JP2000249696A - 新規な溶出試験器、それを含む測定装置及び溶出試験法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】種々の被験製剤に対応可能であって、かつ製剤
投与時の生体内の薬物溶出挙動を精密かつ簡便に予測す
ることができ、しかも再現性に優れた新規な溶出試験を
行うための溶出試験器、及びそれを含む測定装置、並び
に溶出試験法を提供すること。 【解決手段】試験液の入口１を試験器の上部に出口５を
試験器の下部に有しかつ試験器内に試験液により膨潤ま
たは湿潤する物質３が充填された溶出試験器を含む測定
装置を用い、溶出試験器中に試験液により膨潤または湿
潤する物質３と被験製剤２とよりなるベッドを形成し、
試験器上部に設けた入口１から当該ベッドに試験液を滴
下した後、試験器下部に設けた出口５より排出される試
験液中の薬物濃度を定量することにより製剤中の有効成
分の溶出率を測定する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な溶出試験
器、それを含む測定装置及び溶出試験法に関する。さら
に詳細には、試験液の入口を試験器の上部に出口を試験
器の下部に有し、かつ試験器内に試験液により膨潤また
は湿潤する物質が充填された溶出試験器、及びそれを含
む測定装置、並びに溶出試験器中に試験液により膨潤ま
たは湿潤する物質と被験製剤とよりなるベッドを形成
し、試験器上部に設けた入口から当該ベッドに試験液を
滴下した後、試験器下部に設けた出口より排出される試
験液中の薬物濃度を定量することにより製剤中の有効成
分の溶出率を測定することを特徴とする溶出試験法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】溶出試験法は、第十三改正日本薬局方
（第一法規出版社発行、１９９６年、以下日局と略記す
る）によれば、内用固形製剤からの主成分の溶出を試験
する方法であって、内用固形製剤の品質を一定水準に確
保し、併せて著しい生物学的非同等性を防ぐことを目的
とするものである。

【０００３】また日局によれば、溶出試験法は製剤の処
方、剤形、崩壊状態などの製剤的特性及び生物学的有用
性との相関性によって設定されるべきで、目的によって
最も適合した装置及び試験法を考慮しなければならない
とされ、試験の再現性、簡便性、識別性、経済性などの
品質管理的な要素と、外国薬局方などの汎国際的な要素
とを勘案して、日局では回転バスケット法、パドル法、
フロースルーセル法の３方法が設定されている。

【０００４】上記３法は、いずれも簡便でかつ再現性の
ある優れた方法であり、試験製剤の製剤的特性等に応じ
て、いずれかの試験法を選択することにより、容易に溶
出試験を実施することが可能である。

【０００５】一方、溶出試験は、上記の目的のみなら
ず、製剤設計を行う観点からは、新規な製剤を開発する
ための主成分の吸収挙動を予測する簡便な方法としても
繁用されている。

【０００６】これは近年、血漿中濃度を長時間一定に保
つことや、消化管内の特異的な部位で薬物を放出させる
こと、あるいは多段階に放出させる製剤など製剤的に工
夫を凝らされた放出制御製剤が種々開発されるに至り、
それら製剤を開発する過程で、ヒトもしくは動物に試作
した被験製剤を投与して吸収挙動をそれぞれについて調
べるには、多額のコストと労力を要するために、それに
代えて溶出試験を行うことにより有効成分（薬物）の吸
収挙動を予測することを目的としている。

【０００７】しかしながら、製剤設計の工夫が凝らされ
た製剤や消化管内のある特定部位で放出させることを企
図した製剤などでは、上記の日局記載のいずれの溶出試
験法においても、薬物の吸収挙動から算出された各時間
毎の薬物放出量と溶出試験の結果に相関性が認められな
い場合もあり、そのような製剤でも両者間に相関性が認
められるような、簡便でかつ再現性に優れた溶出試験法
及びその測定装置の開発が望まれていた。

