TWI471563B - 用於將製藥劑型分配至溶解測試設備之遞送裝置 - Google Patents

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TWI471563B
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Description

用於將製藥劑型分配至溶解測試設備之遞送裝置
本發明係關於用於製藥劑型(pharmaceutical dosage form)之溶解測試的設備及使用該設備之方法。特別地，本發明係關於具有腔及閥組合件之連續流單元，其允許將製藥劑型如片劑、膠囊劑及粉劑分配進入該腔或自該腔中移除，而不必打開該單元而將其內容物曝露於周邊環境。此外，本發明之設備促進將部份溶解或非崩解劑型自該腔及單元中整體地移除，而不曝露該單元及腔之內部。
於經口給藥之藥物的設計及使用中，製藥上活性化合物溶解於胃腸道流體之速率非常重要。該活性化合物必須溶解之後方可被身體吸收。於該技術領域中，該活性物質進入溶液之速率係稱為溶解速率，體外溶解速率之測定係稱為溶解測試。
溶解測試係提供對於在各種時間點及在特定吸收位點之可用製藥活性化合物之量的更佳理解。此外，確立某些吸收位點處劑型與一種或多種製藥活性化合物之可用性(availability)間的關係以及此等活性化合物之全身血水準(systemic blood level)，促進專門遞送技術之發展。
同類概念之中，製藥工業及醫療工業之從業人員最感興趣的是指代為體外-體內關聯或IVIVC(in vitro-in vivo correlation)之使用體外資料預測或模型化體內行為的概念。具有良好IVIVC之測試方法更能夠檢測使用現存製劑之問題以及新製劑發展中的問題。與體內獲得之溶解及吸收數據緊密關聯之系統可用於發展劑型，以及用於生產、規模擴大、批次變異性(lot-to-lot variability)之測定、新劑型效力(strength)之測試、製劑微小改變之測試、製造位點改變之後的測試以及用於測定生物等效性。
用於溶解測量之多種方法及裝置係習知者並已揭示於技術領域中。
對於體外測試中或多或少為所欲者之不同水準之關聯的相對值，美國食品藥品管理局(US FDA)業經核定其準則(1997年9月，工業指南，緩釋口服劑型：體外/體內關聯之應用(Guidance for Industry,Extended Release Oral Dosage Forms：Application ofIn vitro/In vivo Correlations))。“A水準”關聯係自體外數據預測整體之體內時間進程者。“B水準”關聯係使用統計矩分析(statistical moment analysis)者。平均溶解時間或與平均滯留時間比較或與平均體內溶解時間比較。“C水準”關聯於溶解參數與藥動學參數之間確立單點關係(single point relationship)。
B水準關聯及C水準關聯並不反映血漿濃度-時間曲線之完整形狀，該曲線係一種或多種活性物質於該等活性物質通過患者身體所需時間內之濃度改變的圖示表達。因此，認為A水準關聯提供之訊息最多，且US FDA推薦盡可能使用A水準關聯。具有高水準之關聯如A水準關聯，可降低新製劑所需之體內測試量，且因此對於從業人員非常有價值。
於眾多先前發展之流動通過型(flow-through)溶解測試系統中，每一測試僅使用一個單元。存在可商購之多重單元系統，但此等系統中之該等單元係平行排列，因此每個單元係與其他單元獨立開來，從而他們作為複數個單一單元系統作用。此外，此等系統使用與環境開放連通之單元。換言之，於早期溶解測試系統中使用之一個或多個單元沒有蓋或遮蔽物，因此，無論使用者期待與否，流體可於腔與周邊環境中自由交換。
美國藥典(USP)是非官方的法定公共標準設定機構，涉及美國境內製造或販售之處方藥及非處方藥以及其他保健產品。USP也設定食品成份及膳食補充劑之廣泛認知標準，包括此等產品之品質、純度、效力及一致性標準，獲得廣泛認可。USP(USP24，第1941至1951頁)揭示了7套不同用於施行溶解測試之設備。第<711>節(第1941至1942頁)中之設備1及2實質上為具有適當之攪拌裝置的容器，將固定體積之溶解介質及待測試之製劑置於該容器內。於多個時間點抽出該介質之樣本並分析其溶解之活性物質，以確定溶解速率。第<724>節(第1944至1951頁)揭示了設計用以測試緩釋(extended release)、延釋(delayed release)以及經皮遞送系統之溶解的多種設備。設備3(緩釋)使用往復缸(reciprocating cylinder)，設備4(緩釋)使用流動通過型單元，設備5(經皮)使用設置於盤上方之槳片，設備6(經皮)使用缸設計，而設備7(經皮)使用往復座。設備1、2、3、5、6及7使用固定體積之溶解介質。設備4使用溶解介質之連續流。於全部例中，所使用之溶解介質的體積足以完全溶解測試物質，時常稱為漏槽狀態(sink condition)。
對於眾多活性物質及劑型來說，USP溶解測試背後之準則有其限制。對於彼等溶解速率係取決於已經溶解於釋放介質中之活性物質之量的活性物質來說，此等限制為真。這些限制包括，但不限於，活性物質與離子交換樹脂之間的錯合物以及溶解性極差之活性物質。離子交換樹脂與活性物質之一些組合於固定體積條件下形成平衡狀態，因此該藥物中的一部份保留於該樹脂上(即使是於無限期及於漏槽狀態下)。這將於使用與USP24揭示之彼等方法相似之方法時引起不完全溶解。當活性物質業經溶解於胃腸系統中時，該活性物質透過該胃腸系統之壁被身體吸收。這導致溶液中活性物質濃度的下降。於如上揭之活性物質處於與該聚合物錯合物平衡之例中，這種濃度之下降將取代該平衡，從而將釋放更多活性物質。隨著身體吸收的繼續，將實質上完成藥物自該聚合物錯合物釋放。因此，很清楚的如上揭之表明不完全釋放之體外測試並非體內經歷之實際釋放的預示。當體內不出現漏槽狀態時，使用溶解性極差之材料將出現類似之缺陷。該濃度將達到飽和，而該溶解速率將隨後取決於身體對該活性物質的吸收速率。流動透過型設備(如USP 24中揭示之設備4)不存在該固定體積限制。於此例中，測試材料係恒定地曝露於新鮮之溶解介質，其中，活性物質之濃度總是零。儘管這消除了平衡約束並因此允許此等活性物質之完全溶解，仍不能準確地模擬實際生理條件，於實際生理條件下，該活性物質之濃度僅於起始時為零。技術領域中具有通常知識者將明晰，由於製劑受控於平衡或有限之溶解度，不能預期USP方法在對該數據進行進一步數學處理的條件下給出良好之IVIVC。
