KR20120013192A - 향상된 용해 테스트 장치 - Google Patents

Abstract

다양한 제형의 활성 물질의 용해 테스트 장치 및 방법이 제공된다. 장치는 신체적 기능을 시뮬레이션 하기 위하여 구비되고 설정된 여과 셀들을 가지며, 연속적으로 작동하며, 테블릿, 캡슐 및 비 붕해 물질을 가지는 것들을 포함(그러나 제한되지 않는다)하는 제형들의 다양한 종류들을 테스트 가능하게 한다.

Description

향상된 용해 테스트 장치{IMPROVED DISSOLUTION TEST EQUIPMENT}

본 발명은 다양한 제형(劑形) 내에서 활성 물질의 용해 속도를 테스트하기 위한 장치 및 방법에 관련한 것이다. 장치는 신체의 기능들을 시뮬레이션하고, 연속적으로 동작하며, 테블릿, 캡슐 및 비붕해 기재들을 가진 것들을 포함하나 이들에 제한되지 않는 다양한 타입들의 제형들을 테스트하기에 용이하게 설계된 여과 셀(filtration cell)들을 포함한다.

약학적 활성 화합물이 위장액에서 용해되는 속도는 경구 투여되는 약물들의 사용 및 설계에서 결정적으로 중요하다. 활성 화합물은 신체에 흡수될 수 있기 전에 용해되어야 한다. 활성 물질이 용액으로 유입되는 속도는 해당 기술에서 용해 속도로 알려져 있으며, 시험관 내(in vitro) 용해 속도의 결정은 용해 테스팅으로서 알려져 있다.

생체 내에서의 거동을 예측하고 모델링하기 위해 시험관 내에서의 데이터를 사용하는 개념(in vitro-in vivo 상관관계 또는 IVIVC로 나타낸다)은 제약업계에 중요한 관심사이다. 우수한 IVIVC와 함께 테스트 방법들은 기존 제재가 갖고 있는 문제들을 훨씬 잘 파악하여 새로운 제재를 개발하는 것이 가능하다. 생체 내에서 얻은 용해 및 흡수 데이터와 긴밀히 연관된 시스템들은 생성시, 스케일 업, 로트간 변동성 결정, 새로운 제형 강도 테스트, 미소 제재 변화 테스트, 제조 장소 변화 후 테스트 및 생물 등가성 결정을 위하여 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 제형 개발을 위해서도 사용될 수 있다.

용해 측정을 위한 다양한 방법들과 장치들은 해당 기술에서 잘 알려져 있으며 기술되어 있다.

미국 식품의약청(FDA)은 시험관 내 테스트에 관한 대략적인 바람직한 상관관계의 레벨들에 관한 가이드 라인을 발간했다(Guidance for Industry, Extended Release Oral Dosage Forms: Application of In vitro/In vivo Correlations, September 1997 ). 레벨 A 상관관계는 시험관 내 데이터로부터 전체적인 생체 내 시간 경과를 예측하는 것이다. 레벨 B 상관관계는 통계적 모멘트 분석을 사용하는 것이다. 평균 용해 시간은 평균 체류 시간 또는 평균 생체 내용해 시간에 비교된다. 레벨 C 상관관계는 용해 파라미터와 약물동력학(pharmacokinetics) 파라미터 사간에 단일 포인트 관계(single point relation)를 수립한다. 레벨 B와 레벨 C 상관관계들은 혈장(plasma) 농도-시간 곡선의 완전한 모양을 반영하지는 않는다. 다수의 레벨 C 상관관계는 몇몇 약물동력학 파라미터들에 대한 몇몇 시점에서의 시험관 내 데이터와 관련된다. 만약 다수의 레벨 C가 가능하면, 레벨 A 상관관계 역시 가능할 것으로 일반적으로 생각된다. 랭크(rank) 순서 상관관계들은 시험관 내 및 생체 내 사이에 존재하는 질적인 관계만이 존재하는 것이다.

레벨 A 상관관계가 가장 유익한 것으로 간주되며, 필요에 따라 미국 FDA에 의해 추천된다. 다수의 레벨 C 상관관계들은 레벨 A만큼 유용할 수 있으나, 레벨 A가 선호된다. 높은 상관관계 레벨(예를 들어, 레벨 A)을 가지는 것은 새로운 제재에 필요한 생체 내 테스트의 양을 줄여 줄 수 있으며, 따라서 제약회사에 매우 유용할 수 있다.

위장 계 내의 용해도에 영향을 주는 조건들은 위장 계 내의 위치에 따라 다른 것으로 알려져 있다. 이들 변화들은 활성 물질들의 용해도의 속도에 영향을 줄 수 있다. 시험관 내 테스트에서 이들 변화들을 시뮬레이션 하기 위한 시도들이 있어왔다. 메인 포커스는 위장과 위상 상부간의 매우 큰 pH 변화에 맞춰져 왔다. 이 변화는 몇몇 활성 물질들의 용해도에 매우 상당한 영향을 미치기에 충분히 크다. 예를 들어, 디클로페낙(diclofenac) 나트륨은 위장의 낮은 pH에서는 본질적으로 용해될 수 없지만, 위장 상부의 중성 근처의 조건에서는 용해 가능하다. 현재 기술에서, 이러한 pH의 이 변화는 두 가지 방식으로 다루어져 왔다. 첫번째는 용해 테스트에서 사용된 액체를 변화시키는 것으로, 예를 들어 위장액으로 출발하여 이후 장액으로 바뀐다. 두번째는 높은 pH 용액의 첨가로 pH를 점차 바꾸는 것이다. 이들 방법의 어떤 것도 생체 내(in vivo) pH 변화를 적절히 시뮬레이션하지 않았다. 왜냐하면 두 방법에서 모든 제재들은 동시에 pH 변화를 경험하는데 반해서, 제재의 상이한 부분들이 상이한 시간에 pH 변화를 경험하도록, 붕해 제재의 점진적 이동을 야기시키는 공복에 의해 생체 내 pH 변화가 제어되기 때문이다. 미국 특허 5,807,115에서, Hu는 이미 붕해된 고체 샘플을 이동시키는 것은 어렵다고 개시하였다. Hu는 이 결론을 상술된 pH의 점진적 변화를 입증하는데 사용하였다.

USP 고정 용적과 관련된 문제를 해결하기 위해 사용된 방법 및 유입 방법은 셀(cell)의 내용물들이 교반되거나, 유출물의 일부가 셀로 순환되는 연속 유동 셀을 사용한다. 이로써 평형 효과가 평가될 수 있다.

