非常に重要である。活性化合物は、身体に吸収される前に溶解しなければならない。活性物質が溶液中に溶け込む速度は、当該分野においては溶解速度と呼ばれ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解速度の測定は溶解試験と呼ばれる。
【０００２】
ｉｎ ｖｉｖｏ挙動を予測したり、モデル化するためにｉｎ ｖｉｔｒｏデータを用いる構想は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ−ｉｎ ｖｉｖｏ相関性、またはＩＶＩＶＣと呼ばれ、医薬分野において大きな関心事である。良好なＩＶＩＶＣを有する試験法は、既存の処方に関連する問題の発見および新規処方の開発の可能性が高い。ｉｎ ｖｉｖｏで得られる溶解データおよび吸収データと密接に関連するシステムを、剤型の開発ならびに製造、スケールアップ、ロット間の多様性の測定、新規用量強度の試験、微細な処方の変化の試験、製造部位における変化後の試験および生体内利用率等価性の測定に用いることができる。
【０００３】
溶解度測定のための様々な方法および装置は当該分野においては周知であり、記載されている。
【０００４】
米国食品医薬品局（ＵＳ ＦＤＡ）はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において望ましいかまたは望ましくない相関性のレベルに関するガイドラインを発布した（工業用ガイダンス、延長放出型経口投与形態：ｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ相関性の応用、１９９７年９月）。レベルＡ相関性はｉｎ ｖｉｔｒｏデータから、ｉｎ ｖｉｖｏ時間経過全体を予測するものである。レベルＢ相関性は、統計的モーメント分析を用いるものである。平均溶解時間を、平均滞留時間または平均ｉｎ ｖｉｖｏ溶解時間のいずれかと比較する。レベルＣ相関性は、溶解パラメータと薬物動力学的パラメータの間に一点関係を確立する。レベルＢおよびレベルＣ相関性は、血漿濃度−時間曲線の完全な形状を反映しない。多重レベルＣ相関性はいくつかの時点でのｉｎ ｖｉｔｒｏデータといくつかの薬物動力学的パラメータを関連づける。一般に、多重レベルＣが可能であるならば、レベルＡ相関性も可能であると考えられる。順位序列相関性順は、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの間に質的な関係のみが存在する場合のものである。
【０００５】
レベルＡ相関性は最も有益であると考えられ、可能な場合には必ずＵＳＦＤＡにより推奨される。多重レベルＣ相関性は、レベルＡとして同程度に有用であり得るが、レベルＡが好ましい。一点レベルＣ相関性は、処方開発の初期段階においてのみ有用であると考えられる。レベルＢ相関性は、制限目的では最も有用でない。順位序列相関性は制限目的では有用とは見なされない。
【０００６】
高レベル相関性を有する、例えばレベルＡは、新規処方について必要なｉｎ ｖｉｖｏ試験の量を減らすことができ、従って薬品会社にとって非常に有用である。
【０００７】
米国薬局方（ＵＳＰ２４、１９４１〜１９５１ページ）は、溶解試験を行うための異なる７セットの装置を記載する。セクション＜７１１＞の装置１および２（１９４１〜１９４２ページ）は本質的には適当な撹拌装置を備え、その中に一定体積の溶解メディアが入れられ、処方が試験される容器である。メディアのサンプルを様々な時点で抜き取り、溶解速度を測定するために溶解した活性物質について分析する。セクション＜７２４＞（１９４４〜１９５１ページ）は延長放出型、遅延放出型、および経皮デリバリーシステムの溶解度を試験するために設計された様々な装置を記載する。装置３（延長放出型）は往復シリンダーを使用し、装置４（延長放出型）はフロースルーセル（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｅｌｌ）を使用し、装置５（経皮）はディスク上のパドルを利用し、装置６（経皮）はシリンダーデザインを使用し、装置７（経皮）は往復ホルダーを使用する。装置１、２、３、５、６および７は一定体積の溶解メディアを使用する。装置４は溶解メディアの連続流を使用する。すべての場合において、使用される溶解メディアの体積は、試験物質を完全に溶解させるために十分であり、シンクコンディション（ｓｉｎｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と呼ばれることが多い。
【０００８】
多くの活性物質および剤型に関して、ＵＳＰ溶解試験を支持する原則は限定的である。これらの制限は、溶解速度が放出メディア中にすでに溶解している活性物質の量に依存するような活性物質に関して当てはまる。これらとしては、活性物質とイオン交換樹脂間の複合体、および難溶性活性物質が挙げられるが、これらに限定されない。イオン交換樹脂および活性物質のいくつかの組み合わせにより、一定体積条件下で平衡状態が形成され、薬剤の一部は長時間、シンク条件下でも樹脂上に残留する。このためにＵＳＰ２４に記載されているものと類似の試験方法を用いる場合に溶解が不完全になるであろう。活性物質は胃腸管系中に溶解した場合に、胃腸管壁を通して体内に吸収される。この結果、溶液中の活性物質の濃度が減少する。前記のように活性物質がポリマー複合体と平衡状態にある場合、濃度が減少するために、より多くの活性物質が放出されるように平衡が移動する。身体による吸収が続くので、ポリマー複合体から薬剤は本質的に完全に放出される。従って、前記のような不完全な放出を示すｉｎ ｖｉｖｏ試験はｉｎ ｖｉｔｒｏの放出の予測に役立たないことは明らかである。同様の欠陥は、シンクコンディションがｉｎ ｖｉｖｏで起こらない場合に難溶性物質に関しても起こるであろう。濃度は飽和に達し、溶解速度は身体による活性物質の吸収速度に依存する。一定体積の制限はフロースルー装置に適用されない（ＵＳＰ２４に記載の装置４）。この場合において、試験物質は常に新鮮な溶解メディアにさらされ、活性物質の濃度は常に０である。これにより平衡の制約は排除され、従ってかかる活性物質の完全な溶解が許容されるが、それでも活性物質の濃度が開始時でのみ０である生理学的条件をシミュレートしない。平衡または限定された溶解度により制御された処方に関して、ＵＳＰ法ではさらにデータの数学的処理をしないで良好なＩＶＩＶＣを得ることは期待できないことは当業者には明らかである。
【０００９】
現在の技術において、レベルＡのＩＶＩＶＣはｉｎ ｖｉｔｒｏデータを予想される血漿濃度曲線、または体内の薬剤の全時間経過を反映する類似の薬物動力学的データに変換する数学的手段の使用により得られる。これは管理当局に許容されるが、数学モデルは基本的仮定を含み、処方、例えば放出メカニズムにおける主な変化または溶解度における変化はこれらの仮定を無効にし、異なる数学的モデルを使用することが必要になるので完全に満足できるものではない。これによりＩＶＩＶＣの予測能力が制限される。
【００１０】
変化が顕著である場合に溶解試験において得られる未処理データから直ちに明らかにならないので、データを変換するための数学的モデルの使用も理想的ではない。変化の効果が評価される前にモデルを用いてデータを変換する必要がある。数学的モデルの値は、ｉｎ ｖｉｖｏのデータと適合させるために該モデルを調節するために用いられる独立した変数の数と関連することが多い。ガイドラインとして、ＵＳＦＤＡは３以下の独立した変数を推奨する。
【００１１】
胃腸系における溶解度に影響を及ぼす条件は胃腸系内の位置に関して変化することが知られている。これらの変化は活性物質の溶解速度に影響を及ぼし得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験におけるこれらの変化をシミュレートすることが試みられてきた。胃と上部胃腸管間の非常に大きなｐＨ変化に主な焦点が置かれてきた。この変化はいくつかの活性物質の溶解度に非常に重大な影響を及ぼすほど十分大きい。例えば、ジクロフェナックナトリウムは胃の低ｐＨで本質的に不溶性であるが、上部胃腸管の中性に近い条件では可溶性である。現在の技術においては、このｐＨの変化は二とおりで処理される。第一は、溶解試験において用いられる液体を変化させること、例えば、胃液からはじめて、腸液に変化させることである。第二は、高いｐＨ溶液の添加によりｐＨを徐々に変化させることである。これらの方法のどちらにおいても、すべての処方は同時にｐＨ変化を受けるのに対して、ｉｎ ｖｉｖｏではｐＨ変化は胃を空にすることにより制御され、これは崩壊した処方をゆっくりと移動させ、処方のいろいろな部分が異なる時間にｐＨ変化を受けるようにするので、これらの方法のいずれもｉｎ ｖｉｖｏのｐＨ変化を適切にシミュレートするものではない。米国特許第５８０７１１５号において、Ｈｕはすでに崩壊した固体サンプルを移動させることは困難であると述べてている。Ｈｕはこの結論を用いて前記のｐＨのゆっくりした変化を正当化している。
【００１２】
ＵＳＰ一定体積およびフロースルー法に関連する問題を解決するために用いられてきた方法は、セルの内容物が撹拌されているか、または排出液の一部がセルにリサイクルされるかのいずれかの連続フローセルであった。これにより、平衡効果が評価される。
【００１３】
Ｈｕｙｎｈ−ＮｇｏｃおよびＳｉｒｏｉｓ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｂｅｌｇ．１９７６、３１、５８９−５９８；同書 １９７７、３２、６７−７５）により記載されている装置は連続フロー装置である。該装置は、試験物質の胃腸系の通過をシミュレートするために胃液の腸液での置換を促進するために設計された。著者らは、順位序列ＩＶＩＶＣのみを確立する。Ｔａｋｅｎａｋａ、ＫａｗａｓｈｉｍａおよびＬｉｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６９、１３８８−１３９２、１９８０）はＨｕｙｎｈ−ＮｇｏｃおよびＳｉｒｏｓｉｓのものと形態において類似した装置を記載する。著者らは彼らのデータとｉｎ ｖｉｖｏの挙動間を関係づけていないが、Ｈｕｙｎｈ−ＮｇｏｃおよびＳｉｒｏｓｉｓ装置についてと制約は同じであることは当業者らには明らかである。Ｐｅｒｎａｒｏｗｓｋｉ、Ｗｏｏ、およびＳｅａｒｌ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、５７、１４１９−１４２１、１９６８）も連続フロー法の使用を報告している。著者らは、彼らの結果をｉｎ ｖｉｖｏ挙動と比較しているが、これは順位序列相関性のみである。
