JP5586098B2 - 改良された溶出試験装置 - Google Patents

Description

本発明は様々な剤形の活性物質の溶出速度を試験するための装置および方法に関する。この装置は濾過セルを含み、この濾過セルは体の機能をシミュレートし、連続的に駆動し、かつ様々な種類の剤形、これに限定されないが、錠剤、カプセルおよび非崩壊性物質を有するものなどを試験するのを容易にするように設計されている。

医薬活性化合物が胃腸液中で溶出する速度は、経口薬の設計および使用において極めて重要である。活性化合物は人体により吸収されうる前に溶出されなければならない。活性物質が溶液中に入る速度は溶出速度として当技術分野で知られており、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での溶出速度の決定が溶出試験として知られている。

インビトロデータを用いてインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）挙動を予測またはモデル化する概念は、インビトロ−インビボ相関またはＩＶＩＶＣと呼ばれるが、医薬品技術分野において大変興味深いものである。良好なＩＶＩＶＣを用いた試験方法は、既存の処方が伴うおよび新たな処方の開発における問題をより検出することができる。剤形の開発に、ならびに生産、スケールアップ、ロット間変動の決定、新たな投与強度の試験、軽微な処方変更の試験、製造現場での変更後の試験および生物学的等価性の決定に、インビボで得られた溶出および吸収データと密接に相関するシステムが使用されうる。

溶出測定のための様々な方法および装置は当該分野においては周知であり、説明されている。

米国食品医薬品局（ＵＳ ＦＤＡ）はインビトロ試験において、より望ましいかまたは望ましさが低い相関性のレベルに関するガイドラインを発布した（工業用ガイダンス、徐放型経口剤形：インビトロ／インビボ相関性の応用、１９９７年９月）。「レベルＡ」相関性はインビトロデータから、インビボ時間経過全体を予測するものである。「レベルＢ」相関性は、統計学的モーメント分析を用いるものである。平均溶出時間を、平均滞留時間または平均インビボ溶出時間のいずれかと比較する。「レベルＣ」相関性は、溶出パラメータと薬物動態パラメータとの間に一点関係を確立する。レベルＢおよびレベルＣ相関性は、血漿濃度−時間曲線の完全な形状を反映しない。複数のレベルＣ相関性はいくつかの時点でのインビトロデータをいくつかの薬物動態パラメータと相関させる。複数のレベルＣが可能な場合には、レベルＡ相関も可能であるべきと一般的に考えられている。ランクオーダー相関はインビトロとインビボとの間で定性的関連性のみが存在するものである。

レベルＡ相関性が最も有益であると考えられ、かつ可能な限りＵＳＦＤＡによって推奨されている。複数のレベルＣ相関はレベルＡと同様に有用な場合があるが、レベルＡが好ましい。高水準の相関性、例えば、レベルＡを有することは、新たな処方に必要なインビボ試験の量を低減させることができ、よって製薬会社にとって非常に価値がある場合がある。

胃腸系における溶出に影響を及ぼす条件は胃腸系における位置と共に変化することが知られている。これらの変化は活性物質の溶出の速度に影響を及ぼす場合がある。インビトロ試験におけるこれら変動をシミュレートすることが試みられてきた。胃と上部ＧＩとの間の非常に大きなｐＨ変化に主たる焦点があてられてきた。この変化はいくつかの活性物質の溶解度に非常に重大な影響を及ぼすほど十分大きい。例えば、ジクロフェナクナトリウムは胃の低ｐＨで本質的に不溶性であるが、上部ＧＩの中性に近い条件では可溶性である。現在の技術においては、このｐＨの変化は二つの方法で対処される。第一は、溶出試験において用いられる流体を変化させること、例えば、胃液からはじめて、次いで腸液に代えることである。第二は、より高いｐＨの溶液の添加によりｐＨを徐々に変化させることである。これらの方法のどちらも、すべての処方は同時にｐＨ変化を受けるのに対して、インビボではｐＨ変化は胃を空にすることにより制御され、これは崩壊した処方をゆっくりと移送し、処方のいろいろな部分が異なる時点でｐＨ変化を受けるようにするので、これらの方法のいずれもインビボのｐＨ変化を適切にシミュレートするものではない。米国特許第５，８０７，１１５号において、Ｈｕはすでに崩壊した固体サンプルを移動させることは困難であると述べている。Ｈｕはこの結論を用いて前記のｐＨのゆっくりした変化を正当化している。

ＵＳＰ一定体積およびフロースルー法に関連する問題を解決するために用いられてきた方法は、セルの内容物が撹拌されているか、または排出液の一部がセルにリサイクルされるかのいずれかの連続フローセルであった。これは平衡化効果が評価されるのを可能にする。

Ｈｕｙｎｈ−ＮｇｏｃおよびＳｉｒｏｉｓ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｂｅｌｇ．１９７６、３１、５８９−５９８；同書 １９７７、３２、６７−７５）により記載されている装置は連続フロー装置である。該装置は、試験物質の胃腸系の通過をシミュレートするために胃液の腸液での置換を促進するように設計された。著者らは、順位序列ＩＶＩＶＣのみを確立する。Ｔａｋｅｎａｋａ、ＫａｗａｓｈｉｍａおよびＬｉｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６９、１３８８−１３９２、１９８０）はＨｕｙｎｈ−ＮｇｏｃおよびＳｉｒｏｉｓのものと形態において類似した装置を記載する。著者らは彼らのデータとインビボの挙動間を関係づけていないが、Ｈｕｙｎｈ−ＮｇｏｃおよびＳｉｒｏｉｓ装置に対するのと制約は同じであることは当業者らに明らかである。Ｐｅｒｎａｒｏｗｓｋｉ、Ｗｏｏ、およびＳｅａｒｌ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、５７、１４１９−１４２１、１９６８）も連続フロー法の使用を報告している。著者らは、彼らの結果をインビボ挙動と比較しているが、これは順位序列相関性のみである。