Huynh-Ngoc와 Sirois에 의해 기술되어진 장치(J. Pharm Belg, 1976, 31, 589-598; 동 1977, 32, 67-75)는 연속 유동 장치이다. 장치는 위장 조직을 통해 테스트 물질의 수송을 시뮬레이션하기 위해 위액이 장액으로 교체되도록 디자인되었다. 저자들은 IVIVC 랭크 순위만을 수립하였다. Takenaka, Kawashima 와 Lin (J. Pharm Sci, 69, 1388-1392, 1980)은 Huynh-Ngoc와 Sirois의 것과 형태가 비슷한 장치를 기술하였다. Huynh-Ngoc와 Sirois에 관한 기술들과 한계들이 동일하다는 것이 당업자에게 자명할지라도, 상기 저자들은 그들의 데이터와 생체 내(in vivo)성능과의 연관성을 짓지 않았다. Pernarowski, Woo 와 Searl (J. Pharm Sci, 57, 1419-1421, 1968)도 역시 연속 유동 방법에 대하여 보고하였다. 저자들은 그들의 결과물들을 생체 내(in vivo) 성능과 연관짓지만, 그것은 오직 랭크 순위 상관관계일 뿐이다

위에서 기술된 모든 유동 시스템에서, 테스트마다 오직 하나의 셀(cell)이 사용된다. 상업적으로 활용가능한 복수의 셀 시스템들이 존재하지만, 각 셀은 서로 독립적으로 이들은 병렬로 된 복수의 셀들을 가지며, 이러한 까닭에 그들은 단일(single) 셀(cell) 시스템들의 복수이다.

용해 테스트는 다양한 시간에 특정한 흡수 장소에서 이용가능한 약학적으로 활성 화합물의 양을 보다 잘 이해할 수 있게 해준다. 더욱이, 제형과 특정 흡수 장소에서의 약학적 활성 화합물의 유용성 간의 관계 확립 및, 이 같은 전신 혈액 수준은 특수 전달 발전에 도움이 된다.

미국 특허 출원 공개 번호 2007/0092404 및 2007/0160497에, 미국 특허 번호 6,799,123에서 기술된 것과 유사한 향상된 연소 유동 용해 테스트 장치 및 그의 이용 방법이 개시되었다. 특히, 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0092404는 제2 셀(cell)의 챔버 내에서 필터 서포트(용해되지 않은 고체물들을 모을때 필터의 뒤틀림을 방지하기 위해 필터와 챔버의 바닥부(내부 바닥 표면) 사이에 위치한다)를 사용하는 것을 기술한다.

반면, 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0160497은 주변 환경에 챔버의 내용물들을 노출시키거나 매질의 유동을 정지시키지 않고, 복수의 유동 셀 용해 테스트 시스템의 연속 동작 동안, 첨가를 가능하게 하기 위해 셀의 뚜껑의 샘플 첨가 포트와 함께 동작하는 샘플 홀더 디바이스 및 같은 셀 내에 챔버로의 제형의 제거를 제공한다.

각 제형을 위한 상이한 테스트 조건들에 대한 요구가 없이, 다른 제형들을 위한 레벨 A IVIVC를 제공하는, 동일한 활성 요소의 상이한 제형과 함께 사용될 수 있는 시험관 내 테스트를 위한 요구가 역시 존재한다.

본 발명은 용해 테스트를 수행하기 위한 장치에 관련된 것으로서,

a) 바닥부와 쉘프 스크린(shelf screen)을 포함하고, 상기 제2챔버로 고체입자들을 이송할 수 있는 제1챔버;

b) 상기 제1챔버에 직렬 연결되고, 고체들을 수용할 수 있는 제2챔버;

c) 상기 챔버들 중 하나 이상의 내부로 연속적으로 통과될 수 있는 적어도 하나의 매질 공급기;

d) 테스트에서 관심있는 물질을 위해 상기 챔버들로부터의 유출물을 분석 하는 수단; 및

e) 상기 챔버들 각각 내의 매질의 온도를 제어하는 수단을 포함하되,

상기 챔버들 각각은 샘플을 첨가하는 수단 및 샘플과 매질을 혼합하기 위한 수단을 포함하며, 상기 제1챔버의 상기 혼합 수단은 상기 바닥부에 근접하며, 상기 쉘프 스크린은 리테이너에 의해 지탱되며, 상기 혼합수단 위, 상기 바닥부로부터의 상기 혼합수단의 반대편에 위치하는 것을 특징으로 한다.

샘플은 하나 이상의 활성 성분, 하나 이상의 불활성 성분 및 하나 이상의 기재 물질을 포함하는 제형(劑形)일 수 있다. 더욱이, 제형은 비 분해 제형이되, 상기 기재 물질의 적어도 일부분이 상기 매질 내에서 용해되지 않는 것일 수 있다.

제1항에 있어서,

쉘프 스크린은 상기 매질에 적합한 메쉬 스크린이어야 하며, 200 메쉬에서 10메쉬까지의 메쉬 사이즈를 가지는 것이어야한다.

일 구체예에서, 장치는 상기 제2챔버에 직렬 연결되는 제3챔버를 더 포함한다. 위와 같은 구체예에서, 장치는 제3챔버 내부로 연속적으로 통과될 수 있는 적어도 하나의 매질 공급기; 제3챔버 내에서 매질을 혼합하기 위한 수단; 및 관심있는 기재 물질을 위해 제3챔버로부터의 유출물을 분석하는 수단을 더 포함할 수 있다.

본 발명은 상기 기술된 장치를 사용한, 용해 테스트 방법 역시 제공하며,

a) 적어도 제1 및 제2 챔버들을 통하여 하나 이상의 매질을 통화시키는단계;

b) 제1챔버로 테스트 샘플을 첨가하는 단계;

c) 챔버들의 각각을 통해 매질을 통과시켜 샘플의 용해되지 않은 어떠한 부분도 제1챔버로부터 제2챔버 속으로 전달되도록 하는 단계;

d) 챔버들을 통해 매질을 통과시켜 샘플의 용해되지 않은 어떠한 부분도 제2챔버에 남아 있도록 하는 단계;

e) 테스트 지속 기간 동안 챔버들 내의 매질의 온도를 소정의 온도로 유지하는 단계; 및

f) 챔버들로부터의 유출물을 분석하여 테스트 샘플로부터 용해된 기재 물질의 농도를 결정하는 단계를 포함한다.

본 발명의 더욱 완벽한 이해는 이하에서 검토된 구체예로부터, 그리고 첨부한 도면에 따른 참조와 함께 얻어질 것이다.
도 1은 3개의 셀을 포함하고 있는 본 발명의 일 구체예의 도식적 표현이다.
도 2는 교반기 및 쉘프 스크린을 가진 여과 셀의 도식적인 입면도 측면 모습이다.
도 3은 도 2의 여과 셀의 도식적인 상부 배치도 모습이다.