【００１４】
ＡｒｃｈｏｎｄｉｋｉｓおよびＰａｐａｉｏａｎｎｏｕ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９８９、５５、２１７−２２０）により記載されている装置は、ＵＳＰ装置４と同様のフロースルーセルであるが、容器から除去された液体を新しい液体貯蔵容器に戻して、液体が連続して貯蔵容器からフロースルーセルに再循環され、貯蔵容器に戻される。この配置の結果、一定体積試験が行われ、その制限は前記のとおりである。Ｍｉｌｌｅｒ、Ｍａｉｋｎｅｒ、およびＨｉｃｋｅｙ（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｄｉｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ）、３３、８２−８３、１９９２）により記載されている装置はフロースルータイプのものである。これはＩＶＩＶＣに関して前記のＵＳＰ装置４と同じ制限を有する。
【００１５】
米国特許第４３３５４３８号において、Ｓｍｏｌｅｎはリサイクルするフロースルーセルと数学モデルの組み合わせを記載する。数学モデルは、試験パラメータを変更し、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータから予想されるｉｎ ｖｉｖｏ血漿曲線を得るために前記パラメータを最適化することに関連して用いられる。ｐＨ変化が可能であるが、Ｈｕにより用いられるのと同じ方法であり、同じ制限がある。使用される独立した変数の数は非常に多い。基本的な変数は４あり、流量、リサイクルの量、ｐＨ、および撹拌速度である。加えて、これらを経時的に変更して変数の可能な組み合わせが本質的に無限大になるようにする必要がある。本発明を用いて得られる結果は潜在的にレベルＡの相関性を表すが、ＵＳＦＤＡガイドラインに基づいて、独立した変数の数は非常に多すぎて、ＩＶＩＶＣを確立するために許容できるモデルではない。また、本発明に関して生理学的に関連性のある試験パラメータを設けることが可能であることは当業者らには明らかである。管理当局およびＵＳＰガイドラインは溶解条件が生理学的に関連性のあるものであることを強く推奨する。
【００１６】
前記のフロースルーシステムのすべてにおいて、各試験につき１個のセルだけが使用される。商業的に入手可能なマルチプルセルシステムがあるが、これらは並列した複数のセルを有し、各セルは互いに独立し、従ってこれらは複数のシングルセルシステムである。
【００１７】
溶解試験により、様々な時点で特定の吸収部位で利用可能な医薬的に活性な化合物の量がより良く理解される。加えて、医薬的に活性な化合物の剤型とある吸収部位での利用可能性とかかる活性化合物の全身的血液レベルの間の関係を確立することは、特殊化されたデリバリー技術の開発において助けとなる。
【００１８】
活性物質が固体または他の粒状物質と結合し、周囲のメディアと平衡状態において存在する複合体において存在する医薬的に活性な化合物のＩＶＩＶＣの測定を許容する溶解技術はまだ開発されていない。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ溶解データを関連づける従来の技術は、塩、酵素、メディアのイオン強度およびｐＨならびに温度などとの相互作用などのファクターに限定されていた。溶解および吸収のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ値間の不一致はすでに、例えば腸加重関数によりデータを変換することにより修正されているが、この変換は生理学的解釈を考慮していない。
【００１９】
従って、医薬処方のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解および活性化合物のかかる処方からの吸収の統合された評価が必要とされている。以前は、これらのパラメータは別々に考えられてきた。特に化合物の遅延型放出を提供する処方についてのより進歩した剤型の開発に関して、より良好な予測モデルが必要とされる。
【００２０】
さらに、活性物質の身体による吸収および溶解中の溶解した活性物質の存在を考慮するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験が必要である。
【００２１】
さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータを変換するために数学的モデルを必要としないでレベルＡのＩＶＩＶＣを示すことができるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験が必要とされる。
【００２２】
加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータを変換するための数学的モデルを必要とせずに、ｉｎ ｖｉｖｏデータと直接比較できるデータを与えるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験も必要とされる。
【００２３】
最後に、各剤型について異なる試験条件を必要とせずに他の剤型についてレベルＡのＩＶＩＶＣを与える同じ活性成分の異なる剤型に関して用いることができるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験も必要とされる。
【００２４】
驚くべきことに、本出願者はこれらの必要性をすべて満たす装置および試験法を発明した。
【００２５】
次の用語は本明細書において次の意味を有する：
本明細書において用いられる「メディア」または「放出メディア」なる用語は、活性物質がその中に放出される液体メディアを意味する。放出メディアの例は、水、模擬腸液、模擬胃液、模擬唾液、またはこれらの液体の真正生理学的バージョン、水、および様々な緩衝液である。
【００２６】
本明細書において用いられる「滞留時間」なる用語は、連続流システムに適用される周知の技術概念であり、数学的に容器中の液体の体積を、残留する液体の体積が一定にあるように容器に流入または容器から流出する流量で割ることにより計算される。例えば、１０ｍｌの液体を含む容器の流入および流出の流速が５ｍｌ／分であると、滞留時間は２分である。
【００２７】
本明細書において用いられる「レジネート」なる用語は、イオン交換樹脂およびイオン化可能な有機化合物間に複合体を形成することにより得られる生成物を意味する。
【００２８】
本明細書において用いられる「剤型」、「サンプル」、「組成物」、「薬剤」、「化合物」、または「物質」なる用語は、放出メディア内で少なくとも部分的に溶解して活性物質を放出する化学物質、物質、組成物、ブレンド、または物質の混合物または成分を意味する。特性、パラメータ、および明細なる用語は、本明細書において交換可能に用いられ、組成物または剤型のある性質、成分、量、質などを意味するために用いられる。
【００２９】
本明細書において用いられる「Ｃ_ｍａｘ」なる用語は、ｉｎ ｖｉｖｏデータについての血液血漿濃度対時間曲線、またはｉｎ ｖｉｔｒｏデータについてのセル流出液濃度対時間曲線において観察される最大濃度を意味する。
【００３０】
本明細書において用いられる「ｔ_ｍａｘ」なる用語は、ｉｎ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかで、薬剤の投与後、Ｃ_ｍａｘに達するために要する時間を意味する。
【００３１】
本明細書において用いられる「ｔ_１０」なる用語は、Ｃ_ｍａｘが起こった後、濃度がＣ_ｍａｘ値の１０％まで降下するために要する時間を意味する。
【００３２】
本明細書において用いられる「胃チャンバー（ｇａｓｔｒｉｃ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、本発明の３チャンバーのうちの第一のものを意味し、そのデザインおよび機能は後記のとおりである。
【００３３】
本明細書において用いられる「腸チャンバー（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、本発明の３チャンバーのうちの第二のものを意味し、そのデザインおよび機能は後記のとおりである。
【００３４】
本明細書において用いられる「循環チャンバー（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、本発明の３チャンバーのうちの第三のものを意味し、そのデザインおよび機能は後記のとおりである。
【００３５】
本明細書において用いられる「放出特性」および「溶解特性」なる用語は、試験される物質の経時的な濃度の変化を意味する。
【００３６】
（図面の簡単な説明）
図１は３個のセルを含む本発明の一例の概略図である。
図２はディップチューブおよびＴアセンブリの概略図である。
図３はアルゴリズムの一般的アーキテクチャーの概略図である。
図４は最適化法のアーキテクチャーの概略図である。
図５は、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ）についてのｉｎ ｖｉｖｏ、予想されるｉｎ ｖｉｔｒｏ、およびｉｎ ｖｉｔｒｏデータの比較を示すグラフである。
図６は、パラセタモール（Ｔｙｌｅｎｏｌ）についてのｉｎ ｖｉｖｏ、予想されるｉｎ ｖｉｔｒｏ、およびｉｎ ｖｉｔｒｏデータの比較を示すグラフである。