於當前技術領域中，通常藉由使用數學工具將體外數據轉化為預測血漿濃度曲線或類似之反應該藥物與體內之整體時間進程(亦即，活性物質通過身體所需之總時間)的藥動學數據而獲得A水準IVIVC。儘管這樣目前是可被管理機構所接受，但仍不能完全令人滿意。數學模型之值時常與用以調節該模型使之符合體內數據的獨立變量的數目相關，而且，如USFDA之準則，建議使用不超過3個獨立變量。
已知影響活性物質於胃腸系統內之溶解速率的條件隨著該活性物質於身體之胃腸系統內之位置而變化。業經嘗試於體外測試中模擬此等局部變化。一個主要關注焦點集中於胃與上胃腸道(上GI)之間非常大的pH改變。這一改變大至足以對某些活性物質之溶解度產生嚴重影響。舉例而言，雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)於胃之低pH係實質上不溶解，但於該上胃腸道之接近中性條件係溶解。於當前技術領域中，pH之這一改變業經以兩種途徑得以解決。第一種為改變於該溶解測試中使用之流體，舉例而言，以胃液起始，之後清空該測試設備，再使用腸液再次充填該測試設備。第二種為在運行該測試之同時，藉由加入更高pH之溶液而逐步改變該測試設備中之流體的pH。
這些方法中無一適當地模擬了體內之pH改變，蓋因於兩種方法中，全部製劑於相同時間歷經了pH改變，然而於體內，pH改變係受控於胃排空，其造成經崩解之製劑之逐步轉移，因此該製劑之不同部份於不同時間歷經該pH改變。於美國專利第5,807,115號中，Hu陳述了難以移動已經崩解之固體樣本。Hu使用這一結論來交代上揭之pH逐步改變。
業經使用來用以解決關於USP固定體積以及流通型方法的問題之方法為連續流單元或腔，其中，該單元或腔之內容物係經攪拌者，或流出物之一部份係再循環至該單元或腔。這允許待模擬及評估之平衡效應。
通常，用於關聯體外及體內溶解數據之先前技術業經為下列因素所限制，如與鹽之相互反應、酶、該介質之離子強度及pH、以及溫度。業經藉由使用加入至現存數學模型之函數進行數據轉換來預先校正溶解及吸收之體外值與體內值之間的偏差，如藉由施用腸道權重函數(intestinal weighting function)，這種轉換可能不為生理解讀所允許。
隨著更先進之劑型，尤其是提供活性化合物之延釋之製劑的發展，需要更佳之預測模型。因此，對於製藥製劑之體外溶解及來自此製劑之活性化合物之吸收的綜合評估存在需求，其參數業經預先單獨予以考量。對於慮及身體對活性物質之吸收以及於溶解過程中存在經溶解之活性物質的體外溶解測試，亦存在需求。還需要無需轉化體外數據之數學模型即能顯示A水準IVIVC的體外溶解測試。最後，需要能用於相同活性成份之不同劑型且無需對每一劑型使用不同測試條件即可對其他劑型產生A水準IVIVC的體外測試。
為解決前述缺點，業經研發了具有至少兩個串聯排列之單元的溶解測試設備，如美國專利第6,799,123號及美國專利申請案公開第2007/0092404號及第2007/0160497號中所揭示者。於此等專利檔案中揭示之溶解測試系統彼此非常相似。他們全部具有串聯排列之至少一第一連續流單元以及一第二連續流單元。每一單元具有內腔，介質通過該內腔且該介質模擬各種體液如胃液及腸液。每一單元還具有密合蓋，該密合蓋將該腔與外界周邊環境分隔，咸信其能夠更準確地模擬於身體內部出現之體內消化及吸收製程。使用泵自一個或多個儲槽將該介質(模擬體液)提供至每一單元之腔中。提供於每一密合蓋中之樣本加入口能讓使用者將具有一種或多種活性物質之劑型通過該口放入該腔中，以使該製劑與該介質接觸。一個或多個該等單元可具有浸沒管及三通組合件(Tee assembly)，其允許(當需要時)介質及某些未溶解之固體自特定單元之該腔通過而進入下游之下一單元之腔。每一單元典型係配備攪拌裝置以促進活性物質溶解進入該腔內之介質中。也提供用於在該溶解測試系統之連續操作過程中使得介質及其他材料通過而到達該腔以及取得用於分析之樣本的多種入口、出口及口，亦即，無須打開該腔即可進行操作。也提供用於控制該腔內介質之溫度的加熱及絕緣裝置。提供多種分析裝置以測試活性成份之存在，也用以測量每一腔內介質之溫度及pH。
可藉由多種手動手段將製藥劑型引入該單元內，該等手段包括，但不限於，移除該遮蓋物，使得劑型落入該腔內，再復原該遮蓋物。如上所述，於美國專利第6,799,123號中揭示之設備允許透過該樣本加入口加入劑型，該樣本加入口係藉由塞子密封，加入劑型時移除塞子，之後再復原。這些將劑型提供至該單元之手動方法皆需要臨時停泵，加入劑型之同時將該腔曝露於周邊環境，並於再度密封該腔之後再次啟動泵。
直至活性物質被吸收至身體之組織及血液中之前，該活性物質不能提供製藥益處，因此，該活性物質之首要需求為溶解他們。活性物質於人類胃腸系統中之體內溶解及吸收通常理解為如下進行。活性物質之溶解可能於口腔中即開始或者該溶解不自口腔始，以技術之術語表達，口腔係指代胃腸系統之頰部。若至少部份該活性物質於頰部溶解，則溶解之活性物質之一至少部份傾向於被吸收進入頰部附件之組織及血液。一旦通過頰部，該活性物質即不再曝露於周邊環境，而僅僅曝露於胃腸系統之每一部份的內部條件。於體內，一些經溶解之活性物質以及大部份遺留之固體、未溶解之活性物質通過胃或胃部，而進一步溶解及被胃部附近之組織及血管吸收。自此，某些經溶解之活性物質以及任何遺留之固體、未溶解之活性物質自胃部進入小腸及大腸，或者進一步統稱為腸部，固體、未溶解之活性物質於腸部被進一步溶解，且希望仍存在於腸液中之大部份經溶解之活性物質被吸收進入血流，以技術之術語表達，該血流係通常指代為循環系統。然而，若遺留在腸內之(若存在)固體、未溶解之顆粒未被循環系統攝取，而是下行通過腸道之其餘部份，則其作為廢物被排出體外。
基於前述之活性物質通過體內胃腸系統之行進過程，用以(體外)模擬頰部及胃部中之條件的各種單元及腔必須能使得達到一定尺寸之未溶解固體隨著液體介質及經溶解之活性物質一同通過進入分別模擬胃部及腸部的腔。然而，模擬腸部之一個或多個腔必須能保留固體、未溶解之顆粒，同時使得介質及溶解之活性物質通過進入該一個或多個模擬循環系統之腔。如美國專利第6,799,123號中解釋者，於該腔中引導至下游循環腔之出口處使用過濾器，完成了上述對於腸腔之需求。
於美國專利申請案公開第2007/0092404號及第2007/0160497號中，揭示了與美國專利第6,799,123號中揭示者相似之改善之連續流溶解測試設備，及其使用方法。特別地，美國專利申請案公開第2007/0092404號揭示了於第二單元之腔內使用過濾器支架，該支架位於過濾器及該腔底部(內底表面)之間，以防止由於該過濾器於其上收集未溶解之固體而造成的變形。