【０００８】実際に、本発明者らが創製した後記試験例
に記載の被験製剤（検体）について、日局溶出試験法第
３法（フロースルーセル法）で溶出試験を行った結果、
溶出試験結果とヒト投与試験による生体内薬物放出パタ
ーンとの間には相関性が認められないばかりか、溶出試
験結果は著しく不適当な結果であった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、種々
の製剤に対応可能であって、かつ製剤投与時の生体内の
薬物溶出挙動を精密かつ簡便に予測することができ、し
かも再現性に優れた新規な溶出試験を行うための溶出試
験器、及びそれを含む測定装置、並びに溶出試験法を提
供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、試験液の入口を試験器の上部に出口を試験器
の下部に有し、かつ試験器内に試験液により膨潤または
湿潤する物質が充填された溶出試験器を含む測定装置を
用い、溶出試験器中に試験液により膨潤または湿潤する
物質と被験製剤とよりなるベッドを形成し、試験器上部
に設けた入口から当該ベッドに試験液を滴下した後、試
験器下部に設けた出口より排出される試験液中の薬物濃
度を定量することにより製剤中の有効成分の溶出率を測
定することを特徴とする溶出試験法を行うことにより、
従来の方法に比べてより生体内での薬物溶出挙動を精密
かつ簡便に予測し得、また再現性に優れることを見出
し、本発明を完成させた。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下に、本発明をより詳細に説明
する。

【００１２】本発明の溶出試験器は、例えば、図１に示
すように、試験液の入口を試験器の上部に出口を試験器
の下部に有しかつ試験器内に試験液により膨潤または湿
潤する物質が充填された溶出試験器である。

【００１３】上記試験器の材質及び形状は、特に限定さ
れるものではないが、通常、試験器の材質は、試験中、
容器内部の状態が観察でき、装置の中で、製剤、試験液
と接する部分はすべて化学的に不活性な材質からなるも
ので医薬品に吸着したり、医薬品と反応することのない
材質であること、また試験器の形状は、半円球の底をも
つ試験器あるいは円筒形の上端と円垂形の下端からなる
形状を有することが好ましい。より好ましくは、試験器
がアクリル樹脂から成る円筒形の上端と円垂形の下端か
らなる形状を有するものであり、具体的には、日局に記
載のフロースルーセルの大型セル及び小型セルが挙げら
れる。

【００１４】但し、本発明に用いる溶出試験器は、上述
の如く、試験液の入口を試験器の上部に出口を試験器の
下部に有していることを特徴とする。

【００１５】ここで言う試験器の上部とは、後述する試
験器内に充填された試験液により膨潤または湿潤する物
質の充填位置最上部よりも上に位置することを意味し、
試験器の上部面のみならず、試験器側面の上部も包含す
る。

【００１６】同様に試験器の下部とは、試験器内に充填
された試験液により膨潤または湿潤する物質の充填位置
最上部よりも下に位置することを意味し、試験器の下部
面のみならず、試験器側面の下部も包含する。

【００１７】そして本発明の上記特徴は、本発明と日局
溶出試験法第３法に記載のフロースルーセル法との試験
液の注入方法の違いに起因する。すなわち、日局記載の
フロースルーセル法では、試験液は、試験器の下部の入
口から試験器内に注入され、セル内全体に試験液が満た
され、さらにセル上部より流出した試験液を送液チュー
ブを通して受器に集め、その試験液中の薬物濃度を測定
することにより、製剤の溶出率を測定するのに対して、
本発明では、試験液は試験器上部の入口より試験器内に
滴下するように注入し、試験器内の湿潤状態を一定に保
ちつつ、試験液を試験器下部の出口から排出し、そうし
て集められた試験液中の薬物濃度を測定することにより
被験製剤からの薬物の溶出率を測定する。

【００１８】従って、日局に記載のフロースルーセル法
では、回転バスケット法やパドル法と同様、溶出試験
中、常時被験製剤が試験液に浸された状態となっている
のに対して、本発明の溶出試験では、試験液は試験器の
下部から排出できるため、被験製剤が試験液に浸された
状態のみならず、浸されていない場合や被験製剤の一部
だけや一定の時間のみ試験液に浸されている状態をも創
出することが可能となる。