図７は、シュードエフェドリン（Ｓｕｄａｆｅｄ）についてのｉｎ ｖｉｖｏ、予想されるｉｎ ｖｉｔｒｏ、およびｉｎ ｖｉｔｒｏデータの比較を示すグラフである。
【００３７】
（発明の記載）
本発明は：
ａ）直列に連結された２またはそれ以上のチャンバー；
ｂ）前記チャンバー中に連続して通すことができる１またはそれ以上のメディアの供給；
ｃ）試験において関心のある物質について前記チャンバーからの流出液を分析する手段；
ｄ）前記チャンバー中の該メディアの温度を調節する手段を含む溶解試験を行うための装置に関し；
前記第一チャンバーは固体粒子を前記第二チャンバーに移すことができ、
前記第二チャンバーは固体を保持することができ；
前記チャンバーは試験物質を添加する手段を有し；
前記チャンバーはサンプルおよびメディアを混合する手段を有し；
前記の流出液を分析する手段は試験装置の操作中に複数回実施することができる。
【００３８】
本発明はさらに：
ａ）チャンバー中に１またはそれ以上のメディアを通す段階；
ｂ）前記チャンバーの第一のものに試験サンプルを添加する段階；
ｃ）前記チャンバーにメディアを通して、試験サンプルの未溶解部分が第一チャンバーから第二チャンバーに移動する様にする段階；
ｄ）前記チャンバーにメディアを通して、試験サンプルの未溶解部分が第二チャンバー中に滞留するようにする段階；
ｅ）前記チャンバー中にメディアの温度を試験期間中、望ましい温度に維持する段階；
ｆ）前記チャンバーからの流出液を分析して試験サンプルから溶解した物質の濃度を求める段階を含む装置を使用する溶解試験に関し；前記試験から得られたデータは、数学的モデルを使用せずにＵＳＦＤＡにより規定されるレベルＡで、ｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度から得られるものと相関する。
【００３９】
前記相関性は、前記チャンバーの数、メディアの数、前記チャンバーのそれぞれにおける放出メディアの体積、前記チャンバーのそれぞれへの放出メディアの流速、試験されるサンプルの量、メディアのｐＨ、メディアの組成、および温度を包含する試験法変数の操作により達成される
【００４０】
最後に、本発明は：
（ａ）フロースルーセル中の滞留時間値を選択し；
（ｂ）アルゴリズムおよび前記滞留時間を用いて溶解特性を予測し；
（ｃ）段階（ｂ）から予想される結果をｉｎ ｖｉｖｏ溶解データと比較し；
（ｄ）段階（ｃ）において行った比較に基づいて向上された滞留時間値を評価し；
（ｅ）段階（ｃ）における比較が判定基準を満たすまで（ａ）〜（ｄ）の段階を繰り返すことを含む前記装置に関して使用される操作変数の最適化において用いられる用いられるアルゴリズムに関する。
【００４１】
（発明の詳細な説明）
本発明は：
ａ）直列に連結された２またはそれ以上のチャンバー；
ｂ）前記チャンバー中に連続して通すことができる１またはそれ以上のメディアの供給；
ｃ）試験において関心のある物質について前記チャンバーからの流出液を分析する手段；
ｄ）前記チャンバー中の該メディアの温度を調節する手段を含む溶解試験を行うための装置に関し；
前記第一チャンバーは固体粒子を前記第二チャンバーに移すことができ；
前記第二チャンバーは固体を保持することができ；
前記チャンバーは試験物質を添加する手段を有し；
前記チャンバーはサンプルおよびメディアを混合する手段を有し；
前記の流出液を分析する手段は試験装置の操作中に複数回実施することができる。
【００４２】
本発明はさらに：
ａ）チャンバー中に１またはそれ以上のメディアを通し；
ｂ）試験サンプルを前記チャンバーの第一のものに添加し；
ｃ）メディアを前記チャンバー中に通して、該試験サンプルの未溶解部分を第一チャンバーから第二チャンバー中に移し；
ｄ）メディアを前記チャンバー中に通して、該試験サンプルの未溶解部分を第二チャンバー中に滞留させ；
ｅ）前記チャンバーのメディアの温度を試験の期間中、望ましい温度に維持し；
ｆ）試験サンプルから溶解したサンプルの濃度を測定するために前記チャンバーからの流出液を分析する段階を含む前記装置に関して用いられる溶解試験に関し、前記試験法から得られるデータは数学モデルを使用せずにＵＳＦＤＡにより定義されるレベルＡで、ｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度から得られるものと相関する。前記相関性は、前記チャンバーの数、メディアの数、前記チャンバーのそれぞれにおける放出メディアの体積、前記チャンバーのそれぞれへの放出メディアの流速、試験されるサンプルの量、メディアのｐＨ、メディアの組成、および温度を包含する試験法変数の操作により達成される
【００４３】
最後に、本発明は：
（ａ）フロースルーセルの滞留時間値を選択し；
（ｂ）アルゴリズムおよび前記滞留時間を用いて溶解特性を予測し；
（ｃ）段階（ｂ）から予想される結果をｉｎ ｖｉｖｏ溶解データと比較し；
（ｄ）段階（ｃ）において行った比較に基づいて向上された滞留時間値を評価し；
（ｅ）段階（ｃ）における比較が判定基準を満たすまで（ａ）〜（ｄ）の段階を繰り返すことを含む前記装置に関して使用される操作変数の最適化において用いられるアルゴリズムに関する。
特に、本発明は医薬組成物のシミュレートされた生物学的溶解性およびその医薬的に活性な化合物の吸収を評価するための装置であって：
ａ）メディア内に医薬組成物を含むことができる第一チャンバー（本発明においては胃チャンバーと呼ぶ）であって；
ｉ）ハウジング；
ｉｉ）ミキサー；
ｉｉｉ）第一メディアをハウジングへ供給し、ハウジングからメディアを流出させるためにハウジング上に設けられた第一インレットおよび第一アウトレット（前記第一アウトレットは未溶解固体の小粒子をメディアとともにチャンバーから流出させる）；
ｉｖ）ハウジングからメディアを流出させるためにハウジング上に設けられた第二のアウトレット；
ｖ）試験物質を添加するためにハウジング上に設けられた第二のインレット（本明細書においてはサンプルポートと呼ぶ）；
ｖｉ）未溶解医薬組成物を胃チャンバー内に保留させることができ、メディアに対して透過性であり、ハウジングの内部とメディアの前記第二のアウトレットの間に位置して、前記第二のインレットの外部へ流出するメディアが本質的に固体粒子を含まないようにする濾過装置；
ｖｉｉ）胃チャンバー中への前記第一メディアのフローコントローラーを含む第一チャンバー；
ｂ）医薬組成物の溶解特性を測定するための胃チャンバーと液体が流通するメディア分析装置であって、これにより医薬的に活性な化合物の腸チャンバーから流出するメディア中の出現を分析して該化合物の溶解特性を測定する装置；
ｃ）胃チャンバーの前記第二アウトレットから流出するメディアを他方へ流すために胃チャンバーのインレットに設けられたフローコントローラー；
ｄ）胃チャンバーと液体が流通する第二チャンバー（本明細書において腸チャンバーと呼ぶ）であって：
ｉ）ハウジング；
ｉｉ）ミキサー；
ｉｉｉ）メディアをハウジングへ供給し、ハウジングからメディアを流出させるためにハウジング上に設けられた第一インレットおよび第一アウトレット；
ｉｖ）ハウジングに第二メディアを供給するためにハウジング上に設けられた第二のインレット；
ｖ）未溶解医薬組成物を腸チャンバー内に保留させることができ、メディアに対して透過性であり、ハウジングの内部とメディアの前記第二のアウトレットの間に位置して、前記アウトレットの外部へ流出するメディアが本質的に固体粒子を含まないようにする濾過装置；
ｖｉ）メディアを分析するためのメディア分析センサーを含む第二チャンバー；
ｅ）医薬組成物の溶解特性を測定するための腸チャンバーと液体が流通するメディア分析装置であって；これにより腸チャンバーから流出するメディアにおける医薬的に活性な化合物の出現が分析され、該化合物の溶解が測定される装置；
ｆ）胃チャンバーと腸チャンバーの間の混合装置であって、これにより胃チャンバーからのメディアが第三のメディアと混合され、前記混合物は腸チャンバーの前記第一インレットを通って腸チャンバー中に流入する；
ｇ）腸チャンバー中への前記第二メディアのフローコントローラー（ここにおいて、第二メディアの流速は前記（ｄ）（ｖｉ）において記載されるメディア分析センサーからのシグナルに基づいて調節される）；
ｈ）混合装置中への前記第三メディアのフローコントローラー；
ｊ）腸チャンバーと液体が流通した第三チャンバー（本明細書において循環チャンバーと呼ぶ）であって；
ｉ）ハウジング；
ｉｉ）ミキサー；
ｉｉｉ）メディアをハウジングに供給し、ハウジングからメディアを流出させるためにハウジング上に設けられた第一インレットおよびアウトレット（前記メディアの供給は腸チャンバーからの流出するものと同一である）；
ｉｖ）第四メディアをハウジングへ供給するためにハウジング上に設けられた第二インレット；
ｖ）循環チャンバー中への前記第四メディアのフローコントローラーを含む第三チャンバー；
ｋ）医薬組成物の溶解特性を測定するための循環チャンバーと液体が流通するメディア分析装置であって；これにより腸チャンバーから流出するメディアにおける医薬的に活性な化合物の出現が分析され、化合物の溶解度が測定される；
ｌ）チャンバー中のメディアの温度を制御するための加熱および断熱装置を含む装置に関する。
【００４４】