另一方面，美國專利申請案公開第2007/0160497號揭露了一種樣本座裝置，該裝置與單元之蓋之樣本加入口共同操作，使得在多個流通型單元之溶解測試系統的連續操作過程中，可以將劑型加入及自同一單元之腔中移除，而無須停止介質之流動或將該腔之內容物曝露於周邊環境。更特別地，該樣本座係包括可移除地附於該單元之蓋之樣本加入口處的塔。一柱塞可滑動地位於該塔內部，介於“升高”位置與“延伸”位置之間。用於保留或容置劑型之籃籠係附接至該柱塞之遠端，且隨著該柱塞之前述滑動而移動進出該腔。該籃籠係由線或網作成以使得腔中之介質流經該腔並與該劑型接觸，從而自該劑型溶解活性物質。
於操作中，如美國專利申請案公開第2007/0160497號所揭示者，於介質流開始進入該等單元之前，將該劑型放入樣本夾持裝置之籃籠中，該柱塞滑動至該“升高”位置(亦即，該籃籠係保持為處於該單元之腔外部及上方)，且該樣本座之塔可移除地附於該蓋上。將介質提供至該腔且該系統業經達到平衡(亦即，來自每一泵之流速、每一腔中之介質體積及pH係處於所欲之範圍內)之後，該柱塞可移動至其“延伸”位置，將該劑型放置為與該腔內之該介質接觸，而無須停止該介質流或將該腔曝露於周邊環境。於該流通型系統之連續操作過程中，該籃籠及劑型甚至可升高回到位於該介質之外處。然而，若不關閉該介質流並將該腔及其內容物曝露於周邊環境，則可能無法自該蓋移除該樣本座，因此，不能加入第二劑型進行測試，也不能自該單元完整地移除該原始劑型用於檢視或將插入至系統中的不同單元中。儘管相對於先前之溶解技術有所改善，於實際應用中，這一配置仍存在某些局限性。
本發明提供與連續流動溶解測試設備及方法合用之溶解測試單元，其中，劑型係與介質接觸，且分析該介質以得知活性物質之濃度。該溶解測試單元係包含：(A)容器，其具有用於將該介質及劑型容置於其內之腔，至少一個入口及至少一個出口，該至少一個入口及至少一個出口之每一個係與該腔流體連通，以茲介質及經溶解之材料通過；(B)密合蓋，附接至該容器而用於封閉該腔並防止該腔與周邊環境之間的非受控流體連通；(C)劑型座；以及(D)混合裝置，用於將該介質、劑型及經溶解之材料於該腔中混合。
該蓋係包含：開口，用於使劑型通過該開口進入該腔；以及滑閥，密封地附於該蓋，靠近該開口。該滑閥組合件本身包含可於打開位置及關閉位置之間移動的平面元件。於該打開位置，流體及材料被允許通過該開口並進入該腔中，而於該關閉位置，流體及材料被防止通過該開口。該滑閥組合件也包含與該平面元件溝通的致動器，且於該溶解測試單元之操作過程中，該致動器可自外部便於將該平面元件在其打開位置與關閉位置之間移動。
此外，該劑型座具有隔室且係可移除地且密封地附接至該滑閥組合件上。當該滑閥組合件之平面元件位於其打開位置時，該隔室與該開口及該腔流體連通，從而使得來自該隔室之劑型通過該蓋之該開口並進入該腔。
於一具體實施態樣中，該滑閥組合件之該平面元件具有穿透該平面元件之開口，該平面元件之開口之尺寸及形狀係加工成當該平面元件位於其打開位置時，該平面之元件之開口會對準該蓋之開口，從而使得該劑型得以通過該等開口。該平面元件還具有實心部份，當該平面元件位於其關閉位置時，該實心部份密封地阻斷與該蓋之開口的流體連通。
該滑閥可進一步包含與該蓋之開口對準之螺紋環狀套筒。於另一具體實施態樣中，該劑型座可包含中空帽，該中空帽之尺寸及形狀係加工成將劑型接收至其下，該中空帽具有環狀螺紋內表面，該內表面與該滑閥組合件之環狀螺紋套筒共同操作，從而將該中空帽可移除地且密封地附接至該滑閥組合件。
於又一具體實施態樣中，該劑型座係包含：(A)中空塔部份，其具有內部柱狀通道以及環狀螺紋內表面，該內表面與該滑閥組合件之螺紋套筒共同操作，從而將該樣本夾持裝置可移除地且密封地附接至該滑閥組合件；(B)柱塞，設置於該塔之該柱狀通道內，其中，該柱塞可於升高之位置與延伸之位置之間滑動；以及(C)籃籠，附接至該柱塞之遠端，用於容置劑型。當此樣本夾持裝置之該柱塞位於其升高之位置時，該籃籠位於該腔之外，而當該柱塞位於其延伸位置時，該籃籠位於該腔之內並與該腔內之介質接觸。
本發明亦提供包含一個或多個根據本發明之溶解測試單元的溶解測試設備。
於一具體實施態樣中，該溶解測試設備包含具有第一腔之根據本發明之溶解測試單元的第一溶解測試單元，其係與至少一個具有第二腔之根據本發明之溶解測試單元的第二溶解測試單元串聯連接。於此具體實施態樣中，該第一溶解測試單元能將固體測試樣本轉移至該第二溶解測試單元，而該第二溶解測試單元能保留該固體測試樣本。該溶解測試設備可具有用於分析來自該等腔之流出物的處理器。該溶解測試設備可進一步包含第一儲槽及至少一個第二儲槽，分別用於將一種或多種介質連續供應至該第一腔及該第二腔。每個腔可進一步具有用於將該固體測試樣本與該介質混合在一起的攪拌器。該第二腔具有覆蓋該第二腔底部之過濾膜。
參考後附之具體實施態樣及其相應圖式獲得對本發明更完全之理解，該等圖式中，相同數字表示相同特徵。
本發明提供用於測試之連續流動溶解測試設備及方法，於該設備之連續操作過程中，允許劑型於周邊環境與該設備之一個或多個腔之間通行，亦即，不需要中斷介質流經該腔，且不將該腔及其內容物曝露於周邊環境。使得劑型於該設備之連續操作過程中通行於周邊環境與該設備之一個或多個腔的能力係提供更佳、更準確之測試結果，同時能於更寬範圍之測試條件下測試，該等測試條件係包括，但不限於，於該測試設備之連續操作過程中，該劑型的回收、替換、手動轉移及補充。此外，保留先前研發之溶解測試設備之好處，包括但不限於，完成所需程度之樣本崩解、固體轉移、溶解，改變流體之pH/組成、吸收及清除，以及提供優異之A水準IVIVC，其不使用數學模型即可準確地預測相同藥物之不同劑型。
下述術語係具有下述意義：
如本文中所使用者，術語“介質”或“釋放介質”係意指將劑型及/或活性物質釋放及溶解於其中之液體介質。釋放介質之實例係包括，而非限於，水、模擬頰液(如，模擬唾液)、模擬胃液、模擬腸液、模擬循環液、或此等液體之真實生理液體、生理液體之其他合成類似物、奶系液體、表示進食狀態及禁食狀態生理液體的液體、以及各種緩衝溶液。
如本文中所使用者，術語“滯留時間”係習知之用於連續流系統之工程概念，其係藉由容器內液體之體積除以使得該液體之體積保持恒定之流入及流出之速度而計算之。舉例而言，5毫升(mL)/分(min)之流入及流出含有10 mL液體之容器的流速係具有2分鐘之滯留時間。因此，滯留時間提供時間之測量，於該時間內，感興趣之材料或物質曝露於存在於所使用之設備的內部條件(溫度、壓力、pH等)。分子、原子、離子等於此等系統中之時間分配係於工程領域很好地理解且係揭示於眾多化學工程文獻中，例如，麥格勞希爾圖書公司(Mcgraw-Hill Book Company)於1970年印行之《化學工程動力學(第二版)》(Chemical Engineering Kinetics,2nd Edition)第5章中揭示者。