上述のフロースルーシステムのすべてにおいて、各試験につき１個のセルだけが使用される。商業的に入手可能な複数セルシステムがあるが、これらは並列の複数のセルを有し、各セルは互いに独立し、従ってこれらは複数のシングルセルシステムである。

溶出試験により、様々な時点で特定の吸収部位で利用可能な医薬活性化合物の量がより良く理解される。加えて、医薬活性化合物の剤形とある吸収部位での利用可能性と、この活性化合物の全身血中濃度との間の関係を確立することは、特殊化された送達技術の開発の助けとなる。

米国特許出願公開第２００７／００９２４０４号および第２００７／０１６０４９７号においては、米国特許第６，７９９，１２３号に記載されるのと同様の改良された連続フロー溶出試験装置が、それを使用する方法と共に開示されている。特に、米国特許出願公開第２００７／００９２４０４号は、溶出していない固体をフィルター上に集める場合にフィルターの歪みを妨げるためにチャンバーの底（内部底面）とフィルターとの間に配置された第２のセルのチャンバー内のフィルターサポートを使用することを記載する。

一方、米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号は、複数のフロースルーセル溶出試験システムの連続操作中に、媒体のフローを停止させ、または周囲環境へチャンバーの内容物を曝露させる必要なしに、セルの蓋のサンプル添加口と共に、同じセル内のチャンバーへの剤形の添加および除去を可能にするように機能するサンプルホルダー装置を開示する。

米国特許第６，７９９，１２３号明細書 米国特許出願公開第２００７／００９２４０４号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号明細書

Ｈｕｙｎｈ−ＮｇｏｃおよびＳｉｒｏｉｓ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｂｅｌｇ．１９７６、３１、５８９−５９８） Ｈｕｙｎｈ−ＮｇｏｃおよびＳｉｒｏｉｓ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｂｅｌｇ．１９７７、３２、６７−７５） Ｔａｋｅｎａｋａ、ＫａｗａｓｈｉｍａおよびＬｉｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６９、１３８８−１３９２、１９８０） Ｐｅｒｎａｒｏｗｓｋｉ、Ｗｏｏ、およびＳｅａｒｌ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、５７、１４１９−１４２１、１９６８）

それぞれの剤形について異なる試験条件を必要としない、他の剤形についてのレベルＡ ＩＶＩＶＣを与える、同じ活性成分の異なる剤形で使用されうるインビトロ試験についての必要性も存在している。

本発明は、
ａ）底およびシェルフスクリーンを含み、固体粒子を第２のチャンバーに移送することができる第１のチャンバー；
ｂ）前記第１のチャンバーに直列に接続され、固体を保持することができる第２のチャンバー；
ｃ）前記チャンバーの１以上に連続的に入れられうる媒体の少なくとも１つの供給；
ｄ）試験における目的の物質について前記チャンバーからの流出物を分析する手段；
ｅ）前記チャンバーのそれぞれにおける媒体の温度を制御する手段；
を含み、前記チャンバーのそれぞれはサンプルを添加する手段およびサンプルと媒体とを混合する手段を有し、前記第１のチャンバーの前記混合する手段は前記底の近傍にあり、前記シェルフスクリーンはリテイナーによって保持されかつ前記混合する手段の上方であって、前記混合する手段に対して前記底とは反対側に位置している、溶出試験を行うための装置に関する。
サンプルは１種以上の活性成分、１種以上の不活性成分および１種以上の基材材料を含む剤形であり得る。さらに、剤形は、前記基材の少なくとも一部分が媒体に溶出しない非崩壊性剤形であることができる。
シェルフスクリーンは前記媒体と適合性であり、かつ２００メッシュ〜１０メッシュのメッシュサイズを有するメッシュスクリーンであるべきである。
ある実施形態においては、この装置は、前記第２のチャンバーに直列に接続された第３のチャンバーをさらに含む。このような実施形態においては、この装置は、第３のチャンバーに連続的に入れられうる媒体の少なくとも１つの供給；第３のチャンバー内の媒体を混合する手段；目的の物質について第３のチャンバーからの流出物を分析する手段をさらに含むことができる。
本発明は、
ａ）少なくとも第１および第２のチャンバーに１種以上の媒体を通過させる工程；
ｂ）第１のチャンバーに試験サンプルを添加する工程；
ｃ）サンプルの溶出していない部分が第１のチャンバーから第２のチャンバーに移送されるように、前記チャンバーのそれぞれに媒体を通す工程；
ｄ）サンプルの溶出していない部分が第２のチャンバー内にとどまるようにチャンバーに媒体を通す工程；
ｅ）チャンバー内の媒体の温度を試験期間にわたって所望の温度に維持する工程；並びに
ｆ）試験サンプルから溶出した物質の濃度を決定するためにそれぞれのチャンバーからの流出物を分析する工程；
を含む、上記装置を使用する溶出試験方法も提供する。

図１は３つのセルを含む本発明の一実施形態の概略図である。 図２は攪拌機およびシェルフスクリーンを有する濾過セルの概略側面図である。 図３は図２の濾過セルの概略上面図である。

