TWI554751B - 改良之溶解測試儀器 - Google Patents

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Description

改良之溶解測試儀器
本發明係有關用於測試各種劑型中之活性物質溶解速率之設備與方法。該裝置包含過濾單元，其設計成會模擬身體功能、連續操作以及促進測試各種劑型，包括但不限於片劑、囊劑及彼等具有非崩解性(non-disintegrating)基質者。
於經口給藥之藥物的設計及使用中，製藥上活性化合物溶解於胃腸道液體之速率非常重要。該活性化合物必須溶解之後方可被身體吸收。於本領域中，該活性物質進入溶液之速率係稱為溶解速率，體外溶解速率之測定係稱為溶解測試。
製藥領域中最感興趣的是指代為體外-體內關聯或IVIVC(in vitro-in vivo correlation)之使用體外數據預測或模型化體內行為的概念。具有良好IVIVC之測試方法更能夠檢測使用現存製劑之問題以及新製劑發展中的問題。與體內獲得之溶解及吸收數據緊密關聯之系統可用於發展劑型，以及用於生產、規模擴大、批次變異性(lot-to-lot variability)之測定、新劑型效力(strength)之測試、製劑微小改變之測試、製造位點改變之後的測試以及用於測定生物等效性。
用於溶解測量之多種方法及裝置係習知者並已揭示於技術領域中。
對於體外測試中或多或少為所欲者之不同水準之關聯，美國食品藥品管理局(US FDA)業經核定其準則(1997年9月，工業指南，緩釋口服劑型：體外/體內關聯之應用(Guidance for Industry,Extended Release Oral Dosage Forms：Application of In vitro/In vivo Correlations))。“A水準”關聯係自體外數據預測整體之體內時間進程者。“B水準”關聯係使用統計矩分析(statistical moment analysis)者。平均溶解時間或與平均滯留時間比較或與平均體內溶解時間比較。“C水準”關聯於溶解參數與藥動學參數之間確立單點關係(single point relationship)。B水準關聯及C水準關聯並不反應血漿濃度-時間曲線之完整形狀。複C水準(multiple(level))關聯使在多個時間點之體外數據與多個藥動學參數關聯。通常認為若複C水準是有可能的，則A水準關聯應亦為可能的。等級關聯(rank order correlation)為彼等體外和體內之間僅存在定性關係者。A水準關聯被認為提供之訊息最多，且US FDA推薦盡可能使用A水準關聯。複C水準關聯可能與A水準同樣有用，但較佳者為A水準。具有高水準之關聯，如A水準，可降低新製劑所需之體內測試量，且因此對於製藥公司非常有價值。
在胃腸系統中影響溶解之條件業已知隨著於胃腸系統內之位置而變化。此等變化能影響活性物質之溶解速率。業經嘗試於體外測試中模擬此等變化。一個主要關注焦點集中於胃與上胃腸道(上GI)之間非常大的pH改變。這一改變大至足以對某些活性物質之溶解度產生非常嚴重之影響。舉例而言，雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)於胃之低pH係實質上不溶解，但於該上胃腸道之接近中性條件係溶解。於當前技術領域中，pH之這一改變業經以兩種途徑得以解決。第一種為改變於該溶解測試中使用之液體，舉例而言，以胃液起始，之後改變為腸液。第二種為藉由加入更高pH之溶液，而逐漸改變pH。這些方法中無一適當地模擬體內之pH改變，蓋因於兩種方法中，全部製劑於相同時間歷經了pH改變，然而於體內，pH改變係受控於胃排空，其造成經崩解之製劑之逐步轉移，因此該製劑之不同部份於不同時間歷經該pH改變。於美國專利第5,807,115號中，Hu陳述了難以移動已經崩解之固體樣本。Hu使用這一結論來交代上揭之pH逐步改變。
業經使用來用以解決關於USP固定體積以及流通型(flow-through)方法的問題之方法為連續流單元(cell)，其中，該單元之內容物係經攪拌者，或流出物之一部份係再循環至該單元。這允許待評估之平衡效應。