如本文中所使用者，術語“樹脂酸鹽(resinate)”係意指自形成離子交換樹脂與可離子化之有機化合物之間的錯合物所衍生之產物。
如本文中所使用者，術語“劑型”、“樣本”、“組成物”、“劑”、“化合物”或“物質”係意指運載及釋放一種或多種活性物質之化學品、材料、組成物、或材料之摻和物或混合物。劑型、樣本、組成物、劑、化合物或物質可為，而非限於，舉例而言，片、粉末、丸、糖漿、速溶片、硬膠囊、軟膠囊、凝膠包衣片(geltab)以及緩釋片或膠囊之型式。此外，術語“特徵”、“參數”及“規格”於本文中可互換地使用，且欲以指代所探討之組成物或劑型之性質、成份、數量、品質等。
如本文中所使用者，術語“頰腔”係指代本發明之流通型溶解系統之一腔，該腔係設計並操作以模擬劑型之消化過程及起始消化過程中患者口腔及上消化道的體內條件，如下文進一步揭示者。
如本文中所使用者，術語“胃腔”係指代本發明之流通型溶解系統之一腔，該腔係設計並操作以模擬劑型之消化過程中患者胃的體內條件，如下文進一步揭示者。
如本文中所使用者，術語“腸腔”係指代本發明之流通型溶解系統之一腔，該腔係設計並操作以模擬劑型之持續消化過程及吸收過程中患者腸的體內條件，如下文進一步揭示者。
如本文中所使用者，術語“循環腔”係指代本發明之流通型溶解系統之一腔，該腔係設計並操作以模擬進一步吸收及遞送劑型之成份之患者血液及其他循環液的體內條件，如下文進一步揭示者。
如本文中所使用者，術語“釋放側錄(profile)”及“溶解側錄”係意指所測試之物質之濃度隨著時間而改變。
現參考圖式，第1圖係顯示根據本發明之溶解測試單元10的正面透視圖。更特別地，該溶解測試單元10係包含具有用於將介質及劑型(未顯示)容置於其中之腔14的容器12。該容器12亦具有至少一個入口16(第1圖中未顯示，但可見於第2圖及第3圖中)以及至少一個出口17，每一個係與該腔14流體連通，以茲介質及經溶解之材料通行而出入該腔14。該溶解測試單元10也包括混合裝置，如螺旋槳15(第1圖中未顯示，但可見於第7A圖、第7B圖及第8圖)，用於混合該腔14中之該介質、劑型及經溶解之材料。
進一步參考第1圖，密合蓋18係附接至該容器12上，以封閉該腔14且防止該腔14與周邊環境之間的非受控流體連通。如本文所使用者，“周邊環境”係用以簡單地意指相對於介質及其他材料通過並流經其中且形成密閉系統的該設備之內部區域及空間而言之環繞該溶解測試設備之外的環境。
如第5圖及第6圖中更清晰顯示者，該蓋18係具有開口20(第1圖中未顯示)，通過該開口，劑型(未顯示)進入該腔14，同時，滑閥組合件22係密封地附於該蓋18之接近該開口20處，以控制劑型及其他流體及材料通行進出該腔14。
第2圖至第6圖提供該密合蓋18及滑閥組合件22之各種視角，以促進理解其各種特徵及操作，如後文進一步詳細揭示者。特別地，第2圖係顯示該蓋18及滑閥22之背面透視圖，而第3圖、第4A圖、第4B圖、第4C圖及第5圖係提供各種平面視圖，亦即，分別為俯視圖、正視圖、後視圖、右側視圖及仰視圖。該蓋18及滑閥22之左側視圖係第4C圖所示之右側視圖的鏡像。最後，第6圖係顯示蓋18及滑閥22之分解透視圖，以提供本發明之一特別具體實施態樣提供進一步之詳細解釋。
現參考第2圖至第6圖，該滑閥組合件22係包含平面元件24(參見第2圖、第3圖、第5圖及第6圖)，該平面元件係樞軸式地固持於一對板26及28之間，每塊板具有穿過其中之開口30及32(參見第6圖)，以完成後文揭示之目標。該平面元件22可於打開位置與關閉位置之間移動。自第2圖、第3圖、第4C圖、第5圖及第6圖中可見，該滑閥組合件22亦可包含可外部操作之致動器34，該致動器34與該平面元件24溝通，用於在溶解測試單元10之連續操作過程中該將該平面元件24於其打開位置與關閉位置之間手動移動(亦即，不必分開該蓋18或滑閥組合件22，且不必曝露該腔14及其內容物)。舉例而言，如第5圖及第6圖所示，該致動器34可簡單地為自該平面元件24延展且伸出該板26及28之外的延伸部或耳片34。
此外，該滑閥組合件22可包括具有外螺紋38之環狀套筒36(參見第2圖及第6圖)，該環狀套筒係具有穿透該套筒之軸通道40，用於下文說明之目標。如該等圖式所示，該環狀套筒36應附於該滑閥組合件22之該等板之一26上或自該等板之一26延展而出，從而圍繞該板26之開口30。
自第6圖最清晰可見，於一具體實施態樣中，該滑閥組合件22之前述組件係設置為彼此附接且藉由螺栓及螺釘附接於該蓋18上，因此該板26及28及該蓋18之開口30、32及20以及該環狀套筒36之軸通道40彼此對準，以形成完全通過該蓋18及閥組件22之通路，且該平面元件22樞軸地置於兩板之間。
於第5圖及第6圖最清晰顯示之具體實施態樣中，該平面元件22具有穿透該平面元件之開口42，該開口42之尺寸及形狀係加工成當該平面元件24處於其打開位置(參見第5圖“打開”)時，該開口42與由該環狀套筒36之軸通道40、成對之板26及28分別的開口30及32、以及該蓋18之開口20形成之通路對準。該平面元件24也具有實心部份44，當該平面元件24處於其關閉位置(參見第5圖“關閉”，整個處於設想中)時，該實心部份阻斷該蓋18之開口20，藉此防止周邊環境與該腔24之間的流體連通。第2圖、第3圖及第6圖亦顯示處於關閉位置之平面元件24及致動器34，從而該平面元件24之實心部份44阻斷該通路。
因此，如上揭者，當該平面元件24處於其打開位置(“打開”，第5圖)時，劑型、流體及材料(未顯示)係獲准通過藉由對準之開口30、42、32及20形成之通路並進入該腔14。或者，當該平面元件24處於其關閉位置(“關閉”，第5圖)時，劑型、流體及材料無法通過板28之開口32及蓋18之開口20。
如具有相關技術領域通常知識者所理解者，該滑閥組合件22除了具有上揭之特徵之外，可具有其他特徵，該等特徵改善該閥組件22及測試單元10之功能及效率。舉例而言，可存在穿透該閥組件22之板26及28以及該蓋18之多個孔及螺紋開口，該等孔及螺紋開口彼此對準以允許使用螺釘、螺母及螺栓將此等組件與該蓋18固定在一起(參見第6圖，如板26及28上之開口c及c’，以及螺釘B)。於相應圖式中顯示之具體實施態樣中，該平面元件24可於打開位置與關閉位置之間樞軸地移動，因此，分別於該板26及28以及平面元件24上提供對準之孔d、d”及d’，以接受穿過該等孔之螺栓D，該螺栓D係該平面元件24移動之樞軸點。又，於第6圖及第5圖所顯示之仰視圖中，對準之孔a’及b’係提供於該蓋18及鄰近該蓋18之該滑閥組合件22之板28上，用於插入螺釘以將該滑閥組合件22固定至該蓋18。