본 발명은 용해 테스트를 수행하기 위한 장치와 관련되며, 샘플(또는 제형)은 테스트를 연속적으로 및 정밀하게 진행하기 위해서 여과 셀 내에서 완전히 붕해되거나 용해될 것을 요구하지 않는다. 장치는 a) 바닥부와 쉘프 스크린(shelf screen)을 포함하고, 상기 제2챔버로 고체입자들을 이송할 수 있는 적어도 하나 이상의 제1챔버(또는, 여과 셀); b) 상기 제1챔버에 직렬 연결되고, 고체들을 수용할 수 있는 제2챔버(또는, 여과 셀); c) 상기 챔버들 중 하나 이상의 내부로 연속적으로 통과될 수 있는 적어도 하나의 매질 공급기; d) 테스트에서 관심있는 물질을 위해 상기 챔버들로부터의 유출물을 분석하는 수단; 및 e) 상기 챔버들 각각 내의 매질의 온도를 제어하는 수단을 포함한다. 챔버들/여과셀 각각은 샘플을 첨가하는 수단 및 샘플과 매질을 혼합하기 위한 수단(예를 들어, 교반기)을 가진다. 더욱이, 본 발명에 따라, 그리고 이후 더욱 상세히 기술된 것에 따라, 제1챔버의 혼합 수단은 바닥부에 근접하며, 쉘프 스크린은 수용기에 의해 지탱되며, 혼합수단 위, 바닥부로부터의 혼합수단의 반대편에 위치한다.

여기서 사용된 용어 "매질(medium, media)" 또는 "방출 매질(release medium)"은 활성 물질이 방출되는 액체 매질을 의미한다. 방출 매질의 예들은 물,모조 장액, 모조 위장 액, 모조 침 또는 이들 액체들, 물 및 다양한 완충 용액의 진본 생리적 버전일 수 있다.

여기서 사용된 용어 "체류시간(residence time)"은 연속 유동 시스템에 적용되는 공지된 공학적 개념이며, 용기 내 액체의 체적을 용기의 유출입 유속으로 나누어서 액체의 체적을 상수로 남게 하도록 수학적으로 계산된 것이다. 예를 들어, 10ml 액체를 함유하고 있는 용기의 유출입의 5ml/min의 유속은 2분의 체류시간을 가진다.

여기서 사용된 용어 "제형(dosage form)", "샘플(sample)", "구성(composition)", "제재(agent)", "화합물(compound)" 또는 "물질(substance)"는 활성제를 방출하기 위하여 방출 매질내에서 적어도 부분적으로 용해될, 화학적, 재료적, 구성, 블렌딩 또는 물질들 또는 요소들의 혼합물을 의미한다. 용어 특성, 파라미터 및 사양은 여기서 교환가능하게 사용될 수 있으며, 구성 또는 제형의 몇몇 속성, 재료, 양, 질 등등을 나타내기 위해 의도된다.

여기서 사용된 용어 "Cmax"는 생체 내 데이터를 위한 혈액 혈장 농도 대 시간 곡선에서 관찰된 최대 농도를 의미하거나, 시험관 내 데이터를 위한 셀 유출물 농도 대 시간 곡선의 최대 농도를 의미한다.

여기서 사용된 용어 "tmax"는 생체 내 또는 시험관 내에서, 약 투여 후 Cmax에 도달하는데 걸리는 시간을 의미한다.

여기서 사용된 용어 "위장 챔버(gastric chamber)"는 최근 발명의 3 개의 챔버들 또는 셀들의 첫번째를 나타내며, 설계와 기능은 아래에서 기술된다.

여기서 사용된 용어 "장 챔버(intestinal chamber)"는 최근 발명의 3 개의 챔버들 또는 셀들의 두번째를 나타내며, 설계와 기능은 아래에서 기술된다.

여기서 사용된 용어 "혈액 순환 챔버(circulatory chamber)"는 최근 발명의 세개의 챔버들 또는 셀들의 세번째를 나타내며, 설계와 기능은 아래에서 기술된다.

여기서 사용된 용어 "방출 프로파일(release profile)" 및 "용해 프로파일(dissolution profile)"는 테스트 되는 물질의 시간에 대한 농도의 변화를 의미한다.

도 1은 본 발명에 따른 용해 장치의 일 구체예를 도식적으로 도시한다. 저장소(21), 펌프(1) 및 여과 셀(2)는 연결되어, 저장소(21)의 액체 내용물이 펌프(1)를 경유하여 여과 셀(2)로 전달되도록 한다. 여과 셀(2)은 딱 들어 맞는 뚜껑(24), 주입구(28), 쉘프 스크린(3), 교반기(4), 필터링 된 액체를 제거하도록 위치된 배출구(27) 및 내용물 제거 어셈블리(content removal assembly)를 갖추고 있다. 배출구(27)는 유동-통과 uv 셀(flow-thru uv cell) 및 펌프(6)에 연결되어, 여과된 액체는 uv 셀(5)를 관통해 펌핑되며, 여과 셀(2)의 주입구로 되돌아 온다. 여과 셀(2)는 여과 셀(2)로 하나 이상의 활성 재료를 함유하는 제형을 제공하기 위한 샘플 첨가 포트(sample addition port)도 가질 수 있다.

본 발명에 따른 도 2 및 도 3을 참고하면, 교반기(4)는 교반기 지지기(37)에 의해 셀 내에서 지탱되며, 셀(2)의 바닥부(36)에 근접한 회전부(4a)를 포함한다. 회전부(4a)는 바닥부(36)에 평면 평행하게 회전한다. 교반기(4)는 셀(2)의 내용물들을 혼합하며, 그렇게 함으로써 샘플(미도시)의 다양한 요소(예를 들어, 활성 성분들, 기재 재료, 비활성 성분들)들의 붕해 및 용해를 용이하게 한다.

샘플의 요소들이 붕해되고 용해됨에 따라, 큰 고체 입자들이 때때로 형성되고 셀(2)의 바닥부(36)로 표류하는 것이 발견되어왔다. 교반기(4)의 회전부(4a) 및 셀(2)의 바닥부(36) 또는 내벽(35) 사이의 거리가 가깝기 때문에, 그와 같은 큰 고체 입자들은 교반기(4)의 움직임 및 작동을 방해하기에 충분히 클 수 있다. 차례로, 셀 내용물의 방해된 적절한 혼합물 및 필수적 용해 테스트 절차는 방해되다가, 정지 될 수도 있으며, 새로운 샘플 및 신선한 액체로 다시 모든 것이 새로 시작된다. 물론, 이와 같은 상황들은 자원들 및 시간면에서 소모적이다. 비슷한 방식에서, 수용 바스켓이나 코일의 사용함이 없이 테블릿이나 캡슐을 셀(2)로 첨가하는 것은 상기 테블릿이나 캡슐이 교반기를 방해 또는 정지시키는 결과를 종종 낳는다.