Huynh-Ngoc和Sirois所述儀器(J. Pharm Belg,1976,31,589-598；ibid 1977,32,67-75)為連續流設備。該設備設計成促進以腸液置換胃液，以模擬受試材料通過腸胃系統。作者僅建立等級IVIVC。Takenaka、Kawashima及Lin(J. Pharm Sci,69,1388-1392,1980)描述與Huynh-Ngoc和Sirois所述者具類似形式之設備。該等作者沒有使其數據與體內性能相關聯，雖然本領域中具有通常知識者清楚其限制將與彼等Huynh-Ngoc和Sirois設備所具者相同。Pernarowski、Woo及Searl(J. Pharm Sci,57,1419-1421,1968)亦報導使用連續流方法。該作者比較其結果與體內性能，但該比較僅為等級關聯。
所有上述流通型系統中，每個測試僅使用一個單元。多單元系統可商業購得，但此等系統具有平行之多個單元而使各單元與其他單元無關，因此其為複數個單一單元系統。
溶解測試對於各個時間點可用的醫藥活性化合物於特定吸收位點的量有更佳的理解。此外，建立在某些吸收位點的劑型和醫藥活性化合物之可用率與此活性化合物之全身血中濃度的關係有助於開發專門的傳遞技術。
於美國專利申請案公開第2007/0092404號及第2007/0160497號中，揭示了與美國專利第6,799,123號中揭示者相似之改善之連續流溶解測試設備，及其使用方法。特別地，美國專利申請案公開第2007/0092404號揭示了於第二單元之腔內使用過濾器支架，該支架位於過濾器及該腔基座(內底表面)之間，以防止當該過濾器於其上收集未溶解之固體時之變形。
另一方面，美國專利申請案公開第2007/0160497號揭露了一種樣本座裝置，該裝置與單元之蓋之樣本添加口共同操作，使得在多個流通型單元之溶解測試系統的連續操作過程中，可以將劑型加入及自同一單元之腔中移除，而無須停止介質之流動或將該腔之內容物曝露於周邊環境。
亦對可與不同劑型之相同活性成分使用之體外測試，且其中該活性成分使各劑型不需不同測試條件的情形下即可給出其他劑型之A水準IVIVC之需求。
本發明係有關用於進行溶解測試之設備，包括：
a)　第一腔，其包括基座和篩網架，且能將固體粒子傳輸至該第二腔；
b)　第二腔，其與該第一腔串聯連接，且能保留固體；
c)　至少一次能連續通入該等腔之一者或多者之介質供應；
d)　用於分析來自該等腔之流出物中之該測試感興趣的物質之裝置；
e)　用於控制各該等腔之介質之溫度之裝置；
其中各該等腔具有用於加入樣本之裝置和用於混合樣本和介質之裝置；以及該第一腔之該混合裝置係鄰近該基座，以及該篩網架係由保持器(retainer)保持且該篩網架係位於該混合裝置上方且其與該基座係位於該混合裝置之相異側。
該樣本可為包括一種或多種活性成分、一種或多種非活性成分及一種或多種基質材料之劑型。此外，劑型可為非崩解性劑型，其中該基質之至少一部分不會溶解於該介質中。
篩網架應為與該介質相容之篩網，且具有篩網尺寸為200目至10目。
於一具體例中，該設備進一步包括與該第二腔串聯連接之第三腔。於此具體例中，該設備可進一步包括：至少一次能連續通入第三腔之介質供應；用於混合於第三腔中之介質之裝置；用於分析來自第三腔之流出物中之感興趣物質之手段。
本發明亦提供使用上述設備之溶解測試方法，包括下列步驟：a)使一種或多種介質通過至少第一及第二腔；b)在第一腔中加入受試樣本；c)使介質通過各腔，致使樣本之任何未溶解部分從第一腔傳輸至第二腔中；d)使介質通過腔，致使樣本之任何未溶解部分殘留在第二腔中；e)　在測試期間，維持腔中之介質的溫度在所欲之溫度；以及
f)　分析來自各腔之流出物，以測定自受試樣本溶解出之物質之濃度。
將從後文中所述之具體例，並參閱所附圖式，而更完整地瞭解本發明。