【００１９】そして本発明のもう一つの特徴である、試
験器内に試験液により膨潤または湿潤する物質が充填さ
れた試験器を用いることにより、試験器内が常に湿潤さ
れた状態となっているので、たとえ試験器内に試験液が
ほとんど存在しない場合でも試験製剤からの薬物放出は
可能となる。

【００２０】すなわち、本発明では、上記試験液により
膨潤または湿潤する物質を予め試験液又は水に浸して膨
潤または湿潤状態とした後、試験器内に当該物質と被験
製剤よりなるベッドを形成せしめる。その結果、被験製
剤周辺は常に湿潤状態となり、試験液がほとんど存在し
ない場合でも、薬物の放出が可能となる。

【００２１】上記試験液により膨潤または湿潤する物質
としては、試験液により膨潤または湿潤する物質ならば
特に限定されるものではないが、例えば、水に膨潤また
は湿潤する高分子化合物やスポンジ状の物質などが挙げ
られる。その中でも、高分子化合物、特に水に実質的に
ほとんど溶解せず膨潤するポリビニルアルコールが好ま
しく、そのようなポリビニルアルコールとしては、けん
化度９７．５％のポリビニルアルコールが挙げられる。

【００２２】けん化度９７．５％のポリビニルアルコー
ルは、例えば、クラレポバールＰＶＡ−ＣＳ（株式会社
クラレ製）が入手されうる。

【００２３】本発明の溶出試験法を実施する測定装置の
特徴は、上記の如く、試験液の入口を試験器の上部に出
口を試験器の下部に有し、かつ試験器内に試験液により
膨潤または湿潤する物質が充填された溶出試験器よりな
るものであるが、実際の溶出率の測定には、例えば図２
に模式図を示した如く、上記試験器の他に、定流量ポン
プ、試験液の貯槽、試験器を一定温度に保つ恒温水槽、
及び送液チューブなど日局溶出試験法第３法フロースル
ーセル法に用いられるような測定装置を用いて実施する
ことが好ましい。また図１及び図２に記載の網は、日局
溶出試験法第３法フロースルーセル法に用いられる網を
用いて実施することが好ましい。本発明の試験器の容量
は１〜１００ｍｌの範囲が好ましい。また本発明の試験
器に充填される試験液により膨潤または湿潤する物質の
量は、上記試験器の容量に対して、５分の１量から５分
の４量程度が充填されていることが好ましく、被験製剤
の周囲は均一な状態になっていること、すなわち被験製
剤が試験液により膨潤または湿潤する物質内部に配置さ
れていることが好ましい。

【００２４】また試験液の入口は、被験製剤が配置され
た所へ試験液が滴下できるような位置にあることが望ま
しい。

【００２５】さらに本発明は、上記のような特徴を有す
るため、被験製剤としては、放出制御製剤、徐放性製剤
または腸溶性製剤が好ましい。

【００２６】試験液の温度は、日局の試験と同様、通常
３７±０．５℃で実施される。

【００２７】本発明の溶出試験法により、例えば以下の
ような溶出率の測定が可能となる。

【００２８】すなわち、試験器中に予め試験液または水
により膨潤または湿潤させた物質を充填し、その内部に
被験製剤を配置する。ここに試験液を一定量注入してお
き、一定時間経過後、試験器下部の出口より試験液を排
出し、初期の薬物溶出率を測定する。その後、一定の速
度で試験液を注入し、同時に注入速度と同様の速度で試
験液を排出させ、試験器内の湿潤状態を一定に保ちつ
つ、排出させた試験液中の薬物含量を経時的に測定する
ことにより溶出試験を実施することができる。また試験
液のｐＨを試験中に変化させることや、流速を適宜変え
ることによって、より消化管内挙動に近似する溶出試験
を行うことも可能である。なお、上記の試験途中で試験
液のｐＨを変化させる場合で、試験液により膨潤または
湿潤する物質としてポリビニルアルコールのような高分
子化合物を用いる場合には、試験開始前の高分子化合物
の膨潤は水を使うことが好ましい。上記の場合で試験液
として水以外の試験液を用いる場合には、直ちに水を試
験液に置換し、試験を開始する。