本発明のより完全な理解は以下で論じられる実施形態からおよび添付の図面を参照して得られるであろう。

本発明は、試験が連続的にかつ正確に進むのにサンプル（剤形）が濾過セル内で完全に崩壊するかまたは溶解する必要のない、溶出試験を行うための装置に関する。この装置はａ）底およびシェルフスクリーンを含み、固体粒子を第２のチャンバーに移送することができる少なくとも第１のチャンバー（濾過セル）；ｂ）前記第１のチャンバーに直列に接続され、固体を保持することができる第２のチャンバー（濾過セル）；ｃ）前記チャンバーの１以上に連続的に入れられうる媒体の少なくとも１つの供給；ｄ）試験における目的の物質について前記チャンバーからの流出物を分析する手段；並びにｅ）前記チャンバーのそれぞれにおける媒体の温度を制御する手段を含む。チャンバー／濾過セルのそれぞれはサンプルを添加する手段およびサンプルと媒体とを混合する手段（例えば、攪拌機）を有する。さらに、本発明に従っておよび以下にさらに詳細に説明されるように、第１のチャンバーの混合する手段はその底の近傍にあり、そしてシェルフスクリーンはリテイナーによって保持されかつ混合する手段の上方であって、混合する手段に対して底とは反対側上に位置する。

本明細書において、以下の用語は以下の意味を有する：
用語「媒体」もしくは「放出媒体」は、本明細書において使用される場合、活性物質が放出される液体媒体を意味する。放出媒体の例には、水、模擬腸液、模擬胃液、模擬唾液、またはこれらの液体の真正生理学的バージョン、水および様々な緩衝液が挙げられうる。

本明細書において使用される場合、「滞留時間」なる用語は、連続フローシステムに適用される周知の工学概念であり、容器中の液体の体積を、液体の体積が一定なままであるように容器に流入しおよび容器から流出する流速で数学的に割ることにより計算される。例えば、１０ｍｌの液体を含む容器の流入および流出の流速が５ｍｌ／分であると、滞留時間は２分である。

本明細書において使用される場合、「剤形」、「サンプル」、「組成物」、「薬剤」、「化合物」または「物質」なる用語は、放出媒体中に少なくとも部分的に溶けて活性物質を放出するであろう化学物質、材料、組成物、材料もしくは成分のブレンドもしくは混合物を意味する。用語「特性」、「パラメータ」、および「明細」なる用語は、本明細書において交換可能に用いられることができ、組成物もしくは剤形の何らかの性質、成分、量、質などを言及することが意図される。

本明細書において用いられる「Ｃ_ｍａｘ」なる用語は、インビボデータについての血漿濃度対時間曲線、またはインビトロデータについてのセル流出物濃度対時間曲線において観察される最大濃度を意味する。

本明細書において用いられる「ｔ_ｍａｘ」なる用語は、インビボまたはインビトロのいずれかで、薬剤の投与後、Ｃ_ｍａｘに達するために要する時間を意味する。

本明細書において使用される場合、「胃チャンバー（ｇａｓｔｒｉｃ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、本発明の３つのチャンバーもしくはセルの第１番目のものをいい、その設計および機能は以下に説明される。

本明細書において使用される場合、「腸チャンバー（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、本発明の３つのチャンバーもしくはセルの第２番目のものをいい、その設計および機能は以下に説明される。

本明細書において使用される場合、「循環チャンバー（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｃｈａｍｂｅｒ）」なる用語は、本発明の３つのチャンバーもしくはセルの第３番目のものをいい、その設計および機能は以下に説明される。

本明細書において使用される場合、「放出プロファイル」および「溶出プロファイル」なる用語は、試験される物質の経時的な濃度の変化を意味する。

図１は本発明の溶出装置の一実施形態を概略的に示す。貯蔵容器（２１）、ポンプ（１）、および濾過セル（２）は、貯蔵容器（２１）の液体内容物がポンプ（１）を介して濾過セル（２）中に運ばれるように接続される。濾過セル（２）は密閉蓋（２４）、インレット（２８）、シェルフスクリーン（ｓｈｅｌｆ ｓｃｒｅｅｎ）（３）、攪拌機（４）、濾過された液体の取り出しを可能にする位置にあるアウトレット（２７）、ならびに内容物取り出しアセンブリ（７）を備えている。アウトレット（２７）は、濾液がポンプによりｕｖセル（５）を通って濾過セル（２）のインレットに戻るように、フロースルーｕｖセル（５）およびポンプ（６）と接続されている。濾過セル（２）は１種以上の活性成分を含む剤形を濾過セル（２）に供給するためのサンプル添加口（８）も有しうる。

図２および３を参照すると、本発明に従って、攪拌機（４）は攪拌機サポート（３７）によってセル（２）内に保持され、かつセル（２）の底（３６）の近傍に位置する回転部分（４ａ）を含む。この回転部分（４ａ）は底（３６）と平行の面内で回転する。攪拌機（４）はセル（２）の内容物を混合し、それによりサンプル（示されていない）の様々な成分（すなわち、活性成分、基材材料、不活性成分など）の崩壊および溶出を容易にする。

サンプル崩壊および溶出から生じた構成物として、より大きな固体粒子が場合によっては形成し、そしてセル（２）の底（３６）に漂うことが見いだされた。攪拌機（４）の回転部分（４ａ）とセル（２）の内壁（３５）の面もしくは底（３６）との間の距離は狭いので、このような大きな固体粒子は場合によっては攪拌機（４）の動きおよび動作を妨げるのに充分大きいであろう。そして、このことはセル内容物の適切な混合を妨げ、溶出試験プロセスが停止させられ、さらには中止し、そして新たなサンプルと新たな流体を用いて最初からやり直し始める必要を生じた。もちろん、このような状況は資源と時間の浪費である。類似の様式において、保持バスケットもしくはコイルの使用なしでのセル（２）への錠剤もしくはカプセルの添加は多くの場合、当該錠剤もしくはカプセルが攪拌機を妨げそして停止させることをもたらす。

