JP4848877B2 - 錠剤の崩壊試験方法及び崩壊試験装置 - Google Patents

Description

本発明は少量の水分による錠剤の崩壊時間の測定に好適な崩壊試験方法及び崩壊試験装置に関する。

口腔内崩壊錠は、口腔内で少量の水分を吸収して、崩壊する錠剤である。しかし、局方（日本薬局方）収載の内用固形製剤についての崩壊試験法（非特許文献１）は、特に口腔は想定せず、主に消化管内での固形製剤の崩壊を想定しているために、多量の試験液によって固形製剤を崩壊させるシステムになっており、口腔内で少量の水分を吸収して崩壊する口腔内崩壊錠の崩壊性（崩壊時間）を正確に評価（測定）することはできない。従って、現状、口腔内崩壊錠を実際にヒトの口腔内で崩壊させて崩壊時間を評測定している。しかし、ヒトの口腔内での試験は、生理的影響から、再現性が良くない、個人差によって結果（崩壊時間）がばらつく等の問題点がある。また、ヒトの健康面からも望ましくない。
「第十五改正 日本薬局方 解説書」 広川書店 平成１８年６月２０日 Ｐ．５７８−５８６

上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、少量の水分による錠剤（特に口腔内崩壊錠）の崩壊時間を従来よりも正確に測定できる崩壊試験方法及び崩壊試験装置を提供することである。

上記の課題を解決するために、本発明は以下の構成を採る。
（１）錠剤をメッシュ上に置き、錠剤の上方から崩壊試験液を錠剤へ落下させて錠剤を崩壊させる、錠剤の崩壊試験方法。
（２）錠剤が載置される第１メッシュと、
錠剤上方から崩壊試験液を錠剤へ落下させる崩壊試験液落下手段と、
崩壊試験液を一定温度に保つ恒温槽と、
前記恒温槽から前記崩壊試験液落下手段へ崩壊試験液を供給する送液ポンプとを有する、錠剤の崩壊試験装置。
（３）錠剤上に載せる第２メッシュと、
該第２メッシュをそれが第１メッシュに対して平行状態のまま鉛直方向に移動し得るように支持するメッシュ支持手段とをさらに有し、
錠剤の崩壊によって第２メッシュが移動して第１メッシュに接触した時点を崩壊の終点として判定する構成とした、上記（２）記載の崩壊試験装置。
（４）第２メッシュの上に載せる錘をさらに有し、
該錘を第２メッシュの上に載せて、錠剤に荷重を与えながら、錠剤の上方から崩壊試験液を落下させて、錠剤を崩壊させる構成とした、上記（３）記載の崩壊試験装置。
（５）第１メッシュの網目の孔径が０．１〜４．０ｍｍである、上記（２）〜（４）のいずれか一つに記載の崩壊試験装置。
（６）第２メッシュの網目の孔径が０．１〜４．０ｍｍである、上記（３）〜（５）のいずれか一つに記載の崩壊試験装置。
（７）崩壊試験液の落下速度が２〜２０ｍＬ／分である、上記（２）〜（６）のいずれか一つに記載の崩壊試験装置。
（８）崩壊試験液を錠剤から１〜２０ｃｍ離間した高さ位置から落下させる構成とした、上記（２）〜（７）のいずれか一つに記載の崩壊試験装置。
（９）錘の重さが５〜１００ｇである、上記（４）〜（８）のいずれか一つに記載の崩壊試験装置。
（１０）崩壊試験液落下手段が崩壊試験液を滴下させるものである、上記（２）〜（９）のいずれか一つに記載の崩壊試験装置。

本発明によれば、崩壊試験液を錠剤（試料）へ落下させて錠剤（試料）を崩壊させることができるので、崩壊試験液の落下量を調整することで、例えば、口腔内に近い少量の水分によって、試料（口腔内崩壊錠）を崩壊させることができ、ヒトの口腔内で実際に起こる口腔内崩壊錠の崩壊に近似させて、崩壊時間を測定することができる。しかも、ヒトの口腔内での試験結果よりもバラツキが少ない試験結果（崩壊時間）が得られ、口腔内崩壊錠の崩壊性をより定量的に知ることができる。