図１は本発明の溶解装置の一例の概略を示す。貯蔵容器（２１）、ポンプ（１）、および濾過セル（２）は、貯蔵容器（２１）の液体内容物がポンプ（１）を介して濾過セル（２）中に運ばれるように接続される。濾過セル（２）は固くフィッティングされたふた（２４）、ろ過膜（３）、スターラー（４）、インレット（２８）、ろ過された液体を除去する位置にあるアウトレット（２７）、サンプル添加口（８）、ならびにディップチューブおよびＴアセンブリ（７）を備えている。アウトレット（２７）は、濾液がポンプによりｕｖセル（５）を通ってろ過セル（２）のインレットに戻るように、フロースルーｕｖセル（５）およびポンプ（６）と接続されている。ディップチューブおよびＴアセンブリ（７）の一方の枝管は、液体および小さな粒子サイズの固体をろ過セル（２）から除去するためのディップチューブを含む。ディップチューブおよびＴアセンブリ（７）の第二の枝管は、ポンプ（９）のアウトレットと接続されている。ディップチューブおよびＴアセンブリ（７）の第三の枝管は、第二のろ過セル（１０）と接続されている。貯蔵容器（２２）は、該貯蔵装置（２２）からの液体がディップチューブおよびＴアセンブリ（７）の第二の枝管中に供給されるようにポンプ（９）と接続されている。ろ過セル（１０）は固くフィッティングされたふた（２５）、ｐＨセンサー（１３）、スターラー（１１）、ろ過膜（１２）、２つのインレット（２９および３０）、およびろ過された液体を除去させるための位置にあるアウトレット（３２）を備えている。貯蔵容器（２３）は、該貯蔵容器（２３）からの液体がろ過セル（１０）中に移されるように、ポンプ（１５）およびろ過セル（１０）のインレット（３０）のひとつと接続されている。アウトレット（３２）はフロースルーｕｖセル（１６）と接続されている。ｕｖセル（１６）のアウトレットは、セル（１７）のインレット（３１）と接続されている。ｐＨセンサー（１３）はｐＨコントローラー（１４）と電気的に接続されている。ポンプ（１５）への電源は、ｐＨセンサー（１３）により測定されたｐＨが目標値より低い場合にポンプ（１５）がオンになり、前記ｐＨが目標値よりも高い場合にオフになるようにｐＨコントローラー（１４）の出力リレーに接続されている。
【００４５】
セル（１７）は固くフィッティングされたふた（２６）、スターラー（１８）、ディップチューブ（１９）、およびアウトレット（３３）を備えている。アウトレットはフロースルーｕｖセル（２０）のインレットと接続されている。ｕｖセル（２０）からのアウトレットは廃棄物または任意の適当な貯蔵装置（３４）に向けられている。この例において、ろ過セル（２）および直接結合している装置は胃チャンバーを表し；ろ過セル（１０）および直接結合した装置は腸チャンバーを表し；セル（１７）および直接結合している装置は循環チャンバーを表す。
【００４６】
フロースルーｕｖセル（５、１６、および２０）のそれぞれは、所望の波長でセル内容物の吸光度を測定できる適当なｕｖ分光光度計に設置される。
【００４７】
図２は本明細書においてディップチューブおよびＴアセンブリと呼ぶ混合装置の一例の概略を示す。前記ディップチューブおよびＴアセンブリ（７）は、Ｙ字型コネクター（３５）、一本のチュービング（３６）、およびシーラント（３７）を含む。チュービング（３６）は、操作中の液体の漏れを防止し、定位置に前記チュービングを保持するためのシーラントとともにコネクター（３５）の枝管のひとつに挿入されている。チュービングの長さは、装置が作動中にその下端が液面の下にあるように調節される。この配置により、小粒子がチュービングに詰まることなく胃チャンバーと腸チャンバー間を移動させることができる。大粒子はディップチューブに侵入するには大きすぎるため、または前記ディップチューブ中のメディアの流速は前記大粒子を前記ディップチューブの上方へ運ぶには不十分であるので、この配置によって大粒子は運ばれない。
【００４８】
温度の調節が必要な場合、３つのセルのいずれかまたはすべてを適当な加熱浴中に浸すことができ、これは産業界においては非常に良く知られている。
【００４９】
一例において、貯蔵容器（２１）は模擬胃液で満たされ、貯蔵容器（２２）は模擬腸液で満たされ、貯蔵容器（２３）は０．８Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で満たされている。試験を開始するために、チャンバーのそれぞれを所望の体積まで満たすためにポンプを操作し、各ポンプから流速が所望の値になり、セル（１０）のｐＨが目標の範囲内に維持されるために十分な時間運転する。ｕｖセルは、気泡を含まないことを確認するためにチェックされる。一例において、サンプル添加口（８）はゴムのストッパーを備えた穴である。前記例に関しては、ポンプを一時的に停止させ、該ストッパーを取り除き、試験されるサンプルをろ過セル（２）に添加する。ストッパーをすぐに元に戻し、ポンプを再開する。胃チャンバー中の液体への暴露により、サンプルは部分的または完全に崩壊、および／または分散、および／または溶解する。溶解した部分は、未溶解薬剤および／または賦形剤の小粒子とともに管（３６）を通って胃チャンバーから出ていく。溶解した薬剤および／または溶解した賦形剤もアウトレット（２７）を通って胃チャンバーを出ていく。ろ過膜（３）は未溶解粒子がアウトレット（２７）を通って出ていくのを防止する。アウトレット（２７）から出ていく液体はｕｖセル（５）を通り、ここで所望の波長でのそのｕｖ吸光度を連続してモニターする。前記液体はインレット（２８）を通って胃チャンバーへ連続して戻される。管（３６）を介して出ていく物質はＴ字管（３５）に入り、ここでポンプ（９）からの模擬腸液と混合される。この混合物はその後インレット（２９）を介して腸チャンバーに入る。
【００５０】
腸チャンバーにおいて、入ってくる混合物は、ポンプ（１５）から入ってくる水酸化ナトリウム水溶液とともに前記チャンバーの内容物と混合される。水酸化ナトリウム流はセル（１０）の内容物のｐＨにより調節されるので、入ってくる混合物の胃液部分中に存在する酸は中和される。腸チャンバーにおいて、入ってくる混合物の未溶解部分はさらに溶解する機会を有する。溶解した薬剤および／または溶解した賦形剤はアウトレット（３２）を介して腸チャンバーを出る。ろ過膜（１２）は未溶解薬剤および／または未溶解賦形剤が前記チャンバーを出ていくのを防止する。アウトレット（３２）を介して出ていく液体はｕｖセル（１６）を通過し、ここで所望の波長でのそのｕｖ吸光度が連続してモニターされる。ｕｖセル（１６）を出ていく液体はその後インレット（３１）を介して循環チャンバーにはいる。
【００５１】
循環チャンバーにおいて、流入するメディアは前記チャンバー中にすでに存在するメディアと混合される。結果として得られる混合物はディップチューブ（１９）およびアウトレット（３３）を介して連続してチャンバーを出る。アウトレット（３３）を通って出る液体はｕｖセル（２０）を通過し、ここで所望の波長でのそのｕｖ吸光度が連続してモニターされる。
【００５２】
活性物質の瞬間濃度を計算するために分光光度計から集められたデータを用いることができる。放出された活性物質の放出速度および全量を特徴づけるために該データを用いることができる。収集容器（３４）中に集められた流出液中の活性物質の濃度を測定することにより、放出された活性物質の全量が計算される。
【００５３】
前記および実施例により説明される本発明の例は各試験内で一定組成の放出液を使用するが、組成は、例えば、Ｗａａｌｅｒ（Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８２、７６４−７６６、１９９３）に記載されているように、体内の状態の変化をシミュレートするために経時的に変化させることができることは明らかである。試験法変数は放出メディアの組成、３つのチャンバーのそれぞれにおける滞留時間、試験されるサンプルの量、および温度である。これらの変数を調節することにより、ｉｎ ｖｉｖｏで観察される血漿濃度特性と合致する放出速度特性を得ることができる。医薬産業において実施する際に、好ましい温度は３７℃であり、放出メディアの好ましい組成物は模擬胃液および模擬腸液であり、その両者の推奨される組成は米国薬局方の最新版において見出すことができる。他の添加剤、例えば、酵素、胆汁酸、および界面活性剤はその必要性が証明される場合には配合することができることは当業者には明らかである。ＵＳＦＤＡは溶解条件は生理学的に関連性のあるものであることを推奨する。しかしながら、本発明を生理学的に関連性のない条件に適用することができることは当業者らには明らかである。かかる条件は、操作速度、通常でない溶解度、または通常でない剤型を考慮する場合に望ましい。例えば、本出願者は、いくつかの場合において滞留時間を比例して減少させることにより、有用な情報を失うことなく試験のタイムスケールを相当短縮できることを確認した。
【００５４】
本発明は多くの異なる種類の処方を試験するために用いることができる。これらとしては、錠剤、散剤、丸薬、シロップ、即溶性錠剤、ハードカプセルおよびソフトカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
メディア分析装置は、医薬または活性試験薬の物理的および／または化学的データを生じる当該分野において公知の任意の検出器、例えば、分析法としてのＵＶ分光光度計の使用を包含するが、これに限定されない。好ましい例において、検出器は、紫外線、赤外線、核磁気共鳴、ラマン分光分析、電気化学法、バイオセンサー、屈折率測定、光学活性、およびその組み合わせからなる群から選択される方法により特定の薬剤に特徴的なデータを獲得できる。当該分野において公知の任意のインライン検出器を活性物質に対して利用でき、放出メディアも用いることができる。好ましくは、メディア溶解分析装置は、これに取り付けられたセンサーを有する検出器である。好ましい例において、溶解チャンバーあたり少なくとも１つのメディア溶解分析装置がある。例えば、分析される各サンプルについて、分析される薬剤の特徴的な物理的および／化学的データを連続して生じることができる対応するメディア溶解分析装置がある。
【００５６】
