KR101195829B1 - 용해 시험 장치에 약제학적 제형을 분배하기 위한 전달 장치 - Google Patents
용해 시험 장치에 약제학적 제형을 분배하기 위한 전달 장치 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 셀을 개방시키지 않아도 되고 챔버 및 이의 내용물을 주변 환경에 노출시키지 않아도 되는 약제학적 제형, 예를 들어, 정제, 캡슐 및 분말을 분배하기 위한 슬라이드 밸브 및 챔버를 갖는 용해 시험 셀을 제공한다. 본 발명은 또한 챔버 및 셀의 내부를 노출시키지 않고, 전체적으로 셀 및 챔버로부터 부분적으로 용해되거나 분해되지 않는 제형의 제거를 용이하게 한다. 본 발명에 따른 적어도 하나의 용해 시험 셀을 포함하는 용해 시험 장치가 또한 제공될 뿐만 아니라, 체내 용해 결과와 정확하게 대응하는 레벨 A IVIVC 용해 결과를 획득하는 이의 작동을 위한 방법이 또한 제공된다.
Description
본 발명은 약제학적 제형의 용해 시험과 동일한 사용의 장치 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 셀을 개방시키지 않아도 되고 이의 내용물을 주변 환경에 노출시키지 않아도 되는 챔버를 출입하는 약제학적 제형, 예를 들어 정제, 캡슐 및 분말의 분배 및 제거를 허용하는 챔버 및 밸브 어셈블리를 갖는 연속 유동 셀에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 장치는 셀 및 챔버의 내부를 노출시키지 않고, 전체적으로 챔버 및 셀로부터 부분적으로 용해되거나 분해되지 않는 제형의 제거를 용이하게 한다.
약제학적 활성 화합물이 위장 유체에서 용해되는 비율은 구두로 등록된 약물 치료의 설계 및 사용에 있어서 결정적으로 중요하다. 활성 화합물은 인체에 의해 흡수될 수 있기 전에 용해되어야만 한다. 활성 물질이 용액에 투입되는 비율은 용해율로서 기술분야에서 공지되고, 체외에서 용해율의 결정은 용해 시험으로서 공지된다.
용해 시험은 다양한 경우에 특정 흡수 장소에서 이용가능한 약제학적 활성 화합물의 양의 더 양호한 이해를 제공한다. 게다가, 이러한 활성 화합물의 침투성 혈액 레벨 뿐아니라, 소정의 흡수 장소에서 하나 이상의 약제학적 활성 화합물의 이용가능성과 제형 사이의 관계를 수립하는 것이 전문화된 전달 기술의 개발을 용이하게 한다.
체외-체내 연관성(in vitro - in vivo correlation) 또는 IVIVC라 하는, 체내 거동(in vivo behavior)을 예측하거나 모델링하는(model) 체외 데이터를 사용하는 개념이 이들 중에서, 약제학 및 의학 산업에서 전문직 종사자에게는 상당한 관심이다. 양호한 IVIVC를 갖는 시험 방법은 신규한 제제(formualtion)의 개발에서 현존하는 제제에 따른 문제점을 훨씬 많이 검출할 수 있다. 체내에서 획득된 용해 및 흡수 데이터와 면밀하게 연관성 있는 시스템은 생성, 스케일-업(scale-up), 로트-대-로트(lot-to-lot) 가변성의 결정, 신규한 배합 강도(dosage strength)의 시험, 작은 제제 변화의 시험, 제조의 장소에서 변화 후의 시험 및 생물학적 동등성 결정을 위함에 있어서, 뿐만 아니라, 제형을 개발하는 데에 사용될 수 있다.
용해 측정을 위한 다양한 방법 및 장치가 기술분야에서 공지되고 설명된다.
미국 식품의약국(US FDA)은 체외 시험에서 거의 바람직한 연관성의 상이한 레벨의 상대적인 값에 대한 가이드라인(산업, 확장된 유출 경구 제형에 대한 가디언스: 체외/체내 연관성의 어플리케이션(Guidance for industry, extended release oral dosage form: application of In vitro / In vivo correlations), 1997년 9월)을 발행하여 왔다. "레벨 A" 연관성은 체외 데이터로부터 전체적인 체내 시간 과정을 예측하는 것이다. "레벨 B" 연관성은 통계적 모멘트 분석을 사용하는 것이다. 평균 용해 시간은 평균 잔류 시간 또는 평균 체내 용해 시간 중 어느 하나에 비교된다. "레벨 C" 연관성은 약물 동태적 파라미터(parameter)와 용해 파라미터 사이의 단일 지점 관련성을 수립한다.
레벨 B 및 레벨 C 연관성은 플라즈마 농도-시간 곡선의 완전한 형상을 반영하지 않고, 이는 환자의 인체를 통과하는 활성 물질에 대하여 요구된 시간 이상의 하나 이상의 활성 물질의 농도에 있어 변화의 그래프이다. 따라서, 레벨 A 연관성은 가장 유용한 것으로 여겨지고, 어디든지 가능하게 USFDA에 의해 추천된다. 연관성의 높은 레벨, 예를 들어 레벨 A 연관성을 갖는 것은, 신규한 제제를 위하여 필요한 체내 시험의 양을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 전문직 종사자에게 꽤 가치있다.
많은 종래에 개발된 플로우-쓰루(flow-through) 용해 시험 시스템에서, 단지 하나의 셀이 시험에 대하여 사용되었다. 상업적으로 이용가능한 다중 셀 시스템이 존재하나, 이런 시스템들에서 셀들은 평행하게 배열되어 각각의 셀이 다른 셀과는 관계없도록 하고, 이에 따라 복수 개의 단일 셀 시스템들로서 기능을 한다. 더욱이, 이런 시스템은 환경과 개방적으로 연결되었던 셀들을 사용하였다. 다시 말해서, 이전에 용해 시험 시스템에서 사용된 하나 이상의 셀은 뚜껑 또는 덮개를 갖지 않았으나, 이에 따라 유체는 사용자에 의해 의도되었던지 의도되지 않았던지 간에, 주변 환경과 챔버 사이에서 자유롭게 교환될 수 있었다.
미국 약전(United States Pharmacopeia; USP)은 미국 내에서 제조되거나 판매되는 처방 약품 및 처방전없이 살 수 있는 약품 및 다른 의료 물품에 대한 민간의 공식적 공공 표준 설정 기관이다. USP는 또한 이러한 물품의 질, 순도, 강도 및 농도에 대한 표준을 포함하는, 식품 성분 및 식이보충제에 대한 광범위하게 인지된 표준을 설정한다. USP(USP24, 1941쪽 ~ 1951쪽)는 용해 시험을 수행하는 장치의 상이한 7개의 세트들을 설명한다. 섹션 <711>(1941쪽 ~ 1942쪽)에서 장치 1 및 장치 2는 실질적으로는 시험되고 있는 제제 및 용해 매질의 고정된 용량이 안에 위치되는 적절한 교반 장치를 갖는 컨테이너이다. 매질의 샘플은 다양한 경우에 인출되고, 용해율을 결정하는 용해된 활성 물질에 대하여 분석된다. 섹션 <724>(1944쪽 ~ 1951쪽)는 확장된 유출, 지연된 유출 및 경피성 전달 시스템의 시험 용해에 대하여 설계된 다양한 장치를 설명한다. 장치 3(확장된 유출)은 왕복이동 실린더를 사용하고, 장치 4(확장된 유출)은 플로우 쓰루 셀을 사용하며, 장치 5(경피성)는 디스크(disk) 위에 패들(paddle)을 사용하고, 장치 6(경피성)은 실린더 디자인을 사용하며, 장치 7(경피성)은 왕복이동 홀더를 사용한다. 장치 1, 장치 2, 장치 3, 장치 5, 장치 6 및 장치 7은 용해 매질의 고정된 용량을 사용한다. 장치 4는 용해 매질의 연속 유동을 사용한다. 모든 경우에 사용된 용해 매질의 용량은 흔히, 싱크 상태(sink condition)로서 공지된, 시험 물질을 완전하게 용해시키기에 충분하다.
많은 활성 물질 및 제형을 위하여, USP 용해 시험 배후의 원리가 한정되고 있다. 이런 한정들은 용해율이 방출 매질에서 이미 용해된 상기 활성 물질의 양에 따르는 이런 활성 물질에 대하여 참이다. 이는 활성 물질 및 이온 교환 수지와, 약한 용해성 활성 물질 사이의 착물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 활성 물질과 이온 교환 수지의 몇몇 조합은 고정된 용량 조건 하에서 평형 상태를 형성하여 몇몇의 약물이 심지어 싱크 상태 하에서 무한한 경우에, 수지 상에 남도록 한다. 이는 USP24에서 설명된 방법과 유사한 시험 방법을 사용할 때 불완전한 용해를 일으킬 것이다. 활성 물질은 위장계에서 용해될 때, 위장계의 벽을 통해 인체에 의해 흡수된다. 이는 용액에서 활성 물질의 농도에 있어 감소를 유발한다. 상기에 설명된 바와 같이 활성 물질이 폴리머 착물과 평형한 경우에, 농도에 있어 이런 감소는 평형을 대신하여 더 많은 활성 물질이 유출되도록 할 것이다. 인체에 의한 흡수가 계속됨에 따라, 폴리머 착물로부터의 약물의 유출은 실질적으로 완전할 것이다. 따라서, 불완전한 유출을 나타내는, 상기에 설명된 바와 같은 체외 시험이 체내에서 경험이 있는 실제 유출을 예측하지 않는다. 싱크 상태가 체내에서 일어나지 않을 때 유사한 결점이 약한 용해성 물질로 일어날 것이다. 농도는 포화에 도달할 것이고, 이어서 용해율은 인체에 의해 활성 물질의 흡수율에 따를 것이다. 고정된 용량 한정은 플로우 쓰루 장비에 적용되지 않는다(USP24에 설명된 바와 같은 장치 4). 이런 경우에 시험 물질은 신선한 용해 매질에 지속적으로 노출되고, 여기서 활성 물질의 농도는 항상 0이다. 이는 평형 제약을 제거하고 이에 따라 이러한 활성 물질의 완전한 용해를 허용하는 반면에, 여전히 활성 물질의 농도가 단지 시작점에서 0인 실제 생리학적 상태를 정확하게 모의실험하지 않는다. 평형 또는 한정된 용해성에 의해 제어된 제제를 갖는, USP 방법은 추가적인 데이터의 수학적 조작없이 양호한 IVIVC를 부여하는 것으로 예상될 수 없다는 것이 기술분야의 당업자에게 명백하다.
현재 기술 분야에서, 레벨 A IVIVC는 일반적으로 수학적 도구의 사용에 의해 획득되어 체외 데이터를 인체에서 약물의 전체 시간 과정(즉, 인체를 통과하는 활성 물질(들)을 위하여 요구된 총 시간)을 반영하는 약물동태적 데이터 또는 예측된 플라즈마 농도 곡선으로 변환시킨다. 이는 현재 규정 기관에 용인가능한 반면에서, 완전히 만족하지 않는다. 수학적 모델의 값은 자주 모델을 조정하여 체내 데이터를 맞추는 데에 사용된 독립 변수의 개수와 관련되고, 가이드 라인으로서, USFDA는 3개 이내의 독립 변수들을 추천한다.