【００２９】さらに本発明の溶出試験法では、試験器内
への試験液の注入を一時的に停止したりすることも可能
であるので、例えば、試験器内に試験液を一定時間、一
定速度で注入した後、試験液の注入を停止し、また一定
時間経過後、同様に一定速度で注入することも可能とな
り、製剤の設計特性や消化管内の種々の環境変化に適応
した溶出試験が可能である。

【００３０】

【発明の効果】本発明の溶出試験法を実施することによ
り、公知の溶出試験法に比べて、より生体内での薬物放
出挙動に近い溶出パターンを得ることができる。また本
発明の溶出試験は再現性にも優れている。また試験液の
ｐＨを試験途中で変化させることも可能である。

【００３１】本発明の効果をより明らかにする目的で、
被験製剤としてフマル酸エメダスチン（特公平２−２４
８２１号参照）を含有する錠剤を用い、本願発明および
公知の方法による溶出試験を実施して、当該製剤をヒト
に経口投与した場合の薬物放出挙動と両試験結果とをそ
れぞれ比較した。

【００３２】[試験例] 試験例１（検体１の溶出試験結果とヒト投与試験による
生体内薬物放出パターンの比較） （１）被験製剤 検体１（参考例１参照） （２）試験方法 被験製剤（検体１）につき、本発明による溶出試験（後
記実施例３参照）と公知の方法による溶出試験（後記比
較例１参照）をそれぞれ実施した。

【００３３】一方、被験製剤をヒトに経口投与した後、
経時的に血漿中のフマル酸エメダスチン濃度（遊離塩
基）を定量した。フマル酸エメダスチンの血漿中濃度は
ラジオレセプターアッセイにより定量した（後記参考例
４参照）。

【００３４】フマル酸エメダスチンは消化管より速やか
に吸収されるため、製剤からの薬物放出が吸収の律速段
階となる。従って、血漿中濃度の経時変化から生体内薬
物放出パターンを求め（後記参考例３参照）、上記の両
溶出試験により当該薬物放出パターンがどの程度予測可
能かを比較検討した。 （３）試験結果 被験製剤（検体１）につき、溶出試験結果と生体内薬物
放出パターンを比較した結果を図３に示した。

【００３５】試験例２（検体２の溶出試験結果とヒト投
与試験による生体内薬物放出パターンの比較） （１）被験製剤 検体２（参考例２参照） （２）試験方法 被験製剤（検体２）につき、本発明による溶出試験（後
記実施例６参照）と公知の方法による溶出試験（後記比
較例２参照）をそれぞれ実施した。

【００３６】試験例１と同様、検体２をヒトに経口投与
した後のフマル酸エメダスチンの血漿中濃度の経時変化
をもって生体内薬物放出パターンとし、両溶出試験によ
り当該薬物放出パターンがどの程度予測可能かを比較検
討した。 （３）試験結果 被験製剤（検体２）につき、溶出試験結果と生体内薬物
放出パターンを比較した結果を図４に示した。

【００３７】図３及び図４から明らかなように、実施例
１及び２又は実施例４及び５の本発明の溶出試験器、及
びそれを含む測定装置を用いた本発明の溶出試験法（実
施例３及び実施例６）は、比較例１又は比較例２により
行った溶出試験に比較して、より生体内の吸収挙動を反
映した溶出試験法であることが判明した。

【００３８】さらに本発明の溶出試験法は、試験途中で
ｐＨを変化させ得ることが判明した（後記実施例７参
照）。

【００３９】以上のことから、本発明の溶出試験器を含
む測定装置を用いることにより実施される本発明の溶出
試験法は、通常製剤のみならず製剤設計に工夫の凝らさ
れた放出制御製剤にも対応可能であって、かつ製剤投与
時の生体内の薬物溶出挙動を精密かつ簡便に予測するこ
とができ、しかも再現性に優れた溶出試験法であること
が判明した。