本發明係有關用於進行溶解測試之設備，其中樣本(或劑型)不需要完全崩解或溶解於過濾單元中而使測試連續地且準確地進行。該設備包括a)至少第一腔(過濾單元)，其包括基座和篩網架，且能將固體粒子傳輸至該第二腔；b)第二腔(過濾單元)，其與該第一腔串連連接，且能保留固體；c)至少供應一次能連續通入該等腔之一者或多者之介質供應；d)用於分析來自該等腔之流出物中該測試感興趣的物質之裝置；以及e)用於控制各該等腔中之介質之溫度之裝置。各腔/過濾單元具有用於加入樣本之裝置和用於混合樣本與介質之裝置(亦即，攪動器)。此外，根據本發明，且如後文中所詳述，該第一腔之該混合裝置係鄰近該基座，以及該篩網架係由保持器(retainer)保持且該篩網架係位於該混合裝置上方且其與該基座係位於該混合裝置之相異側。
本文中，以下術語具有以下意義：
術語「介質(medium)」、「介質(media)」或「釋放介質」意指其中活性物質被釋放於其中之液體介質。釋放介質之實例可為水、模擬腸液、模擬胃液、模擬唾液或此等液體之真實生理型式、水及各種緩衝溶液。
本文中所用之術語「滯留時間」為周知的應用於連續流系統之工程概念，且係由將管內之液體體積數學地除以流入及流出管之流動速率而使溶液體積維持不變而計算。例如，流入和流出含有10 ml液體之管的5ml/min之流動速率有2分鐘之滯留時間。
本文中所用之術語「劑型」、「樣本」、「組成物」、「劑(agent)」、「化合物」或「物質」意指將至少部分溶於釋放介質中以釋放活性劑之化學品、材料、組成物、摻合物、或材料與組分之混合物。本文中所用之術語「特徵」、「參數」以及「規格」可於本文中交互使用，且意欲指代組成物或劑型之某些性質、成分、量、品質等。
本文中所用之術語「Cmax」意指體內數據的血漿濃度對時間曲線中所觀察到之最高濃度，或體外數據的細胞流出物濃度對時間曲線中所觀察到之最高濃度。
本文中所用之術語「tmax」意指體內或體外投藥之後達到Cmax所耗時間。
本文中所用之術語「胃腔」意指本發明之三個腔或單元中之第一者，其設計和功能如後文中所述。
本文中所用之術語「腸腔」意指本發明之三個腔或單元中之第二者，其設計和功能如後文中所述。
本文中所用之術語「循環腔」意指本發明之三個腔或單元中之第三者，其設計和功能如後文中所述。
如本文中所使用者，術語“釋放側錄(profile)”及“溶解側錄”係意指所測試之物質之濃度隨著時間之改變。
第1圖解說明本發明之溶解設備之一個具體例。儲槽(21)、泵(1)以及過濾單元(2)連接成使儲槽(21)的液體內容物經由泵(1)傳輸至過濾單元(2)中。過濾單元(2)配備密合蓋(24)、入口(28)、篩網架(3)、攪動器(4)、經設置成允許移除已過濾液體之出口(27)及內容物移除組合件(7)。出口(27)連接至流通型UV單元(5)和泵(6)，致使濾液泵通過UV單元(5)且回到過濾單元(2)之入口。過濾單元(2)亦可具有樣本添加口(8)，以茲提供含有一種或多種活性成分之劑型至過濾單元(2)中。
參閱第2和3圖，根據本發明，攪動器(4)以攪動器支撐件(37)在單元中保持，且包含設置鄰近於單元(2)之基座(36)之旋轉部分(4a)。旋轉部分(4a)在平行於基座(36)之平面旋轉。攪動器(4)混合該單元(2)之內容物，藉以促使樣本(未顯示)之各種組分(亦即，活性成分、基質材料、非活性成分等)之崩解與溶解。
業經發現當樣本之組分崩解且溶解時，有時會形成較大固體粒子，且該固體粒子會漂流至單元(12)之基座(36)。由於攪動器(4)之旋轉部分(4a)與單元(2)之基座(36)或內壁之表面(35)間之距離小，此較大固體粒子會有時大到會干擾攪動器(4)之運轉和操作。這因此阻礙單元內容物的正常混合，且需要中斷溶解測試過程，甚至停止並以新樣本和新鮮液體全部重新開始。當然，此種情形浪費資源和時間。在類似的方式中，不使用保持(retaining)籃籠或線圈而在單元(2)中加入片劑或囊劑通常造成該片劑或囊劑干擾且停止攪動器。