攪拌機（４）の駆動を妨げるサンプル（示されていない）からの全剤形および固体粒子により引き起こされる上記混乱に取り組むために、図３に認められうるように、濾過セル（２）の全断面を満たすサイズおよび形のシェルフスクリーン（３）が使用される。シェルフスクリーン（３）は濾過セル（２）内で、攪拌機（４）の回転部分（４ａ）の上方に配置され、サンプルの崩壊および溶出中に形成しうる固体を補足し保持する。図２および３に示される実施形態においては、シェルフスクリーン（３）がさらなる保持装置なしでその場に強固に保持されるように、シェルフスクリーン（３）の円周端はセル（２）の壁（３５）の内表面上に形成された溝（それ自体は示されていない）にしっかりとはめ込まれている。図２に示された設計の攪拌機（４）と共にシェルフスクリーン（３）が使用される場合には、当該スクリーンは攪拌機（４）のシャフトを収容するために、その中央に孔を有する。シェルフスクリーン（３）と前記攪拌機シャフトとの間のクリアランスは攪拌機（４）の操作に影響しないようにできるだけ小さい。当業者は、濾過セル（２）内で、攪拌機（４）の回転部分（４ａ）上方に、シェルフスクリーン（３）を配置させる他の保持方法を容易に考えることができると思われる。例えば、内側に突出しているタブ（示されていない）がセル（２）の内壁に固定されることができ、またはこのタブはセル壁と一体形成されうる。また、スクリーンシェルフの円周端をその上に支持するためにセル内に向かって伸びる部分を有する、ぴったり適合するＯ−リングがセル（２）の壁の溝（示されていない）に組み込まれることができる。

その上に、試験されるサンプルは、場合によっては、崩壊しないかまたは完全に崩壊しない基材内に埋め込まれているか、または基材に担持される１種以上の活性成分を有する。このようなサンプルは「非崩壊性剤形」と称され、一般的である。非崩壊性剤形は常に大きな固体粒子を生じさせるであろうし、その大きな固体粒子は、濾過セル（２）の底（３６）に沈む場合には、攪拌機（４）の駆動を妨げるであろう。よって、シェルフスクリーン（３）を有する濾過セルは、非崩壊性剤形の溶出試験を行うのに特によく適する。

本発明の実施に有用なシェルフスクリーン（３）は、例えば、攪拌機（４）により提供される混合がシェルフスクリーン（３）の上方のセル（２）の部分において依然として有効であるように放出媒体の自由な通過を可能にしつつ、大きな固体粒子が攪拌を邪魔するのを妨げるのに適合する市販のメッシュスクリーンのいずれであってもよい。よって、好適なスクリーンは２００メッシュ〜１０メッシュのメッシュサイズを有する。例えば、限定されないが、５０〜１６メッシュのメッシュサイズを有するスクリーンは特に有用であると認められた。

シェルフスクリーンに使用されるスクリーンの構成材料は放出媒体と適合するあらゆる材料のものであってよいが、操作中に垂れ下がりもしくは移動しないように充分な剛性を有しなければならない。特に好適なスクリーンの構成材料はステンレス鋼であり、これは典型的な放出媒体と適合性でありかつ充分な剛性のものである。当業者に明らかであろうが、剛性の低いスクリーンは好適な担体と組み合わせられる場合に使用されうる。

本発明の実施に有用なシェルフスクリーン（３）は、例えば、攪拌機（４）により提供される混合がシェルフスクリーン（３）の上方のセル（２）の部分において依然として有効であるように放出媒体と溶出サンプルとの自由な通過を可能にしつつ、大きな固体粒子が攪拌機を邪魔するのを妨げるように適するあらゆる市販のメッシュスクリーンであることができる。

内容物取り出しアセンブリ（７）は、貯蔵容器（２２）からの液体と共に第２の濾過セル（１０）に輸送するために、液体および小さな粒子サイズの固体を濾過セル（２）から取り出すように構成される。貯蔵容器（２２）は、該貯蔵装置（２２）からの液体が内容物取り出しアセンブリ（７）を通って、第２の濾過セル（１０）のインレット（２９）に供給されるようにポンプ（９）と接続されている。濾過セル（１０）は密閉蓋（２５）、ｐＨセンサー（１３）、スターラー（１１）、２つのインレット（２９および３０）、および濾過された液体の取り出しを可能にする位置にあるアウトレット（３２）を備えている。第２の濾過セル（１０）は、第１の濾過セル（２）において上述したようなシェルフスクリーン（３）と同様に構成されかつ機能しうるスクリーンシェルフ（示されていない）を有していてもよいし、有していなくてもよい。第２の濾過セル（１０）がシェルフスクリーンを有している場合には、図１に概略的に示されるような攪拌機（４）の回転部分（４ａ）の下に位置する濾過膜（１２）が依然として必要とされる。

別の貯蔵容器（２３）は、該貯蔵容器（２３）からの液体が濾過セル（１０）中に移されるように、濾過セル（１０）のインレット（３０）のひとつおよびポンプ（１５）に接続されている。アウトレット（３２）はフロースルーｕｖセル（１６）と接続されている。ｕｖセル（１６）のアウトレットは、第３のセル（１７）のインレット（３１）と接続されている。ｐＨセンサー（１３）はｐＨコントローラー（１４）と電気的に接続されている。ポンプ（１５）への電源は、ｐＨセンサー（１３）により測定されたｐＨが目標値より低い場合にポンプ（１５）がオンになり、前記ｐＨが目標値よりも高い場合にオフになるようにｐＨコントローラー（１４）の出力リレーに接続されている。

第３のセル（１７）は密閉蓋（２６）、スターラー（１８）、ディップチューブ（１９）、およびアウトレット（３３）を備えている。アウトレット（３３）はフロースルーｕｖセル（２０）のインレットと接続されている。ｕｖセル（２０）からのアウトレットは廃棄または任意の適当な貯蔵容器（３４）に向けられている。温度制御のための手段は第３のセル（１７）の温度を管理するために提供されることもでき、そしてそれは満足させるが、これは必須ではない。

この実施形態においては、濾過セル（２）および直接結合している装置は胃チャンバー、または人間の胃を表し；第２の濾過セル（１０）および直接結合した装置は人間の腸管を表し；並びに、第３のセル（１７）および直接結合している装置は循環チャンバー、または人間の血液を表す。