【００４０】

【実施例】以下に参考例、実施例及び比較例を挙げて本
願発明をさらに詳細に説明する。 [参考例] 参考例１（検体１の製造） 特開平９−１０４６２０号の実施例１に記載の方法に準
じて素錠を調製した。すなわち、フマル酸エメダスチン
２０ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバー
ルＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）４５０ｇ、塩
化ナトリウム（１００メッシュ篩通過品）２００ｇおよ
び乳糖２９０ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、
ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、
日本曹達社製）２０ｇを水３８０ｇに溶解した溶液を結
合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整
粒し、薬物含有の造粒物を得た。この造粒物９５６ｇに
ステアリン酸マグネシウム１３．６ｇおよび軽質無水ケ
イ酸５．８ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を
用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠
し、素錠８３０ｇ（約１６、６００個）を得た。

【００４１】次に、エチルセルロース（商品名：エトセ
ル ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）４
９ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：
ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２１ｇ、クエン酸トリ
エチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社
製）１４ｇをエチルセルロースとヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの濃度が５重量％となるように水とエタ
ノール〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し、コー
ティング液とした。上記の素錠４００ｇ（約８，０００
個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・
ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、コー
ティング液を素錠に噴霧、乾燥することによりコーティ
ング膜を被覆し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を
得、これを検体１とした。

【００４２】参考例２（検体２の製造） エチルセルロース（商品名：エトセル ｓｔａｎｄａｒ
ｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）６３．９ｇ、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信
越化学工業社製）２６．１ｇ、クエン酸トリエチル（商
品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）１８ｇを
エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの濃度が５重量％となるように水とエタノール〔１：
４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し、コーティング液と
した。検体１を製造する際に得た素錠４００ｇ（約８，
０００個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコー
ター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入
れ、コーティング液を素錠に噴霧、乾燥することにより
コーティング膜を被覆し、１錠当たりの重量が５８ｍｇ
の錠剤を得、これを検体２とした。

【００４３】参考例３（生体内薬物放出パターンの測
定） ６人の健常成人ボランティアに朝食摂取３０分後に参考
例１又は参考例２で製造した各検体（フマル酸エメダス
チン４ｍｇ相当量）を経口投与し、投与後一定時間
（２、４、６、８、１０、１２、１５、２４、２８、３
２、４８時間）経過毎に採血し、得られた血液を遠心分
離し血漿を得た。各時間毎に得られた血漿中のフマル酸
エメダスチン濃度（遊離塩基）をラジオレセプターアッ
セイにより定量し、Ｗａｇｎｅｒ−Ｎｅｌｓｏｎ法によ
り吸収率に換算して、生体内薬物放出パターンを求めた
（図３及び図４中のＸ１及びＸ２参照）。

【００４４】参考例４（ラジオレセプターアッセイの試
験方法） 血漿１ｍｌに０．２Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌを加えて
塩基性とし、ベンゼン６ｍｌで抽出した後、ベンゼン層
を分取し、窒素気流下に溶媒を留去した。残渣を５０ｍ
Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）０．５ｍｌに溶解後、
０．８ｎＭ[³Ｈ]ピリラミンを含有する５０ｍＭリン酸
塩緩衝液（ｐＨ７．５）０．２ｍｌおよび、下記参考例
５のレセプター懸濁液０．３ｍｌを添加し、２５℃で３
０分間反応させた。反応後、ガラス繊維濾紙（Ｗｈａｔ
ｍａｎＧＦ／Ｃ）で濾過し、濾紙上の放射能を液体シン
チレーションカウンターで測定し、予め作成した検量線
からフマル酸エメダスチン濃度（遊離塩基）を測定し
た。