為解決前述因整個劑量單位和來自樣本(未顯示)之固體粒子所造成之中斷會阻礙攪動器(4)之操作，係使用經尺寸化及形狀化成能充滿過濾單元(2)之整個橫截面之篩網架(3)(如第3圖所示)。篩網架(3)懸置於單元(2)中且位於攪動器(4)之旋轉部分(4a)之上方，以在樣本之崩解和溶解之過程中捕捉住和保持可能會形成之固體。於第2和3圖所示之具體例中，篩網架(3)之周圍邊緣密合於形成於單元(2)之壁之內表面(35)上之凹槽(本身未顯示)中，致使篩網架無須進一步使用夾持裝置即可穩固保持在其位置上。當篩網架(3)與第2圖所示之設計之攪動器(4)共同使用時，該篩網在其中央具有孔，以容納攪動器(4)之軸。在不會影響攪動器(4)之操作下，篩網架(3)與該攪動器之軸之間的空隙越小越好。咸信本領域中具有通常知識者能輕易地擬出其他保持方法以將篩網架(3)懸置於過濾單元(2)中且位於攪動器(4)之旋轉單元(4a)之上方。例如，朝內突出之舌片(未顯示)可附加至單元(2)之內壁，或該等舌片可與單元壁為一體成形者。又，密合O型環可以其之一部分延伸入單元中之方式，安裝於單元(2)之壁之凹槽(未顯示)中，以於其上支撐篩網架之周圍邊緣。
此外，待測之樣本有時具有一種或多種攜帶於或包埋入不會崩解或不會完全崩解之基質之活性成分。此樣本稱為「非崩解性劑型」，且是常見的。非崩解性劑型將總是產生大固體粒子，該大固體粒子若允許沉入過濾單元(2)之基座(36)，則會干擾攪動器(4)之操作之。因此，具有篩網架(3)之過濾單元特別適合用於進行非崩解劑型之溶解測試。
例如，有用於實施本發明之篩網架(3)可為任何適合防止大固體粒子干擾攪動器且同時允許釋放介質自由通過而使攪動器(4)提供之混合在單元(2)之位於篩網架(3)上方之部分仍有效之市售篩網架。因此，適合的篩網具有篩網尺寸為200目至10目。例如，但不限於此，已發現具有篩網尺寸為50至16目之篩網特別有用。
建構用於篩網架之篩網之材料可為任何與釋放介質相容之材料，但必須具有足夠之剛性以致於其不會在操作中凹陷或移動。特別適合建構篩網之材料為不銹鋼，其與典型釋放介質相容且具有足夠的剛性。本領域中具有通常知識者將清楚瞭解，當與適合的支撐件共用使用時，可使用具較低剛性之篩網。
例如，有用於實施本發明之篩網架(3)可為任何適合防止大固體粒子干擾攪動器且同時允許釋放介質自由通過而使攪動器(4)提供之混合在單元(2)之位於篩網架(3)上方之部分仍有效之市售篩網架。因此，適合的篩網具有篩網尺寸為200目至10目。例如，但不限於此，已發現具有篩網尺寸為50至16目之篩網特別有用。
將內容物移除組合件(7)配置成從過濾單元(2)移除液體和小尺寸粒子之固體以茲與來自儲槽(22)之液體一併傳輸至第二過濾單元(10)。儲槽(22)連接至泵(9)，致使來自除槽(22)之液體通過內容物移除組合件(7)饋入至第二過濾單元(10)之入口(29)。過濾單元(10)備有密合蓋(25)、pH感測器(13)、攪拌器(11)、兩個入口(29和30)以及經設置成允許移除已過濾之液體之出口(32)。第二過濾單元(10)可或不可也具有篩網架(未顯示)，其可類似於上述第一過濾單元(2)中之篩網架(3)配置及操作。若第二過濾單元(10)不具篩網架，則仍需要如第1圖圖示般將濾膜(12)設置於攪動器(4)之旋轉部分(4a)之下方。
另一個儲槽(23)連接至泵(15)與過濾單元(10)之其中一個入口(30)，致使來自儲槽(23)之液體傳輸至過濾單元(10)。開口(32)連接至流通型UV單元(16)。UV單元(16)之出口連接至第三單元(17)之入口(31)。pH感測器(13)電性連接至pH控制器(14)。泵(15)之電源供應器連接至pH控制器(14)之輸出中繼器，致使當pH感測器(13)測量之pH低於目標值時會開啟泵(15)，且當pH高於目標值時會關掉。
第三單元(17)備有密合蓋(26)、攪拌器(18)、汲取管(dip-tube)(19)以及出口(33)。出口(33)連接至流通型UV單元(20)之入口。UV單元(20)之出口通往廢料或任何適合的儲槽(34)。亦可提供溫度控制之裝置以管理第三單元(17)及其內容物之溫度，但此並非必要。
於此具體例中，過濾單元(2)和立即相關之儀器代表人類之胃腔或胃；第二過濾單元(10)和立即相關之儀器代表人類之腸道；以及第三單元(17)和立即相關之儀器代表人類之循環腔或血液。各流通型UV單元(5、16和20)放置於能在所欲波長測量所有細胞內容物之吸光度之適合的UV分光光度計中。
當需要控制溫度時，可將三個單元之全部或任一者放置於適合之經加熱之封閉體中，如工業中非常周知之烤箱或加熱浴。