교반기(4)의 샘플(미도시) 방해 작동으로부터의 전체 정량 장치 및 고체 입자들에 의해 야기 되는 앞서 말한 중단을 다루기 위해서, 도 3에서 볼 수 있는 것과 같이, 여과 셀(2)의 전체 단면을 채우기 위해 사이즈 맞춰지고 모양이 형성된 쉘프 스크린(3)이 사용된다. 쉘프 스크린(3)은 샘플의 붕해 및 용해동안 형성될 고체들을 붙잡고 수용하기 위해, 교반기(4)의 회전부(4a) 위, 여과 셀(2) 내에 걸려 있다. 도 2 및 3에서 보여지는 구체예에서, 쉘프 스크린(3)의 원주의 가장자리는 셀(2)의 벽(35)의 내부 표면에 형성된 그루브(미도시)에 딱 들어 맞아서, 쉘프 스크린(3)이 추가적인 유지 장치 없이 자리에 견고히 붙들리도록 한다. 도 2에서 보이는 디자인의 교반기(4)와 함께 쉘프 스크린(3)이 사용될 때는, 상기 스크린은 교반기(4) 축을 수용하기 위하여 그것의 중심에 구멍을 가진다. 쉘프 스크린(3)과 상기 교반기(4)의 축 사이의 간격은 교반기의 동작에 영향을 주지 않으면서 가능한 작다. 교반기(4)의 회전부(4a) 위, 여과 셀(2) 내에 쉘프 스크린(3)을 매달기 위한 다른 수용 방법은 당업자는 쉽게 고안할 수 있다고 믿어진다. 예를 들어, 내부로 돌출된 탭(미도시)은 셀(2)의 내벽에 부착될 수 있으며, 또한 셀 벽과 함께 일체로 형성 될 수도 있다. 역시, 딱 들어 맞는 O 링은 스크린 쉘프의 원주 가장자리를 지지하기 위해, 셀 내부로 연장된 그것의 부분과 함께, 셀(2)의 벽의 그루브(미도시) 내에 설치될 수도 있다.

더욱이, 가끔, 테스트 될 샘플은 용해되지 않거나 완전히 붕해되지 않는 기재에 실리거나 박힌 하나 이상의 활성 성분을 가진다. 그와 같은 샘플들은 "비 붕해 제형"으로 불리며 흔하다. 비 붕해 제형은, 만약 여과셀(2)의 바닥부(36)로 가락 앉는다면 교반기(4)의 작동을 방해할 큰 고체 입자들을 항상 생성할 것이다. 따라서, 쉘프 스크린(3)을 가진 여과 셀들은 비 붕해 제형의 용해 테스트를 수행하기 위하여 특히 잘 어울린다.

예를 들어, 본 발명의 실시에 유용한 쉘프 스크린(3)은 방출 매질의 자유 흐름을 가능하도록 하는 동안 큰 고체 입자들이 교반기를 방해하는 것을 방지하는데 적합한, 상업적으로 구할 수 있는 메쉬 스크린 어떠한 것이든 될 수 있어서, 교반기(4)에 의해 제공되는 혼합이 쉘프 스크린(3) 상에서, 셀(2)의 부분에서 여전히 유효하도록 한다. 따라서, 적합한 메쉬 스크린들은 200 메쉬에서 10 메쉬로부터의 메쉬 사이즈를 가진다. 예를 들어, 제한 없이, 50에서 16 메쉬로부터의 메쉬사이즈를 가진 스크린들이 특히 유용한 것으로 알려져 왔다.

스크린 쉘프에 사용된 스크린들의 구조의 재료들은 방출 매질에 적합한 어떠한 재료이면 될 수 있되, 작동되는 동안 축 쳐지거나 움직이지 않는 충분한 강도를 가져야한다. 스크린들의 구조의 특히 적합한 재료는 일반적인 방출 매질에 적합하고 충분한 강도를 가진 스테인리스 스틸이다. 낮은 강도의 스크린들이 적합한 지지부와 결합될 때 사용될 수 있다는 것은 관련된 기술의 당업자에게 명백할 것이다.

예를 들어, 본 발명의 실시에 유용한 쉘프 스크린(3)은 용해 샘플과 방출 매질을 자유로이 통과시키는 동안, 큰 고체 입자들이 교반기를 방해하는 것을 방지하는데 적합한, 상업적으로 유용한 그 어떤 메쉬 스크린이든 될 수 있으며, 쉘프 스크린(3) 위, 셀(2)의 부분 내에서, 교반기(4)에 의해 제공되는 혼합이 여전히 유효하게 한다.

내용물 제거 에셈블리(7)은 저장소(22)로부터 제2 여과 셀(10)을 따라서, 수송을 위해 여과 셀(2)로부터의 액체 및 작은 크기의 입체 고체들을 제거하기 위해 설계된다. 저장소(22)는 펌프(9)에 연결되어서, 저장소(22)로부터의 액체가 내용물제거 어셈블리(7)를 통해 공급되도록 하며, 제2 여과 셀(10)의 주입구로 연결된다. 여과 셀(10)은 딱 들어맞는 뚜껑(25), pH 센서(13), 교반기(11), 두개의 주입구(29 및 30) 및 필터링 된 액체(32)를 제거하도록 위치된 배출구를 구비한다. 제2 여과 셀(10)은 제1 여과 셀(2)에서 위에서 기술된 쉘프 스크린(3)과 비슷하게 설계되고 작동될 수 있는 쉘프 스크린을 가질 수도 있고, 가지지 않을 수도 있다. 만약, 제2 여과 셀(10)이 쉘프 스크린을 가진다면, 도 1에서 도식적으로 보여진 것과 같이, 여과 막(12)은 교반기(4)의 회전부(4a) 밑에 위치한다.

다른 저장소(23)은 펌프(15)에 연결되고 여과 셀(10)의 주입구(30)들의 하나에 연결되어, 저장소(23)로부터의 액체가 여과 셀(10) 내부로 전달되도록 한다. 배출구(32)는 유동 통과 uv 셀(16)에 연결된다. uv 셀(16)의 배출구는 제3 셀(17)의 주입구(31)에 연결된다. pH 센서(13)는 pH 제어기(14)로 전기적으로 연결된다. 펌프(15)로의 전력 공급기는 pH 제어기(14)의 출력 계전기에 연결되어, pH 센서에 의해 측정된 pH가 목표치 이하일 때 펌프(15)가 켜지도록 하며, 상기 pH가 목표치 이상일때 펌프(15)가 꺼지도록 한다.

제3 셀(17)은 딱 들어맞는 뚜껑(26), 교반기(18), 딥 튜브(19) 및 배출구(33)로 구비된다. 배출구(33)는 유동 통과 셀(20)의 주입구에 연결된다. uv 셀(20)로부터의 배출구는 폐기물로 향하거나 또는 적합한 저장소(34) 어떠한 곳으로든 향한다. 온도 제어를 위한 수단 역시 제3 셀(17) 및 그것의 내용물의 온도를 관리하기 위해 제공될 수 있으나, 필수적인 것은 아니다.

본 구체예에서, 여과셀(2) 및 직접적으로 연관된 장치는 인간의 위장 챔버 또는 위장을 나타내며; 제2 여과 셀(10) 및 직접적으로 연관된 장치는 인간의 장 관; 그리고 제3 셀(17) 및 직접적으로 연관된 장치는 인간의 혈액순환 또는 혈액을 나타낸다.

유동 통과 uv 셀(5, 6 및 20) 각각은 소정의 파장에서 셀 내용물들의 빛 흡수력을 측정할 수 있는 적합한 uv 분광 광도계(spectrophotometer)내에 위치된다.

온도 제어가 필요할 때, 3개의 셀들 중에서 어떤 또는 모든 셀은 적합한 열을 띤 울타리 내에 위치될 수 있으며, 예를 들어, 오븐이나 난방욕조, 이들은 산업에서 매우 잘 알려진 것이다.