以下、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
本発明の錠剤の崩壊試験方法は、錠剤をメッシュ上に置き、錠剤の上方から崩壊試験液を錠剤へ落下させて錠剤を崩壊させ、その崩壊時間を測定するようにしたことが特徴であり、好適には、以下に記載の試験装置によって実施される。
なお、本発明でいう、「錠剤」とは、内用固形製剤のちの通常の錠剤の他、適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤、丸剤等も含まれる。なお、「錠剤」の典型例としては、口腔内崩壊錠、チュアブル錠が挙げられる。

図１は本発明の第１実施形態による崩壊試験装置の模式図であり、該試験装置１００は、錠剤（試料）１が載置されるメッシュ（第１メッシュ）２、錠剤１の上方から錠剤１へ崩壊試験液３を落下させる崩壊試験液落下手段４、崩壊試験液３を収容する恒温槽５、及び恒温槽５から崩壊試験液落下手段４に崩壊試験液３を供給する送液ポンプ６を備える。なお、図中の符号Ａはメッシュ２をその内側面に保持する枠体であり、メッシュ２の下方が崩壊した錠剤の受け部になっている。

恒温槽５内で一定温度に保たれた崩壊試験液３は送液ポンプ６によってメッシュ２の上方に配置された崩壊試験液落下手段４に定流量供給され、崩壊液落下手段４からメッシュ２上の錠剤１に向けて一定の落下速度で崩壊試験液３が落下する。そして、崩壊試験液３の落下によって錠剤１は崩壊し、錠剤の崩壊分はメッシュ２の編目を通って下方に落ちていくので、錠剤１全体の崩壊が完了した時点で、メッシュ２上から錠剤１は消失する。

かかる第１実施形態の装置１００に示されるように、本発明の崩壊試験装置では、メッシュ２上に載置した錠剤１にその上方から崩壊試験液３を落下させて錠剤１を崩壊させるので、錠剤１に接触する一定時間当たりの試験液量を容易に調整でき、また、錠剤１の崩壊完了はメッシュ２上から錠剤１が消失することで認識できるので、崩壊の完了（終点）も正確に把握することができる。従って、例えば、錠剤１が口腔内崩壊錠である場合、崩壊試験液３の一定時間当たりの錠剤１に接触する液量（水分量）を口腔内に近い水分量に調整することで、口腔内崩壊錠を口腔内で実際に起こる崩壊に近い状態で崩壊させることができ、しかも、後述の試験例から明らかなように、実際のヒトの口腔内での崩壊錠の崩壊時間よりも、バラツキが少ないデータ（崩壊時間）が得られ、錠剤の崩壊性をより定量的に知ることができる。

なお、本発明の崩壊試験方法および崩壊試験装置で測定する崩壊時間は、通常、崩壊試験液の落下開始から錠剤の崩壊が完了するまでの時間のことである。

本発明において、錠剤１が載置されるメッシュ（第１メッシュ）２の材質は特に限定されないが、崩壊試験液３に対して不活性なものが好ましく、崩壊試験液３の種類に応じて選択されるが、一般的には、金、銅、アルミニウム、ステンレス、チタン、ニッケル等の金属、フッ素樹脂（例えば、ポリテトラフルオロエチレン）、ポリプロピレン、カーボン樹脂等の合成樹脂、竹材、木材、綿や絹等の繊維素材等が挙げられる。又、メッシュの形態は通常、織り網、編み網等であるが、パンチングメッシュであってもよい。

また、錠剤１が載置されるメッシュ（第１メッシュ）２の網目の孔径は試験対象の錠剤の大きさや種類等によって選択され、特に限定はされないが、一般的には０．１〜４．０ｍｍの範囲が好ましく、より好ましくは０．５〜３．０ｍｍ、特に好ましくは１．０〜２．０ｍｍである。網目の孔径が０．１ｍｍ未満では、メッシュに錠剤の崩壊分（粒子）が詰まり、崩壊が遅延する傾向となり、一方、網目の孔径が４．０ｍｍより大きいと、錠剤の崩壊が完了するまでに、錠剤がメッシュを通過して、実際の崩壊時間よりも崩壊時間が早くなる傾向となる。尚、メッシュ（第１メッシュ）を構成する線材（糸）の線径は特に限定はされないが、通常は０．０１〜２ｍｍの範囲から選択される。