此外，如第6圖所示，該等板之一28可具有升高之邊緣46，當將板26及28與該平面元件24緊固在一起時，該升高之邊緣46提供將該平面元件24合配於板26與板28之間的空間。板26及28之每一塊可具有環繞開口30及32之環狀凹陷以接受橡膠墊圈，從而創製環繞板26及28之該等開口的液密性密封，同時仍允許該平面元件24於兩塊板之間滑動。舉例而言，於第6圖中，係顯示板28具有環繞開口32之環狀凹陷46以及墊圈48。該墊圈48緊緊地合配於該凹陷46內，自該凹陷略微突起以接觸該平面元件24之表面且提供環繞對準之板28之開口32及平面元件24之開口42之液密性密封。可能存在環繞另一板26之開口30的鏡像凹陷及墊圈，第6圖中看不到。
該蓋18可具有開口(第1圖中未顯示)，當該蓋18密封地附於該容器12時，設備50連結至該開口，形成與該之腔14流體連通之入口16(參見第2圖、第3圖等)。可將管、軟管、導管等密封地緊固至該設備50，以於該溶解測試單元10之操作過程中將流體透過該入口16提供至該腔14中。
主要參考第1圖、第7A圖、第7B圖及第8圖，本發明之溶解測試單元10係進一步包含劑型座52，該劑型座52內部具有接收劑型(未顯示)之隔室53。該劑型座52應密封地且可移除地附接至該滑閥組合件22。舉例而言，而非限於，該劑型座52可具有環狀螺紋部份，該部份與該滑閥組合件22之環狀螺紋套筒36共同操作，如後文進一步詳細揭示者。當該滑閥組合件22之該平面元件24處於其打開位置時，該劑型座52之隔室53將與該腔14透過上揭之通路(藉由該環狀套筒36之軸通道40、成對之板26及28的開口30及32以及蓋18之開口20形成)流體連通，藉此，將允許來自該劑型座52之隔室53的劑型(未顯示)通過該蓋18之開口20並進入該腔14中。
於一具體實施態樣中，舉例而言，而非限於，該劑型座52可為柱塞與籃籠組合件54，如上文簡要揭示者以及美國專利申請公開第2007/0160497號中詳細揭示者。更特別地，參考第7A圖及第7B圖，該柱塞與籃籠組合件54係包含具有內部柱狀通道58的中空塔部份56，其具有環狀螺紋內表面(未顯示)其提供前述隔室53。該環狀螺紋內表面(未顯示)與該滑閥組合件22之螺紋套筒36共同操作，以將該柱塞及籃籠組合件54密封地且可移除地附接至該滑閥組合件22(參見第1圖)。
該柱塞與籃籠組合件54進一步包含置於該塔56之柱狀通道58內的柱塞60，且可於升高之位置與延伸之位置(分別參見第7A圖及第7B圖)之間滑動。籃籠62係黏附於該柱塞60之遠端，用於容置劑型(未顯示)。當該柱塞60處於其升高之位置(第7A圖)時，該籃籠62係位於該隔室53內且位於該腔14外，因此，不與該腔14中之介質(未顯示)接觸。或者，當該柱塞60處於其延伸位置(第7B圖)時，其延伸通過該隔室53，且該籃籠62係位於該腔14內，使得劑型(未顯示)與該腔14中之介質(未顯示)接觸。
於另一具體實施態樣中，圖式中未顯示，該劑型座可為中空帽，其尺寸及形狀係加工成用以於其下之隔室內接收劑型，該中控帽具有環狀螺紋內表面，該內表面與該滑閥組合件之環狀螺紋套筒36共同操作，用於將該中空帽可移除地且密封地附接至該滑閥組合件22。
第8圖提供包括至少一個上揭之根據本發明之溶解測試單元之溶解測試設備的示意圖。儘管第8圖中顯示且於下文詳細揭示之溶解測試設備與美國專利申請案公開第2007/0160497號中揭示者相似，應理解，包括上揭之滑閥組合件之本發明之溶解測試單元並不限於與美國專利申請案公開第2007/0160497號中揭示之特定種類的溶解測試設備合用。而是如具有通常知識者可輕易認知到本發明之溶解測試單元可與任何用於測試具備或不具備各種劑型之製藥活性物質之溶解及吸收的溶解測試設備合用。
再次參考第8圖，連結儲槽170、泵172以及包含根據本發明之溶解測試單元的第一單元110，從而將該儲槽170之液體內容物(介質，未顯示)的至少一部份通過該泵172轉移至該第一單元110中。該單元110係配備密合蓋118、過濾膜174、攪拌器115、入口116、以及放置為允許移除經過濾之液體的出口117。該第一單元110進一步包含劑型座152以及浸沒管與三通組合件176。
該劑型座152係附於該第一單元110之蓋118。該出口117係連結至流通型紫外分析儀178及泵180，因此，濾液經泵送通過該紫外分析儀178並返回該第一單元110之入口116。該浸沒管與三通組合件176之一個分支係包含浸沒管，以允許自該第一單元110移除液體及小顆粒尺寸固體。該浸沒管與三通組合件176之第二分支係連結至泵182之出口。該浸沒管與三通組合件176之第三分支係連結至第二單元184之入口186。
儲槽188係連結至泵190，從而將來自該儲槽188之液體介質餵入該浸沒管與三通組合件176之第二分支。該第二單元184係配備密合蓋192、pH感測器194、攪拌器196、過濾膜198、兩個入口186及200、以及放置為允許移除經過濾之液體的一個出口202。儲槽204係連結至泵206以及該第二單元184之一個入口200，從而將來自該儲槽204之液體轉移至該第二單元184。該出口202係連結至流通型紫外分析儀208。該紫外分析儀208之出口係連結至第三單元210之入口216。該pH感測器194可電性連結至pH控制器195。泵206之電源係連結至該pH控制器195之輸出繼電器，因此，當該pH感測器194測得之pH低於目標值時，啟動泵206；而當該pH高於目標值時，關閉該泵206。
該第三單元210係配備密合蓋218、攪拌器215、浸沒管212及出口217。該出口217係連結至流通型紫外分析儀220。該紫外分析儀220之出口係導向廢物或任何適當之儲槽222。
於第8圖中比喻性顯示且於本文中揭示之具體實施態樣中，該第一單元110及其緊密相關之設備係表示身體之胃腔110；該第二單元184及其緊密相關之設備係表示身體之腸腔184；而第三單元210及其緊密相關之設備係表示相同身體之循環腔210。流通型紫外分析儀178、208、220係各自位於能於所欲之波長測量單元內容物之吸光度的適當之紫外分光光度計中。當需要控制溫度時，三個單元110、184、210之任一個或全部浸沒於適當之加熱浴中或置於循環熱風爐中。
於當前揭示之具體實施態樣中，與胃腔110相關之儲槽170係充填模擬胃液，與腸腔184相關之儲槽188係充填模擬腸液，而儲槽204(也與腸腔184相關)係充填0.8M氫氧化鈉水溶液。操作泵172、180、190及206，以來自相上揭關儲槽170、188、204之液體將每一個腔/單元110、184、210充填至所欲體積來開始測試，隨後允許足夠運作時間以亦充填循環腔210，確立來自每一泵之流速係所欲者且核實該第一腔110之pH係維持於目標範圍之內。檢查紫外分析儀178、208、220以確保他們不含氣泡。