일 구체예에서, 저장소(21)는 모조 위액으로 채워지고, 저장소(22)는 모조 장액으로 채워지며, 저장소(23)는 0.8M 수분을 함유한 나트륨 수산화 용액으로 채워진다. 테스트를 시작하기 위해, 챔버들 각각에 소정의 부피만큼 채우기 위해 펌프들은 작동되며, 이후 각 펌프로부터의 유속이 소정의 유속만큼 설정하기위해 충분한 시간동안 작동되고, 셀(10)의 pH는 목표 범위 내에서 유지된다. uv 셀들은 공기 거품들을 함유하고 있지 않은지 확실히 하기 위해 체크된다.

일 구체예에서, 여과 셀(2)의 샘플 첨가 포트(8)는 고무 마개(미도시)가 구비된 구멍이다. 상기 구체예를 위하여, 펌프들은 잠깐동안 정지되고, 마개는 제거되며, 테스트 될 샘플은 여과 셀(2)에 첨가된다. 마개는 즉시 제자리로 놓이며, 펌프들은 다시 시작된다.

다른 구체예에서, 샘플 첨가 포트(8)는 여과 셀(2)의 뚜껑(24)에의 구멍(미도시)일 수 있으며, 플런저와 바스켓 어셈블리 또는 플런저와 코일 어셈블리(미도시되었으나, 미국 특허 출원 공개 번호 US2007/0160497)를 가진 장치에 밀봉되게 부착된 것이다. 그와 같은 장치의 바스켓은 일반적으로 메쉬로 만들어지며, 뚜껑의 구멍을 통해 통과하는 동안 샘플을 붙잡기 위해 사이즈 조정되고 모양이 형성되며, 그리고 용해하기 위하여 셀(2)내에서 액체 매질과 접촉된다. 비 붕해 제형은 종종액체 매질과 접촉하는 동안 사이즈가 부풀어 오르며, 따라서 앞서 말한 플런저와 바스켓 에셈블리를 사용한 비 붕해 제형의 전달은 유용하지 않다. 그와 같은 장치의 코일은 일반적으로 여기서의 샘플을 붙잡기 위하여 코일 모양으로 정렬된 스틸 와이어의 길이로 만들어진다. 코일이 비 붕해 제형을 부풀게 하는 동안, 샘플의 붕해 동안 큰 고체 입자들이 형성하는 것이 여전히 가능하며, 교반기(4)의 회전부(4a)의 작동을 방해하는 곳인 셀의 바닥부로 떨어지는 것이 가능하다. 본 발명의 쉘프 스크린(3)은 용해 동안 제형을 쉘프 스크린상에 배치함으로써 여과 셀(2) 내에서 비 붕해 제형의 테스트를 가능하게 하며, 플런저 및 바스켓 또는 플런저 및 코일의 어셈블리의 사용을 방지하게 하며, 용해되지 않은 또는 부분적으로 용해된 고체들에 의한 교반기(4)의 회전부(4a)의 작동을 방해하는 것을 방지하게 한다.

위장 챔버 내에서 액체에의 노출은 샘플이 부분적 또는 완전히 붕해되게, 및/또는 해산되게, 및/또는 용해되게 한다. 용해된 부분은 용해되지 않은 약 및/또는 첨가제의 작은 입자들과 함께 내용물 제거 어셈블리(7)를 경유하여 위장 챔버를 빠져나간다. 용해된 약 및/또는 용해된 첨가제는 배출구(27)을 통하여 위장 챔버를 떠난다. 배출구(27)을 통해 빠져나간 액체는 uv 셀(5)를 통하여 통과하며, uv 셀의 uv 빛 흡수력은 어떠한 소장의 파장에서든지 연속적으로 관찰된다. 상기 액체는 주입구(28)을 경유하여 위장 챔버로 연속적으로 되돌아온다. 내용물 제거 어셈블리(7)를 경유하여 셀(2)을 빠져나가는 재료는 펌프(9)를 경유하여 저장소(22)로부터 제공된 모조 장액과 함께 혼합된다. 이어서, 이 혼합물은 주입구(29)를 경유하여 장 챔버(10)로 들어간다.

장 챔버(10) 내에서, 유입 혼합물은 상기 챔버의 내용물들과, 펌프로부터 들어가는 나트륨 수산화물 용액과 함께 혼합된다. 나트륨 수산화물 유동은 셀(10)의 내용물의 pH에 의해 제어되므로, 결과는 유입 혼합물의 위액 부분 내의 산화물이 중화된다는 것이다. 장 챔버(10)내에서, 유입 혼합물의 용해 되지 않은 부분은 용해되기 위한 추가 기회를 가진다. 용해된 약 및/또는 용해된 첨가제는 배출구(32)를 통하여 장 챔버를 빠져나간다. 여과 막(12)은 용해되지 않은 약 및/또는 용해되지 않은 첨가제 어떤 것이든 상기 챔버를 빠져나가는 것을 방지한다. 배출구(32)를 통해 빠져나가는 액체는 uv 셀(16)을 통해 통과하며, uv 셀의 어떤 소정의 파장에서의 uv 흡수력은 연속적으로 관찰된다. 이어서, uv 셀(16)을 빠져나가는 액체는 주입구(31)을 경유하여 혈액순환 챔버로 들어간다.

혈액순환챔버 내에서, 유입 매질은 상기 챔버 내에 이미 존재하는 매질과 함께 혼합된다. 혼합의 결과물은 딥 튜브(19) 및 배출구(33)를 경유하여 챔버를 연속적으로 빠져나간다. 배출구(33)를 통해 빠져나간 액체는 uv 셀(20)을 통해 통과하며, uv 셀의 어떠한 소정의 파장에서 uv 빛 흡수력은 연속적으로 관찰된다.

분광 광도계를 통해 수집된 데이터는 활성 물질의 즉각적인 농도를 계산하기 위하여 사용될 수 있다. 데이터는 방출 속도 및 방출된 활성 물질의 총량을 특징짓기 위해 사용될 수 있다. 수거 저장소(34)내에 수거된 유출물 내의 활성 물질의 농도 측정은 방출된 활성 물질의 총량의 계산을 가능하게 한다.

위에서 기술되고 실시예들에 의해 도시된 본 발명의 구체예가 각 테스트 내에서 방출 액체들의 변함없는 구성요소를 사용하는 동안, 인체 내에서 변화하는 조건들을 시뮬레이션하기 위하여, 예를 들어, Waaler(J Pharm Sci, 82, 764-766, 1993)에 의해 알려진 것처럼, 구성요소들이 시간에 따라 바뀌어 질 수 있는 것은 자명하다.