フロースルーｕｖセル（５、１６、および２０）のそれぞれは、所望の波長でセル内容物の吸光度を測定できる適当なｕｖ分光光度計に設置される。

温度の制御が必要な場合には、この３つのセルのいずれかまたはすべてを適当な加熱エンクロージャー、例えば、オーブンもしくは加熱浴中に配置することができ、これは当該産業界においては非常に良く知られている。

ある実施形態においては、貯蔵容器（２１）は模擬胃液で満たされ、貯蔵容器（２２）は模擬腸液で満たされ、貯蔵容器（２３）は０．８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で満たされている。試験を開始するために、チャンバーのそれぞれを所望の体積まで満たすようにポンプを操作し、次いで、各ポンプから流速が所望の値であり、かつセル（１０）のｐＨが目標の範囲内に維持されるのを確立するのに充分な時間運転する。ｕｖセルは、気泡を含まないことを確認するためにチェックされる。

ある実施形態においては、濾過セル（２）のサンプル添加口（８）はゴムのストッパー（これ自体は示されていない）を備えた穴である。前記実施形態に関しては、ポンプを一時的に停止させ、該ストッパーを取り外し、試験されるサンプルを濾過セル（２）に添加する。ストッパーをすぐに元に戻し、ポンプを再開する。

別の実施形態においては、サンプル添加口（８）は、濾過セル（２）の蓋（２４）における開口（示されていない）であってよく、このサンプル添加口にはプランジャーおよびバスケットアセンブリまたはプランジャーおよびコイルアセンブリ（これ自体は示されていないが、米国特許出願公開第２００７／０１６０４９７号に記載されている）を有する装置が密閉的に取り付けられる。このような装置のバスケットは典型的にはメッシュから作られており、かつサンプルを保持するサイズおよび形状にされており、一方で、サンプルが蓋（２４）の開口を通ってセル（２）内の液体媒体と接触して溶け出る。非崩壊性剤形は多くの場合液体媒体との接触中にサイズが膨張し、それ故に、上記プランジャーおよびバスケットアセンブリを使用する非崩壊性剤形の送達は現実的ではない。このような装置のコイルは典型的には、サンプルをその中に保持するコイル形状にされたある長さのスチールワイヤからなる。コイルは非崩壊性剤形の膨張を可能にしうるが、サンプルの非崩壊中に大きな固体粒子を形成し、セルの底に沈み、その大きな固体粒子が攪拌機（４）の回転部分（４ａ）の駆動を妨げる可能性が依然としてある。本発明のシェルフスクリーン（３）は、溶出中に剤形（サンプル）をシェルフスクリーン（３）上に配置するのを可能にし、それにより、プランジャーおよびバスケットアセンブリ、またはプランジャーおよびコイルアセンブリの使用を回避し、かつ溶出していないもしくは部分的に溶出した固体により攪拌機（４）の回転部分（４ａ）の駆動を妨げるのを回避することにより、濾過セル（２）における非崩壊性剤形の試験を可能にする。

胃チャンバー中の液体への暴露により、サンプルは部分的または完全に崩壊、および／または分散、および／または溶出する。溶出した部分は、未溶出薬剤および／または賦形剤の小粒子とともに内容物取り出しアセンブリ（７）を通って胃チャンバーから出る。溶出した薬剤および／または溶出した賦形剤はアウトレット（２７）を通って胃チャンバーを出る。アウトレット（２７）から出ていく液体はｕｖセル（５）を通り、ここで所望の波長でのそのｕｖ吸光度を連続してモニターする。前記液体はインレット（２８）を通って胃チャンバーへ連続して戻される。内容物取り出しアセンブリ（７）を介してセル（２）を出る物質は、ポンプ（９）を経由する貯蔵容器（２２）から導入される模擬腸液と混合される。次いで、この混合物はインレット（２９）を介して腸チャンバー（１０）に入る。

腸チャンバー（１０）においては、入ってくる混合物は、ポンプ（１５）から入ってくる水酸化ナトリウム溶液とともに前記チャンバーの内容物と混合される。水酸化ナトリウムフローはセル（１０）の内容物のｐＨにより制御されるので、入ってくる混合物の胃液部分中に存在する酸は中和される。腸チャンバー（１０）においては、入ってくる混合物の未溶出部分はさらに溶出する機会を有する。溶出した薬剤および／または溶出した賦形剤はアウトレット（３２）を介して腸チャンバーを出る。濾過膜（１２）は未溶出薬剤および／または未溶出賦形剤が前記チャンバーを出ていくのを防止する。アウトレット（３２）を介して出ていく液体はｕｖセル（１６）を通過し、ここで所望の波長でのそのｕｖ吸光度が連続してモニターされる。ｕｖセル（１６）を出ていく液体はその後インレット（３１）を介して循環チャンバーに入る。

循環チャンバーにおいては、入ってくる媒体は前記チャンバー中にすでに存在している媒体と混合される。結果として得られる混合物はディップチューブ（１９）およびアウトレット（３３）を介して連続してチャンバーを出る。アウトレット（３３）を通って出る液体はｕｖセル（２０）を通過し、ここで所望の波長でのそのｕｖ吸光度が連続してモニターされる。

活性物質の瞬間濃度を計算するために分光光度計から集められたデータを用いることができる。放出される活性物質の放出速度および全量を特徴づけるために該データを用いることができる。貯蔵容器（３４）中に集められた流出物中の活性物質の濃度を測定することにより、放出された活性物質の全量を計算するのが可能となる。

前記および実施例により説明される本発明の実施形態は各試験内で一定組成の放出液を使用するが、組成は、例えば、Ｗａａｌｅｒ（Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８２、７６４−７６６、１９９３）に教示されているように、体内の状態の変化をシミュレートするために経時的に変化させることができることは明らかである。