メディア分析装置は好ましくは、少なくとも剤型が治療的に活性な薬剤の最大の放出可能な量を放出するために要する時間、溶解メディアと適切に連結された検出器、および該剤型の溶解特性を得るために少なくとも剤型が治療的に活性な薬剤の最大の放出可能な量を放出するために要する時間、生じたデータを連続して処理するためのデータプロセッサを包含する。データプロセッサは検出器により得られるデータを連続して処理することができる任意の装置である。好ましい例において、データプロセッサはコンピューターである。検出器により得られるデータは好ましくはコンピュータにより記憶および／または分析される。特に好ましい例において、データコントローラーはデータ処理ソフトウェアを有するコンピューターである。データは好ましくはこれが検出器から受容されると該ソフトウェアにより連続して処理される。本発明の好ましい例において、検出器は剤型を取り囲むメディア中、例えば、模擬胃液または模擬腸液中の治療的に活性な薬剤の濃度を測定する。周囲のメディア中の薬剤の濃度を測定することにより、剤型から放出される薬剤の量を計算することができる。本発明はさらに、チャンバーから直接またはインライン分析の代わりに、またはインライン分析に加えてチャンバーからの排出液からサンプルを除去することにより用いることができる。かかる例において、分析法は当該分野において公知の任意の方法であってよく、例えば、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、比色分析、ｕｖ分光分析、ＩＲ分光分析、ラマン分光分析、近赤外分光光度法、バイオセンサー、電気化学的方法、質量分析法、および核磁気共鳴分光学が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい例において、メディア分析はｕｖ分光分析を用いてインラインで行われる。
【００５７】
メディア分析装置の任意の組み合わせを必要とされるデータに適当ならば用いることができることは当業者には明らかである。
【００５８】
もう一つの例において、胃中の活性物質の吸収は、第二アウトレットを介して胃チャンバーを出るメディアのすべてまたは一部を胃チャンバーに戻さないことによりシミュレートすることができる。除去速度がｉｎ ｖｉｖｏの胃吸収に対応するように前記メディアの流速を調節することができる。
【００５９】
ろ過セル（２および１０）は、撹拌、所望の体積、ろ過速度、ろ過効率、および活性物質および放出メディアとの相溶性の要件を提供する任意のデザインであってよい。好ましいろ過セルは、連続撹拌ろ過セル、例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＡｍｉｃｏｎ撹拌限外ろ過セル８００３、８０１０、８０５０、８２００、および８４００型である。これらのセルのふたおよび高さは前記のような要件を満たすために変更することができる。
【００６０】
第三のセル（１７）は撹拌、所望の体積、活性物質および放出メディアとの相溶性の要件を提供する任意のデザインであってよい。本発明の実施において有用なポンプは、所望の流速を達成し、試験全体にわたって前記流速を一定に保つことができる任意のポンプであってよい。これらとしては、汎用容積式ポンプ、蠕動式ポンプ、薄膜ポンプ、ＨＰＬＣ容積式ポンプ、および渦巻きポンプが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用な好ましいポンプは、蠕動式ポンプ、薄膜ポンプ、およびＨＰＬＣ容積式ポンプである。最も好ましいのは、蠕動式ポンプおよびＨＰＬＣ容積式ポンプである。
【００６１】
本発明の実施において有用な加熱装置は、十分均一で正確な温度調節をもたらす当該分野において公知のものである。好ましい加熱装置は、温度を望ましい温度の±２℃以内に調節できる。より好ましい加熱装置は、温度を所望の温度の±１℃以内に調節できる。最も好ましい加熱装置は温度を米国薬局方などの出典における最新の推奨値と一致するように調節することができる。
【００６２】
ディップチューブおよびＴアセンブリにおいて用いられるチュービングは放出メディアおよび試験サンプルと適合する任意のチュービングである。前記チュービングの長さは、下端がろ過セル（２）の液面の下になるように調節される。チュービングの断面の直径は、小粒子が放出メディアの流れによりチュービングを上方に運ばれ、粒子がチュービングにつまらないように選択される。実際、本発明者らは内径０．５〜３．０ｍｍのチュービングが０．５〜２．５ｍｌ／分の範囲のセル（２）への流速のこれらの要件を満たすことを確認した。他の流速については、他の内径が必要である。前記管の適当な内径は、試行錯誤によるか、または適当な流体力学的考察を用いて計算することにより選択することができることは当業者には明らかである。
【００６３】
腸チャンバーに関して用いられるメディア分析センサーおよびコントローラーは、物理的特性、例えば、これらに限定されないが、ｐＨ，モル浸透圧濃度、導電率、および特定のイオンの濃度を測定し、調節するセンサーおよびコントローラーの任意の組み合わせであってよい。
【００６４】
好ましいメディア分析センサーおよびコントローラーは、腸チャンバー内のｐＨを目標範囲内に調節できる任意のｐＨセンサーおよびｐＨコントローラーである。最も好ましいメディア分析センサーおよびコントローラーは±０．０２ｐＨ単位の精度を有する当該分野において利用可能な任意のｐＨセンサーおよびｐＨコントローラーである。
【００６５】
好ましい例において、第二セル（１０）におけるｐＨは模擬腸液と同じ値に調節される。前記セルにおけるｐＨは、貯蔵容器（２３）、ポンプ（１５）、およびインレット（３０）により規定されるデリバリーシステムを介して酸または塩基のいずれかを添加することにより達成される任意の値であり、貯蔵容器（２２）の液体のｐＨに限定されないことは当業者には明らかである。
【００６６】
第二のセルのｐＨを調節するために用いられる溶液は酸性または塩基性であってよい。前記溶液中の酸または塩基の好ましい濃度は前記溶液の流速が他の放出メディアの全流量の１０％以下であることが必要となるものである。前記溶液中の酸または塩基の最も好ましい濃度は、前記溶液の流速が他の放出メディアの全流量の２％以下であることを必要とするものである。
【００６７】
装置において用いられるセルの数は、必要とされる情報に応じて変化し得る。前記の一例において記載するような３セルは、血漿濃度データとの相関性が必要とされる場合に好ましい数である。薬剤吸収速度データが必要である場合、胃および腸チャンバーの組み合わせを操作するだけでよい。さらなる可能性は、口内溶解チャンバーからの流出液が胃チャンバーにおけるインレットにはいるように胃チャンバーの前に口内溶解セルを添加することである。前記添加は薬剤吸収または血漿濃度データのいずれかについて用いることができる。本発明の実施において有用なろ過膜は放出メディアと相溶性の商業的に入手可能なろ過膜の任意のものである。好ましいろ過膜は１０ミクロン以下の呼称粒子サイズカットオフを有する。より好ましいフィルターは、０．２５〜５ミクロンの呼称粒子サイズカットオフを有する。最も好ましいろ過膜は１〜３ミクロンの呼称粒子サイズカットオフを有する。
【００６８】
３つのチャンバーの容積および様々なメディアの流速はチャンバーのそれぞれの望ましい滞留時間に基づいて計算される。この計算は当該分野においては周知であり、前記のとおりである。本発明の実施において有用な各チャンバーの滞留時間はレベルＡのＩＶＩＶＣを得るのに必要な値である。好ましい滞留時間は生理学的関連性を有するものである。本出願者は次の範囲の滞留時間が有用であることを実験により確認した：胃チャンバー、５〜６０分；腸チャンバー、１〜９０分；循環チャンバー、３０分以上。
【００６９】
圧力送りシステムおよびポンプなどの流調節装置を安全かつ有効に使用するためには様々な他の機械、電気および電子装置を含むことが必要である。前記装置としては、圧力安全弁、逆止め弁、圧力除去管、圧力制御システム、サージサプレッサ、サージタンク、脱気機、電子フロー制御システム、比例制御システム、圧力計、および流量計が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
さらに、本発明は：
ａ）チャンバー中に１またはそれ以上の放出メディアを通し；
ｂ）試験サンプルを前記チャンバーの第一のものに添加し；
ｃ）メディアを前記チャンバー中に通して、該試験サンプルの未溶解部分を第一チャンバーから第二チャンバー中に移し；
ｄ）メディアを前記チャンバー中を通して、該試験サンプルの未溶解部分を第二チャンバー中に滞留させ；
ｅ）前記チャンバー中のメディアの温度を試験の期間中、望ましい温度に維持し；
ｆ）試験サンプルから溶解したサンプルの濃度を測定するために前記チャンバーからの流出液を分析する段階を含む前記装置について用いられる溶解試験法に関し、前記試験法から得られるデータは数学モデルを使用せずにＵＳＦＤＡにより定義されるレベルＡでのｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度から得られるものと相関する。
【００７１】
前記相関性は、前記チャンバーの数、メディアの数、前記チャンバーのそれぞれにおける放出メディアの体積、前記チャンバーのそれぞれへの放出メディアの流速、試験されるサンプルの量、メディアのｐＨ、メディアの組成、および温度を包含する試験法変数の操作により達成される
【００７２】
最後に、本発明は溶解試験条件を最適化するために必要な時間を短縮するためにアルゴリズムを使用することを含む医薬的に活性な化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解特性を予測する方法に関する。
【００７３】
前記のように、本発明の方法は典型的には試験される活性物質ｉｎ ｖｉｖｏ吸収およびの代謝の時間スケールと同じ時間スケールに基づいて操作する。これにより、最高２４時間かかる試験が得られる。これはいったん試験条件が確立されると大きな問題ではないが、滞留時間のそれぞれについて可能な値は広範囲におよぶので、最適滞留時間の開発についての問題をもたらし、妥当な条件を決めるために試験を多く繰り返す必要があり、最適条件を決めるためにさらに数回繰り返す必要がある。従って、試験法開発時間は２〜５週間の範囲になると予想される。アルゴリズムを使用することにより試験法開発時間が短縮する。
【００７４】