また、崩壊試験液落下手段４は、例えば、図１に示すように、ノズルが一般的であり、崩壊試験液を概ね２〜２０ｍＬ／分の落下速度（即ち、流速）で流下若しくは滴下させ得る微細ノズルが好ましい。このような微細ノズルは、例えば、一般機械に使用されているスプレーノズル、ピペットマンのチップや静脈点滴セットで使用するチューブ、注射針等で使用されており、それらを本発明の崩壊試験液落下手段としてそのまま使用することができる。なお、崩壊試験液の落下は滴下が好ましく、滴下である場合、一滴の体積は１〜２００μＬ程度が好ましく、特に好ましくは５〜１００μＬである。

また、崩壊試験液３の落下距離（崩壊試験液落下手段４の滴下口から錠剤１までの距離）は、１〜２０ｃｍが好ましく、より好ましくは３〜１５ｃｍ、とりわけ好ましくは６〜１０ｃｍである。崩壊試験液３の落下距離が１ｃｍ未満の場合、殆ど崩壊が進まず、崩壊が著しく遅延する傾向となり、２０ｃｍより大きいと、液体の落下の衝撃によって錠剤が崩壊し易くなって、実際の崩壊時間より崩壊が早くなる傾向となるため、好ましくない。

本発明における崩壊試験液３は、錠剤の種類、錠剤を崩壊させる口腔や器官等に応じて、適宜選択することができ、例えば、水、緩衝液、塩類を含む水溶液、界面活性剤を含む水溶液、疑似唾液等が挙げられる。

また、崩壊試験液３を収容する恒温槽５としては、医療研究用機器として市販されている公知の恒温槽をそのまま使用することができる。恒温槽５にて崩壊試験液３は３５〜４０℃に恒温するのが一般的である。

また、恒温槽５から滴下手段４に崩壊試験液３を供給する送液ポンプ６としては、医療研究用として市販されている定流量供給が可能な公知の小型ポンプを使用することができ、具体的には、チューブポンプ、ギアポンプ、シリンジポンプ、ピストンポンプ等が挙げられる。

図２は本発明の第２実施形態による崩壊試験装置の要部の模式図であり、図中の図１と同一符号は同一または相当する部分を示している。本実施形態の装置２００は、図２に示されるように、前記第１実施形態の試験装置１００の構成に加え、錠剤１の上に載せる第２メッシュ７と、該第２メッシュ７を、錠剤１が載置されるメッシュ（第１メッシュ）２に対して平行な状態で鉛直方向に移動し得るように支持するメッシュ支持手段８を追加したものである。なお、図２は錠剤１が載置されるメッシュ２を保持する枠体Ａの内部断面を示しており、崩壊試験液落下手段（ノズル）４へ崩壊試験液３を供給する送液ポンプ６及び恒温槽５等の図示は省略している。

図２中のメッシュ支持手段８はガイドレールであり、４本のガイドレールを第１メッシュ２の周縁の略等間隔で離間する４箇所にその一端を固着して第１メッシュ２のメッシュ平面に対して垂直に立設させ、レールの他端を第２メッシュ７の網目に挿通させている。なお、メッシュ支持手段としては、このようなガイドレールを第２メッシュ７の網目に挿通させる構成に限らず、他の構成であってもよい。他の構成としては、例えば、第２メッシュ７の周縁に外方に向けて突出する突起を設ける一方、該突起が係合する溝を形成した溝付きのガイドレールを第１メッシュ２のメッシュ平面に対して垂直に立設させる構成が挙げられる。

かかる第２実施形態の装置２００では、錠剤１の崩壊の進行とともに第２メッシュ７が下降し、錠剤１の崩壊が完了して第１メッシュ２上から錠剤１が消失すると、第２メッシュ７と第１メッシュ２が接触するので、第１メッシュ２と第２メッシュ７の接触を錠剤１の崩壊の終点として判定することができる。従って、前記第１実施形態の装置１００（図１）のような錠剤１自体の消失を観察して崩壊の終点を判定するよりも、崩壊の終点の判定が容易になる。さらに、第１メッシュ２及び第２メッシュ７をともに金属等の導電性素材で構成すると、第１メッシュ２と第２メッシュ７の接触を両者間の電気的導通を検出することによって知ることができるので、崩壊の終点をより高い精度で知ることができる。