試験方法の可変事項は放出媒体の組成、３つのチャンバーのそれぞれにおける滞留時間、試験されるサンプルの量、および温度である。これらの可変事項を調節することにより、インビボで観察される血漿濃度特性と合致する放出速度特性を得ることができる。医薬産業において実施する際に、好ましい温度は３７℃であり、放出媒体の好ましい組成物は模擬胃液および模擬腸液であり、その両者の推奨される組成は米国薬局方の最新版において見出すことができる。他の添加剤、例えば、酵素、胆汁酸、および界面活性剤はその必要性が証明される場合には配合することができることは当業者には明らかである。ＵＳＦＤＡは溶出条件は生理学的に関連性のあるものであることを推奨する。しかしながら、本発明を生理学的に関連性のない条件に適用することができることは当業者らには明らかである。かかる条件は、操作速度、通常でない溶解度、または通常でない剤形を考慮する場合に望ましい場合がある。例えば、本出願人は、いくつかの場合において滞留時間を比例して減少させることにより、有用な情報を失うことなく試験のタイムスケールを相当短縮できることを確認した。本発明は多くの異なる種類の処方を試験するために用いることができる。これらとしては、錠剤、散剤、丸薬、シロップ、即溶性錠剤、ハードカプセルおよびソフトカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。媒体分析装置は、医薬または活性試験薬の物理的および／または化学的データを生じる当該分野において公知の任意の検出器、例えば、分析法としてのＵＶ分光光度計の使用を包含するが、これに限定されない。好ましい例において、検出器は、紫外線、赤外線、核磁気共鳴、ラマン分光分析、電気化学法、バイオセンサー、屈折率測定、光学活性、およびその組み合わせからなる群から選択される方法により特定の薬剤に特徴的なデータを獲得できる。当該分野において公知の任意のインライン検出器を活性物質に対して利用でき、放出媒体も用いることができる。好ましくは、媒体溶出分析装置は、これに伝達可能に取り付けられたセンサーを有する検出器である。好ましい例において、溶出チャンバーあたり少なくとも１つの媒体溶出分析装置がある。例えば、分析される各サンプルについて、分析される薬剤の特徴的な物理的および／または化学的データを連続して生じさせることができる対応する媒体溶出分析装置がある。

媒体分析装置は好ましくは、少なくとも剤形が治療的に活性な薬剤の最大の放出可能な量を放出するために要する時間にわたって溶出媒体と操作可能に関連した検出器と、該剤形の溶出特性を得るために少なくとも剤形が治療的に活性な薬剤の最大の放出可能な量を放出するために要する時間にわたって生じたデータを連続して処理するためのデータプロセッサとを包含する。データプロセッサは検出器により得られるデータを連続して処理することができる任意の装置である。好ましい例において、データプロセッサはコンピューターである。検出器により得られるデータは好ましくはコンピュータにより記憶および／または分析される。特に好ましい例において、データコントローラーはデータ処理ソフトウェアを有するコンピューターである。データは好ましくはこれが検出器から受容されると該ソフトウェアにより連続して処理される。本発明の好ましい例において、検出器は剤形を取り囲む媒体中、例えば、模擬胃液または模擬腸液中の治療的に活性な薬剤の濃度を測定する。周囲の媒体中の薬剤の濃度を測定することにより、剤形から放出される薬剤の量を計算することができる。

本発明はさらに、チャンバーから直接、またはインライン分析の代わりに、もしくはインライン分析に加えてチャンバーからの排出液からサンプルを取り出すことにより用いることができる。かかる例において、分析法は当該分野において公知の任意の方法であってよく、例えば、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、比色分析、ｕｖ分光分析、ＩＲ分光分析、ラマン分光分析、近赤外分光光度法、バイオセンサー、電気化学的方法、質量分析法、および核磁気共鳴分光法が挙げられるが、これらに限定されない。

最も好ましい例において、媒体分析はｕｖ分光分析を用いてインラインで行われる。
必要とされるデータに適当ならば、媒体分析装置の任意の組み合わせを用いうることが当業者には明らかである。
別の実施形態においては、胃中の活性物質の吸収は、第２アウトレットを介して胃チャンバーを出る媒体のすべてまたは一部を胃チャンバーに戻さないことによりシミュレートすることができる。取り出し速度がインビボの胃吸収に対応するように前記媒体の流速を調節することができる。

濾過セル（２および１０）は、撹拌、所望の体積、濾過速度、濾過効率、および活性物質と放出媒体との相溶性の要件を提供する任意のデザインのものであってよい。好ましい濾過セルは、連続撹拌濾過セル、例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販のＡＭＩＣＯＮ撹拌限外濾過セル８００３、８０１０、８０５０、８２００、および８４００型である。これらのセルの蓋および高さは前記のような要件を満たすように変更することができる。
第３のセル（１７）は撹拌、所望の体積、および活性物質と放出媒体との相溶性の要件を提供する任意のデザインのものであってよい。

本発明の実施において有用なポンプは、所望の流速を達成し、試験全体にわたって前記流速を一定に保つことができる任意のポンプであってよい。これらとしては、汎用容積式ポンプ、蠕動式ポンプ、薄膜ポンプ、ＨＰＬＣ容積式ポンプ、および渦巻きポンプが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用な好ましいポンプは、蠕動式ポンプ、薄膜ポンプ、およびＨＰＬＣ容積式ポンプである。最も好ましいのは、蠕動式ポンプおよびＨＰＬＣ容積式ポンプである。

本発明の実施において有用な加熱装置は、充分均一で正確な温度調節をもたらす当該分野において公知のものでありうる。好ましい加熱装置は、温度を望ましい温度の±２℃以内に調節できるであろう。より好ましい加熱装置は、温度を所望の温度の±１℃以内に調節できるであろう。最も好ましい加熱装置は温度を米国薬局方などの出典における最新の推奨値と一致するように調節することができるであろう。