於一具體例中，儲槽(21)以模擬胃液充填，儲槽(22)以模擬腸液充填，以及儲槽(23)以0.8M氫氧化鈉水溶液充填。開始測試時，操作泵以將各腔充填至所欲容量，然後運行足夠的時間以建立各泵之所欲流動速率和維持在目標範圍內之單元(10)之pH。檢查UV單元以確保其不含氣泡。
於一具體例中，過濾單元(2)之樣本添加口(8)為具有橡膠塞(本身未顯示)之孔。對於該具體例而言，瞬時停止泵，移除該塞，且在過濾單元(2)中添加樣本。立即置換塞，重新啟動泵。
於另一具體例中，樣本添加口(8)可為過濾單元(2)之蓋(24)之開口(未顯示)，其上密封連接著具有柱塞和籃籠組合件或柱塞或線圈組合件之裝置(本身未顯示，但描述於美國專利申請案公開第2007/0160497號)。此裝置之籃籠典型由篩網組成，且尺寸和形狀調整為當樣本穿過蓋(24)之開口且與單元(2)中之液體介質接觸以溶解時可將其保持。非崩解性劑型通常在與液體介質接觸期間尺寸會溶脹，且因此，使用上述柱塞和籃籠組件傳遞非崩解性劑型是不切實際的。此裝置之線圈典型係將一段鋼線排列成圈狀以保持其內之樣本。雖然線圈可允許非崩解性劑型溶脹，仍可能在樣本之崩解過程中形成大固體粒子，並落入單元之基座，在該處，此等粒子會干擾攪動器(4)之旋轉部分(4a)之操作。本發明之篩網架(3)能藉由將劑型(樣本)放置於篩網架(3)上，而在過濾單元(2)中進行非崩解性劑型之測試，且藉以避免使用柱塞和籃籠組合件、或柱塞和線圈組合件，以及避免未溶解或部分溶解之固體干擾攪動器(4)之旋轉部分(4a)之操作。
暴露於胃腔中之液體造成樣本部分或完全崩解、及/或分散、及/或溶解。溶解之部分和未溶解之藥物及/或賦形劑之小粒子共同經由內容物移除組合件(7)離開胃腔。溶解之藥物及/或溶解之賦形劑通過出口(27)離開胃腔。通過出口(27)離開之液體穿過UV單元(5)，在UV單元(5)中連續監控於任何所欲波長的UV吸光度。該液體經由入口(28)連續返回胃腔。經由內容物移除組件(7)而從單元(2)離開之材料與經由泵(9)而從儲槽(22)導入之模擬腸液混合。此混合物隨後經由入口(29)進入腸腔(10)。
於腸腔(10)中，進入之混合物與該腔之內容物以及從泵(15)進入之氫氧化鈉溶液共同混合。因為氫氧化鈉流由單元(10)之內容物之pH所控制，結果為存在於進入之混合物之胃液部分中之酸經中和。於腸腔(10)中，進入之混合物之未溶解部分有進一步溶解之機會。溶解之藥物及/或溶解之賦形劑通過出口(32)離開腸腔。濾膜(12)防止任何未溶解之藥物及/或未溶解之賦形劑從該腔離開。通過出口(32)離開之液體穿過UV單元(16)。在UV單元(16)中，連續監控在任何所欲波長之UV吸光度。離開UV單元(16)之液體隨後經由入口(31)進入循環腔。
於循環腔中，進入之介質與已存在於該腔中之介質混合。所產生之混合物經由汲取管(19)和出口(33)連續離開腔。通過出口(33)離開之液體穿過UV單元(20)。在UV單元(20)中，連續監控在任何所欲波長之UV吸光度。
從分光光度計收集之數據可用以計算活性物質之瞬時濃度。可使用該數據以特徵化活性物質之釋放速率和總釋放量。測量收集儲槽(34)中收集之流出物中之活性物質之濃度允許計算活性物質之總釋放量。
雖然上述且由實施例所闡釋之本發明具體例在各測試中使用固定組成之釋放液體，但該組成明顯可隨時間而改變(如，Waaler中所教示者(J Pharm Sci,82,764-766,1993))以模擬體內之變化條件。
測試方法變數為釋放介質之組成、於三個腔之各腔中之滯留時間、受測之樣本量以及溫度。藉由調整此等變數，可獲得符合體內觀察到之血漿濃度側錄之釋放速率側錄。當在製藥工業中實施時，較佳溫度為37℃，且釋放介質之較佳組成物為模擬胃液和模擬腸液，此兩者之推薦組成物可於最新版之美國藥典中發現。熟悉本領域者清楚瞭解其他添加物如酵素、膽酸及界面活性劑可包含於已證實其需要處。USFDA推薦溶解條件為生理相關的。然而，熟悉本領域者清楚瞭解本發明可修改成使用不為生理相關的條件。當考慮到操作速度、非一般溶解度、或非傳統劑型時，此等條件可為所欲者。例如，申請人在某些情況下已測定出藉由等比例減少滯留時間，測試之時間標度可明顯減少而不會流失有用資訊。本發明可用於測試多種不同類型之製劑。此等製劑包含，但不限於片劑、粉劑、丸劑、糖漿、速溶片、硬膠囊及軟膠囊。