위장계에서 용해율에 영향을 미치는 조건은 인체의 위장계에서 활성 물질(들)의 위치에 따라 변하는 것으로 공지된다. 체외 시험에서 이런 국부적인 변화를 모의실험하는 시도가 존재하여 왔다. 하나의 주된 초점은 위와 상부 GI 사이의 꽤 큰 pH 변화에 대하여 존재하여 왔다. 이런 변화는 몇몇 활성 물질의 용해성에 꽤 심각한 영향을 미치기에 꽤 충분하다. 예를 들어, 디클로페낙소듐(diclofenac sodium)은 위의 낮은 pH에서 실질적으로 용해가능하지 않으나, 상부 GI의 거의 중성 상태(near neutral condition)에서 용해될 수 있다. 현재 기술분야에서, pH의 이런 변화는 2개의 방식으로 언급되어 왔다. 첫번째는 예를 들어, 위액으로 시작하고 이어서 장액으로 시험 장치를 비우고 다시 채우는, 용해 시험에서 사용된 유체를 변경시키는 것이었다. 두번째는 더 높은 pH 용액의 첨가에 의해, 시험을 실행하는 동시에, 점차 시험 장치에서 유체의 pH를 변경시키는 것이었다. 두 방법들에서 모든 제제는 동시에 pH 변화를 겪기 때문에 이런 방법들 중 어느 것도 체내에서 pH 변화를 적절하게 모의실험하지 못하지만, 체내에서 pH 변화는 위배출에 의해 제어되고, 이는 분해된 제제의 점차적인 이송을 야기하여 제제의 상이한 부분들이 여러 경우에 pH 변화를 겪도록 한다. 미국 특허 제5,807,115호에서, Hu는 이미 분해된 고체 샘플을 이동시키는 것은 어렵다는 것을 언급한다. Hu는 이런 결론을 사용하여 상기의 설명된 pH의 점차적인 변화를 타당하게 한다.
USP 고정된 용량에 연관된 문제점을 해결하는 데에 사용되어온 방법 및 플로우 쓰루 방법은 셀 또는 챔버의 내용물을 교반하거나, 배출액의 일부가 셀 또는 챔버로 재순환되는 연속 유동 셀 또는 챔버였다. 이는 평형 효과가 모의실험되거나 평가되도록 한다.
체외 및 체내 용해 데이터와 연관된 종래의 기술은 일반적으로 염과의 상호작용성, 효소, 매질의 pH와 이온강도, 및 온도와 같은 인자들을 설명하는 데에 한정되어 왔다. 용해 및 흡수의 체외값과 체내값 사이의 차이는 종래에는 장 가중 함수를 적용하는 것과 같은, 현존하는 수학적 모델에 추가된 함수들을 사용하는 데이터의 변환에 의해 정정되어 왔고, 이런 변환은 생리학적 해석을 감안할 수 없다.
보다 향상된 제형의 개발로, 특히 활성 화합물의 지연된 유출을 제공하는 제제에 대하여, 더 양호한 예측 모델이 필요하다. 따라서, 이러한 제형으로부터 활성 화합물의 흡수 및 약제학적 제제의 체외 용해의 일체형 평가에 대한 요구가 존재하였고, 이런 파라미터는 종래에는 개별적으로 고려되어 왔다. 용해 동안에 용해된 활성 물질의 존재 및 인체에 의한 활성 물질의 흡수를 고려하는 체외 용해 시험에 대한 요구가 또한 존재하였다. 체외 데이터를 변환하는 수학적 모델에 대한 요구없이 레벨 A IVIVC를 입증할 수 있는 체외 용해 시험이 또한 요구되었다. 결국, 체외 시험은 각각의 제형에 대한 상이한 시험 조건에 대한 요구없이 다른 제형에 대한 레벨 A IVIVC를 생성할 동일한 활성 성분의 상이한 체형으로 사용될 수 있는 것으로 요구되었다.
상기의 결점을 언급하기 위하여, 연속적으로 배열된 적어도 2개의 셀들을 갖는 용해 시험 장치는 미국 특허 제6,799,123호 및 미국 공개 특허 제2007/0092404호와 제2007/0160497호에서 설명된 바와 같이, 개발되어 왔다. 이런 특허문헌들에서 설명된 용해 시험 시스템은 상호 간에 꽤 유사하다. 이들 모두는 연속적으로 배열된, 적어도 제 1 연속 유동 셀과 제 2 연속 유동 셀을 갖는다. 각 셀은 매질이 통과되는 내부 챔버를 갖고, 매질은 다양한 체액 예를 들어, 위액 및 장액을 모의실험한다. 또한 각 셀은 외부, 주변 환경으로부터 챔버를 분리하는 끼워맞춤식 뚜껑을 갖고, 이는 체내 인체에서 발생하는 소화 및 흡수 공정의 더 정확한 모의실험을 허용하는 것으로 여겨진다. 매질(모의실험된 체액)은 펌프를 사용함으로써 하나 이상의 저장소로부터 각 셀의 챔버에 제공된다. 각 끼워맞춤식 뚜껑에 제공된 샘플 추가 포트는 사용자가 매질과 접촉하는 챔버로 하나 이상의 활성 물질을 갖는 제형을 통과시킬 수 있게 한다. 요구될 때, 하나 이상의 셀은 특정 셀의 챔버로부터 다음의 하류 셀의 챔버로의 매질 및 몇몇 용해되지 않는 고체의 통과를 감안하는 딥 튜브 및 티 어셈블리(dip tube and Tee asembly)를 가질 수 있다. 각 셀은 일반적으로 교반 장치를 장착하고 챔버 내부에서 활성 물질의 매질로의 용해를 용이하게 한다. 또한 다양한 다른 입구, 출구 및 포트는 용해 시험 시스템의 연속 작동 즉, 챔버를 개방시키지 않아도 되는 동안 분석을 위한 샘플을 취할 뿐 아니라, 매질 및 다른 물질을 챔버로 통과시키기 위하여 제공된다. 또한 가열 및 단열 장치는 챔버에서 매질의 온도를 제어하기 위하여 제공된다. 다양한 분석 장치는 각 챔버에서 매질의 pH 및 온도를 측정할 뿐 아니라, 활성 성분의 존재에 대하여 시험하도록 제공된다.
약제학적 제형은 커버의 제거, 챔버로의 제형 낙하 및 커버의 교체를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 수동적인 수단에 의해 셀로 도입될 수 있다. 상기에 언급된 바와 같이, 미국 특허 제6,799,123호에 설명된 장치는 제형이 샘플 추가 포트를 통해 추가되도록 하고, 이는 제형이 안으로 낙하되는 동시에 제거되고, 이어서 교체되는 스토퍼(stopper)로 밀봉되도록 채워진다. 셀로 제형을 제공하는 이런 수동적인 방법 모두는 펌프를 중단시키는 것, 제형이 추가되는 동시에 챔버를 주변 환경에 노출시키는 것 및 이어서 챔버가 재밀봉된 후에 펌프를 재시작하는 것을 요구한다.
활성 물질은 인체의 혈액 및 세포로 흡수될 때까지 약제학적 이익을 제공할 수 없고, 이는 우선 용해되는 것을 요구한다. 인간의 위장계에서 활성 물질의 체내 용해 및 흡수는 일반적으로 다음과 같이 진행되도록 이해된다. 활성 물질의 용해는 입에서 시작될 수도 있거나 시작되지 않을 수도 있고, 이는 더 기술적으로 위장계의 구강부위라고 언급된다. 활성 물질의 적어도 일부가 구강부위에서 용해된다면, 이어서 용해된 활성 물질의 적어도 일부는 구강부위에 근접한 세포 및 혈액으로 흡수될 것이다. 일단 구강부위를 통과하면, 활성 물질은 주변 환경에 노출되지 않으나, 오히려 단지 위장계의 각 일부의 내부 조건에 노출된다. 체내에서, 남아있는 고체의 대부분인, 용해되지않는 활성 물질뿐 아니라, 용해된 활성 물질의 일부는 위부위에 근접한 세포 및 혈관에 의한 추가적인 용해 및 흡수를 위하여, 위 또는 위부위로 통과된다. 거기서부터, 약간 남아있는 고체인, 용해되지 않는 활성 물질 뿐아니라 용해된 활성 물질의 일부는 위부위로부터 소장 및 대장, 또는 장부위로 통과하고, 여기서, 고체인, 용해되지 않는 활성 물질은 추가로 용해되고, 바라건대, 여전히 장액에 존재하는 용해되지 않는 활성 물질의 대부분은 더 기술적으로는 일반적으로 순환부위라고 하는 혈류로 흡수된다. 그러나, 고체인, 용해되지 않는 입자가 만약 장에서 남아있은 상태로 순환부위에 의해 흡수되지 않는다면, 오히려 장관의 나머지 아래로 통과되고 배설물로서 인체로부터 제거된다.
앞서 말한 위장계를 통한 활성 물질의 처리를 바탕으로 한, 체내에서, 구강부위 및 위부위(체외)에서 조건을 모의실험하는 데에 사용된 다양한 셀 및 챔버는 액상 매질 및 용해된 활성 물질에 따른 소정의 크기까지의, 용해되지 않는 물질을 위부위 및 장부위 각각을 모의실험하는 챔버로 통과시킬 수 있어야만 한다. 그러나, 장부위를 모의실험하는 챔버 또는 챔버들은 매질 및 용해된 활성 물질을 순환부위를 모의실험하는 챔버 또는 챔버들을 통과시키는 반면에, 고체인, 용해되지 않는 입자를 보유할 수 있어야만 한다. 장 챔버를 위한 이런 필요조건들은 미국 특허 제6,799,123호에서 설명된 바와 같이, 하류 순환 챔버로 유도하는 출구에서의 챔버에 필터를 사용하여 달성된다.
미국 공개 특허 제2007/0092404호 및 제2007/0160497호에서는, 미국 특허 제6,799,123호에서 설명된 것과 유사한, 향상된 연속 유동 용해 시험 장치들이 이들을 사용하는 방법에 따라 개시된다. 특히, 미국 공개 특허 제2007/0092404호는 그 위에 용해되지않는 고체를 수집함에 따라 필터의 뒤틀림을 방지하는 챔버의 베이스(내부 바닥면)와 필터 사이에 위치된, 제 2 셀의 챔버에서 필터 지지부를 사용하여 설명한다.