特に、アルゴリズムは本発明の溶解装置のフロースルーセルのそれぞれにおける液体の組成を計算する。計算は逐次、段階式方法で多数繰り返して行われる。各繰り返しは短時間である。これらの繰り返しを組み合わせると、完全な溶解特性が得られる。
【００７５】
アルゴリズムの一般的アーキテクチャーを表す図３に関連して、第一段階は後記のような初期入力変数を入力することである。アルゴリズムは次に様々な流速、初期濃度およびおよび各セル中の物質の重量を入力変数に基づいて計算する。前記変数の値が計算されると、システムの初期状態が規定される。アルゴリズムは次に前記第一段階におけるセルのそれぞれを出る物質の量を計算することにより、第一段階、または繰り返しを考慮する。第一セルを出る量は第二セルに入る物質の量と等しいと見なされる。第二セルを出る物質の量は第三セルに入る物質の量と等しいと見なされる。これらの量を用いて、アルゴリズムは次に各セルの物質の新しい濃度および重量を再計算する。前記変数の値が計算されると、第一段階の終わりのシステムの状態が規定される。アルゴリズムは第二段階に移り、前記計算を繰り返して第三段階、第四段階などを生じる。アルゴリズムは、考慮される時間の全量が初期入力変数において規定された試験の合計時間に等しくなるまで続ける。
【００７６】
アルゴリズムは特性を計算するために次の変数を用いる：
Ｓｔｅｐ＃ 現在計算される繰り返しの通し番号
Ｃ１ Ｃｏｎｃ 第一セル中に含まれる液体中の物質の濃度
Ｃ２ Ｃｏｎｃ 第二セル中に含まれる液体中の物質の濃度
Ｃ３ Ｃｏｎｃ 第三セル中に含まれる液体中の物質の濃度
Ｔｉｍｅ 試験開始からの時間
Ｃ１ ｗｔ 第一セル中の存在する物質の重量
Ｃ２ ｗｔ 第二セル中の存在する物質の重量
Ｃ３ ｗｔ 第三セル中の存在する物質の重量
Ｃ１ ｏｕｔ 計算の一段階中に第一セルを出る物質の重量
Ｃ２ ｏｕｔ 計算の一段階中に第二セルを出る物質の重量
Ｃ３ ｏｕｔ 計算の一段階中に第三セルを出る物質の重量
Ｃ１ ｖｏｌ 第一セル中の液体の体積
Ｃ２ ｖｏｌ 第二セル中の液体の体積
Ｃ３ ｖｏｌ 第三セル中の液体の体積
Ｃ１ Ｒｅｓ 第一セル中の滞留時間
Ｃ２ Ｒｅｓ 第二セル中の滞留時間
Ｃ３ Ｒｅｓ 第三セル中の滞留時間
Ｆ１ 第一セルへの放出液体１の流速
Ｆ２ 第二セルへの放出液体２の流速
Ｆ３ 第三セルへの放出液体３の流速
Ｆ（１＋２） 第二セルを出る流速
Ｆ（１＋２＋３） 第三セルを出る流速
試験の長さ 試験を行う合計時間
ステップ合計 アルゴリズムを完了するために用いられる繰り返しの合計数
ｔｉｍｅｓｔｅｐ 各繰り返しに用いられる時間の長さ ｔｉｍｅｓｔｅｐ＝試験の長さ／ステップ合計
Ｗ 第一セルに当初添加される物質の重量
Ｄｉｓｉｎｔ 実際の剤型の崩壊時間を計算するために用いられる補正係数
【００７７】
各パラメータの様々な単位を一貫している限りアルゴリズムに用いることができることは当業者には理解されるであろう。一例において、単位は次の通りである：
体積 リットル（ｌ）
時間 分（ｍｉｎ）
流速 リットル／分（ｌ／ｍｉｎ）
重量 ミリグラム（ｍｇ）
濃度 ミリグラム／ｌ（ｍｇ／ｌ）
【００７８】
アルゴリズムは次の変数の値の入力を必要とする：
試験の長さ
ステップ合計
Ｗ
Ｃ１ ｖｏｌ
Ｃ２ ｖｏｌ
Ｃ３ ｖｏｌ
Ｃ１ ｒｅｓ
Ｃ２ ｒｅｓ
Ｃ３ ｒｅｓ
【００７９】
アルゴリズムは次のように進行する：
ａ．Ｆ１＝Ｃ１ｖｏｌ／Ｃ１ｒｅｓを計算する
ｂ．Ｆ２＝Ｃ２ｖｏｌ／Ｃ２ｒｅｓを計算する
ｃ．Ｆ３＝Ｃ３ｖｏｌ／Ｃ３ｒｅｓを計算する
ｄ．Ｆ（１＋２）＝Ｆ１＋Ｆ２を計算する
ｅ．Ｆ（１＋２＋３）＝Ｆ１＋Ｆ２＋Ｆ３を計算する
ｆ．ステップ番号＝０にセットする
ｇ．Ｃ１Ｃｏｎｃ＝Ｗ／Ｃ１ｖｏｌを計算する、Ｃ２ＣｏｎｃおよびＣ３Ｃｏｎｃを０にセットする
ｈ．時間＝ステップ番号×ｔｉｍｅｓｔｅｐを計算する
ｉ．Ｃ１ ｗｔ＝Ｃ１ｖｏｌ×Ｃ１ｃｏｎｃを計算する
ｊ．Ｃ２ ｗｔ＝Ｃ２ｖｏｌ×Ｃ２ｃｏｎｃを計算する
ｋ．Ｃ３ ｗｔ＝Ｃ３ｖｏｌ×Ｃ３ｃｏｎｃを計算する
ｌ．Ｃ１ ｏｕｔ＝Ｃ１ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ１を計算する
ｍ．Ｃ２ ｏｕｔ＝Ｃ２ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ（１＋２）を計算する
ｎ．Ｃ３ ｏｕｔ＝Ｃ３ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ（１＋２＋３）を計算する
ｏ．ステップ＃＝ステップ＃＋１を計算する
ｐ．Ｃ１ ｃｏｎｃ＝（Ｃ１ｗｔ−Ｃ１ｏｕｔ）／Ｃ１ｖｏｌの新しい値を計算する
ｑ．Ｃ２ ｃｏｎｃ＝（Ｃ１ｏｕｔ＋Ｃ２ｗｔ−Ｃ２ｏｕｔ）／Ｃ２ｖｏｌの新しい値を計算する
ｒ．Ｃ３ ｃｏｎｃ＝（Ｃ２ｏｕｔ＋Ｃ３ｗｔ−Ｃ３ｏｕｔ）／Ｃ３ｖｏｌの新しい値を計算する
ｓ．Ｔｉｍｅ＝Ｓｔｅｐ＃×ｔｉｍｅｓｔｅｐの新しい値を計算する
ｔ．Ｃ１ｗｔ＝Ｃ１ｖｏｌ×Ｃ１ｃｏｎｃの新しい値を計算する
ｕ．Ｃ２ｗｔ＝Ｃ２ｖｏｌ×Ｃ２ｃｏｎｃの新しい値を計算する
ｖ．Ｃ３ｗｔ＝Ｃ３ｖｏｌ×Ｃ３ｃｏｎｃの新しい値を計算する
ｗ．Ｃ１ｏｕｔ＝Ｃ１ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ１の新しい値を計算する
ｘ．Ｃ２ｏｕｔ＝Ｃ２ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ（１＋２）の新しい値を計算する
ｙ．Ｃ３ｏｕｔ＝Ｃ３ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ（１＋２＋３）の新しい値を計算する
ｚ．ステップ＃＞ステップ合計になるまでｏからｙまでを繰り返す。
【００８０】
アルゴリズムからの出力は多くの異なる方法において表すことができる。Ｃ１ｃｏｎｃ対時間のグラフは第一セル中の物質の濃度における変化を表す。Ｃ２濃度対時間のグラフは第二セル中の物質の濃度における変化を表す。Ｃ２ｃｏｎｃ対時間のグラフは物質のｉｎ ｖｉｖｏ吸収特性を表す。Ｃ３ｃｏｎｃ対時間のグラフは第三セル中の物質の濃度における変化を表す。Ｃ３ｃｏｎｃ対時間のグラフは物質のｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度特性を表す。時間＝０から任意の時間までの全Ｃ１ ｏｕｔの合計は、該時間までの第一セルを通過した物質の合計量を表す。各繰り返しについて計算されたこれらの値を時間に対してプロットしたグラフにより第一セルについての累積溶解特性が得られる。時間＝０から任意の時間までの全Ｃ２ ｏｕｔの合計は該時間までの第二セルを通過した物質の合計量を表す。各繰り返しについて計算されたこれらの値を時間に対してプロットしたグラフにより第二セルについての累積溶解特性が得られる。時間＝０から任意の時間までの全Ｃ３ ｏｕｔの合計は該時間までの第三セルを通過した物質の合計量を表す。各繰り返しについて計算されたこれらの値を時間に対してプロットしたグラフにより第三セルについての累積溶解特性が得られる。
【００８１】
本発明のもう一つの例において、アルゴリズムは実際の投与形態の崩壊時間を計算するための因子を含む。該因子、Ｄｉｓｉｎｔは時間の単位を有し、次のように前記ｈの計算を次のものと変えることにより組み入れられる：
Ｔｉｍｅ＝Ｄｉｓｉｎｔ＋（Ｓｔｅｐ＃×ｔｉｍｅｓｔｅｐ）
【００８２】
実験の条件を最適化するためにアルゴリズムを用いる方法の一般的アーキテクチャーを図４に示す。
【００８３】
一例において、このアルゴリズムの使用法は次の通りである：
ａ．ｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度特性のｔ_ｍａｘおよびｔ_１０を評価する。
ｂ．ｉｎ ｖｉｖｏデータとぴったり適合するｔ_ｍａｘおよびｔ_１０の値を与える３セルの滞留時間を決めるためにアルゴリズムを使用する。該方法においてこの時点で、Ｗ、Ｃ１ ｖｏｌ、Ｃ２ ｖｏｌ、およびＣ３ ｖｏｌの値は計算に重要ではない。これらの値を変えてもｔ_ｍａｘおよびｔ_１０の値は変わらない。生理学的関連性を保持するために、示唆される滞留時間の範囲、Ｃ１ Ｒｅｓ、Ｃ２ Ｒｅｓ、およびＣ３ Ｒｅｓはそれぞれ５〜６０分、１〜９０分、および＞３０分である。
ｃ．ｔ_ｍａｘおよびｔ_１０と最もよく一致する滞留時間を用いて、流速および体積を計算し、前記滞留時間を得る。第一および第二チャンバーへの流速は前記の流速要件に合うものでなければならない。Ｃ３ ｖｏｌは前記で推奨されるように第三セルへの追加流が０になるように調節される。
【００８４】
第二の例において、このアルゴリズムの使用法は次の通りである：
ａ．最適化基準として線形回帰係数Ｒ^２を用いる。
ｂ．アルゴリズムを実行する。ｉｎ ｖｉｖｏ時間対濃度データおよびアルゴリズム時間対濃度データを数学的に回帰させることによりｉｎ ｖｉｖｏデータを用いたこのランの結果を比較して、線形回帰係数Ｒ^２を得る。
ｃ．１またはそれ以上の滞留時間値を変化させて新しいデータセットを得る。このデータセットおよびｉｎ ｖｉｖｏデータの線形相関係数を決める。
ｄ．異なる値の滞留時間の試験を続けて、線形相関係数を最大にする。滞留時間の有用な範囲は前記のとおりである。
ｅ．最大線形相関係数を与える滞留時間を用いて、流速および体積を計算して、前記滞留時間を得る。第一および第二チャンバーへの流速は前記の流速要件を満たさなければならない。Ｃ３ ｖｏｌは前記で推奨されるように第三セルへの追加流が０になるように調節されなければならない。
【００８５】
アルゴリズムにおいて最適滞留時間を得るために他の方法があることは当業者には公知である。これらとしては、目視での比較、他の統計的比較法、および他の特定時間／濃度点、要因分析、進化的最適化、および逐次シンプレックスが挙げられる。これらは最適滞留時間の試行錯誤決定の効率を向上させるために用いることができる。
【００８６】