於操作中，施用該柱塞將該劑型座152中之劑型(未顯示)下降進入該第一單元110中，下降到於該單元110中之固定距離(參見，如第7圖)。將本發明之溶解測試單元用於該第一單元/胃腔110，使得不必停止/啟動該等泵且無須將該介質及來自劑型之活性成份曝露於周邊環境即可將劑型(未顯示)引入該胃腔110中。
將劑型曝露於該胃腔內之流體造成該劑型部份或完全崩解，或分散或溶解，從而將活性物質以及賦形劑材料、載劑材料等釋放至該介質中。該劑型之經溶解之部份與未溶解之活性物質及/或賦形劑之小顆粒一起藉由該浸沒管與三通組合件176離開該胃腔110。經溶解之活性物質及/或經溶解之賦形劑也經由出口117離開該胃腔110。過濾膜174防止未溶解之顆粒經由出口117離開。經由出口117離開之液體通過紫外分析儀178，於該處連續監控該液體於任何所欲之波長的紫外吸光度。藉由泵180將該液體經過入口116連續返回該胃腔。經過該浸沒管與三通組合件176離開之材料流經該組合件之三通部份，於該處與藉由泵190自儲槽188遞送之模擬腸液混合。該混合物隨後經過入口186進入模擬腸腔184。
於該腸腔184中，流入之混合物與該腸腔184之內容物以及藉由泵206自儲槽204送入之氫氧化鈉溶液混合在一起。因為該氫氧化鈉流係為該腸腔184之內容物的pH所控制，結果為該流入之混合物(來自胃腔110之胃液)中存在之酸於該腸腔184內被中和。於該腸腔184中，該流入之混合物之未溶解部份具有進一步溶解之機會。經溶解之活性物質及/或經溶解之賦形劑經由出口202離開該腸腔184。過濾膜198防止任何未溶解之活性物質及/或未溶解之賦形劑非故意地離開該腸腔184。經由出口202離開之液體通過紫外分析儀208，於該處連續監控該液體於任何所欲之波長的紫外吸光度。離開該紫外分析儀208之液體隨後經由入口216進入循環腔210。
於循環腔210中，流入之介質與已經存在於該循環腔210中之介質混合。所得混合物經由該浸沒管220及出口217連續地離開該循環腔210。經由出口217離開之液體通過該紫外單元222，於該處連續監控於任何所欲之波長的紫外吸光度。自該分光光度計收集之數據可用以計算該活性物質之瞬時濃度。該數據亦可用以表徵所釋放之活性物質的釋放速率及總量。測量該收集儲槽224中收集之流出物中活性物質的濃度可計算所釋放之活性物質的總量。
雖然上揭之本發明之具體實施態樣使用恒定之介質組成物(釋放流體)，該等組成物可隨時間改變以模擬身體內之條件改變。測試方法變量為，舉例而言，釋放介質之組成、於三個腔之每一腔內的滯留時間、進行測試之樣本的量、以及溫度。藉由調節此等變量，可能獲得符合體內觀察到之血漿濃度側錄的釋放速率側錄。當於製藥工業中實踐時，較佳之溫度為37℃，較佳之釋放介質組成物為模擬胃液及模擬腸液。
又，如所欲者，可包括其他添加劑，如酶、膽酸及界面活性劑。此外，儘管USFDA建議溶解條件為生理學相關，本發明可用於非生理學相關之條件。當慮及諸如操作速度、非常見溶解度或非常規劑型之考量時，此等條件可係所欲者。舉例而言，申請人業經藉由在某些例中成比例地降低滯留時間而確定，該測試之時間規格可大大縮短而不損失有用訊息。此外，本發明可用以測試任何不同類型之製劑或劑型。該製劑或劑型可包括，但不限於，片劑、粉劑、丸劑、糖漿、速溶片、硬膠囊及軟膠囊。
該介質分析裝置係包括，但不限於，任何該技術領域中已知之產生製藥或活性測試劑之物理學及/或化學數據的偵檢器，如使用紫外分光光度計作為分析方法。於一較佳之具體實施態樣中，該偵檢器能藉由任何方法，包括紫外輻射、紅外輻射、核磁共振、拉曼光譜、電化學、生物感測器、折射法、光學活性、及其組合，來獲取特定劑之數據特徵。又，可使用該技術領域中已知之任何可用於該活性物質及釋放介質的在線(in-line)偵檢器。較佳地，該介質溶解分析裝置為其上溝通地附接有感測器之偵檢器。於該較佳之實施態樣中，每個溶解腔至少存在一個介質溶解分析裝置。舉例而言，對於每一待分析之樣本，均存在一相應之能連續產生待分析之劑之物理學及/或化學數據特徵的介質溶解分析裝置。
該介質分析裝置較佳係包括偵檢器及數據處理器，該偵檢器至少於該劑型釋放最大可釋放數量之治療上活性劑所需的時間區間內與該溶解介質操作相關，該數據處理器至少於該劑型釋放最大可釋放數量之治療上活性劑所需的時間區間內連續處理所產生之數據，從而獲得該劑型之溶解側錄。該數據處理器可為能連續處理該偵檢器產生之數據的任何裝置。於一較佳之具體實施態樣中，該數據處理器為電腦。該偵檢器產生之數據較佳係藉由該電腦存儲及/或分析。於一特佳之具體實施態樣中，該數據收集器為具有數據處理軟體之電腦。該數據較佳係當其自該偵檢器接收即藉由該軟體予以連續處理。
於本發明之較佳之具體實施態樣中，該偵檢器測量環繞該劑型之介質如模擬胃液或腸液中該治療上活性劑的濃度。藉由測量該環繞介質中該劑之濃度，可計算自該劑型釋放之劑的量。亦可藉由直接自該腔或自該腔之流出廢物中移除樣本來替代在線分析或除了使用在線分析之外仍使用前述移除而使用本發明。於此具體實施態樣中，該分析方法可為該技術領域中任何已知方法，包括但不限於，氣相色層分析術、液相色層分析術、高效液相色層分析術(HPLC)、比色法、紫外光譜法、紅外光譜法、拉曼光譜法、近紅外光譜法、生物感測器法、電化學方法、質譜法、及核磁共振光譜法。於最佳之具體實施態樣中，係使用紫外光譜法而在線實施該介質分析。
該第一測試單元110及第二測試單元184之一者或兩者可根據上揭本發明之溶解測試單元而設計。舉例而言，可自Millipore Corporation of Billerica,Massachusetts,U.S.A.商購且可將其修飾以包括根據本發明之密合蓋及滑閥組合件的8003型、8010型、8050型、8200型及8400型Amicon攪拌超濾單元係適用於本發明之溶解測試設備中。
該第三單元210可為提供攪動、所欲之體積、以及該活性物質及釋放介質之相容性需求的任何設計。
可用於本發明之溶解測試設備實踐中的泵可為任何能達到所欲之流速及在整個測試中將該流速維持為恒定的泵。這些泵包括，但不限於，通用正排量泵、蠕動泵、隔膜泵、HPLC品質正排量泵、注射泵及離心泵。特別適當之泵係蠕動泵、隔膜泵及HPLC品質正排量泵。最適當者係蠕動泵及HPLC品質正排量泵。
可用於本發明之溶解測試設備實踐中的加熱裝置可為任何該技術領域中已知之彼等給出足夠均勻及準確之溫度控制者。適當之加熱裝置應能將溫度控制在所欲溫度之+/-2℃內。更適當之加熱裝置應能將溫度控制在所欲溫度之+/-1℃內。特別適當之加熱裝置為彼等能將溫度控制為與美國藥典或類似來源之最新建議一致者。