한편, 미국 공개 특허 제2007/0160497호는 매질의 유동을 중단시키거나 주변 환경에 챔버의 내용물을 노출시키지 않아도 되는, 다중 플로우 쓰루 셀 용해 시험 시스템의 연속 작동 동안에, 동일한 셀 내에서 챔버로 제형의 추가 및 제거를 가능하게 하는 셀의 뚜껑의 샘플 추가 포트와 작동하는 샘플 홀더 장치를 개시한다. 더욱 상세하게는, 샘플 홀더는 샘플 추가 포트에서 셀의 뚜껑에 제거가능하도록 부착되는 타워(tower)를 포함한다. 플런저는 "상승된(raised)" 위치와 "연장된(extended)" 위치 사이의, 타워의 내부 영역 내에서 슬라이딩가능하다. 제형을 보유하거나 고정시키는 바스켓(basket)은 플런저의 멀리 위치한 종단에 부착되고, 앞서 말한 플런저의 슬라이딩 이동에 따라 챔버 안쪽 및 바깥쪽으로 이동된다. 바스켓은 와이어 또는 메쉬로 이루어져, 챔버 안의 매질이 통과하고 제형으로부터 활성 물질의 용해를 위한 제형과 접촉하도록 한다.
작동에서, 미국 공개 특허 제2007/0160497호에서 설명된 바와 같이, 셀로 매질의 유동을 시작하기 이전에, 제형은 샘플 홀더 장치의 바스켓 안에 위치되고, 플런저는 "상승된" 위치로 슬라이딩되며(즉, 바스켓이 셀의 챔버 외부 및 위에서 고정된다) 샘플 홀더의 타워는 뚜껑에 제거가능하도록 부착된다. 매질이 챔버에 제공되고 시스템이 평형에 도달된 후에(즉, 각 챔버에서의 pH, 매질 용량 및 각 펌프로부터의 유동율이 원하는 범위 내에 존재한다), 플런저는 주변 환경에 챔버를 노출시키거나 매질 유동을 중단시키지 않아도 되고, 챔버 안에서 매질과 접촉하는 제형을 위치시키는, "연장된" 위치로 이동될 수 있다. 바스켓 및 제형 조차도 플로우 쓰루 시스템의 연속 작동 동안에 매질로부터 다시 상승될 수 있다. 그러나, 샘플 홀더는 매질의 유동을 중단시키지 않아도 되거나, 주변 환경에 챔버 및 이의 내용물을 노출시키지 않고 뚜껑으로부터 제거될 수 있고, 이에 따라, 제 2 제형은 시험을 위하여 추가될 수 없거나, 원래의 제형이 시스템에서 상이한 셀로의 삽입 또는 검사를 위하여 전체적으로 셀로부터 제거될 수 없다. 이런 배열은 종래의 용해 기술을 향상시키는 반면에, 여전히 실제에서 몇몇의 한계점을 나타낸다.
본 발명은 제형이 매질과 접촉되고 매질은 활성 물질의 농도에 대하여 분석되는 연속 유동 용해 시험 장치 및 방법에 사용하기 위한 용해 시험 셀을 제공한다. 용해 시험 셀은 (A) 내부에 매질 및 제형을 고정시키는 챔버, 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖는 용기(상기 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구 각각은 매질 및 용해된 물질의 통과를 위해 상기 챔버와 유동가능하게 연결된다); (B) 챔버를 둘러싸기 위하여 용기에 부착되고, 챔버와 주변 환경 사이의 제어되지 않는 유동을 방지하는 끼워맞춤식 뚜껑; (C) 제형 홀더; 및 (D) 상기 챔버 내에서 매질, 제형 및 용해된 물질을 혼합시키기 위한 혼합 장치를 포함한다.
뚜껑은 개구에 근접하게 뚜껑에 밀봉되도록 부착되는 슬라이드 밸브 및 챔버로의 제형의 통과를 위한 개구를 포함한다. 슬라이드 밸브 어셈블리 그 자체는 개방 위치와 폐쇄 사이에서 이동가능한 평면 부재를 포함한다. 개방 위치에서는, 유체 및 물질은 개구를 통해 챔버로 통과하는 것이 허용되고, 폐쇄 위치에서는, 유체 및 물질은 개구를 통과하는 것이 금지된다. 슬라이드 밸브 어셈블리는 또한 상기 용해 시험 셀의 작동 동안에 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 평면 부재를 이동시키기 위하여 외부에서 접근가능하고 평면 부재와 유동가능하게 연결되는 액추에이터(actuator)를 포함한다.
또한, 제형 홀더는 구획실을 갖고, 상기 슬라이드 밸브 어셈블리에 제거가능하면서 밀봉되도록 부착된다. 슬라이드 밸브 어셈블리의 평면 부재가 개방 위치에 위치할 때, 구획실은 개구 및 챔버와 유동가능하게 연결되고, 제형이 구획실로부터 뚜껑의 개구를 통해 챔버로 통과하는 것이 허용된다.
일 구체예에서, 슬라이드 밸브 어셈블리의 평면 부재는 평면 부재가 개방 위치에 위치할 때 뚜껑의 개구와 정렬되도록 크기 및 형상이 결정되면 제형이 개구를 통과하는 것이 허용되는 관통 개구를 갖는다. 평면 부재는 또한 평면 부재가 폐쇄 위치에 위치할 때 뚜껑의 개구와의 유동을 밀봉되도록 차단하는 고체부를 갖는다.
슬라이드 밸브는 뚜껑의 개구와 정렬되는 나사산이 형성된 환형 슬리브를 더 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 제형 홀더는 중공 캡을 포함하며, 중공 캡은 그 아래에서 제형을 수용하도록 크기 및 형상이 결정되고, 슬라이드 밸브 어셈블리의 나사산이 형성된 환형 슬리브와 함께 동작하여 중공 캡을 제거가능하면서 밀봉되도록 슬라이딩 밸브 어셈블리에 부착시키는 환형 나사산이 형성된 내부 표면을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 제형 홀더는 (A) 슬라이드 밸브 어셈블리의 나사산이 형성된 슬리브와 함께 동작하여 상기 샘플 홀더 장치를 상기 슬라이드 밸브 어셈블리에 제거가능하면서 밀봉되도록 부착시키는 나사산이 형성된 내부 환형 표면 및 내부 실린더 통로를 갖는 중공 타워부; (B) 타워의 실린더 통로에 위치되되, 상승된 위치와 연장된 위치 사이에서 슬라이딩 가능한 플런저; 및 (C) 제형을 고정시키기 위하여 플런저의 멀리 위치한 종단에 부착되는 바스켓을 포함한다. 샘플 홀더 장치의 플런저가 상승된 위치에 위치할 때 바스켓은 챔버 외부에 위치하고, 플런저가 연장된 위치에 위치할 때 바스켓은 챔버 내에서 매질과 접촉하여 위치된다.
본 발명은 또한 본 발명의 용해 시험 셀에 따른 하나 이상의 셀을 포함하는 용해 시험 장치를 제공한다.
일 구체예에서, 용해 시험 장치는 본 발명의 용해 시험 셀에 따른 제 1 용해 시험 셀을 포함하고, 본 발명의 용해 시험 셀에 따라 적어도 하나의 제 2 용해 시험 셀에 일렬로 연결되는 제 1 챔버를 가지며, 제 2 챔버를 갖는다. 본 구체예에서, 제 1 용해 시험 셀은 고체 시험 샘플을 제 2 용해 시험 셀에 이송시킬 수 있고, 제 2 용해 시험 셀은 고체 시험 샘플을 보유할 수 있다. 용해 시험 장치는 챔버로부터 배출액을 분석하는 프로세서를 가질 수 있다. 용해 시험 장치는 각각, 제 1 챔버 및 제 2 챔버로 하나 이상의 매질을 연속적으로 공급하는 제 1 저장소 및 적어도 하나의 제 2 저장소를 더 포함할 수 있다. 각 챔버는 고체 시험 샘플과 매질을 함께 혼합시키는 교반기를 더 갖는다. 제 2 챔버는 제 2 챔버의 베이스 위에 위치되는 필터 멤브레인을 갖는다.
본 발명의 더 완전한 이해는 첨부된 도면들을 참조하여 하기에 설명된 구체예로부터 획득될 것이고, 여기서 동일한 참조 번호는 동일한 구조체를 나타낸다.
도 1은 본 발명에 따른 용해 시험 셀의 전면 사시도이다.
도 2는 슬라이드 밸브 어셈블리가 부착된 끼워맞춤식 뚜껑의 후면 사시도이다.
도 3은 도 2의 끼워맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리의 평면도이다.
도 4a, 도 4b 및 도 4c는 도 2 및 도 3의 끼워맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리의 정면도, 배면도 및 우측면도이고, 좌측면도는 도 4c의 좌우대칭이다.
도 5는 슬라이드 밸브 어셈블리에서 평면 부재의 개방 및 폐쇄 위치를 도시하는, 도 2의 끼움맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리의 저면도이다.
도 6은 도 2의 도 2의 끼움맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리의 분리 사시도이다.
도 7a 및 도 7b는 상승된 위치와 연장된 위치에서 플런저와 바스켓을 갖는 제형 홀더의 일 실시예와 용기의 개략적인 좌측면도이다(슬라이드 밸브 어셈블리가 생략됨).
도 8은 본 발명에 따른 적어도 하나의 용해 시험 셀을 포함하는 용해 시험 장치의 도면이다.
도 1은 본 발명에 따른 용해 시험 셀의 전면 사시도이다.
도 2는 슬라이드 밸브 어셈블리가 부착된 끼워맞춤식 뚜껑의 후면 사시도이다.
도 3은 도 2의 끼워맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리의 평면도이다.
도 4a, 도 4b 및 도 4c는 도 2 및 도 3의 끼워맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리의 정면도, 배면도 및 우측면도이고, 좌측면도는 도 4c의 좌우대칭이다.
도 5는 슬라이드 밸브 어셈블리에서 평면 부재의 개방 및 폐쇄 위치를 도시하는, 도 2의 끼움맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리의 저면도이다.
도 6은 도 2의 도 2의 끼움맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리의 분리 사시도이다.
도 7a 및 도 7b는 상승된 위치와 연장된 위치에서 플런저와 바스켓을 갖는 제형 홀더의 일 실시예와 용기의 개략적인 좌측면도이다(슬라이드 밸브 어셈블리가 생략됨).
도 8은 본 발명에 따른 적어도 하나의 용해 시험 셀을 포함하는 용해 시험 장치의 도면이다.
본 발명은 장치의 연속 작동, 즉, 챔버를 통한 매질의 유동의 중단을 요구하지 않고, 주변 환경에 챔버 및 이의 내용물을 노출시키지 않는 동안에, 장치의 하나 이상의 챔버와 주변 환경 사이에서 제형의 통과를 허용하는 연속 유동 용해 시험 장치 및 시험 방법을 제공한다. 장치의 연속 작동 동안에 장치의 하나 이상의 챔버와 주변 환경 사이에서 제형을 통과시키는 능력은 시험 장치의 연속 작동 동안에 제형의 회수, 치환, 수동적 이송 및 보충을 포함하나 이에 한정되지 않는 시험 조건의 더 넓은 범위를 가능하게 하는 동시에 더 양호하고 더 정확한 시험 결과를 제공한다. 더욱이, 종래에 개발된 용해 시험 장치의 성능 이득은 한정없이 수학적 모델의 사용없이, 동일한 약물의 상이한 제형에 걸쳐 정확하게 예측되는 우수한 레벨 A IVIVC를 제공하는 것뿐 아니라, 요구된 수준의 샘플 분해, 고체 이송, 용해, 유체의 변경 pH/조성, 흡수 및 클리어런스(clearance)를 달성하는 것을 포함하여 유지된다.