【００４５】検量線は、総結合量から非特異的結合量を
差し引いて特異的結合量Ｂ₀とし、各濃度Ｃの測定値か
ら非特異的結合量を差し引いた値をＢとし、横軸をｌｏ
ｇＣ、縦軸をｌｏｇ｛Ｂ／（Ｂ₀−Ｂ）｝として作成し
た。

【００４６】総結合量は５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ
７．５）０．５ｍｌ（フマル酸エメダスチン濃度０）
を、非特異的結合量は５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ
７．５）０．４ｍｌにトリプロリジンを２μＭになるよ
うに添加したものを、上記と同様にして反応させ、測定
した。

【００４７】参考例５（レセプター懸濁液の調製） モルモットの小脳に３０倍量の５０ｍＭリン酸塩緩衝液
（ｐＨ７．５）を加えてホモジネートした後、４℃にて
２５，０００×ｇで２０分間遠心分離した。上清を除
き、３０倍量の５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）
を加えてホモジネートした後、４℃にて２５，０００×
ｇで２０分間遠心分離した。得られたペレットを６０倍
量の５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）に懸濁し、
レセプター懸濁液とした。 [実施例および比較例]以下の実施例における試験液中の
フマル酸エメダスチン量は下記条件の高速液体クロマト
グラフィー（以下ＨＰＬＣと略記する）により定量し
た。ＨＰＬＣの条件： ・カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２［１２５×
４．６ｍｍＩＤ、ＧＬサイエンス社製］ ・溶離液：アセトニトリル１容と、りん酸でｐＨ２．４
に調製した０．２５Ｗ／Ｖ％ラウリル硫酸ナトリウムを
含む０．０２５Ｍりん酸二水素ナトリウム水溶液１容の
混合液 ・カラム温度：４０℃付近の一定温度 ・流速：エメダスチンのピーク保持時間が約６分になる
よう調整した。 ・検出方法：ＵＶ２８０ｎｍにおける吸光度を測定し
た。

【００４８】実施例１ 予め多量の日局崩壊試験第２液（ｐＨ６．８、３７℃）
に粒径５００〜８５０μｍにふるい分けたけん化度９
７．５％のポリビニルアルコール（商品名：クラレポバ
ールＰＶＡ−ＣＳ、クラレ社製）を膨潤させ、ポリビニ
ルアルコールが十分膨潤したことを確認した後、膨潤さ
せたポリビニルアルコールを含む上記液を２０ｍｌのメ
スシリンダー（内径１３．５ｍｍ）に入れて静置し、沈
降した膨潤ポリビニルアルコールの１０ｍｌを日局溶出
試験法第３法（フロースルーセル法、大型セル）のセル
内に充填した。次に、充填したポリビニルアルコール上
に被験製剤（検体１）を配置し、その上にさらに膨潤さ
せたポリビニルアルコール５ｍｌを充填し、被験製剤が
配置された状態にある本発明の溶出試験器を作製した
（図１参照）。

【００４９】実施例２ 実施例１で作製した本発明の溶出試験器中のセルを直ち
に日局溶出試験法第３法の装置に装着し、被験製剤が配
置された状態にある本発明の溶出試験測定装置を作製し
た（図２参照）。

【００５０】実施例３ 実施例２で作製した、被験製剤が配置された状態にある
本発明の溶出試験測定装置のセル下部の試験液の出口を
塞いでから日局崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）８ｍｌを
セル内に注入し、試験を開始した。試験開始より３時間
後にセル内の試験液をセル下部より排出し、採取した。
続いてセル上部の試験液の入口より日局崩壊試験第２液
を１時間当たりに４ｍｌ（以下、４ｍｌ／ｈｒのように
表す）の流速で滴下させ、セル下部の試験液の出口より
試験液を採取した。試験開始より７時間目に流速を２ｍ
ｌ／ｈｒに変更し、４８時間目までの試験液を採取し、
各時間までの累積溶出率を算出し、本発明の溶出試験法
を実施した。