本発明において、錠剤１の上に載せる第２メッシュ７の材質は特に限定されないが、崩壊試験液３に対して不活性なものが好ましく、崩壊試験液３の種類に応じて選択される。一般的には、金、銅、アルミニウム、ステンレス、チタン、ニッケル等の金属、フッ素樹脂（例えば、ポリテトラフルオロエチレン）、ポリプロピレン、カーボン樹脂等の合成樹脂、竹材、木材、綿や絹等の繊維素材等が挙げられる。又、メッシュの形態は通常、織り網、編み網等であるが、パンチングメッシュであってもよい。

また、錠剤１の上に載せる第２メッシュ７の網目の孔径は試験対象の錠剤の大きさや種類によって選択され、特に限定はされないが、一般的には０．１〜４．０ｍｍの範囲が好ましく、より好ましくは０．５〜３．０ｍｍ、特に好ましくは１．０〜２．０ｍｍである。網目の孔径が０．１ｍｍ未満では、崩壊試験液がメッシュを通過しにくく、崩壊が遅延する傾向となり、一方、網目の孔径が４．０ｍｍより大きいと、メッシュの錠剤への荷重が不均一になって、崩壊時間にバラツキが生じやすい傾向となる。尚、第２メッシュを構成する線材（糸）の線径は特に限定はされないが、通常は０．０１〜２ｍｍの範囲から選択される。

図３は本発明の第３実施形態による崩壊試験装置の要部を模式的に示した斜視図（図（ａ））と断面図（図（ｂ））であり、図中の図１、２と同一符号は同一または相当する部分を示す。本実施形態の装置３００は、図３に示されるように、前記第２の実施形態の試験装置２００の構成に、さらに第２メッシュ７の上に載置する錘９を追加したものである。錘９は、図３（ａ）に示されるように、通常、円環状のリング形状であり、その貫孔の下方に錠剤１が位置するように、第２メッシュ７の上に載置され、該貫孔を通過するように崩壊試験液３を落下させる。

なお、図３は錠剤１が載置されるメッシュ２を保持する枠体Ａの内部を示しており、崩壊試験液落下手段４へ崩壊試験液３を供給する送液ポンプ６及び恒温槽５等の図示は省略している。

当該装置３００では、錘９によって錠剤１に荷重を与えながら、錠剤１の上方から錠剤１へ崩壊試験液３を落下させて、錠剤１を崩壊させる。こうすることで、例えば、錠剤１に滴下した崩壊試験液３の浮力で錠剤１が浮いてしまう不具合の発生を防止でき、また、錠剤１の崩壊分の第１メッシュ２の下方への落下がスムーズになり、崩壊による錠剤の体積減少が安定に進行し、崩壊時間のバラツキがより少なくなる。

錘９の材質は特に限定されないが、崩壊試験液３に対して不活性なものが好ましく、崩壊試験液３の種類に応じて選択される。一般的には、金、銅、アルミニウム、ステンレス、チタン、ニッケル等の金属等が挙げられる。また、錘９の重さは５〜１００ｇ程度が好ましく、５ｇ未満では、錘９が軽いために、前記の滴下した試験液の浮力による錠剤の浮きのを充分に防止できない傾向となり、１００ｇを超えると、錠剤１へ荷重がかかりすぎて、実際よりも錠剤の崩壊時間が早くなる傾向になる。

（実施例１）
図２の構成からなる崩壊試験装置を使用して、下記表１に示す口腔内速崩壊錠の崩壊時間を測定した。
崩壊試験装置の第１メッシュ（下部メッシュ）には網目の孔径が２．８ｍｍ、線径が１．１ｍｍのステンレスメッシュを使用し、第２メッシュ（上部メッシュ）には網目の孔径が１．７ｍｍ、線径が０．８４ｍｍのステンレスメッシュを使用し、崩壊試験液には３７℃に恒温した水を用い、試験液の落下距離は８ｃｍとし、滴下速度６ｍＬ／ｍｉｎ、一滴の体積を約２０μＬにして、滴下した。
すべての錠剤（処方１〜５）は、打錠圧１５０ＭＰａ、錠剤重量２００ｍｇ、８ｍｍ径の平錠を調製した。試験はｎ＝３で行った。ＥＳＣＰ２１はエリスリトール２ｇを水１００ｍＬに溶かし、多孔性シリカであるサイリシア３５０を１ｇ添加してスターラーで撹拌し、分散させた後、スプレードライにて乾燥させ複合化した粒子である。ＭＳＣＰ３２はマンニトール１．５ｇを水１００ｍＬに溶かし、多孔性シリカであるサイリシア３５０を１ｇ添加してスターラーで撹拌し、分散させた後、スプレードライにて乾燥させ複合化した粒子である。
なお、口腔内での崩壊時間（対照）として、健常なヒトの口腔内で崩壊する時間をｎ＝４で測定した。図４は試験結果を示すグラフである。図中の数字は処方番号を示す。