테스트 방법 변수들은 방출 매질의 구성, 각 세개의 챔버들 내에서 체류시간, 테스트 될 샘플의 양 및 온도이다.이들 변수들을 조절함으로써, 생체 내 관찰되는 혈장 농도 프로파일과 매치되는 방출 속도 프로파일을 얻을 수 있다. 약학 산업에서 실시될 때 선호되는 온도는 37℃이며, 방출 매질의 선호되는 구성은 모조 위장 및 모조 장 액이며, 이 둘을 위한 추천되는 구성들은 US Pharmacopeia의 최근 판에서 대부분 발견될 수 있다. 효소, 담즙 및 계면 활성제와 같은 다른 첨가물들이 그들의 필요성이 표시된 곳에서 포함될 수 있는 것은 당업자에게 또한 자명하다. 미국 FDA는 생리학적으로 적절해야하는 용해 조건들을 추천한다. 그러나, 본 발명은 생리학적으로 적절하지 않은 조건을 위하여 조정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 그러한 조건들은 작동 속도, 특이한 용해도 또는 비 종래 제형들과 같은 고려사항들이 고려될 때 바람직할 것이다. 예를 들어, 지원자는 몇몇 케이스들에서 체류 시간을 비례적으로 감소시킴으로써 결정해왔으며, 테스트의 시간 범위는 유용한 정보의 손실 없이 상당히 줄여질 수 있다. 본 발명은 공식의 수많은 상이한 종류들을 테스트하기 위하여 사용될 수 있다. 이것들은 테블릿, 파우더, 필, 시럽, 빨리 녹는 테블릿, 하드 캡슐 및 소프트 캡슐들을 포함할 수 있다(그러나 제한되지 않는다). 매질 분석 장치는 당업계에 알려진 약학적 또는 활성 테스트제의 물리적 및/또는 화학적 데이터를 발생시키는 감지기 어떠한 것이든지 포함하며(그러나 제한되지 않는다), 예를 들어, 분석의 방법으로서 UV 분광 광도계의 사용을 들 수 있다. 선호되는 구체예에서, 감지기는 자외선, 적외선, 핵 자기 공명, Ramen 분광학, 전기화학, 바이오센서들, 굴절률 측정법, 광학 활성 및 이들의 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법에 의해 특별한 제재의 데이터 특성을 얻을 수 있다. 당업계에서 알려진 인라인 감지기 어떤 것이든 활성 물질 및 방출 매질에 적용가능한 것은 역시 사용될 수 있다. 가급적, 매질 용해 분석 장치는 거기에 통신에 관하여 부착된 센서를 가지는 감지기이다. 선호된 구체예에서, 용해 챔버마다 적어도 하나 이상의 매질 용해 분석 장치가 있다. 예를 들어, 분석될 각 샘플을 위하여, 분석될 제재의 물리적 및/또는 화학적 데이터 특성을 연속적으로 발생시킬 수 있는, 대응하는 매질 용해 분석 장치가 있다.

매질 분석 장치는 가급적 치료적인 활성제의 최대 방출 가능한 양을 방출하기 위하여 제형을 위하여 요구되는 최소한의 시간 주기동안 용해 매질과 작동적으로 관련된 감지기, 및 제형의 용해 프로파일을 얻기 위하여 치료적인 활성제의 최대 방출 가능한 양을 방출하기 위하여 제형을 위해 요구되는 최소한의 시간 주기동안, 발생된 데이터를 연속적으로 처리하기 위한 데이터 프로세서를 포함한다. 데이터 프로세서는 감지기에 의해 발생된 데이터를 연속적으로 처리할 수 있는 어떠한 장치든지 가능하다. 선호되는 구체예에서, 데이터 프로세서는 컴퓨터이다. 감지기에 의해 발생된 데이터는 가급적 컴퓨터에 의해서 저장 및/또는 분석된다. 특별히 선호되는 구체예에서, 데이터 수집기는 데이터 처리 소프트웨어를 가진 컴퓨터이다. 감지기로부터 데이터가 수신되었을 때, 데이터는 가급적 소프트웨어에서 연속적으로 처리된다. 본 발명의 선호되는 구체예에서, 모조 위장 또는 장액과 같은, 감지기는 제형을 감싸고 있는 매질 내 치료적 활성제의 농도를 측정한다. 감싸고 있는 매질 내에서 제재의 농도를 측정함으로써, 제형으로부터 방출된 제재의 양은 계산될 수 있다.

발명은 챔버로부터 또는 대신 챔버의 유출물 방출로부터 샘플들을 직접 제거함으로써 사용될 수 있거나 인라인 분석에 첨가하여 사용할 수도 있다. 그와 같은 구체예에서, 분석적 방법들은 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 비색법, uv 분광학, IR 분광학, Raman 분광학, near IR 분광학, 바이오 센서, 전기화학 방법들, 질량 분광학 및 핵 자기 분광학을 포함하는, 그러나 제한되지 않는 기술에서 알려진 어떠한 방법이든 될 수 있다.

가장 선호되는 구체예에서, 매질 분석은 uv 분광학을 직렬로 사용하여 수행된다.

매질 분석 장치의 어떠한 결합으로도 요구되는 데이터를 위해 적절히 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

다른 구체예에서, 위장 내에서 활성 물질의 흡수는 위장 챔버로 되돌리지 않고 시뮬레이션 될 수 있고, 두번째 배출구를 경유하여 위장 챔버를 빠져나가는 매질의 전부 또는 일부. 상기 매질의 유속은 제거 속도가 생체 내 위장 흡수에 대응되도록 조정될 수 있다.

여과 셀들(2 및 10)은 교반기의 요건들, 소정의 부피, 여과 속도, 여과 효율 및 활성 물질 및 방출 매질과의 적합성을 제공하는 어떠한 설계든지 될 수 있다. 선호되는 여과 셀들은 Millipore Corporation으로부터 상업적으로 구할 수 있는 AMICON 교반기 한외거르기(ultrafiltration) 셀 모델들 8003, 8010, 8050, 8200 및 8400 과 같이 연속적이고, 교반되고, 여과 셀들이다. 이들 셀들의 뚜껑들 및 높이는 위에서 기술된 것과 같이 요건들을 충족시키기 위해 수정될 수 있다.

제3 셀(17)은 교반기, 소정의 부피 및 활성 물질 및 방출 매질과의 적합성의 요건들을 제공하는 어떠한 설계든지 될 수 있다..

본 발명의 실시에 유용한 펌프는 소정의 유속을 얻을 수 있고, 테스트를 동안 유속 상수를 유지할 수 있는 어떠한 펌프라도 될 수 있다. 이들은 양 변위 펌프들, 연동 펌프들, 격판 펌프들, HPLC 품질 양변위 펌프들, 및 원심 펌프들을 포함 한다(그러나 제한되지 않는다). 발명에서 유용한 선호되는 펌프는 연동 펌프들, 격판 펌프들, 및 HPLC 품질 양 변위 펌프들이다. 가장 선호되는 것은 연동 펌프들과 HPLC 품질 양 변위 펌프들이다.