【００５１】実施例４ 被験製剤を検体２にすること以外は実施例１と同様にし
て、被験製剤が配置された状態にある本発明の溶出試験
器を作製した。

【００５２】実施例５ 実施例４で作製した本発明の溶出試験器を用いる以外は
実施例２と同様にして、被験製剤が配置された状態にあ
る本発明の溶出試験測定装置を作製した。

【００５３】実施例６ 実施例５で作製した、被験製剤が配置された状態にある
本発明の溶出試験測定装置を用いる以外は実施例３と同
様にして本発明の溶出試験法を実施した。

【００５４】実施例７ 試験途中で試験液及びｐＨを代える以外は、実施例１〜
３と同様の方法で溶出試験を行った。すなわち、予め多
量の水（３７℃）に粒径５００〜８５０μｍにふるい分
けたけん化度９７．５％のポリビニルアルコール（商品
名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳ、クラレ社製）を膨潤
させ、ポリビニルアルコールが十分膨潤したことを確認
した後、膨潤させたポリビニルアルコールを含む上記液
を２０ｍｌのメスシリンダー（内径１３．５ｍｍ）に入
れて静置し、沈降した膨潤ポリビニルアルコールの１０
ｍｌを日局溶出試験法第３法（フロースルーセル法、大
型セル）のセル内に充填した。次に、充填したポリビニ
ルアルコール上に被験製剤（検体１または検体２）を配
置し、その上にさらに上記膨潤ポリビニルアルコール５
ｍｌを充填し、被験製剤が配置された状態にある本発明
の溶出試験器を作製した。その溶出試験器のセルを直ち
に日局溶出試験法第３法の装置に装着し、被験製剤が配
置された状態にある本発明の溶出試験測定装置を作製し
た。その溶出試験測定装置のセル下部の試験液の出口を
塞いでから日局崩壊試験第１液（ｐＨ１．２）８ｍｌを
セル内に注入し、試験を開始した。試験開始より３時間
後にセル内の試験液をセル下部より排出し、採取した。
続いてセル上部の試験液の入口より日局崩壊試験第２液
（ｐＨ６．８）を４ｍｌ／ｈｒの流速で滴下させ、セル
下部の試験液の出口より試験液を採取した。試験開始よ
り７時間目に流速を２ｍｌ／ｈｒに変更し、４８時間目
までの試験液を採取し、各時間毎の累積溶出率を算出
し、本発明の溶出試験を実施した。

【００５５】比較例１ 日局に記載のパドル法により、試験液として日局崩壊試
験第２液（ｐＨ６．８）５００ｍｌを用い、毎分５０回
転で、検体１について溶出試験を行った。経時的に試験
液をサンプリングし、その液の２８０ｎｍにおける吸光
度を測定することにより、フマル酸エメダスチンの溶出
率を算出した。

【００５６】比較例２ 被験製剤を検体２にすること以外は比較例１と同様にし
て溶出試験を実施した。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の溶出試験器の模式図（実施例１又は実
施例４）を示す。

【図２】本発明の、溶出試験器を含む溶出試験装置の模
式図（実施例２又は実施例５）を示す。

【図３】検体１からのフマル酸エメダスチンの溶出試験
〔試験液：日局に記載の崩壊試験法第２液（ｐＨ６．
８）〕結果を示すグラフ（実施例３及び比較例１）及び
検体１をヒトに経口投与後のフマル酸エメダスチン血漿
中濃度の経時的な推移を基に算出されたフマル酸エメダ
スチンの経時的な吸収率の推移（生体内薬物放出パター
ン）を示すグラフである。

【図４】検体２からのフマル酸エメダスチンの溶出試験
〔試験液：日局に記載の崩壊試験法第２液（ｐＨ６．
８）〕結果を示すグラフ（実施例６及び比較例２）及び
検体２をヒトに経口投与後のフマル酸エメダスチン血漿
中濃度の経時的な推移を基に算出されたフマル酸エメダ
スチンの経時的な吸収率の推移（生体内薬物放出パター
ン）を示すグラフである。