アルゴリズムは手操作の計算により用いることもできるが、前記アルゴリズムはコンピューター中にプログラムされて計算を行わなければ真の速度の利点を実現できない。適当なプログラミング言語またはシステムを用いることができる。一例において、本出願者はこのアルゴリズムをコンピュータースプレッドシートに書き込んだが、ここにおいて計算の各繰り返しはスプレッドシートの一行に関して行われ、スプレッドシートの他の部分はデータ入力と結果の出力に使用される。。アルゴリズムをコンピュータースプレッドシートとして操作する場合、前記アルゴリズムの計算を完了するために要する時間はほぼ１秒である。従って、選択された方法の最適化に応じて、１分に数セットの条件を実行し、１時間で＞１００ランを実行することが可能である。これを本発明の装置を実際に操作する際、１回試験を実行するために必要な４〜２４時間と比較すべきである。従って、一例として、ｉｎ ｖｉｖｏデータと妥当な相関性を与える滞留時間を同定するために２０の別個の試験を必要とする方法は、該アルゴリズムを用いて１時間未満で完了できる。アルゴリズムを使用しないと、要する時間は２〜４週間であろう。アルゴリズムと試験装置間の相関性の精度は実施例において実証される。
【００８７】
アルゴリズムはすべての試験物質が即時に溶解し、したがって第二セル中に未溶解固体が存在しないと仮定する。この仮定の結果、アルゴリズムを医薬的剤型に適用する際、即時放出型剤型にのみ適用可能である。
【００８８】
繰り返しの数（Ｓｔｅｐｓ ｔｏｔａｌ）はアルゴリズムの精度に強い影響を及ぼす。非常に低い値は繰り返し間の分割が不十分である。非常に高い値は、Ｃ１ ｏｕｔ、Ｃ２ ｏｕｔおよびＣ３ ｏｕｔがコンピューターによる正確な表出には小さすぎるので計算誤差の蓄積を引き起こす。本発明の実施において有用なＳｔｅｐ ｔｏｔａｌの値は１００〜２００００である。好ましい値は１０００〜１００００である。最も好ましい値は２０００〜５０００である。
【００８９】
装置およびその溶解試験における有用性を次の非制限的実施例において説明する。
【００９０】
実施例１ 比較例 − シングルセル溶解試験
装置を次のようにセットアップした：連続撹拌ろ過セル、例えば、Ａｍｉｃｏｎ撹拌限外ろ過セル８０５０型（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）に、セル中に３〜１０ｍｌ／分の範囲の速度で液体を供給するために蠕動式ポンプを取り付けた。セルからの濾液を１ｃｍパス長のフロースルークォーツｕｖセル中に通した。ｕｖセルを適当なｕｖ分光光度計、例えば、Ｇｅｎｅｓｙｓ２、ＵＶ分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能）中に設置した。未溶解粒子を保留するためにろ過セルに３ミクロンフィルターを取り付けた。６０ｍｌの模擬腸液ｐＨ７．４をろ過セルに添加し、次に模擬腸液をポンプを介して６．５ｍｌ／分の流速で供給した。これを、ｕｖセルにおいて測定される２７６ｎｍでの吸光度が一定になるまで続けた。次に５０ｍｇのジクロフェナックナトリウムをろ過セルに添加した。セルからの流出液の２７６ｎｍでのｕｖ吸光度を試験期間を通して記録した。適当に決めた較正曲線を用いて濃度を計算した。表１において、この実験から得られるデータを米国特許第４５１０１２８号において報告されているｉｎ ｖｉｖｏデータと比較する。ｕｖ吸光度がｉｎ ｖｉｖｏデータとほぼ同じ時間（８時間）以内でベースラインに戻るようにこの実施例の流速を最適化した。相関係数が非常に低く（０．１）、ｔ_ｍａｘ値が対応しないことに注意する。これは、シングルセルシステムがｉｎ ｖｉｖｏデータと直接一致する濃度時間特性を与えないことを証明する。
【００９１】
【表１】

【００９２】
実施例２ イブプロフェンを用いた３セル溶解試験
本発明の３セル装置を次のように操作した。放出メディアは模擬胃液（ＵＳＰ２４による、ペクチンを含まない）および模擬腸液（ＵＳＰ２４による、ｐＨ７．４）であった。第二セル中のｐＨを７．４±０．０２に調節した。胃、腸、および循環チャンバー中の滞留時間がそれぞれ２０、１６、および１６８分となるように流速および体積を調節した。ｕｖ吸光度を２６５ｎｍで測定した。２００ｍｇイブプロフェン糖衣錠（２００ｍｇ Ａｄｖｉｌ）を使用した。この実験から得られたデータを表２にまとめ、同じ投与形態についてＣｌｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔ．第２１巻、７３〜７８ページ、２００１において報告されているｉｎ ｖｉｖｏデータと比較する。この比較の相関係数は０．９９３であり、ｔ_ｍａｘは対応した。この実施例は、本発明がｉｎ ｖｉｖｏデータと優れた相関性を与えることを証明する。
【００９３】
【表２】

【００９４】
実施例３ ジクロフェナックナトリウムを用いた３セル溶解試験
本発明の３セル装置を次のように操作した。放出メディアは模擬胃液（ＵＳＰ２４による、ペクチンを含まない）および模擬腸液（ＵＳＰ２４による、ｐＨ７．４）であった。第二セル中のｐＨを７．４±０．０２に調節した。ｕｖ吸光度を２７６ｎｍで測定した。胃、腸、および循環チャンバー中の滞留時間がそれぞれ３５分となるように流速および体積を調節した。５０ｍｇジクロフェナックナトリウムを第一セルに添加した。この実験から得られたデータを表１にまとめ、米国特許第４５１０１２８号において報告されているｉｎ ｖｉｖｏデータと比較する。この比較の相関係数は０．９６０であり、ｔ_ｍａｘは対応した。この実施例は、シングルセルシステム（実施例１）よりも３−セルシステムが改良されていることを示す。
【００９５】
実施例４ ジクロフェナックレジネートを用いた３セル溶解試験
ジクロフェナックおよびアニオン交換樹脂の複合体（米国特許第４５１０１２８号実施例１（ａ）に記載されているとおりにして調製）以外は実施例３の条件を繰り返した。この処方は活性成分の延長された放出をもたらす。使用した量は、５０ｍｇのジクロフェナックナトリウムに相当した。この試験の結果を表３に示し、前記特許に記載されているｉｎ ｖｉｖｏデータと比較する。この比較の相関係数は０．８２であり、ｔ_ｍａｘ値は非常に類似している。この実施例は、一投与形態、この場合においては即時放出型処方において決められた試験条件における本発明の予測可能性は同じ活性成分の異なる投与形態、この場合は延長放出型処方について良好なＩＶＩＶＣの結果をもたらすことを示す。
【００９６】
【表３】

【００９７】
実施例５ イブプロフェンについての予想結果および実際の結果
３セル試験装置を実施例２において記載された放出メディアおよびｐＨで操作した。２００ｍｇのイブプロフェンを用いた。イブプロフェンｉｎ ｖｉｖｏデータのｔ_ｍａｘおよびｔ_１０（Ｔ．Ｓｃｈｅｔｔｌｅｒら、Ｃｌｉｎ．ＤｒｕｇＩｎｖｅｓｔ ２１、７３〜７８、２００１）と一致させるためにアルゴリズムを用いた。ｉｎ ｖｉｖｏデータのｔ_ｍａｘおよびｔ_１０はそれぞれ７０分および４１０分であった。アルゴリズムとのベストフィットにより、それぞれ７０．７および４１０．８のｔ_ｍａｘおよびｔ_１０値が得られた。結果として得られる第一、第二および第三セルの滞留時間は、それぞれ２０分、１６分、および１６８分であった。Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｃ１ ｖｏｌ、Ｃ２ ｖｏｌ、およびＣ３ｖｏｌを前記ガイドラインに従って計算し、次の値を得た：Ｆ１＝０．００２５ｌ／分；Ｆ２＝０．００７５ｌ／分；Ｆ３＝０；Ｃ１ ｖｏｌ＝０．０５０ ｌ；Ｃ２ ｖｏｌ＝０．１６ ｌ；Ｃ３ ｖｏｌ＝２．１ ｌ。
この実施例から得られるデータを図５に示す。アルゴリズムおよびｉｎ ｖｉｔｒｏから得られるデータを、線形換算係数を用いてｉｎ ｖｉｖｏデータと比較できるように調節した。３つのデータベースすべての間の優れた相関性が明らかである。
【００９８】
実施例６ パラセタモールについての予想結果および実際の結果
３セル試験装置を実施例２に記載された放出メディアおよびｐＨで行った。５００ｍｇのパラセタモールを使用した。パラセタモールｉｎ ｖｉｖｏデータ（ＷＯ９７３９７４７、図４）のｔ_ｍａｘおよびｔ_１０と一致させるためにアルゴリズムを使用した。ｉｎ ｖｉｖｏデータのｔ_ｍａｘおよびｔ_１０それぞれ３３分および５１０分であった。結果として得られる第一、第二および第三セルの滞留時間はそれぞれ７分、４．５分、および２２０分であった。Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｃ１ ｖｏｌ、Ｃ２ ｖｏｌおよびＣ３ ｖｏｌを次に前記ガイドラインに従って計算し、次の値を得た：Ｆ１＝０．００３６ｌ／分；Ｆ２＝０．００６４ｌ／分；Ｆ３＝０；Ｃ１ ｖｏｌ＝０．０２５ ｌ；Ｃ２ ｖｏｌ＝０．０４５ ｌ；Ｃ３ ｖｏｌ＝２．６９ ｌ。
この実施例から得られるデータを図６に示す。アルゴリズムおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験から得られるデータをｉｎ ｖｉｖｏデータと比較できるように線形換算係数を用いて調節した。３つのデータベースすべて間の優れた相関性は明らかである。
【００９９】
実施例７ シュードエフェドリンについての予想結果および実際の結果
３セル試験装置を実施例２に記載された放出メディアおよびｐＨで操作した。９０ｍｇのシュードエフェドリンを使用した。シュードエフェドリンｉｎ ｖｉｖｏデータ（ＥＰ１０５９０８４Ａ２、図３）のｔ_ｍａｘおよびｔ_１０と一致させるためにアルゴリズムを使用した。ｉｎ ｖｉｖｏデータのｔ_ｍａｘおよびｔ_１０はそれぞれ９０分および１３８０分であった。アルゴリズムとのベストフィットからそれぞれ８９分および１３８３分のｔ_ｍａｘおよびｔ_１０値が得られた。結果として得られる第一、第二および第三セルの滞留時間はそれぞれ１８分、１６分、および５９２分であった。Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｃ１ ｖｏｌ、Ｃ２ ｖｏｌおよびＣ３ ｖｏｌを次に前記ガイドラインに従って計算し、次の値を得た：Ｆ１＝０．００２２ｌ／分；Ｆ２＝０．００４７ｌ／分；Ｆ３＝０；Ｃ１ ｖｏｌ＝０．０４ ｌ；Ｃ２ ｖｏｌ＝０．１１ ｌ；Ｃ３ ｖｏｌ＝４．０４ ｌ。