하기의 용어들은 하기의 의미를 갖는다:
여기서 사용된 용어 "매질(medium)", "매질들(media)" 또는 "유출 매질(release media)"는 제형 및/또는 활성 물질이 유출되고 용해되도록 하는 액상 매질을 의미한다. 유출 매질의 실시예는 한정없이, 물, (모의실험된 침과 같은) 모의실험된 구강액, 모의실험된 위액, 모의실험된 장액, 모의실험된 순환액 또는 이런 액의 진짜 생리학적 형태, 생리학적 액의 다른 인조 유사물, 우유 기반의 유체, 공급 상태 및 단절 상태 생리학적 유체를 나타내는 유체, 및 다양한 완충 용액을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "잔류 시간(residence time)"은 연속 유동 시스템에 적용되는 꽤 공지된 공학적인 개념이고, 용기를 출입하는 유동율에 의해 용기에서의 액체의 용량을 수학적으로 나눔으로써 계산되어, 액체의 용량이 일정하게 남아 있도록 한다. 예를 들어, 10㎖의 액체를 포함하는 용기를 출입하는 5㎖/분의 유동율은 2분의 잔류 시간을 갖는다. 따라서, 잔류 시간은 관심있는 재료 또는 물질이 사용되고 있는 장치의 내부 영역 내에 존재하는 조건(온도, 압력, pH 등)에 노출되는 동안에 시간의 측정을 제공한다. 이런 시스템에서 분자, 원자, 이온 등의 시간 분배는 공학 분야에서 꽤 이해되고, 많은 화학 공학 교과서, 예를 들어, Chemical Engineering Kinetics, 2판, 제5장, Mcgraw-Hill Book Company 1970에서 설명된다.
여기서 사용된 용어 "수지산염(resinate)"는 이온화가능한 유기 화합물와 이온 교환 수지 사이에서 착물을 형성하는 것으로부터 기인된 물품을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "제형(dosage form)", "샘플(sample)", "조성물(composition)", "작용제(agent)", "화합물(compound)" 또는 "물질(substance)"는 화학 물질, 물질, 조성물, 블렌드 또는 하나 이상의 활성 물질을 전달하고 유출시키는 물질 또는 성분의 혼합물을 의미한다. 제형, 샘플, 조성물, 작용제, 화합물 또는 물질은 한정없이 예를 들어, 정제, 분말, 알약, 시럽, 고속 용해 정제, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 겔탭(geltab), 및 지효성 정제 또는 캡슐의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 용어 "특성(characteristics)", "파라미터(parameter)" 및 "사양(specification)"은 교환가능하게 사용될 수 있고, 설명 하에서 제형 또는 조성물의 속성, 성분, 양, 질 등을 가리키는 것으로 의도된다.
여기서 사용된 용어 "구강 챔버(buccal chamber)"는 여기 아래에서 추가로 설명되는 바와 같은, 제형의 섭취 및 초기 소화 동안에 환자의 입과 상부 소화관의 체내 조건을 모의실험하도록 설계되고 작동되는 본 발명의 플로우 쓰루 용해 시스템의 챔버를 가리킨다.
여기서 사용된 용어 "위 챔버(gastric chamber)"는 여기 아래에서 추가로 설명되는 바와 같은, 제형의 소화 동안에 환자의 위의 체내 조건을 모의실험하도록 설계되고 작동되는 본 발명의 플로우 쓰루 용해 시스템의 챔버를 가리킨다.
여기서 사용된 용어 "장 챔버(intestinal chamber)"는 여기 아래에서 추가로 설명되는 바와 같은, 제형의 지속된 소화 및 흡수 동안에 환자의 장의 체내 조건을 모의실험하도록 설계되고 작동되는 본 발명의 플로우 쓰루 용해 시스템의 챔버를 가리킨다.
여기서 사용된 용어 "순환 챔버(cirulatory chamber)"는 여기 아래에서 추가로 설명되는 바와 같은, 제형의 성분의 추가적인 흡수 및 전달 동안에 환자의 혈액 및 다른 순환액의 체내 조건을 모의실험하도록 설계되고 작동되는 본 발명의 플로우 쓰루 용해 시스템의 챔버를 가리킨다.
여기서 사용된 용어 "유출 프로파일(release profile)" 및 "용해 프로파일(dissolution profile)"은 시험되고 있는 물질의 시간에 따른 농도에 있어 변화를 의미한다.
이제 도면들을 참조하여, 도 1은 본 발명에 따른 용해 시험 셀(10)의 전면 사시도를 도시한다. 더욱 상세하게는, 용해 시험 셀(10)은 내부에 매질 및 제형(미도시 됨)을 고정시키는 챔버(14)를 갖는 용기(12)를 포함한다. 또한 용기(12)는 적어도 하나의 입구(16)(도 1에는 미도시되나, 도 2 및 도 3을 참조) 및 적어도 하나의 출구(17)를 갖고, 각각은 챔버(14)를 출입하는 매질 및 용해된 물질의 통과를 위하여 챔버(14)와 유동가능하게 연결된다. 또한, 혼합 장치, 예를 들어 프로펠러(15)(도 1에는 미도시되나, 도 7a, 도 7b 및 도 8을 참조)는 챔버(14) 내에서 매질, 제형 및 용해된 물질을 혼합시키기 위한 용해 시험 셀(10)에 포함된다.
도 1을 추가로 참조하여, 끼워맞춤식(tight-fitting) 뚜껑(18)은 용기(12)에 부착되어 챔버(14)를 둘러싸며 챔버(14)와 주변 환경 사이의 제어되지 않는 유동을 방지한다. 여기서 사용된 "주변 환경(ambient environment)"는 간단하게 매질 및 다른 물질이 통과하고 유동하며 폐쇄된 시스템을 형성하는 장치의 내부 영역 및 공간과 비교하여, 용해 시험 장치를 둘러싸면서 외부인 환경을 의미하는 데에 사용된다.
도 5와 도 6에 더 명확하게 도시된 바와 같이, 뚜껑(18)은 챔버(14)로 제형(미도시 됨)의 통과를 위한 개구(20; 도 1에 미도시됨)를 갖는 반면에, 슬라이드 밸브 어셈블리(22)는 개구(20)에 근접하게 뚜껑(18)에 밀봉되도록 부착되어 챔버(14)를 출입하는 제형 및 다른 액체 및 물질의 통과의 제어를 제공한다.
도 2 내지 도 6은 하기에 상세하게 설명되는 바와 같은, 다양한 구조체 및 작동의 이해를 용이하게 하도록 끼워맞춤식 뚜껑(18) 및 슬라이드 밸브 어셈블리(12)의 다양한 도면들을 제공한다. 특히, 도 2는 뚜껑(18) 및 슬라이드 밸브(22)의 후면 사시도를 도시하는 동시에, 도 3, 도 4a, 도 4b, 도 4c 및 도 5는 다양한 평면 표시, 즉 각각 평면도, 정면도, 배면도, 우측면도 및 저면도를 제공한다. 뚜껑(18) 및 슬라이드 밸브(22)의 좌측면도는 도 4c에 도시된 우측면도의 좌우대칭이다. 결국, 도 6은 뚜껑(18) 및 슬라이드 밸브(22)의 분리 사시도를 도시하여 본 발명의 일 특정 구체예에 대하여 추가로 상세하게 제공한다. 이제 도 2 내지 도 6을 참조하여, 슬라이드 밸브 어셈블리(22)는 한 쌍의 플레이트들(26, 28) 사이에서 회전가능하게 고정된 평면 부재(24)(도 2, 도 3, 도 5 및 도 6 참조)를 포함하고, 각각의 평면 플레이트는 하기에 설명되는 목적을 위한 관통 개구들(30, 32)을 갖는다(도 6 참조). 평면 부재(22)는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 이동가능하다. 도 2, 도 3, 도 4c, 도 5 및 도 6에서 도시된 바와 같이, 슬라이드 밸브 어셈블리(22)는 또한 용해 시험 셀(10)의 연속 작동 동안(즉, 뚜껑(18) 또는 슬라이드 밸브 어셈블리(22)의 분리 없이, 및 챔버(14) 및 이의 내용물의 노출 없이) 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 평면 부재(24)의 수동적인 이동을 위한, 평면 부재(24)와 연결되는 외부에서 접근가능한 액추에이터(34; actuator)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 5와 도 6에 도시된 바와 같이, 액추에이터(34)는 간단히 평면 부재(24)로부터 플레이트들(26, 28)을 넘어 바깥쪽으로 연장되는 연장부 또는 탭(34)일 수 있다.
또한, 슬라이드 밸브 어셈블리(22)는 하기에 명확하게 이루어진 목적을 위하여, 관통하는 축 통로(40)와 외부 나사산(38)을 갖는 환형 슬리브(36)를 포함할 수 있다(도 2 및 도 6 참조). 도면들에서 도시된 바와 같이, 환형 슬리브(36)는 플레이트(26)의 개구(30)를 둘러싸기 위하여 슬라이드 밸브 어셈블리(22)의 플레이트들 중 하나(26)에 부착되거나 슬라이드 밸브 어셈블리(22)의 플레이트들 중 하나(26)로부터 연장되어야 한다.
도 6에서 가장 명확하게 도시된 바와 같이, 일 구체예에서, 슬라이드 밸브 어셈블리(22)의 상기의 구성요소들은 배열되고 상호 간에 부착되며, 볼트 및 스크류에 의해 뚜껑(18)에 부착되어, 환형 슬리브(36)의 축 통로(40) 뿐 아니라, 뚜껑(18) 및 플레이트들(26, 28)의 개구들(30, 32, 20)이 상호 간에 정렬되어 플레이트들 사이에서 회전가능하게 위치된 평면 부재(22)로 뚜껑(18) 및 밸브 어셈블리(22)를 완전하게 통과하는 통로를 형성하도록 한다.
도 5와 도 6에서 가장 명확하게 도시된 구체예에서, 평면 부재(24)가 개방 위치(도 5 참조, OPEN)에 위치할 때, 평면 부재(22)는 환형 슬리브(36), 한 쌍의 플레이트들(26, 28) 및 뚜껑(18) 각각의 개구들(30, 32, 20) 및 축 통로(40)에 의해 형성된 통로와 정렬되도록 크기 및 형상이 결정되는 관통 개구(42)를 갖는다. 평면 부재(24)가 폐쇄 위치(도 5 참조, CLOSED, 전체적으로 파선임)에 위치할 때, 평면 부재(24)는 또한 뚜껑(18)의 개구(20)를 차단하는 고체부(44)를 갖고, 그래서 챔버(24)와 주변 환경 사이의 유동은 차단된다. 도 2, 도 3 및 도 6은 또한 폐쇄 위치에서의 평면 부재(24) 및 액추에이터(34)를 도시하고, 이에 의해 평면 부재(24)의 고체부(44)는 통로를 차단한다.