内容物放出アセンブリ（７）に用いられる管は放出媒体および試験サンプルと適合する任意の管でありうる。前記管の長さは、下端が濾過セル（２）の液面の下になるように調節される。管の断面の直径は、小粒子が放出媒体の流れにより管の上方に運ばれ、粒子が管につまらないように選択される。実際、本発明者らは内径０．５〜３．０ｍｍの管が０．５〜２．５ｍｌ／分の範囲のセル（２）への流速について、これらの要件を満たすことを確認した。他の流速については、他の内径が必要である場合がある。前記管に適当な内径は、試行錯誤によるか、または適当な流体力学的考察を用いて計算することにより選択することができることは当業者には明らかである。

腸チャンバーに関して用いられる媒体分析センサーおよびコントローラーは、物理的特性、例えば、これらに限定されないが、ｐＨ，モル浸透圧濃度、導電率、および特定のイオンの濃度を測定し、調節することができるセンサーおよびコントローラーの任意の組み合わせであってよい。

好ましい媒体分析センサーおよびコントローラーは、腸チャンバー内のｐＨを目標範囲内に制御できる、当該技術分野において入手可能なあらゆるｐＨセンサーおよびｐＨコントローラーである。最も好ましい媒体分析センサーおよびコントローラーは±０．０２ｐＨ単位の精度を有する当該分野において入手可能なあらゆるｐＨセンサーおよびｐＨコントローラーである。

好ましい実施形態においては、第２のセル（１０）におけるｐＨは模擬腸液と同じ値に制御される。前記セルにおけるｐＨは、貯蔵容器（２３）、ポンプ（１５）、およびインレット（３０）により規定される送達システムを介して酸または塩基のいずれかを添加することにより達成可能な任意の値であることができ、貯蔵容器（２２）の液体のｐＨに限定されないことは当業者には明らかである。

第２のセルのｐＨを調節するために用いられる溶液は酸性または塩基性であってよい。前記溶液中の酸または塩基の好ましい濃度は前記溶液の流速が他の放出媒体の全流量の１０％以下であることが必要となるものである。前記溶液中の酸または塩基の最も好ましい濃度は、前記溶液の流速が他の放出媒体の全流量の２％以下であることを必要とするものである。

装置において用いられるセルの数は、必要とされる情報に応じて変化し得る。前記実施形態において記載するような３つのセルは、血漿濃度データとの相関性が必要とされる場合に好ましい数である。薬剤吸収速度データが必要である場合、胃および腸チャンバーの組み合わせを操作するだけでよい。さらなる可能性は、口内溶出チャンバーからの流出物が胃チャンバーにおけるインレットにはいるように胃チャンバーの前に口内溶出セルを追加することである。前記追加は薬剤吸収または血漿濃度データのいずれかのために用いることができる。

３つのチャンバーの体積および様々な媒体の流速はチャンバーのそれぞれの望ましい滞留時間に基づいて計算される。この計算は当該分野においては周知であり、前記のとおりである。

本発明の実施において有用なチャンバーのそれぞれの滞留時間はレベルＡのＩＶＩＶＣを得るのに必要な値でありうる。好ましい滞留時間は生理学的関連性を有するものである。本出願人は次の範囲の滞留時間が有用であることを実験により確認した：胃チャンバー、５〜６０分；腸チャンバー、１〜９０分；循環チャンバー、３０分超。

圧力送りシステムおよびポンプなどの流量調節装置を安全かつ有効に使用するためには様々な他の機械、電気および電子装置を含むことが必要であることが当業者に知られている。前記装置としては、圧力安全弁、逆止め弁、圧力除去管、圧力制御システム、サージサプレッサ、サージタンク、脱気機、電子フロー制御システム、比例制御システム、圧力計、および流量計が挙げられるが、これらに限定されない。

データにおける前記相関性は、前記チャンバーの数、媒体の数、前記チャンバーのそれぞれにおける放出媒体の体積、前記チャンバーのそれぞれへの放出媒体の流速、試験されるサンプルの量、媒体のｐＨ、媒体の組成、および温度をはじめとする試験方法の可変事項の操作により達成される。

比較例１（プランジャーおよびバスケットアセンブリあり、シェルフスクリーンなし）
溶出装置は、米国特許出願公開第２００７０１６０４９７（Ａ１）号に記載されるように、２０メッシュのバスケットを用いて以下の条件でセットアップされた。模擬胃液（ＳＧＦ）および模擬腸液（ＳＩＦ、ｐＨ６．８）が米国薬局方３０に従って製造された。

２００ｍｇアドビル（Ａｄｖｉｌ）錠剤の１／２がバスケット内に入れられた。（アドビル錠剤全体は大きすぎてバスケットに適合しなかった。）プランジャー／バスケットはその上昇位置に配置された。温度、ｐＨおよび流速の条件が一定で目標の値になったときに、プランジャーをその下方位置に押すことによって、バスケットが第１のセル中の流体内に入れられた。バスケット内で錠剤は崩壊したが、崩壊した固体はバスケットから出ず、よって固体の移送は起こらなかった。観察に基づいて、崩壊した固体の粒子サイズが大きすぎてバスケットを形成していたスクリーンを通過することができなかったと思われた。有効な固体移送はこの試験手順の必須部分であり、よってこの装置および方法は許容できなかった。

比較例２（プランジャーおよびコイルアセンブリあり、シェルフスクリーンなし）
バスケットが、２００ｍｇのアドビル錠剤全体を保持するように配置されたスチールワイヤのコイルに置き換えられたことを除いて比較例１が繰り返され、上述のように試験を繰り返した。錠剤が第１のセル中の流体に導入されたときに、その錠剤は崩壊したが、その崩壊した固体は攪拌ブレードの邪魔をしてそれを停止させた。有効な混合はこの試験手順の必須部分であり、よってこの装置および方法は許容できなかった。