用於該腸腔184之該介質分析感測器及控制器可為感測器及控制器之任何組合，其測量並允許控制物理學特徵，例如，但不限於，pH、滲透性、傳導性、及具體離子之濃度。較佳之介質分析感測器及控制器為該技術領域中可購得之允許將該腸腔184內之pH控制於目標範圍內的任何pH感測器及pH控制器。最適當之介質分析感測器及控制器為該技術領域中可購得之具有+/-0.02 pH單位之精確度的任何pH感測器及pH控制器。
於本發明之一個具體實施態樣中，該第二單元184中之pH係控制為與模擬腸液之pH相同之值。又，該單元184中之pH可為可藉由通過由該儲槽204、泵206及入口200定義之遞送系統加入酸或者鹼而達成之任意值，且該pH並不限制為該儲槽188中流體的pH。用以調整該第二單元184中之pH的溶液可為酸性或鹼性。該溶液中酸或鹼之適當之濃度為，該儲槽204中溶液之流速不超過其他釋放介質之總流速的10%所需者。該溶液中酸或鹼之最適當之濃度為，該儲槽204中溶液之流速不超過其他釋放介質之總流速的2%所需者。
該設備中所使用之單元的數目可依據所需訊息而變動。當需要與血漿濃度數據關聯時，如上述一個具體實施態樣中所揭示之三個單元係較佳數目。當需要藥物吸收速率數據時，僅必需操作胃腔與腸腔之組合。再一可能性為與該胃腔(亦即，第一單元110)之前加入頰單元，因此來自頰溶解腔之流出物進入該胃腔之入口。該頰單元應模擬具有與人類口腔之體內條件相關聯之條件的頰腔。增加頰單元可用於藥物吸收或血漿濃度數據。
此外，可用於本發明之實踐的過濾膜可為與該釋放介質相容之任何可商購之過濾膜。適當之過濾膜具有之截留公稱顆粒尺寸不超過10微米。更適當之過濾器具有0.25至5微米之截留公稱顆粒尺寸。最適當之過濾膜具有1至3微米之截留公稱顆粒尺寸。
可用於本發明之實踐的每一腔之滯留時間可為給出A水準IVIVC所需之任意值。較佳之滯留時間為彼等具有生理學關聯者。申請人業經藉由實驗確定，下述滯留時間之範圍係可用者：胃腔，5至60分鐘；腸腔，1至90分鐘；循環腔，超過30分鐘。此外，可將多種其他機械設備、電氣設備及電子設備併入本發明。舉例而言，該設備係包括，但不限於，洩壓閥、單向閥、洩壓管路、壓力控制系統、突波抑制器、平衡槽、除氣器、電子流動控制系統、比例控制系統、壓力計、熱交換器(用來預熱介質)及流量計。
據此，本發明提供用於測試之新型溶解測試設備及方法，其合併崩解、固體轉移、溶解、改變流體之pH/組成、吸收及清除。本發明提供優異之A水準IVIVC且表現為可對相同藥物之不同劑型間進行預測。此外，不需要數學模型。又，本發明可於不中斷系統平衡之情況下引入及測試樣本。來自該測試設備之數據可直接與血漿濃度-時間側錄比對。
實施例 比較例1：劑型座具有柱塞及籃籠，無滑閥
如US20070160497(A1)中揭示者，使用20目籃籠設立具下列條件之溶解設備。根據美國藥典30製備模擬胃液(SGF)及模擬腸液(SIF，pH 6.8)。
將200毫克(mg)Advil片之一半放入該籃籠中(完整Advil片太大，無法裝入該籃籠中)。將柱塞/籃籠置於其升高之位置。當溫度、pH及流速條件穩定且處於目標值時，藉由將該柱塞推至其降低之位置而將該籃籠引入該第一單元中的流體中。該片於該籃籠中崩解，但經崩解之固體並未離開籃籠，因此未出現固體轉移。基於觀察，發現經崩解之固體之顆粒尺寸太大而無法通過形成該籃籠之篩網。有效之固體轉移係測試過程之必要部份，故此設備及方法無法令人接受。
比較例2：劑型座具有柱塞及線圈，無滑閥
除了以設置為容置整個200 mg Advil片之鋼線圈替代該籃籠之外，重複比較例1，並如揭示者重複該測試。當將該片引入該第一單元中的流體中時，該片崩解，但經崩解之固體干擾攪拌槳並使其停止。有效之混合係測試過程之必要部份，故此設備及方法無法令人接受。
比較例3：劑型座具有具線圈之柱塞，腔具有位於攪拌器上之篩網架，無滑閥
除了將篩網(20目)架用於該溶解單元之腔內之外，重複比較例2。當將該片引入該流體中時，該片崩解，且經崩解之固體完全轉移至第二單元。攪拌器繼續工作。這一實例顯示，篩網架解決了固體轉移以及崩解劑型之混合的問題。
實施例1：劑型座為帽，腔具有位於攪拌器上之篩網架，蓋具有滑閥
於此實施例中，將篩網架及本發明之滑閥兩者皆安裝於具有兩個單元(單元1及單元2)之系統的單元1上。使用水作為SGF及SIF兩者之代用品。不使用pH控制。該測試係設定為下列條件。
當滑閥置於關閉位置時，將大約片之食用藍色染料(Brilliant blue dye)(速溶染料(Presto Dye)，“痕量洩露(Trace-a-Leak)”)置於該滑閥內，將該帽以螺釘固定至其位置。本實施例選擇使用藍色染料可易於觀察崩解及溶解。當流速穩定且處於目標值時，完全打開該滑閥。該片墜入流體中並停留在篩網架上，且於該處崩解。經溶解之染料、未溶解之染料以及不溶解之賦形劑完全地轉移至第二單元。攪拌器持續工作而無停頓。此實施例顯示，該滑閥/篩網架組合允許不使用籃籠將崩解片加入單元1中而不需要停止流動或打開該單元。
實施例2：劑型座具有具20目籃籠之柱塞，蓋具有滑閥，非崩解劑型
於本實施例中，該溶解系統具有單元1(胃腔)及單元2(腸腔)，且設立成於單元1與單元2兩者上皆具有滑閥組合件。單元1上之滑閥組合件進一步於該柱塞桿之末端合配20目籃籠片座。將羥考酮(oxycodone)之非崩解膨脹釋放劑型--10 mg OxyContintmtm 片置於該籃籠內。將該柱塞/籃籠移動至升高之位置並關閉該滑閥。單元2之滑閥係處於其關閉位置。隨後於下述條件開始操作該設備：
當流速、溫度及pH穩定且處於目標值時，打開單元1上之滑閥並下推該桿以將該劑型引入單元1中之介質中。該劑型溶脹，並保留在該籃籠中。於模擬胃部之條件下，活性成份緩慢地釋放入該流體中。2小時後，將現含有經溶脹之片的籃籠提高至其升高之位置並關閉該滑閥。將包括該籃籠、柱塞桿及相關配置之劑型座自單元1之滑閥組合件移除，並將其安裝至單元2之滑閥組合件上。一旦該劑型座到位，即打開單元2之滑閥，並將該桿/籃籠下推至其降低之位置，因此將經部份溶脹之片曝露於單元2之介質中。現在，活性成份於模擬腸之條件下自該片釋放。一直保持此位置直至測試結束。
這一實施例顯示，使用兩個與US20070160497(A1)之柱塞/籃籠組件合用之滑閥允許非崩解劑型自單元1轉移至單元2，而不必停止流體之流動且無需打開該等單元。
實施例3：非崩解劑型，以線圈替代籃籠
除了使用鋼線圈替代籃籠來容置OxyContintmtm 片之外，重複實施例5。除了該片於該線圈內溶脹之外，觀察及結果係與實施例2相同。經溶脹之片係藉由該線圈保留之。這一實施例顯示，線圈可作為片座用於測試非崩解劑型。