따라서, 상기에 설명된 바와 같이 평면 부재(24)가 개방 위치(OPEN, 도5)에 위치할 때, 제형, 유체 및 물질(미도시 됨)이 정렬된 개구들(30, 32, 20)에 의해 형성된 통로를 통해 챔버(14)로 통과하는 것이 허용된다. 그렇지 않으면, 평면 부재(24)가 폐쇄 위치(CLOSED, 도 5)에 위치할 때, 제형, 유체 및 물질이 뚜껑(18) 및 플레이트(28) 각각의 개구들(32, 20)을 통과하는 것이 금지된다.
관련된 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해될 것임에 따라, 슬라이드 밸브 어셈블리(22)는 상기에 설명된 것 이외에, 다른 구조체들을 가질 수 있고, 이는 시험 셀(10) 및 밸브 어셈블리(22)의 기능 및 효율을 향상시킨다. 예를 들어, 스크류, 너트 및 볼트로 이런 구성요소들을 뚜껑(18)에 함께 고정시키도록 하는 상호 간에 정렬된 뚜껑(18) 및 밸브 어셈블리(22)의 플레이트들(26, 28)을 통하는 다양한 홀들 및 나사산이 형성된 개구들이 존재할 수 있다(도 6 참조, 예를 들어 스크류(B) 뿐 아니라, 플레이트들(26, 28)에서 개구들(c, c')). 첨부된 도면들에 도시된 구체예에서, 평면 부재(24)는 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 회전가능하면서 이동가능하고, 이에 따라 정렬된 홀들(d, d", d')은 플레이트들(26, 28)의 각각 및 평면 부재(24) 각각에 제공되어 관통하는 볼트(D)를 수용하며, 이는 평면 부재(24)의 이동을 위한 중심점이다. 또한, 도 5에 도시된 저면도 및 도 6에서, 정렬된 홀들(a', b')은 뚜껑(18)에 슬라이드 밸브 어셈블리(22)를 고정시키도록 스크류의 삽입을 위한 뚜껑(18)에 인접한 슬라이드 밸브 어셈블리(22)의 플레이트(28) 및 뚜껑(18)에 제공된다.
게다가, 플레이트들 중 하나(28)는 도 6에 도시된 바와 같이 상승된 엣지(46)를 가질 수 있어 밀봉되도록 함께 조여질 때 플레이트들(26, 28) 사이에 끼워지는 평면 부재(24)를 위한 공간을 제공한다. 플레이트들(26, 28)의 개구들(30, 32) 주위에 유체 끼워맞춤 밀봉을 생성하기 위하여, 이들 사이에 평면 부재(24)의 슬라이딩 이동을 여전히 허용하는 동시에, 각 플레이트(26, 28)는 고무 개스킷을 수용하는 개구를 둘러싸는 환형 리세스(recess)를 가질 수 있다. 예를 들어, 도 6에서, 하나의 플레이트(28)는 개스킷(48) 및 개구(32) 주위의 환형 리세스(46)를 갖는 것으로 도시된다. 개스킷(48)은 약간 돌출된 리세스(46) 내에 꼭 맞게 끼워맞춰져, 평면 부재(24)의 표면에 접촉되고 평면 부재(24) 및 플레이트(28)의 정렬된 개구들(32, 42)에 대하여 유체 끼워맞춤 밀봉을 제공한다. 다른 플레이트(26)의 개구(30)를 둘러싸는 좌우 대칭 리세스-및-개스킷(recess-and-gasket) 배열이 존재할 수 있고, 이는 도 6에서 도시되지 않는다.
뚜껑(18)이 밀봉되도록 용기(12)에 부착될 때 뚜껑(18)은 챔버(14)와 유동가능하게 연결되는 입구(16)(도 2, 도 3 등 참조)를 형성하기 위하여 연결된 장치(50) 및 개구(도 1에서 미도시됨)를 가질 수 있다. 튜브들, 호스들, 도관들 등은 밀봉되도록 장치(50)에 조여질 수 있고 용해 시험 셀(10)의 작동 동안에 유체를 입구(16)를 통해 챔버(14)로 제공한다. 간략하게 도 1, 도 7a, 도 7b 및 도 8을 참조하여, 본 발명의 용해 시험 셀(10)은 내부에 제형(미도시 됨)을 수용하기 위하여 구획실(53)을 갖는 제형 홀더(52)를 더 포함한다. 제형 홀더(52)는 슬라이드 밸브 어셈블리(22)에 제거가능하면서 밀봉되도록 부착되어야 한다. 예를 들어, 제형 홀더(52)는 한정없이, 하기에 더욱 상세하게 설명되는 바와 같은, 슬라이드 어셈블리(22)의 나사산이 형성된 환형 슬리브(36)와 함께 동작하는 나사산이 형성된 환형 부분을 가질 수 있다. 슬라이드 밸브 어셈블리(22)의 평면 부재(24)가 개방 위치에 위치할 때, 제형 홀더(52)의 구획실(53)은 (뚜껑(18), 한 쌍의 플레이트들(26, 28) 및 환형 슬리브(36)의 개구들(30, 32, 20) 및 축 통로(40)에 의해 형성된) 상기에 설명된 통로를 통해 챔버(14)와 유동가능하게 연결될 것이고, 그래서 제형(미도시 됨)은 제형 홀더(52)의 구획실(53)로부터 뚜껑(18)의 개구(20)을 통과하여 챔버(14)로 통과하는 것이 허용될 것이다.
일 구체예에서, 예를 들어, 한정없이, 제형 홀더(52)는 상기에 간략하게 설명되고 미국 공개 특허 제2007/0160497호에서 상세하게 설명되는 바와 같은, 플런저 및 바스켓 어셈블리(54)일 수 있다. 더욱 상세하게는, 도 7a와 도 7b를 참조하여, 플런저 및 바스켓 어셈블리(54)는 나사산이 형성된 내부 환형 표면(미도시 됨)을 가지면서 상기의 구획실(53)을 제공하는 내부 실린더 통로(58)를 갖는 중공 타워부(56)를 포함한다. 나사산이 형성된 내부 환형 표면(미도시 됨)은 슬라이드 밸브 어셈블리(22)의 나사산이 형성된 슬리브(36)와 함께 동작하여 플런저 및 바스켓 어셈블리(54)를 슬라이드 밸브 어셈블리(22)에 제거가능하면서 밀봉되도록 부착시킨다(도 1 참조).
플런저 및 바스켓 어셈블리(54)는 타워(56)의 실린더 통로(58)에 위치된 플런저(60)를 더 포함하고, 상승된 위치와 연장된 위치(각각, 도 7a 및 도 7b를 참조) 사이에서 슬라이딩 가능하다. 바스켓(62)은 제형(미도시 됨)을 고정시키기 위하여 플런저(60)의 멀리 위치한 종단에 부착된다. 플런저(60)가 상승된 위치(도 7a)에 위치할 때 바스켓(62)은 챔버(14) 외부 및 구획실(53) 내에 위치되고, 이에 따라 챔버(14)에서는 매질(미도시 됨)과 접촉되지 않는다. 그렇지 않으면, 플런저(60)가 연장된 위치(미도시 됨)에 위치할 때, 구획실(53)을 통해 연장되고 바스켓(62)은 챔버(14) 안에 위치되며, 이는 챔버(14) 안에 매질(미도시 됨)과 접촉되는 제형(미도시 됨)을 위치시킨다.
도면들에서 도시되지 않는, 다른 구체예에서, 제형 홀더는 그 아래에 구획실에 제형을 수용하도록 크기 및 형상이 결정되는 중공 캡일 수 있고, 중공 캡을 슬라이딩 밸브 어셈블리(22)에 제거가능하면서 밀봉되도록 부착시키기 위한 슬라이드 밸브 어셈블리(22)의 환형 나사산이 형성된 슬리브(36)와 함께 동작하는 나사산이 형성된 환형 내부 표면을 갖는다.
도 8은 하기에 설명되는 바와 같은 본 발명에 따른 적어도 하나의 용해 시험 셀을 포함하는 용해 시험 장치의 일 구체예의 개략도를 제공한다. 도 8에 도시되고 하기에 상세하게 설명되는 용해 시험 장치는 미국 공개 특허 제2007/0160497호에서 설명된 것과 유사한 반면에, 본 발명의 용해 시험 셀로 이해되어야 하며, 이는 상기에 설명된 바와 같은 슬라이드 밸브 어셈블리를 포함하고, 미국 공개 특허 제2007/0160497호에 설명된 특정한 종류의 용해 시험 장치와의 사용에 한정되지 않는다. 오히려, 통상의 지식을 가진 자가 이미 인지할 것임에 따라, 본 발명의 용해 시험 셀은 다양한 제형을 갖거나 갖지 않는, 약제학적 활성 물질의 용해 및 흡수를 시험하는 데에 사용된 어떠한 용해 시험 장치에 적절할 수 있다.
도 8을 다시 참조하여, 저장소(170), 펌프(172) 및 본 발명에 따른 용해 시험 셀을 포함하는 제 1 셀(110)은 연결되어 저장소(170)의 액상 내용물(매질, 미도시 됨)의 적어도 일부가 펌프(172)를 통해 제 1 셀(110)로 이송되도록 한다. 셀(110)은 끼움맞춤식 뚜껑(118), 여과 멤브레인(174), 교반기(115), 입구(116), 여과된 액체의 제거를 허용하도록 위치된 출구(117)를 장착한다. 제 1 셀(110)은 제형 홀더(152), 및 딥 튜브 및 티 어셈블리(176; dip tube and Tee assembly)를 더 포함한다. 제형 홀더(152)는 제 1 셀(110)의 뚜껑(118)에 부착된다. 출구(117)는 플로우 쓰루 UV 애널라이저(178) 및 펌프(180)에 연결되어, 여과액이 UV 애널라이저(178)를 통해 펌핑되고 제 1 셀(110)의 입구(116)로 되돌아오도록 한다. 딥 튜브 및 티 어셈블리(176)의 제 1 분점(branch)은 딥 튜브를 포함하여 제 1 셀(110)로부터 작은 입자 크기의 고체 및 액체의 제거를 허용한다. 딥 튜브 및 티 어셈블리(176)의 제 2 분점은 펌프(182)의 출구에 연결된다. 딥 튜브 및 티 어셈블리(176)의 제 3 분점은 제 2 셀(184)의 입구(186)에 연결된다.