본 발명의 실시에서 유용한 난방 장치는 충분히 일정한 그리고 정확한 온도 제어를 제공하는 기술에서 알려진 어떠한 것이든 될 수 있다. 선호되는 난방 장치는 소정의 온도의 ±2℃내에서 온도 제어가 가능한 장치일 것이다. 더욱 선호되는 난방 장치는 소정의 온도의 ±1℃내에서 온도 제어가 가능한 장치일 것이다. 가장 선호되는 난방 장치는 US Pharmacopeia 및 그와 같은 소스들에서 가장 최근 추천에 따르는 온도를 제어할 수 있을 것이다.

내용물 제거 어셈블리(7)를 위해 사용되는 튜빙(tubing)은 방출 매질 및 테스트 샘플에 적합한 어떠한 튜빙이든 될 수 있다. 상기 튜빙의 길이는 조정되어, 말단이 여과 셀(2) 내의 액체의 표면 밑으로 되도록 한다. 튜빙의 단면 지름은, 방출 매질의 유동에 의해 작은 입자들이 튜빙을 따라 위로 실어 날려지도록 하며, 입자들이 튜빙을 막지 않도록 하기 위하여 선택된다. 실시에서, 발명자들은 셀에 대한 0.5에서 2.5ml/min 유속을 위한 이들 요건들을 충족시키는, 내부 지름 0.5에서 3.0mm의 튜빙을 결정해왔다. 다른 유속들을 위하여, 다른 내부 지름들이 필요할 것이다. 상기 튜브를 위한 적합한 내부 지름들은 시행 착오에 의해 또는 적합한 유체역학 고려사항을 사용한 계산에 의해 선택될 수 있음은 당업자에게 자명하다.

장 챔버와 함께 사용되는 매질 분석 센서 및 제어기는, pH, 오스모 몰농도, 전도도 및 특정 이온들의 농도와 같은 물리적 특성들을 제어할 수 있고 측정할 수 있는 센서 및 제어기의 결합 어떤 것이든 될 수 있다.

선호된 매질 분석 선서 및 제어기는 목표범위 내에서 장 챔버 내의 pH의 제어를 허용하는, 당업계에서 이용 가능한 어떠한 pH 센서 및 pH 제어기든지 가능하다. 가장 선호되는 매질 분석 센서 및 제어기는 ±0.02pH 단위의 정확성을 가지는 당업계에서 이용가능한 어떠한 pH 센서 및 pH 제어기든지 가능하다.

선호되는 구체예에서, 제2 셀(10) 내의 pH는 모조 장 액의 것과 같은 값으로 제어된다. 상기 셀 내의 pH는 저장소(23), 펌프(15) 및 주입구(30)에 의해 정의되는 전달 시스템을 통한 산 또는 염기의 첨가에 의해 얻어지는 어떠한 값이든 될 수 있으며, 저장소 내의 액체의 pH에 제한되지 않는 것은 당업자에게 자명하다.

제2 셀의 pH를 조절하기 위해 사용되는 용액은 산성 또는 염기성일 수 있다. 상기 용액 내의 산 또는 염기의 선호되는 농도는 다른 방출 매질의 총 유동의 10%를 넘지 않도록 상기 용액의 유속을 요구하는 것이다. 상기 용액 내의 산 또는 염기의 가장 선호되는 농도는 다른 방출 매질의 총 유동의 2%를 넘지 않도록 하는 상기 용액의 유속을 요구하는 것이다.

장치내에서 사용되는 셀들의 숫자는 요구되는 정보에 의존하여 변동될 수 있다. 위에서 일 구체예에서 기술된 것처럼, 혈장 농도 데이터와의 상관관계가 요구될 때, 3 개의 셀들은 선호되는 숫자이다. 약 흡수 속도 데이터가 요구될 때, 위장 및 장 챔버들의 결합을 운용하기 위하여 오직 필요하다. 추가적 가능성은 위장 챔버 전에 구강 용해 셀을 추가하여, 구강 용해 챔버로부터의 유출물이 위장 챔버의 주입구로 들어가도록 한다. 상기 추가는 약 흡수 또는 혈장 농도 데이터를 위하여 사용될 수 있다.

3개의 챔버들의 부피들 및 다양한 매질의 유속들은 챔버들 각각을 위한 소정의 체류 시간에 기초하여 계산된다. 이 계산은 당업계에서 잘 알려져 있고, 여기 위에서 기술된다.

본 발명의 실시에서 유용한 챔버들의 각각의 체류시간들은 Level A IVIVC를 제공하기 위하여 요구되는 어떠한 값이든지 될 수 있다. 선호되는 체류시간들은 생리학적으로 관련성을 가진 것들이다. 지원자는 아래 체류 시간들의 범위들: 위장 챔버는 5-60분; 장 챔버는 1-90분; 혈액 순환 챔버는 30분 이상이 유용하다는 것을 실험에 의해 결정해왔다.

압력 이송 시스템 및 펌프들과 같은 유동 제어 장치들의 안전하고 효과적인 사용은 다양한 다른 기계적, 전기적 및 전자적 장치의 포함을 요구한다는 것은 당업자들에게 알려진 것이다. 상기 장치는 압력 완화 밸브들, 체크 밸브들, 압력 완화 관, 압력 제어 시스템들, 서지(surge) 진압기들, 서지 탱크들, 공기 분리기, 전기 유동 제어 시스템들, 비례 제어 시스템들, 압력 게지이 및 유동 게이지를 포함한다(그러나 제한되지 않는다).

데이터 내에서 상기 상관관계는 상기 챔버들의 수, 매질의 수, 상기 각 챔버들의 방출 매질 부피, 상기 챔버들의 각각의 방출 매질의 유속, 테스트 될 샘플의 양, 매질의 pH, 매질의 구성 및 온도를 포함하는 테스트 방법 변수들의 조작에 의해 얻어진다.

비교 실시예 1 ( 플런저 및 바스켓 어셈블리, 쉘프 스크린 없음)

US20070160497(A1)에 기술된 것과 같이, 용해 장치는 20메쉬 바스켓을 사용하여, 다음 조건과 함께 설정된다. 모조 위장 액(SGF) 및 모조 장 액(SIF, pH 6.8)들이 US Pharmacopoeia 30에 따라 준비되었다.

Cell 1로의 SGF 유동	2.50ml/min
Cell 2로의 SIF 유동	7.35ml/min
Cell 2의 pH	6.8
Cell 1 부피	50ml
Cell 2 부피	150ml
Cell 3 부피	1600ml
온도	37℃

200mg Advil 테블릿 반쪽이 바스켓 내에 놓여졌다. (Advil 테블릿 전체는 너무 커서 바스켓에 맞출 수가 없었다.) 플런저/바스켓은 그것의 올려진 위치에 놓여졌다. 온도, pH 및 유속의 조건들이 일정하고 목표치에 있을 때, 바스켓은 플런저를 밀어 넣음으로써 그것의 낮아진 위치에 제1 셀 내의 액 내로 제공된다. 테블릿은 바스켓 내에서 붕해되지만, 붕해된 고체들은 바스켓을 이탈하지 않으며, 따라서 고체들 전달은 일어나지 않는다. 관찰에 기초하여, 붕해된 고체의 입자 사이즈는 너무 커서 바스켓을 형성하는 스크린을 통과할 수 없었다. 유출물 고체들 전달은 테스트 절차의 필수적 부분이므로, 이 장치 및 방법은 받아들여질 수 없다.