（実施例２）
崩壊試験液に０．１５４％塩化ナトリウム、０．１４７％塩化カリウム、０．３％ポリソルベート８０溶液を３７℃に恒温した溶液を用いた以外は実施例１の崩壊試験装置と同構成の崩壊試験装置により、下記表２に示す口腔内速崩壊錠の崩壊時間を測定した。すべての錠剤（処方１、２、６〜８）は、打錠圧１５０ＭＰａ、錠剤重量２００ｍｇ、８ｍｍ径の平錠を調製した。試験はｎ＝３で行った。
なお、口腔内での崩壊時間（対照）として、健常なヒトの口腔内での崩壊時間をｎ＝４で測定した。図５は試験結果を示すグラフである。図中の数字は処方番号を示す。

図４及び図５から、本発明の崩壊試験装置で測定される崩壊時間と口腔内での崩壊時間はおおよそ一致し、また、口腔内での崩壊時間に比べ、本発明の崩壊試験装置で測定される崩壊時間はばらつきが小さいことが分かる。

本発明の第１実施形態による崩壊試験装置の模式図である。 本発明の第２実施形態による崩壊試験装置の要部の模式図である。 本発明の第３実施形態による崩壊試験装置の要部の模式図であり、図（ａ）は斜視図、図（ｂ）は断面図である。 実施例１の崩壊試験装置による試験結果（崩壊時間）と口腔内での崩壊時間を対比したグラフである。 実施例２の崩壊試験装置による試験結果（崩壊時間）と口腔内での崩壊時間を対比したグラフである。

符号の説明

１ 錠剤（試料）
２ メッシュ（第１メッシュ）
３ 崩壊試験液
４ 崩壊試験液落下手段
５ 恒温槽
６ 送液ポンプ
７ 第２メッシュ
８ メッシュ支持手段
９ 錘
１００ 崩壊試験装置

Claims (10)

1. 錠剤をメッシュ上に置き、錠剤の上方から崩壊試験液を錠剤へ落下させて錠剤を崩壊させる、錠剤の崩壊試験方法。
2. 錠剤が載置される第１メッシュと、
   錠剤上方から崩壊試験液を錠剤へ落下させる崩壊試験液落下手段と、
   崩壊試験液を一定温度に保つ恒温槽と、
   前記恒温槽から前記崩壊試験液落下手段へ崩壊試験液を供給する送液ポンプとを有する、錠剤の崩壊試験装置。
3. 錠剤上に載せる第２メッシュと、
   該第２メッシュをそれが第１メッシュに対して平行状態のまま鉛直方向に移動し得るように支持するメッシュ支持手段とをさらに有し、
   錠剤の崩壊によって第２メッシュが移動して第１メッシュに接触した時点を崩壊の終点として判定する構成とした、請求項２記載の崩壊試験装置。
4. 第２メッシュの上に載せる錘をさらに有し、
   該錘を第２メッシュの上に載せて、錠剤に荷重を与えながら、錠剤の上方から崩壊試験液を落下させて、錠剤を崩壊させる構成とした、請求項３記載の崩壊試験装置。
5. 第１メッシュの網目の孔径が０．１〜４．０ｍｍである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の崩壊試験装置。
6. 第２メッシュの網目の孔径が０．１〜４．０ｍｍである、請求項３〜５のいずれか一項に記載の崩壊試験装置。
7. 崩壊試験液の落下速度が２〜２０ｍＬ／分である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の崩壊試験装置。
8. 崩壊試験液を錠剤から１〜２０ｃｍ離間した高さ位置から落下させる構成とした、請求項２〜７のいずれか一項に記載の崩壊試験装置。
9. 錘の重さが５〜１００ｇである、請求項４〜８のいずれか一項に記載の崩壊試験装置。
10. 崩壊試験液落下手段が崩壊試験液を滴下させるものである、請求項２〜９のいずれか一項記載の崩壊試験装置。

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