実施例１（プランジャーおよびコイルアセンブリ、スターラーブレード上方に配置されたスクリーンシェルフ）
溶出セルのチャンバー内にシェルフスクリーン（２０メッシュ）が使用されたことを除いて、実施例２が繰り返えされた。錠剤が流体に導入されたときに、その錠剤は崩壊し、その崩壊した固体は第２のセルに完全に移った。スターラーは駆動し続けた。この実施例は、崩壊性剤形の混合および固体移送の問題をシェルフスクリーンが解決することを示す。

実施例２（単純なキャップによって覆われたサンプル添加口、スターラーブレード上方に配置されたスクリーンシェルフ）
この実施例においては、２つのセル（セル１およびセル２）を有するシステムのセル１のチャンバーにシェルフスクリーンが導入された。セル１は、システムの連続操作中にサンプルの導入を容易にしたスライダーバルブアセンブリも含んでいた。
ＳＧＦおよびＳＩＦの双方の代わりとして水が使用された。ｐＨ制御は使用されなかった。この試験は以下の条件でセットされた。

閉鎖位置のスライダーバルブについては、ブリリアントブルー染料（プレストダイ（Ｐｒｅｓｔｏ Ｄｙｅ）トレース−ａ−リーク「Ｔｒａｃｅ−ａ−Ｌｅａｋ」）の錠剤の約１／４がスライダーバルブ内に配置され、キャップが所定の位置にねじ込まれた。ブリリアントブルー染料は崩壊および溶出の観察を可能にするためにこの実施例について選択された。流速が一定かつ目標値になったときに、スライダーバルブが完全に開放された。錠剤は流体中に落下し、スクリーンシェルフ上に留まりそこで崩壊した。溶出した染料、未溶出の染料および不溶性賦形剤は第２のセルに完全に移った。攪拌機は妨げられることなく駆動し続けた。この実施例はスライダーバルブ／スクリーンシェルフの組み合わせが、バスケットの使用なしに、かつフローを停止させる必要なしに、もしくはセルを開放させる必要なしに、セル１への崩壊した錠剤の添加を可能にすることを示す。

１、６、９、１５ ポンプ
２ 濾過セル
３ シェルフスクリーン
４ 攪拌機
４ａ 回転部分
５、１６、２０ ｕｖセル
７ 内容物取り出しアセンブリ
８ サンプル添加口
１０ 第２の濾過セル
１１、１８ スターラー
１２ 濾過膜
１３ ｐＨセンサー
１４ ｐＨコントローラー
１７ 第３のセル
１９ ディップチューブ
２１、２２、２３ 貯蔵容器
２４、２５、２６ 密閉蓋
２７、３２、３３ アウトレット
２８、２９、３０、３１ インレット
３４ 貯蔵容器
３５ 内壁
３６ 底
３７ 攪拌機サポート

Claims (8)

1. ａ）底を含み、液体および固体粒子を第２のチャンバーに移送するための内容物取り出しアセンブリを有する第１のチャンバー；
   ｂ）前記第１のチャンバーに直列に接続され、固体粒子を保持するための濾過膜を有する第２のチャンバー；
   ｃ）前記チャンバーの１以上に連続的に入れられうる媒体の少なくとも１つの供給；
   ｄ）試験における目的の物質について前記チャンバーからの流出物を分析する手段；
   ｅ）前記チャンバーのそれぞれにおける媒体の温度を制御する手段；
   を含み、
   前記チャンバーのそれぞれはサンプルを添加する手段およびサンプルと媒体とを混合する手段を有し、
   前記第１のチャンバーがシェルフスクリーンをさらに含むという特徴を有し、
   前記第１のチャンバーの前記混合する手段は前記底の近傍にあり、並びに
   前記シェルフスクリーンは前記第１のチャンバー内で、前記混合する手段の上方であって、前記混合する手段に対して前記底とは反対側に位置している、
   溶出試験を行うための装置。
2. 前記サンプルが１種以上の活性成分、１種以上の不活性成分および１種以上の基材材料を含む剤形である、請求項１に記載の装置。
3. 前記剤形が非崩壊性剤形であり、前記基材の少なくとも一部分が前記媒体に溶出しない、請求項２に記載の装置。
4. 前記シェルフスクリーンがメッシュスクリーンであって、当該メッシュスクリーンが前記媒体と適合性であり、かつ２００メッシュ〜１０メッシュのメッシュサイズを有する、請求項１に記載の装置。
5. 前記シェルフスクリーンが５０〜１６メッシュのメッシュサイズを有する請求項４に記載の装置。
6. 前記第２のチャンバーに直列に接続された第３のチャンバーをさらに含む請求項１に記載の装置。
7. 前記第３のチャンバーに連続的に入れられうる媒体の少なくとも１つの供給；前記第３のチャンバー内の媒体を混合する手段；目的の物質について前記第３のチャンバーからの流出物を分析する手段をさらに含む請求項６に記載の装置。
8. ａ）少なくとも前記第１および第２のチャンバーに１種以上の媒体を通過させる工程；
   ｂ）第１のチャンバーに試験サンプルを添加する工程；
   ｃ）サンプルの溶出していない部分が第１のチャンバーから第２のチャンバーに移送されるように、前記チャンバーのそれぞれに媒体を通す工程；
   ｄ）サンプルの溶出していない部分が第２のチャンバー内にとどまるように前記チャンバーに媒体を通す工程；
   ｅ）前記チャンバー内の媒体の温度を試験期間にわたって所望の温度に維持する工程；並びに
   ｆ）試験サンプルから溶出した物質の濃度を決定するために前記チャンバーからの流出物を分析する工程；
   を含む、請求項１に記載の装置を使用する溶出試験方法。

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