비교 실시예 2 ( 플런저 및 코일 어셈블리, 쉘프 스크린 없음)

바스켓이 Advil 테블릿 200mg 전체를 수용하기 위하여 마련된 철선 코일로 대체된 것을 제외하고는 실시예 1이 반복되며, 기술된 것과 같이 테스트는 반복된다. 제1 셀 내의 액 내로 테블릿이 제공될때 테블릿은 붕해되지만, 붕해 고체들은 교반기 날개를 방해하고 정지시켰다. 유출물 혼합은 테스트 절차의 필수적 부분이며, 따라서 본 장치 및 방법은 받아들여질 수 없다.

실시예 1

( 플런저 및 코일 어셈블리, 스크린 쉘프가 교반기 날개의 상부에 위치됨)

용해 셀의 챔버내에 쉘프 스크린(20 메쉬)가 사용된 것을 제외하고 실시예 2는 반복된다. 테블릿이 액 속으로 제공될 때, 붕해되고 붕해된 고체들은 온전히 제2 셀로 전달된다. 교반기는 동작이 연속된다. 이 실시예는 쉘프 스크린이 제형 붕해를 위한 고체 전달과 혼합의 문제점을 해결해주는 것을 보여준다.

실시예 2

(단일 캡에 의해 덮혀진 샘플 첨가 포트, 스크린 쉘프가 교반기 날개의 상부에 위치됨)

이 실시예에서, 쉘프 스크린이 2개의 셀들을 가진 시스템의 제1 셀의 챔버내에 포함되었다. 제1 셀은 시스템의 연속 동작 동안 샘플의 제공을 용이하게 하는 슬라이더 밸브 어셈블리를 역시 포함했다.

물은 SGF 뿐만 아리나 SIF의 대용으로서 사용되었다. pH 제어기는 사용되지 않았다. 테스트는 다음 조건들에 의해 설정되었다.

Cell 1로의 물 유동	3.0ml/min
Cell 2로의 물 유동	6.0ml/min
Cell 1 부피	70ml
Cell 2 부피	190ml
Cell 3 부피	500ml
온도	Ambient

가까운 위치내의 슬라이더 밸브와 함께, 푸른색 염색(Presto Dye, "Trace-a-Leak")된 테블릿의 약 1/4이 슬라이더 밸브 내에 놓여지고, 캡(cap)은 장소 내로 돌려서 끼운다. 본 실시예를 위한 푸른색 염색은 붕해와 용해의 관찰을 가능하게 하기위해 선택되었다. 유속이 일정해졌고 목표치에 되었을 때, 슬라이더 밸브는 완전히 열렸다. 테블릿은 액체로 떨어트려졌고, 붕해될 장소인 스크린 쉘프 위에 안착되었다. 붕해된 염색, 비 붕해된 염색 및 용해되지 않는 첨가제들은 제2 셀로 완전히 전달되었다. 교반기는 방해없이 동작을 계속하였다. 이 실시예는 슬라이더 밸브/스크린 쉘프 조합이 바스켓의 사용이 없이, 그리고 유동이 정지됨을 요구하거나 셀이 오픈됨을 요구함이 없이, 제1 셀 내부로의 붕해 테블릿의 첨가를 허용한다는 것을 보여준다.

Claims (8)

1. 용해 테스트를 수행하기 위한 장치에 있어서,
   a) 바닥부와 쉘프 스크린(shelf screen)을 포함하고, 상기 제2챔버로 고체입자들을 이송할 수 있는 제1챔버;
   b) 상기 제1챔버에 직렬 연결되고, 고체들을 수용할 수 있는 제2챔버;
   c) 상기 챔버들 중 하나 이상의 내부로 연속적으로 통과될 수 있는 적어도 하나의 매질 공급기;
   d) 테스트에서 관심있는 물질을 위해 상기 챔버들로부터의 유출물을 분석 하는 수단; 및
   e) 상기 챔버들 각각 내의 매질의 온도를 제어하는 수단을 포함하되,
   상기 챔버들 각각은 샘플을 첨가하는 수단 및 샘플과 매질을 혼합하기 위한 수단을 포함하며,
   상기 제1챔버의 상기 혼합 수단은 상기 바닥부에 근접하며, 상기 쉘프 스크린은 상기 제1챔버 내부, 상기 혼합수단 위, 상기 바닥부로부터의 상기 혼합수단의 반대편에 위치하는 것을 특징으로 하는, 용해 테스트를 수행하기 위한 장치.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 샘플은 하나 이상의 활성 성분, 하나 이상의 불활성 성분 및 하나 이상의 기재 물질을 포함하는 제형(劑形)인 것을 특징으로 하는, 용해 테스트를 수행하기 위한 장치.
   
3. 제2항에 있어서,
   상기 제형은 비 분해 제형이되,
   상기 기재 물질의 적어도 일부분이 상기 매질 내에서 용해되지 않는 것을 특징으로 하는, 용해 테스트를 수행하기 위한 장치.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 쉘프 스크린은 상기 매질에 적합한 메쉬 스크린이며, 200 메쉬에서 10메쉬까지의 메쉬 사이즈를 가지는 것을 특징으로 하는, 용해 테스트를 수행하기 위한 장치.
   
5. 제4항에 있어서,
   상기 쉘프 스크린은 50에서 16메쉬까지의 메쉬 사이즈를 가지는 것을 특징으로 하는, 용해 테스트를 수행하기 위한 장치.
   
6. 제1항에 있어서, 상기 장치는,
   상기 제2챔버에 직렬 연결되는 제3챔버를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 용해 테스트를 수행하기 위한 장치.
   
7. 제6항에 있어서, 상기 장치는,
   상기 제3챔버 내부로 연속적으로 통과될 수 있는 적어도 하나의 매질 공급기;
   상기 제3챔버 내에서 매질을 혼합하기 위한 수단; 및
   관심있는 기재 물질을 위해 상기 제3챔버로부터의 유출물을 분석하는 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 용해 테스트를 수행하기 위한 장치.
   
8. 제1항에 따른 장치를 사용한 용해 테스트 방법에 있어서,
   a) 적어도 상기 제1 및 제2 챔버들을 통하여 하나 이상의 매질을 통화시키는단계;
   b) 제1챔버로 테스트 샘플을 첨가하는 단계;
   c) 상기 챔버들의 각각을 통해 매질을 통과시켜 샘플의 용해되지 않은 어떠한 부분도 제1챔버로부터 제2챔버 속으로 전달되도록 하는 단계;
   d) 상기 챔버들을 통해 매질을 통과시켜 샘플의 용해되지 않은 어떠한 부분도 제2챔버에 남아 있도록 하는 단계;
   e) 테스트 지속 기간 동안 상기 챔버들 내의 매질의 온도를 소정의 온도로 유지하는 단계; 및
   f) 상기 챔버들로부터의 유출물을 분석하여 테스트 샘플로부터 용해된 기재 물질의 농도를 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
   

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