저장소(188)는 펌프(190)에 연결되어 저장소(188)로부터 액상 매질이 딥 튜브 및 티 어셈블리(176)의 제 2 분점으로 이송되도록 한다. 제 2 셀(184)은 끼워맞춤식 뚜껑(192), pH 센서(194), 교반기(196), 여과 멤브레인(198), 2개의 입구들(186, 200), 및 여과된 액체의 제거를 허용하도록 위치된 출구(202)를 장착한다. 저장소(204)는 펌프(206) 및 제 2 셀(184)의 입구들 중 하나(200)에 연결되어, 저장소(204)로부터 액체가 제 2 셀(184)로 이송되도록 한다. 출구(202)는 플로우 쓰루 UV 애널라이저(208)에 연결된다. UV 애널라이저(208)의 출구는 제 3 셀(210)의 입구(216)에 연결된다. pH 센서(194)는 pH 컨트롤러(195)에 전기적으로 연결될 수 있다. 펌프(206)에 전원 공급은 pH 컨트롤러(195)의 출력 릴레이(relay)에 연결되어, pH 센서(194)에 의해 측정된 바와 같은, pH가 목표값보다 낮을 때, 펌프(206)가 켜지도록(turned on) 하고, pH가 목표값보다 높을 때, 펌프(206)가 꺼지도록(turned off) 한다.
제 3 셀(210)은 끼워맞춤식 뚜껑(218), 교반기(215), 딥 튜브(212) 및 출구(217)를 장착한다. 출구(217)는 플로우 쓰루 UV 애널라이저(220)의 입구에 연결된다. UV 애널라이저(220)로부터의 출구는 폐기물 또는 어떠한 적절한 저장소(222)로 배향된다.
도 8에서 비유적으로 도시되고 여기서 설명된 구체예에서, 제 1 셀(110) 및 직접 연관된 장비는 인체의 위 챔버(110)를 나타내고; 제 2 셀(184) 및 직접 연관된 장비는 동일 인체의 장 챔버(184)를 나타내며; 제 3 셀(210) 및 직접 연관된 장비는 동일 인체의 순환 챔버(210)를 나타낸다. 플로우 쓰루 UV 애널라이저들(178, 208, 220) 각각은 원하는 파장에서 셀 내용물의 흡수성을 측정할 수 있는 적절한 UV 분광광도계에 위치된다. 온도의 제어가 요구될 때, 3 개의 셀들(110, 184, 210) 중 어떤 것 또는 모두는 적절한 가열 배스(bath) 또는 재순환 온풍 오븐에 담궈질 수 있다.
지금 설명되는 구체예에서, 위 챔버(110)와 연관된 저장소(170)는 모의실험된 위액으로 채워지고, 장 챔버(184)와 연관된 저장소(188)는 모의실험된 장액으로 채워지며, (또한 장 챔버(184)와 연관된) 저장소(204)는 0.8M 수성 수산화 나트륨 용액으로 채워진다. 시험을 시작하기 위하여, 펌프들(172, 180, 190, 206)은 작동하여 상기에 설명된 바와 같은 연관된 저장소들(170, 188, 204)로부터 원하는 용량으로 챔버들/셀들(110, 184, 210) 각각을 채우고, 이어서 또한 순환 챔버(210)를 채우도록 충분한 시간동안 작동하며, 각 펌프로부터의 유동율이 원하는 수준임을 수립하고, 제 1 챔버(110)의 pH가 목표 범위 내에 유지되는 것을 확증한다. UV 애널라이저들(178, 208, 220)은 아무런 공기 방울도 포함하지 않는다는 것을 확인하도록 검사한다.
작동에서, 제형 홀더(152)에서 제형(미도시 됨)은 셀(110) 내에서 고정된 거리 아래로, 플런저를 사용하여 제 1 셀(110)로 내려간다(예를 들어, 도 7b 참조). 제 1 셀/위 챔버(110)를 위한 본 발명의 용해 시험 셀의 사용은 제형으로부터 주변 대기에 매질 및 활성 성분을 노출시키지 않아도 되고 펌프를 중단/시작하지 않고 위 챔버(110)로의 제형(미도시 됨)의 도입을 허용한다.
위 챔버에서 유체로의 노출은 제형이 부분적으로 또는 전체적으로 분해되거나 분산되거나 용해되도록 하고, 이에 의해 첨가제 물질, 담체 물질 등뿐 아니라 활성 물질을 매질로 유출시킨다. 제형의 용해된 일부(들)는 용해되지 않는 활성 물질 및/또는 첨가제의 작은 입자와 함께, 딥 튜브 및 티 어셈블리(176)를 통해 위 챔버(110)를 빠져나간다. 용해된 활성 물질 및/또는 용해된 첨가제는 또한 출구(117)를 통해 위 챔버(110)를 빠져나간다. 필터 멤브레인(174)은 용해되지 않는 입자들이 출구(117)를 통해 빠져나가는 것을 방지한다. 출구(117)를 통해 빠져나가는 액체는 UV 애널라이저(178)를 통과하고, 여기서 어떤 원하는 파장에서 액체의 UV 흡수성은 연속적으로 감시된다. 액체는 연속적으로 입구(116)를 통해 펌프(180)에 의해 위 챔버로 되돌아간다. 딥 튜브 및 티 어셈블리(176)를 통해 빠져나가는 물질은 이의 티 부분을 통해 유동하고, 여기서 이는 펌프(190)에 의해 저장소(188)로부터 전달된 모의실험된 장액과 혼합된다. 이어서 이런 혼합물은 입구(186)를 통해 모의실험된 장 챔버(184)에 투입된다.
장 챔버(184)에서, 주입 혼합물은 펌프(206)에 의해 저장소(204)로부터 투입되는 수산화 나트륨 용액과 함께 장 챔버(184)의 내용물과 혼합된다. 수산화 나트륨 유동이 장 챔버(184)의 내용물의 pH에 의해 제어되기 때문에, 결과는 (위 챔버(110)로부터의 위액으로부터) 주입 혼합물에 존재하는 산이 장 챔버(184)에서 중화되는 것이다. 장 챔버(184)에서, 주입 혼합물의 용해되지 않는 일부는 추가로 용해될 기회를 갖는다. 용해된 활성 물질 및/또는 용해된 첨가제는 출구(202)를 통해 장 챔버(184)를 빠져나간다. 필터 멤브레인(198)은 용해되지 않는 활성 물질 및/또는 용해되지않는 첨가제가 장 챔버(184)를 의도하지 않게 빠져나가는 것을 방지한다. 출구(202)를 통해 빠져나가는 액체는 UV 애널라이저(208)를 통과하고, 여기서 어떤 원하는 파장에서 이의 UV 흡수성은 연속적으로 감시된다. 이어서 UV 애널라이저(208)를 빠져나가는 액체는 입구(216)를 통해 순환 챔버(210)로 들어간다.
순환 챔버(210)에서, 주입 매질은 순환 챔버(110)에 이미 존재하는 매질과 혼합된다. 결과적인 혼합물은 연속적으로 딥 튜브(220) 및 출구(217)를 통해 순환 챔버(210)를 빠져나간다. 출구(217)를 통해 빠져나가는 액체는 UV 셀(222)을 통과하고, 여기서 어떤 원하는 파장에서 UV 흡수성은 연속적으로 감시된다. 분광광도계로부터 수집된 데이터는 활성 물질의 순간 농도를 산출하는 데에 사용될 수 있다. 또한 데이터는 유출된 활성 물질의 총량 및 유출율을 특징짓는 데에 사용될 수 있다. 수집 저장소(224)에서 수집된 배출액에서 활성 물질의 농도를 측정하는 것은 유출된 활성 물질의 총량의 산출을 허용한다.
상기에 설명된 본 발명의 구체예는 매질(유출 유체)의 일정한 조성을 사용하는 동시에, 조성은 인체 내에서 변화 조건을 모의실험하는 시간에 따라 변경될 수 있다. 시험 방법 변수들은 예를 들어, 유출 매질의 조성, 3 개의 챔버들 각각에서 잔류 시간, 시험되고 있는 샘플의 양, 및 온도이다. 이런 변수들을 조정함으로써, 체내에서 관찰된 플라즈마 농도 프로파일과 일치하는 유출율 프로파일을 획득하는 것이 가능하다. 약제학 산업에서 실시될 때, 바람직한 온도는 37℃이고, 유출 매질의 바람직한 조성은 모의실험된 위액 및 모의실험된 장액이다.
또한, 다른 첨가제, 예를 들어, 효소, 답즙산 및 계면활성제는 요구된 바와 같이 포함될 수 있다. 게다가, USFDA가 용해 조건이 생리학적으로 관련된다는 것으로 추천하더라도, 본 발명은 생리학적으로 관련없는 조건에 맞춰질 수 있다. 고려사항들 예를 들어 작동 속력, 특이한 용해성 또는 일반적이지 않는 제형이 고려될 때, 이러한 조건들이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 출원인은 비례적으로 잔류 시간이 감소됨으로써, 시험의 시간 비율이 현저하게 유용한 정보의 손실없이 짧아지는 몇몇의 경우에서 결정하여 왔다. 게다가, 본 발명은 제제 또는 제형의 많은 다양한 형태를 시험하는 데에 사용될 수 있다. 이는 정제, 분말, 알약, 시럽, 고속 용해 정제, 하드 캡슐 및 소프트 캡슐을 포함하나 이에 한정되지 않을 수 있다.
매질 분석 장치는 약제학 또는 활성 시험제의 물리적 및/또는 화학적 데이터를 생성하는 기술분야에서 공지된 디텍터(detector), 예를 들어 분석의 방법으로서 UV 분광광도계의 사용을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 구체예에서, 디텍터는 자외선 방사, 적외선 방사, 핵자기공명, 라만 분광법, 전기화학, 바이오센서, 굴절법, 광학 활성 및 이의 조합을 포함하는 어떤 방법에 의해 특정 작용제의 데이터 특성을 획득할 수 있다. 또한, 활성 물질 및 유출 매질에 적용가능한 기술분야에서 공지된 인-라인(in-line) 디텍터가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 매질 용해 분석 장치는 이에 통신가능하게 부착되는 센서를 갖는 디텍터이다. 바람직한 구체예에서, 용해 챔버 당 적어도 하나의 매질 용해 분석 장치가 존재한다. 예를 들어, 분석되는 각 샘플에 대하여, 분석되는 작용제의 물리적 및/또는 화학 데이터 특성을 연속적으로 생성할 수 있는 대응하는 매질 용해 분석 장치가 존재한다.
매질 분석 장치는 바람직하게는 치료 활성 작용제의 최대 유출가능 양을 유출시키는 제형에 대하여 요구된 최소한의 시간 주기동안 용해 매질에 효과적으로 연관된 디텍터, 및 제형의 용해 프로파일을 획득하는 치료 활성 작용제의 최대 유출가능 양을 유출시키는 제형에 대하여 요구된 최소한의 시간 주기 동안 생성된 데이터를 연속적으로 처리하는 데이터 프로세서를 포함한다. 데이터 프로세서는 디텍터에 의해 생성된 데이터를 연속적으로 처리할 수 있는 어떠한 장치일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 데이터 프로세서는 컴퓨터이다. 디텍터에 의해 생성된 데이터는 바람직하게는 컴퓨터에 의해 저장되고 그리고/또는 분석된다. 특히 바람직한 구체예에서, 데이터 수집기는 데이터 처리 소프트웨어를 갖는 컴퓨터이다. 데이터는 바람직하게는 디텍터로부터 수신됨에 따라, 소프트웨어에 의해 연속적으로 처리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 디텍터는 제형을 둘러싸는 매질, 예를 들어 모의실험된 위액 또는 장액에서 치료 활성 작용제의 농도를 측정한다. 둘러싸는 매질에서 작용제의 농도를 측정함으로써, 제형으로부터 유출된 작용제의 양이 산출될 수 있다. 본 발명은 또한 인-라인 분석 대신에 또는 인-라인 분석 이외에 챔버의 배출액 방출로부터 또는 챔버로부터 직접 샘플을 제거함으로써 사용될 수 있다. 이러한 구체예에서, 분석적 방법은 기체 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 비색법, UV 분광법, IR 분광법, 라만 분광법, 근접 IR 분광법, 바이오 센서, 전기화학법, 중량 분광법 및 핵자기 분광법을 포함하고 이에 한정되지 않는 기술분야에서 공지된 어떠한 방법일 수 있다. 가장 바람직한 구체예에서, 매질 분석은 UV 분광법을 사용하여 인-라인으로 수행된다.