該介質分析裝置係包括，但不限於，任何本領域中已知之產生製藥或活性測試劑之物理學及/或化學數據的偵檢器，如使用紫外分光光度計作為分析方法。於一較佳之具體例中，該偵檢器能藉由選自由紫外輻射、紅外輻射、核磁共振、拉曼光譜、電化學、生物感測器、折射法、光學活性、及其組合所組成群組之方法，來獲取特定劑之數據特徵。可使用本領域中已知之任何可用於該活性物質及釋放介質的在線(in-line)偵檢器。較佳地，該介質溶解分析裝置為其上溝通地附接有感測器之偵檢器。於該較佳之實施態樣中，每個溶解腔至少存在一個介質溶解分析裝置。舉例而言，對於每一待分析之樣本，均存在一相應之能連續產生待分析之劑之物理學及/或化學數據特徵的介質溶解分析裝置。
該介質分析裝置較佳係包括偵檢器及數據處理器，該偵檢器至少於該劑型釋放最大可釋放數量之治療上活性劑所需的時間區間內與該溶解介質操作相關，該數據處理器至少於該劑型釋放最大可釋放數量之治療上活性劑所需的時間區間內連續處理所產生之數據，從而獲得該劑型之溶解側錄。該數據處理器可為能連續處理該偵檢器產生之數據的任何裝置。於一較佳之具體例中，該數據處理器為電腦。該偵檢器產生之數據較佳係藉由該電腦儲存及/或分析。於一特佳之具體例中，該數據收集器為具有數據處理軟體之電腦。該數據較佳係當其自該偵檢器接收即藉由該軟體予以連續處理。於本發明之較佳之具體例中，該偵檢器測量環繞該劑型之介質(如模擬胃液或腸液)中該治療上活性劑的濃度。藉由測量該環繞介質中該劑之濃度，可計算自該劑型釋放之劑的量。
亦可藉由直接自該腔或自該腔之流出廢物中移除樣本來替代在線分析或除了使用在線分析之外仍使用前述移除而使用本發明。於此具體例中，該分析方法可為本領域中任何已知方法，包括但不限於，氣相色層分析術、液相色層分析術、高效液相色層分析術(HPLC)、比色法、紫外光譜法、紅外光譜法、拉曼光譜法、近紅外光譜法、生物感測器法、電化學方法、質譜法、及核磁共振光譜法。
於最佳之具體例中，係使用紫外光譜法而在線實施該介質分析。
熟悉本領域者可清楚瞭解可針對所需數據酌情使用任何組合之介質分析裝置之組合。
於另一具體例中，活性物質在胃中之吸收可藉由全部或部分經由第二出口從胃腔離開之介質不回返回至胃腔而加以模擬。該介質之流動速率可調整為使移除速率對應於體內胃吸收。
過濾單元(2和10)可為提供攪動、所欲容量、過濾速度、過濾效率、及與活性物質與釋放介質之相容性之需求的任何設計。較佳的過濾單元為連續式、攪拌式過濾單元，如可自Millipore Corporation商購之AMICON攪拌超濾單元模型8003型、8010型、8050型、8200型及8400型。此等單元之蓋和高度可修改以符合前文所述需求。
該第三單元(17)可為提供攪動、所欲之體積、以及與該活性物質及釋放介質之相容性需求的任何設計。
可用於本發明之溶解測試設備實踐中的泵可為任何能達到所欲之流動速率及在整個測試中將該流動速率維持為恒定的泵。這些泵包括，但不限於，通用正排量泵、蠕動泵、隔膜泵、HPLC品質正排量泵及離心泵。特別適當之泵係蠕動泵、隔膜泵及HPLC品質正排量泵。最適當者係蠕動泵及HPLC品質正排量泵。
可用於本發明之實踐中的加熱裝置可為任何本領域中已知之彼等給出足夠均勻及準確之溫度控制者。適當之加熱裝置應能將溫度控制在所欲溫度之+/-2℃內。更適當之加熱裝置應能將溫度控制在所欲溫度之+/-1℃內。特別適當之加熱裝置為彼等能將溫度控制為與美國藥典或類似來源之最新建議一致者。
用於內容物移除組合件(7)之管路可為任何與釋放介質和受試樣本相容之管路。該管路之長度調整為使其底端在過濾單元(2)中之液面下。管路之橫截面直徑係選擇為使小粒子藉由釋放介質之流動而在管路中攜帶，而使粒子不會堵塞管路。實踐時，發明者已測定出內直徑為0.5至3.0 mm之管路符合單元(2)之流動速率在0.5至2.5 ml/min之範圍內之要求。對於其他流動速率，可能需要其他內直徑。熟悉本領域者清楚瞭解該管之適合內直徑可由嘗試錯誤法(trial and error)加以選擇，或使用適合的液體動力條件進行計算。