10．．．溶解測試單元/單元
12．．．容器
14．．．腔
15．．．螺旋槳
16．．．入口
17．．．出口
18．．．密合蓋
20．．．密合蓋之開口/開口
22．．．滑閥組合件/滑閥
24．．．平面元件
26、28．．．板
30、32．．．板之開口
34．．．致動器
36．．．環狀套筒
38．．．環狀套筒之外螺紋
40．．．環狀套筒之軸通道
42．．．平面元件之開口/開口
44．．．實心部份
46．．．板之環狀凹陷
48．．．墊圈
50．．．連結至蓋之開口的設備
52．．．劑型座
53．．．隔室
54．．．柱塞與籃籠組合件
56．．．中空塔部份
58．．．內部柱狀通道
60．．．柱塞
62．．．籃籠
110．．．第一單元
115、196、215．．．攪拌器
116．．．第一單元之入口
117．．．第一單元之出口
118．．．第一單元之密合蓋
152．．．劑型座
170、188、204、222．．．儲槽
172、180、182、190、206．．．泵
174、198．．．過濾膜
176‧‧‧浸沒管與三通組合件
178、208、220‧‧‧紫外分析儀
184‧‧‧第二單元
186、200‧‧‧第二單元之入口
192‧‧‧第二單元之密合蓋
194‧‧‧pH感測器
195‧‧‧pH控制器
202‧‧‧第二單元之出口
210‧‧‧第三單元
212‧‧‧浸沒管
216‧‧‧第三單元之入口
217‧‧‧第三單元之出口
218‧‧‧第三單元之密合蓋
224‧‧‧收集儲槽
B、D‧‧‧螺栓
c、c’‧‧‧開口
b、b’、d、d、d”‧‧‧密合蓋上可能存在之對準之孔
第1圖為根據本發明之溶解測試單元的正面透視圖；
第2圖為具有附接至其上之滑閥組合件之密合蓋之背面透視圖；
第3圖為第2圖之密合蓋及滑閥組合件之俯視圖；
第4A圖、第4B圖及第4C圖係分別為第2圖及第3圖之密合蓋及滑閥組合件之正視圖、後視圖及右側視圖，左側視圖為第4C圖之鏡像；
第5圖為第2圖之密合蓋及滑閥組合件之仰視圖，顯示該滑閥組合件中該平面元件之打開位置及關閉位置；
第6圖為第2圖之密合蓋及滑閥組合件之分解透視圖；
第7A圖及第7B圖為容器及具有柱塞及籃籠之劑型座之一個具體實施態樣的簡化左側視圖之示意圖(滑閥組合件略)，第7A圖及第7B圖中之該柱塞及籃籠分別位於升高位置及延伸位置；以及
第8圖為包括至少一個根據本發明之溶解測試單元之溶解測試設備的示意圖。
16．．．入口
22．．．滑閥組合件/滑閥
24．．．平面元件
26、28．．．板
30、32．．．板之開口
34．．．致動器
36．．．環狀套筒
38．．．環狀套筒之外螺紋
40．．．環狀套筒之軸通道
42．．．平面元件之開口/開口
44．．．實心部份
46．．．板之環狀凹陷
48．．．墊圈
50．．．連結至蓋之開口的設備
c、c’．．．開口
D．．．螺栓
d、d’、d”．．．密合蓋上可能存在之對準之孔

Claims (6)

  1. 一種與連續流溶解測試設備及方法合用之溶解測試單元，其中，劑型係與介質接觸，且分析該介質以得知活性物質之濃度，該溶解測試單元係包含：(A)容器，其具有用於將該介質及劑型容置於其內之腔，至少一個入口及至少一個出口，該至少一個入口及至少一個出口之每一個係與該腔流體連通以茲介質及經溶解之材料通過；(B)密合蓋，附接至該容器而用於封閉該腔並防止該腔與周邊環境之間的非受控流體連通，該蓋係包含：(1)開口，以供劑型通過該開口進入該腔；以及(2)滑閥，密封地附於該蓋上，靠近該開口且具有：(a)平面元件，其可於打開位置及關閉位置之間移動，於該打開位置，流體及材料被允許通過該開口並進入該腔中，而於該關閉位置，流體及材料被防止通過該開口；(b)致動器，其與該平面元件溝通，且其於該溶解測試單元之操作過程中，可自外部便於將該平面元件在其打開位置與關閉位置之間移動；(C)劑型座，其具有隔室，該座可移除地且密封地附接至該滑閥組合件，其中，當該滑閥組合件之平面元件位於其打開位置時，該隔室與該開口及該腔流體連通，從而使得劑型自 該隔室通過該蓋之該開口並進入該腔；以及(D)混合裝置，用於將該介質、劑型及經溶解之材料於該腔中混合。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之溶解測試單元，其中，該滑閥組合件之該平面元件具有穿透該平面元件之開口及實心部份，該平面元件之開口之尺寸及形狀係加工成當該平面元件位於其打開位置時，該平面元件之開口會對準該蓋之開口，從而使得該劑型得以通過該等開口；而當該平面元件位於其關閉位置時，該實心部份密封地阻斷與該蓋之開口的流體連通。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之溶解測試單元，其中，該滑閥進一步包含與該蓋之開口對準之螺紋環狀套筒，且該劑型座包含中空帽，該中空帽之尺寸及形狀係加工成將劑型接收至其下，該中空帽具有環狀螺紋內表面，該環狀螺紋內表面與該滑閥組合件之環狀螺紋套筒共同操作，從而將該中空帽可移除地且密封地附接至該滑閥組合件。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之溶解測試單元，其中，該滑閥進一步包含與該蓋之開口對準之螺紋環狀套筒，且該劑型座包含具有下列之劑型座：(A)中空塔部份，其具有內部柱狀通道以及環狀螺紋內表面，該環狀螺紋內表面與該滑閥組合件之螺紋套筒共同操作，從而將該劑型座可移除地且密封地附接至該滑閥組合件； (B)柱塞，設置於該塔之該柱狀通道內，該柱塞可於升高之位置與延伸之位置之間滑動；以及(C)籃籠，附接至該柱塞之遠端，用於容置劑型；其中，當該柱塞位於其升高之位置時，該籃籠位於該腔之外，而當該柱塞位於其延伸位置時，該籃籠位於該腔之內並與該腔內之介質接觸。
  5. 一種溶解測試設備，係包含一個或多個申請專利範圍第1項所述之單元。
  6. 一種溶解測試設備，其中，劑型係與介質接觸，並分析該介質以得知活性物質之濃度，該設備包含具有第一腔之申請專利範圍第1項所述之第一溶解測試單元，該等第一溶解測試單元係串聯連接至至少一個具有第二腔之申請專利範圍第1項所述之第二溶解測試單元，其中，該第一溶解測試單元能將固體測試樣本轉移至該第二溶解測試單元，而該第二溶解測試單元能保留該固體測試樣本；第一儲槽及至少一個第二儲槽，分別用於將一種或多種介質連續供應至該第一腔及該第二腔，每個該等腔具有用於將該固體測試樣本與該介質混合在一起的攪拌器，其中，該第二腔具有覆蓋該第二腔底部之過濾膜；以及用於分析來自該等腔之流出物的處理器。
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