제 1 및 제 2 시험 셀들(110, 184) 중 하나 또는 모두는 상기에 설명된 본 발명의 용해 시험 셀에 따라 설계될 수 있다. 예를 들어, 미국, 매사추세츠, 빌러리카의 Millpore Corporation으로부터 상업적으로 이용가능하고 본 발명에 따른 끼워맞춤식 뚜껑 및 슬라이드 밸브 어셈블리를 포함하도록 변형된 Amicon stirred ultrafiltration cell model 8003, 8010, 8050, 8200 및 8400이 본 발명의 용해 시험 장치에서의 사용에 적절하다.
제 3 셀(210)은 교반의 필요조건, 원하는 용량, 및 유출 매질 및 활성 물질과의 혼화성을 제공하는 어떠한 설계일 수 있다. 본 발명의 용해 시험 장치의 실시에서 유용한 펌프는 시험 내내 일정한 유동율을 유지하고 원하는 유동율을 획득할 수 있는 어떠한 펌프일 수 있다. 이는 다목적 용적식 펌프, 연동 펌프, 다이어프램 펌프, HPLC급 용적식 펌프, 시린지 펌프 및 원심 펌프를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특히 적절한 펌프는 연동 펌프, 다이어프램 펌프 및 HPLC급 용적식 펌프이다. 연동 펌프 및 HPLC급 용적식 펌프가 가장 적절하다.
본 발명의 용해 시험 장치의 실시에서 유용한 가열 장치는 충분하게 균일하고 정확한 온도 제어를 부여하는 기술분야에서 공지된 것 중 어떠한 것일 수 있다. 적절한 가열 장치는 원하는 온도의 +/- 2℃ 이내로 온도를 제어할 수 있을 것이다. 더 적절한 가열 장치는 원하는 온도의 +/- 1℃ 이내로 온도를 제어할 수 있을 것이다. 특히 적절한 가열 장치는 US 약전 및 유사한 출처에서 가장 최근에 추천에 따르는 온도를 제어할 수 있는 것이다.
장 챔버(184)와 사용되는 매질 분석 센서 및 컨트롤러는 이에 한정되지 않는 pH, 오스몰 농도, 전도률 및 특정 이온의 농도와 같은 물리적 특성을 측정하고 제어하도록 하는 센서 및 컨트롤러의 어떠한 조합일 수 있다. 바람직한 매질 분석 센서 및 컨트롤러는 목표 범위 내로 장 챔버(184)에서 pH의 제어를 허용하는 기술분야에서 이용가능한 어떠한 pH 센서 및 pH 컨트롤러이다. 가장 적절한 매질 분석 센서 및 컨트롤러는 +/- 0.02 pH 단위의 정확도를 갖는 기술분야에서 이용가능한 어떠한 pH 센서 및 pH 컨트롤러이다.
본 발명의 일 구체예에서, 제 2 셀(184)에서 pH는 모의실험된 장액과 동일한 값으로 제어된다. 또한, 셀(184)에서 pH는 저장소(204), 펌프(206) 및 입구(200)에 의해 한정된 전달 시스템을 통한 산 또는 염기 중 어느 하나의 첨가에 의해 달성가능한 어떠한 값일 수 있고, 저장소(188)에서 유체의 pH에 한정되지 않는다. 제 2 셀(184)의 pH를 조정하는 데에 사용된 용액은 산성 또는 염기성일 수 있다. 용액에서 산 또는 염기의 적절한 농도는 다른 유출 매질의 총 유동의 많아야 10%가 되도록 저장소(204)에서 용액의 유동율을 요구하는 것이다. 용액에서 산 또는 염기의 가장 적절한 농도는 다른 유출 매질의 총 유동의 많아야 2%가 되도록 용액의 유동율을 요구하는 것이다.
장비에서 사용되는 셀들의 개수는 요구된 정보에 따라 변경될 수 있다. 상기의 일 구체예에서 설명된 바와 같이, 3 개의 셀들은 혈액 플라즈마 농도 데이터와 연관성이 요구될 때 바람직한 개수이다. 약물 흡수율 데이터가 요구될 때, 단지 위 챔버와 장 챔버의 조합을 작동시키는 것이 필요하다. 추가적인 가능성은 위 챔버(즉 제 1 셀) 앞에 구강 셀을 추가하는 것이어서, 구강 용해 챔버로부터 배출액이 위 챔버에서 입구에 투입되도록 한다. 구강 셀은 인간의 입에서 체내 조건에 상응하는 조건을 갖는 구강 챔버를 모의실험할 것이다. 구강 셀의 추가는 약물 흡수 또는 혈액 플라즈마 농도 데이터 중 어느 하나에 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명의 실시에서 유용한 필터 멤브레인은 유출 매질과 혼화성이 있는 상업적으로 이용가능한 필터 멤브레인들 중 어떠한 것일 수 있다. 적절한 필터 멤브레인은 커봐야 10마이크론의 공칭 입자 크기 컷-오프(cut-off)를 갖는다. 더 적절한 필터 멤브레인은 0.25-5마이크론의 공칭 입자 크기 컷-오프를 갖는다. 가장 적절한 필터 멤브레인은 1-3마이크론의 공칭 입자 크기 컷-오프를 갖는다.
본 발명의 실시에 유용한 챔버 각각에서 잔류 시간은 레벨 A IVIVC를 부여하도록 요구된 어떠한 값일 수 있다. 바람직한 잔류 시간은 생리학적 관련성을 갖는 것이다. 출원인은 하기의 잔류 시간의 범위가 유용한 것으로 실험에 의해 결정하여 왔다: 위 챔버는 5-60분이고; 장 챔버는 1-90분이며; 순환 챔버는 30분보다 크다. 또한, 다양한 다른 기계, 전자 및 전기 장비는 본 발명으로 병합될 수 있다. 예를 들어, 장비는 압력 방출 밸브, 체크 밸브, 압력 방출 파이핑, 압력 제어 시스템, 서지 서프레서(surge suppressor), 서지 탱크(surge tank), 공기 분리기, 전자 유동 제어 시스템, 비례 제어 시스템, 압력 게이지, (매질을 예열하는) 열 교환 및 유동 게이지를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, 본 발명은 분해, 고체 이송, 용해, 유체의 변경 pH/조성, 흡수 및 클리어런스를 병합하는 시험을 위한 신규한 용해 시험 장치 및 방법을 제공한다. 본 발명은 우수한 레벨 A IVIVC를 제공하고 동일한 약물의 상이한 제형에 걸쳐 예측가능한 것 같다. 게다가, 아무런 수학적 모델이 요구되지 않는다. 또한, 본 발명은 시스템 평형의 중단없이 샘플 도입 및 시험을 허용한다. 시험 장치로부터의 데이터는 혈액 플라즈마 농도-시간 프로파일과 직접 비교가능하다.
실시예
비교 실시예 1 (제형 홀더는 플런저 및 바스켓을 가졌고, 슬라이드 밸브를 갖지 않았다)
용해 장비는 US20070160497(A1)에서 설명된 바와 같은, 20 메쉬 바스켓을 사용하여 하기의 조건들에 따라 설정되었다. 모의실험된 위액(SGF) 및 모의실험된 장액(SIF, pH 6.8)이 미국 약전 30에 따라 마련되었다.
| 셀 1로의 SGF 유동 | 2.50㎖/분 |
| 셀 2로의 SIF 유동 | 7.35㎖/분 |
| 셀 2의 pH | 6.8 |
| 셀 1 용량 | 50㎖ |
| 셀 2 용량 | 150㎖ |
| 셀 3 용량 | 1600㎖ |
| 온도 | 37℃ |
200㎎ 애드빌 정제(Advil tablet)의 반이 바스켓 안에 위치되었다. (전체 애드빌 정제는 너무 커서 바스켓 안에 끼워질 수 없었다.) 플런저/바스켓은 상승된 위치에 위치되었다. 온도, pH 및 유동율의 조건이 안정적이었을 때, 목표값에서 바스켓은 하강된 위치로 플런저를 누름으로써 제 1 셀에서 유체로 도입되었다. 정제가 바스켓에서 분해되었으나, 분해된 고체는 바스켓을 벗어나지 않았으며, 이에 따라 아무런 고체 이송이 발생하지 않았다. 관찰을 바탕으로 하여, 분해된 고체의 입자 크기가 너무 커서 바스켓을 형성하였던 스크린을 통과할 수 없다는 것으로 나타났다. 효과적인 고체 이송은 시험 절차의 실질적인 부분이고, 그래서 본 장치 및 방법은 용인가능하지 않았다.
비교 실시예 2 (제형 홀더는 플런저 및 코일을 가졌고, 슬라이드 밸브를 갖지 않았다)
바스켓이 전체 200㎎ 애드빌 정제를 고정시키도록 배열된 강선의 코일로 대체되었다는 점을 제외하고는 실시예 1이 반복되었으며, 시험은 설명된 바와 같이 반복되었다. 정제가 제 1 셀에서 유체로 도입되었을 때, 정제가 분해되었으나 분해된 고체는 교반기 블레이드와 간섭되었고 교반 블레이드를 중단시켰다. 효과적인 혼합은 시험 절차의 실질적인 부분이고, 그래서 본 장치 및 방법은 용인가능하지 않았다.
비교 실시예 3 (제형 홀더는 코일을 갖는 플런저를 가졌고, 챔버는 교반기 위에 스크린 선반을 가졌으며, 슬라이드 밸브를 갖지 않았다.)
선반 스크린(20 메쉬)이 용해 셀의 챔버에 사용되었다는 점을 제외하고는 실시예 2가 반복되었다. 정제가 유체로 도입되었을 때, 분해되었고, 분해된 고체는 제 2 셀로 완전히 이송되었다. 교반기는 계속해서 작동하였다. 본 실시예는 선반 스크린이 제형을 분해하기 위한 혼합 및 고체 이송의 문제점을 해결한다는 것을 입증한다.
실시예 1 (제형 홀더는 캡이었고, 챔버는 교반기 위에 스크린 선반을 가졌으며, 뚜껑은 슬라이드 밸브를 가졌다.)