用於該腸腔之該介質分析感測器及控制器可為感測器及控制器之任何組合，其測量並允許控制物理學特徵，例如，但不限於，pH、滲透性、傳導性、及具體離子之濃度。
較佳之介質分析感測器及控制器為本領域中可購得之允許將該腸腔內之pH控制於目標範圍內的任何pH感測器及pH控制器。最適當之介質分析感測器及控制器為本領域中可購得之具有+/-0.02 pH單位之精確度的任何pH感測器及pH控制器。
於一較佳之具體例中，第二單元(10)中之pH係控制為與模擬腸液之pH相同之值。又，單元(10)中之pH可為可藉由通過由儲槽(23)、泵(15)及入口(30)定義之遞送系統加入酸或者鹼而達成之任意值，且該pH並不限制為該儲槽(22)中液體的pH。
用以調整該第二單元中之pH的溶液可為酸性或鹼性。該溶液中酸或鹼之較佳濃度為，該溶液之流動速率不超過其他釋放介質之總流動速率的10%所需者。該溶液中酸或鹼之最佳濃度為，該溶液之流動速率不超過其他釋放介質之總流動速率的2%所需者。
該儀器中所使用之單元的數目可依據所需訊息而變動。當需要與血漿濃度數據關聯時，如上述一個具體例中所揭示之三個單元係較佳數目。當需要藥物吸收速率數據時，僅必需操作胃腔與腸腔之組合。再一可能性為於該胃腔之前加入頰溶解單元，因此來自頰溶解腔之流出物進入該胃腔之入口。該增加可用於藥物吸收或血漿濃度數據。
該三個腔之容量和各種介質之流動速率以各腔之所欲滯留時間為基準而計算。此計算為本領域中周知的，且描述於前文中。
可用於本發明之實踐的每一腔之滯留時間可為給出A水準IVIVC所需之任意值。較佳之滯留時間為彼等具有生理學關聯者。申請人業經藉由實驗確定，下述滯留時間之範圍係可用者：胃腔，5至60分鐘；腸腔，1至90分鐘；循環腔，超過30分鐘。
熟悉本領域者已知安全且有效使用流動控制設備如壓力輸送系統和泵需要加入各種其他機械、電性及電子儀器。舉例而言，該設備係包括，但不限於，洩壓閥、單向閥、洩壓管路、壓力控制系統、突波抑制器、平衡槽、除氣器、電子流動控制系統、比例控制系統、壓力計及流量計。
數據之該關聯係藉由操作測試方法變數，包含該腔之數目、介質之數目、各該腔中之釋放介質之容量、釋放介質到各該腔之流動速率、受測之樣本量、介質之pH、介質之組成以及溫度，而達成。
實施例 比較例1：柱塞及籃籠組合件，無篩網架
如US20070160497(A1)中揭示者，使用20目籃籠設立具下列條件之溶解設備。根據美國藥典30製備模擬胃液(SGF)及模擬腸液(SIF，pH 6.8)。
將200毫克(mg)Advil片之一半放入該籃籠中(完整Advil片太大，無法裝入該籃籠中)。將柱塞/籃籠置於其升高之位置。當溫度、pH及流速條件穩定且處於目標值時，藉由將該柱塞推至其降低之位置而將該籃籠引入該第一單元中的流體中。該片於該籃籠中崩解，但經崩解之固體並未離開籃籠，因此未出現固體轉移。基於觀察，發現經崩解之固體之粒子尺寸太大而無法通過形成該籃籠之篩網。有效之固體轉移係測試過程之必要部份，故此設備及方法無法令人接受。
比較例2：柱塞及線圈組合件，無篩網架
除了以鋼線圈替代該籃籠求容置整個200mg Advil片之外，重複比較例1，並如揭示者重複該測試。當將該片引入該第一單元中的流體中時，該片崩解，但經崩解之固體干擾攪拌槳並使其停止。有效之混合係測試過程之必要部份，故此設備及方法無法令人接受。
實施例1：柱塞及線圈組合件，篩網架位於攪拌器葉片上方
除了將篩網(20目)架用於該溶解單元之腔內之外，重複比較例2。當將該片引入該流體中時，該片崩解，且經崩解之固體完全轉移至第二單元。攪拌器繼續工作。這一實例顯示，篩網架解決了崩解性劑型之固體轉移以及混合的問題。
實施例2：由簡易帽所覆蓋之樣本添加口，篩網架位於攪拌器葉片上方
於此實施例中，將篩網架包含於具有兩個單元(單元1和單元2)之系統之單元1之腔中。單元1亦包含滑閥組合件，其在系統之連續操作中促進樣本之導入。
使用水作為SGF及SIF兩者之代用品。不使用pH控制。該測試係設定為下列條件。