【符号の説明】

１ ：試験液の入り口 ２ ：被験製剤 ３ ：試験液により膨潤又は湿潤させた物質 ３ａ：試験液により膨潤させたポリビニルアルコール ４ ：網 ５ ：試験液の出口 ６ ：試験液の貯槽 ７ ：定流量ポンプ ８ ：送液チューブ ９ ：恒温水槽 １０：フラクションコレクター Ａ１：本発明方法により測定した、検体１からのフマル
酸エメダスチンの溶出試験結果（実施例３） Ａ２：本発明方法により測定した、検体２からのフマル
酸エメダスチンの溶出試験結果（実施例６） Ｃ１：パドル法により測定した、検体１からのフマル酸
エメダスチンの溶出試験結果（比較例１） Ｃ２：パドル法により測定した、検体２からのフマル酸
エメダスチンの溶出試験結果（比較例１） Ｘ１：検体１をヒトに経口投与し、血漿中濃度の経時的
な推移を測定して算出されたフマル酸エメダスチンの経
時的な吸収率の推移（生体内薬物放出パターン） Ｘ２：検体１をヒトに経口投与し、血漿中濃度の経時的
な推移を測定して算出されたフマル酸エメダスチンの経
時的な吸収率の推移（生体内薬物放出パターン）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】試験液の入口を試験器の上部に出口を試験
   器の下部に有し、かつ試験器内に試験液により膨潤また
   は湿潤する物質が充填された溶出試験器。
2. 【請求項２】試験液の入口を試験器の上部に出口を試験
   器の下部に有し、かつ試験器内に試験液により膨潤また
   は湿潤する物質が充填された溶出試験器と、定流量ポン
   プ、試験液の貯槽、試験器を一定温度に保つ恒温水槽、
   及び送液チューブよりなることを特徴とする溶出試験を
   行うための測定装置。
3. 【請求項３】溶出試験器が、円筒形の上端と円垂形の下
   端からなる形状を有する試験器である請求項１または請
   求項２に記載の溶出試験器またはそれを含む測定装置。
4. 【請求項４】試験液により膨潤または湿潤する物質が、
   水に膨潤または湿潤する高分子化合物である請求項１〜
   ３のいずれかに記載の溶出試験器またはそれを含む測定
   装置。
5. 【請求項５】高分子化合物が、水に実質的にほとんど溶
   解せず膨潤するポリビニルアルコールである請求項４に
   記載の溶出試験器またはそれを含む測定装置。
6. 【請求項６】水に実質的にほとんど溶解せず膨潤するポ
   リビニルアルコールが、けん化度９７．５％のポリビニ
   ルアルコールである請求項５に記載の溶出試験器または
   それを含む測定装置。
7. 【請求項７】溶出試験器中に試験液により膨潤または湿
   潤する物質と被験製剤とよりなるベッドを形成し、試験
   器上部に設けた入口から当該ベッドに試験液を滴下した
   後、試験器下部に設けた出口より排出される試験液中の
   薬物濃度を定量することにより製剤中の有効成分の溶出
   率を測定することを特徴とする溶出試験法。
8. 【請求項８】溶出試験器が、円筒形の上端と円垂形の下
   端からなる形状を有する試験器である請求項７に記載の
   溶出試験法。
9. 【請求項９】試験液により膨潤または湿潤する物質が、
   水に膨潤または湿潤する高分子化合物である請求項７ま
   たは請求項８に記載の溶出試験法。
10. 【請求項１０】高分子化合物が、水に実質的にほとんど
    溶解せず膨潤するポリビニルアルコールである請求項９
    に記載の溶出試験法。
11. 【請求項１１】水に実質的にほとんど溶解せず膨潤する
    ポリビニルアルコールが、けん化度９７．５％のポリビ
    ニルアルコールである請求項１０に記載の溶出試験法。
12. 【請求項１２】被験製剤が、放出制御製剤、徐放性製剤
    または腸溶性製剤である請求項７〜１１のいずれかに記
    載の溶出試験法。