본 실시예에서, 본 발명의 선반 스크린 및 슬라이더 밸브 모두가 2개의 셀들(셀 1 및 셀 2)을 갖는 시스템의 셀 1 상에 설치되었다. 물은 SGF 및 SIF 모두에 대한 대용으로서 사용되었다. pH 제어가 사용되지 않았다. 시험은 하기의 조건으로 설정되었다.
| 셀 1로의 물 유동 | 3.0㎖/분 |
| 셀 2로의 물 유동 | 6.0㎖/분 |
| 셀 1 용량 | 70㎖ |
| 셀 2 용량 | 190㎖ |
| 셀 3 용량 | 500㎖ |
| 온도 | 주변온도 |
폐쇄 위치에 슬라이더 밸브를 갖는, 브릴리언트 블루 염료(brilliant blue dye)(프레스토 염료(presto dye), "트레이스-어-리크(trace-a-leak)")의 정제의 약 1/4이 슬라이더 밸브에 위치되었고, 캡이 제자리에서 체결되었다. 브릴리언트 블루 염료는 이런 실시예를 위하여 선택되었고, 분해 및 용해의 관찰을 허용하였다. 유동율이 안정적이었을 때, 목표값에서 슬라이더 밸브는 완전히 개방되었다. 정제가 유체로 낙하되었고 분해되었던 스크린 선반에 따르게 되었다. 용해된 염료, 용해되지않는 염료 및 용해되지않는 첨가제는 제 2 셀로 완전히 이송되었다. 교반기는 간섭없이 계속해서 작동하였다. 본 실시예는 슬라이더 밸브/스크린 선반 조합이 중단되는 유동 또는 개방되는 셀을 요구하지 않고 바스켓의 사용없이 셀 1로의 분해된 정제의 첨가를 허용한다는 것을 입증한다.
실시예 2 (제형 홀더는 20 메쉬 바스켓을 갖는 플런저를 가지고, 뚜껑은 슬라이드 밸브, 분해되지 않는 제형을 가진다.)
본 실시예에서, 용해 시스템은 셀 1(위 챔버) 및 셀 2(장 챔버)를 갖고, 모든 셀 1 및 셀 2 상에 슬라이드 밸브 어셈블리를 갖도록 설정된다. 셀 1 상의 슬라이더 밸브 어셈블리는 추가로 플런저 로드의 종단에서 20 메쉬 바스켓 정제 홀더에 끼워진다. 옥시코돈의 분해되지않는 연장 유출 제형인, 10㎎ 옥시콘틴™(oxycontin™) 정제는 바스켓 안에 위치된다. 플런저/바스켓은 상승된 위치로 이동되고, 슬라이더 밸브는 폐쇄된다. 셀 2의 슬라이더 밸브는 폐쇄 위치에 위치한다. 이어서 장비는 하기의 조건에서 작동하기 시작한다:
| 셀 1로의 SGF 유동 | 1.5㎖/분 |
| 셀 2로의 SIF 유동 | 3.5㎖/분 |
| 셀 2의 pH | 6.8 |
| 셀 1 용량 | 60㎖ |
| 셀 2 용량 | 180㎖ |
| 셀 3 용량 | 1000㎖ |
| 온도 | 37℃ |
유동율, 온도 및 pH가 안정적일 때, 목표값에서 셀 1 상의 슬라이더 밸브는 개방되고 로드는 셀 1에서 매질로 제형을 도입하도록 아래로 눌러진다. 바스켓에서 제형은 부풀어오르고, 보유되어 진다. 활성 성분은 위(stomach)를 모의실험하는 조건 하에서 유체로 천천히 유출된다. 2 시간 후에, 이제 부풀어오른 정제를 포함하는 바스켓이 상승된 위치로 들어올려지고, 슬라이더 밸브는 폐쇄된다. 바스켓, 플런저 로드 및 연관된 부속품을 포함하는 제형 홀더는 셀 1의 슬라이더 밸브 어셈블리로부터 제거되고 셀 2의 슬라이더 밸브 어셈블리에 설치된다. 만일 준비되었더라면, 셀 2의 슬라이더 밸브는 개방되고 로드/바스켓은 하강된 위치로 아래로 눌려 이제 부분적으로 부풀어오른 정제가 셀 2에서 매질에 노출되도록 한다. 이제 활성 성분은 장을 모의실험하는 조건 하에서 정제로부터 유출된다. 시험이 종료될 때까지 이는 이런 위치에 남게된다.
본 실시예는 US 20070160497(A1)의 플런저/바스켓 어셈블리로 조합된 2 개의 슬라이더 밸브들의 사용이 유체의 유동을 중단시키지 않고 셀들의 개방을 요구하지 않는 셀 1부터 셀 2로의 분해되지 않는 제형의 이송을 허용한다는 것을 입증한다.
실시예 3 (제형이 분해되지 않고, 바스켓 대신에 코일)
바스켓이 옥시콘틴™ 정제를 고정시키는 강선 코일로 대체되는 점을 제외하고는 실시예 2가 반복된다. 관찰 및 결과는 정제가 코일 내에서 부풀어오르는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 동일하다. 부풀어오른 정제는 코일에 의해 보유되어 진다. 본 실시예는 코일이 분해되지 않는 정제를 시험하기 위한 정제 홀더로서 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
Claims (6)
- 제형이 매질과 접촉되고 매질은 활성 물질의 농도에 대하여 분석되는 연속 유동 용해 시험 장치 및 방법에 사용하기 위한 용해 시험 셀로서,
(A) 내부에 매질 및 제형을 고정시키는 챔버, 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖는 용기(상기 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구 각각은 매질 및 용해된 물질의 통과를 위해 상기 챔버와 유동가능하게 연결된다);
(B) 상기 챔버를 둘러싸기 위하여 상기 용기에 부착되고 상기 챔버와 주변 환경 사이의 제어되지 않는 유동을 방지하는 끼워맞춤식(tight-fitting) 뚜껑
(상기 뚜껑은,
(1) 상기 챔버로의 제형의 통과를 위한 개구; 및
(2) 상기 개구에 근접하게 상기 뚜껑에 밀봉되도록 부착되고,
(a) 개방 위치(상기 개방 위치에서는 유체 및 물질이 상기 개구를 통해 상기 챔버로 통과하는 것이 허용된다)와 폐쇄 위치(상기 폐쇄 위치에서는 유체 및 물질이 상기 개구를 통과하는 것이 금지된다) 사이에서 이동가능한 평면 부재; 및
(b) 상기 평면 부재와 연결되고, 상기 용해 시험 셀의 작동 동안에 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 상기 평면 부재를 이동시키기 위하여 외부에서 접근가능한 액추에이터를 갖는 슬라이드 밸브를 포함한다);
(C) 구획실을 갖고, 상기 슬라이드 밸브 어셈블리에 제거가능하면서 밀봉되도록 부착되는 제형 홀더(상기 슬라이드 밸브 어셈블리의 상기 평면 부재가 개방 위치에 위치할 때, 구획실은 상기 개구 및 상기 챔버와 유동가능하게 연결되고, 이에 의해 제형이 상기 구획실로부터 상기 뚜껑의 상기 개구를 통해 상기 챔버로 통과하는 것이 허용된다); 및
(D) 상기 챔버 내에서 매질, 제형 및 용해된 물질을 혼합시키기 위한 혼합 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 용해 시험 셀.
- 제 1 항에 있어서,
상기 슬라이드 밸브 어셈블리의 상기 평면 부재는, 상기 평면 부재가 개방 위치에 위치할 때, 상기 뚜껑의 상기 개구와 정렬되도록 크기 및 형상이 결정되면 상기 제형이 상기 개구를 통과하는 것이 허용되는 관통 개구를 갖고, 상기 평면 부재가 폐쇄 위치에 위치할 때, 상기 뚜껑의 상기 개구와의 유동을 밀봉되도록 차단하는 고체부를 갖는 것을 특징으로 하는 용해 시험 셀.
- 제 1 항에 있어서,
상기 슬라이드 밸브는 상기 뚜껑의 상기 개구와 정렬된 나사산이 형성된 환형 슬리브를 더 포함하고, 상기 제형 홀더는 중공 캡(상기 중공 캡은 그 아래에서 제형을 수용하도록 크기 및 형상이 결정되고, 상기 슬라이드 밸브 어셈블리의 상기 나사산이 형성된 환형 슬리브와 함께 동작하여 상기 중공 캡을 상기 슬라이딩 밸브 어셈블리에 제거가능하면서 밀봉되도록 부착시키는 환형 나사산이 형성된 내부 표면을 갖는다)을 포함하는 것을 특징으로 하는 용해 시험 셀.
- 제 1 항에 있어서,
상기 슬라이드 밸브는 상기 뚜껑의 상기 개구와 정렬된 나사산이 형성된 환형 슬리브를 더 포함하고, 상기 제형 홀더는,
(A) 내부 실린더 통로 및 나사선이 형성된 내부 환형 표면(상기 나사산이 형성된 내부 환형 표면은 슬라이드 밸브 어셈블리의 나사산이 형성된 슬리브와 함께 동작하여 상기 샘플 홀더 장치를 상기 슬라이드 밸브 어셈블리에 제거가능하면서 밀봉되도록 부착시킨다)를 갖는 중공 타워부;
(B) 타워의 상기 실린더 통로에 위치되는 플런저(상기 플런저는 상승된 위치와 연장된 위치 사이에서 슬라이딩 가능하다); 및
(C) 제형을 고정시키기 위하여 플런저의 멀리 위치한 종단에 부착되는 바스켓을 포함하되,
플런저가 상기 상승된 위치에 위치할 때 바스켓은 챔버 외부에 위치되고, 플런저가 상기 연장된 위치에 위치할 때 바스켓은 챔버 내에서 매질과 접촉하여 위치되는 것을 특징으로 하는 용해 시험 셀.
- 제 1 항에 따른 하나 이상의 셀을 포함하는 용해 시험 장치.
- 제형이 매질과 접촉되고 매질이 활성 물질의 농도에 대하여 분석되는 용해 시험 장치에 있어서,
제 1 항에 따른 제 1 용해 시험 셀을 포함하고, 제 1 항에 따른 적어도 하나의 제 2 용해 시험 셀에 일렬로 연결되는 제 1 챔버를 가지며, 제 2 챔버를 갖되,
제 1 용해 시험 셀은 고체 시험 샘플을 제 2 용해 시험 셀로 이송시킬 수 있고, 제 2 용해 시험 셀이 고체 시험 샘플을 보유할 수 있으며; 제 1 저장소 및 적어도 하나의 제 2 저장소는 제 1 챔버 및 제 2 챔버 각각에 하나 이상의 매질을 연속적으로 공급하고, 챔버들 각각은 고체 시험 샘플과 매질을 함께 혼합시키는 교반기를 가지며; 제 2 챔버는 제 2 챔버의 베이스 위에 위치되는 필터 멤브레인을 가지며; 프로세서가 챔버들로부터의 배출액을 분석하는 것을 특징으로 하는 용해 시험 장치.
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