この実施例から得られるデータを図７に示す。アルゴリズムおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験から得られるデータをｉｎ ｖｉｖｏデータと比較できるように線形換算係数を用いて調節した。３つのデータベースすべて間の優れた相関性は明らかである。
【０１００】
実施例５、６、７はアルゴリズムにより予想される溶解特性と試験装置から得られる実際の試験結果間の優れた相関性を証明する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は３個のセルを含む本発明の一例の概略図である。
【図２】 図２はディップチューブおよびＴアセンブリの概略図である。
【図３】 図３はアルゴリズムの一般的アーキテクチャーの概略図である。
【図４】 図４は最適化法のアーキテクチャーの概略図である。
【図５】 図５は、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ）についてのｉｎ ｖｉｖｏ、予想されるｉｎ ｖｉｔｒｏ、およびｉｎ ｖｉｔｒｏデータの比較を示すグラフである。
【図６】 図６は、パラセタモール（Ｔｙｌｅｎｏｌ）についてのｉｎ ｖｉｖｏ、予想されるｉｎ ｖｉｔｒｏ、およびｉｎ ｖｉｔｒｏデータの比較を示すグラフである。
【図７】 図７は、シュードエフェドリン（Ｓｕｄａｆｅｄ）についてのｉｎｖｉｖｏ、予想されるｉｎ ｖｉｔｒｏ、およびｉｎ ｖｉｔｒｏデータの比較を示すグラフである。
【符号の説明】
１：ポンプ
２：濾過セル
３：ろ過膜
４：スターラー
５：ｕｖセル
６：ポンプ
７：Ｔアセンブリ
８：サンプル添加口
９：ポンプ
１０：ろ過セル
１１：スターラー
１２：ろ過膜
１３：ｐＨセンサー
１４：ｐＨコントローラー
１５：ポンプ
１６：ｕｖセル
１７：セル
１８：スターラー
１９：ディップチューブ
２０：ｕｖセル
２１：貯蔵容器
２２：貯蔵容器
２３：貯蔵容器
２４：ふた
２５：ふた
２６：ふた
２７：アウトレット
２８：インレット
２９：インレット
３０：インレット
３１：インレット
３２：アウトレット
３３：アウトレット
３４：貯蔵装置
３５：Ｙ字型コネクター
３６：チュービング
３７：シーラント

Claims (4)

1. ａ）直列に連結された２またはそれ以上のチャンバー；
   ｂ）前記チャンバー中に連続して通すことができる１またはそれ以上のメディアの供給；
   ｃ）試験において関心のある物質について前記チャンバーからの流出液を分析する手段；
   ｄ）前記チャンバー中の該メディアの温度を調節する手段を含み；
   前記第一チャンバーが固体粒子を前記第二チャンバーに運ぶことができ；
   前記第二チャンバーは固体を保持することができ；
   前記チャンバーは試験物質を添加する手段を有し；
   前記チャンバーはサンプルおよびメディアを混合する手段を有し；
   前記の流出液を分析する手段は試験装置の操作中に複数回実行することができる、溶解試験を行うための装置。
2. ａ）チャンバー中に１またはそれ以上のメディアを通す段階；
   ｂ）前記チャンバーの第一のものに試験サンプルを添加する段階；
   ｃ）前記チャンバーにメディアを通して、試験サンプルの未溶解部分が第一チャンバーから第二チャンバーに運ばれる様にする段階；
   ｄ）前記チャンバー中にメディアを通して、試験サンプルの未溶解部分が第二チャンバー中に滞留するようにする段階；
   ｅ）前記チャンバー中のメディアの温度を試験期間中、望ましい温度に維持する段階；
   ｆ）前記チャンバーからの流出液を分析して試験サンプルから溶解した物質の濃度を求める段階を含み；前記試験から得られたデータは、ＵＳＦＤＡにより規定されるレベルＡで、ｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度から得られるものと相関する、請求項１に記載の装置を使用する溶解試験法。
3. ａ）チャンバー中に１またはそれ以上の放出メディアを通し；
   ｂ）試験サンプルを前記チャンバーの第一のものに添加し；
   ｃ）放出メディアを前記チャンバー中に通して、該試験サンプルの未溶解部分を第一チャンバーから第二チャンバー中に移し；
   ｄ）放出メディアを前記チャンバー中に通して、該試験サンプルの未溶解部分を第二チャンバー中に残留させ；
   ｅ）前記チャンバーの温度を試験の期間中、望ましい温度に維持し；
   ｆ）試験サンプルから溶解した物質の濃度を測定するために前記チャンバーからの流出液を分析する段階を含み、
   さらに、前記試験法が：
   （ａ）前記チャンバーの滞留時間値を選択し；
   （ｂ）アルゴリズムおよび前記滞留時間を用いて溶解特性を予測し；
   （ｃ）段階（ｂ）から予想される結果をｉｎ ｖｉｖｏ溶解データと比較し；
   （ｄ）段階（ｃ）において行った比較に基づいて向上された滞留時間値を予測し；
   （ｅ）段階（ｃ）における比較が許容できる判定基準を満たすまで（ａ）〜（ｄ）の段階を繰り返すことを含むアルゴリズムの使用により、医薬的に活性な化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解特性を予測するために用いられる、請求項１記載の装置に関して用いられる溶解試験法。
4. 前記アルゴリズムが：
   ａ．Ｆ１＝Ｃ１ ｖｏｌ／Ｃ１ ｒｅｓを計算する
   ｂ．Ｆ２＝Ｃ２ ｖｏｌ／Ｃ２ ｒｅｓを計算する
   ｃ．Ｆ３＝Ｃ３ ｖｏｌ／Ｃ３ ｒｅｓを計算する
   ｄ．Ｆ（１＋２）＝Ｆ１＋Ｆ２を計算する
   ｅ．Ｆ（１＋２＋３）＝Ｆ１＋Ｆ２＋Ｆ３を計算する
   ｆ．Ｓｔｅｐ＃＝０に設定する
   ｇ．Ｃ１ ｃｏｎｃ＝Ｗ／Ｃ１ ｖｏｌを計算し、Ｃ２ ｃｏｎｃおよびＣ３ ｃｏｎｃを０にセットする
   ｈ．Ｔｉｍｅ＝Ｓｔｅｐ＃×ｔｉｍｅｓｔｅｐを計算する
   ｉ．Ｃ１ ｗｔ＝Ｃ１ ｖｏｌ×Ｃ１ ｃｏｎｃを計算する
   ｊ．Ｃ２ ｗｔ＝Ｃ２ ｖｏｌ×Ｃ２ ｃｏｎｃを計算する
   ｋ．Ｃ３ ｗｔ＝Ｃ３ ｖｏｌ×Ｃ３ ｃｏｎｃを計算する
   ｌ．Ｃ１ ｏｕｔ＝Ｃ１ ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ１を計算する
   ｍ．Ｃ２ ｏｕｔ＝Ｃ２ ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ（１＋２）を計算する
   ｎ．Ｃ３ ｏｕｔ＝Ｃ３ ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ（１＋２＋３）を計算する
   ｏ．Ｓｔｅｐ＃＝Ｓｔｅｐ＃＋１の新しい値を計算する
   ｐ．Ｃ１ ｃｏｎｃ＝（Ｃ１ ｗｔ−Ｃ１ ｏｕｔ）／Ｃ１ ｖｏｌの新しい値を計算する
   ｑ．Ｃ２ ｃｏｎｃ＝（Ｃ１ ｏｕｔ＋Ｃ２ ｗｔ−Ｃ２ ｏｕｔ）／Ｃ２ ｖｏｌの新しい値を計算する
   ｒ．Ｃ３ ｃｏｎｃ＝（Ｃ２ ｏｕｔ＋Ｃ３ ｗｔ−Ｃ３ ｏｕｔ）／Ｃ３ ｖｏｌの新しい値を計算する
   ｓ．Ｔｉｍｅ＝Ｓｔｅｐ＃×ｔｉｍｅｓｔｅｐの新しい値を計算する
   ｔ．Ｃ１ ｗｔ＝Ｃ１ ｖｏｌ×Ｃ１ ｃｏｎｃの新しい値を計算する
   ｕ．Ｃ２ ｗｔ＝Ｃ２ ｖｏｌ×Ｃ２ ｃｏｎｃの新しい値を計算する
   ｖ．Ｃ３ ｗｔ＝Ｃ３ ｖｏｌ×Ｃ３ ｃｏｎｃの新しい値を計算する
   ｗ．Ｃ１ ｏｕｔ＝Ｃ１ ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ１の新しい値を計算する
   ｘ．Ｃ２ ｏｕｔ＝Ｃ２ ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ（１＋２）の新しい値を計算する
   ｙ．Ｃ３ ｏｕｔ＝Ｃ３ ｃｏｎｃ×ｔｉｍｅｓｔｅｐ×Ｆ（１＋２＋３）の新しい値を計算する
   ｚ．Ｓｔｅｐ＃＞ステップ合計になるまでｏからｙまでを繰り返す
   である請求項３記載の溶解試験法
   （ここで、各略語は次の意味を有する：
   Ｓｔｅｐ＃ 現在計算される繰り返しの通し番号
   Ｃ１ ｃｏｎｃ 第一チャンバー中に含まれる液体中の物質の濃度
   Ｃ２ ｃｏｎｃ 第二チャンバー中に含まれる液体中の物質の濃度
   Ｃ３ ｃｏｎｃ 第三チャンバー中に含まれる液体中の物質の濃度
   Ｔｉｍｅ 試験開始からの時間
   Ｃ１ ｗｔ 第一チャンバー中に存在する物質の重量
   Ｃ２ ｗｔ 第二チャンバー中に存在する物質の重量
   Ｃ３ ｗｔ 第三チャンバー中に存在する物質の重量
   Ｃ１ ｏｕｔ 計算の一段階中に第一チャンバーを出る物質の重量
   Ｃ２ ｏｕｔ 計算の一段階中に第二チャンバーを出る物質の重量
   Ｃ３ ｏｕｔ 計算の一段階中に第三チャンバーを出る物質の重量
   Ｃ１ ｖｏｌ 第一チャンバー中の液体の体積
   Ｃ２ ｖｏｌ 第二チャンバー中の液体の体積
   Ｃ３ ｖｏｌ 第三チャンバー中の液体の体積
   Ｃ１ ｒｅｓ 第一チャンバー中の滞留時間
   Ｃ２ ｒｅｓ 第二チャンバー中の滞留時間
   Ｃ３ ｒｅｓ 第三チャンバー中の滞留時間
   Ｆ１ 第一チャンバーへの放出液体１の流速
   Ｆ２ 第二チャンバーへの放出液体２の流速
   Ｆ３ 第三チャンバーへの放出液体３の流速
   Ｆ（１＋２） 第二チャンバーを出る流速
   Ｆ（１＋２＋３） 第三チャンバーを出る流速
   試験の長さ 試験を行う合計時間
   ステップ合計 アルゴリズムを完了するために用いられる繰り返しの合計数
   ｔｉｍｅｓｔｅｐ 各繰り返しに用いられる時間の長さ ｔｉｍｅｓｔｅｐ＝試験の長さ ／ステップ合計
   Ｗ 第一チャンバーに当初添加される物質の重量）。

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