當滑閥置於關閉位置時，將大約片之食用藍色染料(Brilliant blue dye)(速溶染料(Presto Dye)，“痕量洩露(Trace-a-Leak)”)置於該滑閥內，將該帽以螺釘固定至其位置。本實施例選擇使用藍色染料可易於觀察崩解及溶解。當流速穩定且處於目標值時，完全打開該滑閥。該片墜入流體中並停留在篩網架上，且於該處崩解。經溶解之染料、未溶解之染料以及不溶解之賦形劑完全地轉移至第二單元。攪拌器持續工作而無停頓。此實施例證實，該滑閥/篩網架組合允許不使用籃籠將崩解片加入單元1中且不需要停止流動或打開該單元。
1、6、9、15．．．泵
2、10．．．過濾單元/單元/腔
3．．．篩網架
4．．．攪動器
4a．．．旋轉部分
5．．．流通型UV單元
7．．．內容物移除組件
8．．．樣本添加口
11、18．．．攪拌器
12．．．濾膜
13．．．pH感測器
14．．．pH控制器
16、20．．．UV單元
17．．．第三單元
19．．．汲取管
21、22、23、34．．．儲槽
24、25、26．．．密合蓋/蓋
27、32、33．．．出口
28、29、30、31．．．入口
35．．．內壁之表面/壁之內表面
36．．．基座
37．．．攪動器支撐件
第1圖為本發明之包括三個單元之一個具體例之示意圖。
第2圖為具有攪動器和篩網架之過濾單元之剖面側視圖。
第3圖為第2圖之過濾單元之頂視圖。
1、6、9、15．．．泵
2、10．．．過濾單元/單元/腔
3．．．篩網架
4．．．攪動器
4a．．．旋轉部分
5．．．流通型UV單元
7．．．內容物移除組件
8．．．樣本添加口
11、18．．．攪拌器
12．．．濾膜
13．．．pH感測器
14．．．pH控制器
16、20．．．UV單元
17．．．第三單元
19．．．汲取管
21、22、23、34．．．儲槽
24、25、26．．．密合蓋/蓋
27、32、33．．．出口
28、29、30、31．．．入口

Claims (6)

  1. 一種用於進行溶解測試之設備，包括：(a)第一腔，其包括基座和篩網架，且能將固體粒子傳輸至該第二腔；(b)第二腔，其與該第一腔串聯連接，且能保留固體；(c)至少一次能連續通入該等腔之一者或多者之介質供應；(d)用於分析來自該等腔之流出物中之該測試感興趣的物質之裝置；(e)用於控制於各該等腔中之介質之溫度之裝置；其中，各該等腔具有用於加入樣本之裝置和用於混合該樣本和介質之裝置；其中，該第一腔之該混合裝置係鄰近該基座，以及該篩網架係位於該第一腔中之該混合裝置上方且該篩網架相對於該混合裝置與該基座位於相異側；其中，該樣本為非崩解性劑型，且其中基質的至少一部分不會溶解於該介質中；以及其中，該篩網架為與該介質相容之篩網，以及具有篩目尺寸為200目至10目。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之設備，其中，該非崩解性劑型包括一種或多種活性成分、一種或多種非活性成分及一種或多種基質材料。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之設備，其中，該篩網架具 有篩網尺寸為50目至16目。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之設備，進一步包括與該第二腔串聯連接之第三腔。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之設備，進一步包括：至少一次能連續通入該第三腔之之介質供應；用於混合該第三腔中之介質之裝置；以及用於分析來自該第三腔之流出物中之感興趣物質之裝置。
  6. 一種使用申請專利範圍第1項所述之設備之溶解測試方法，包括下列步驟：(a)使一種或多種介質通過該第一腔及第二腔之至少一者；(b)在該第一腔中加入該樣本；(c)使介質通過各該等腔，致使該樣本之任何未溶解部分從該第一腔傳輸至該第二腔中；(d)使該介質通過該等腔，致使該樣本之任何未溶解部分殘留在該第二腔中；(e)在測試期間，維持該等腔中之該介質之溫度於所欲之溫度；以及(f)分析來自該等腔之流出物，以測定自該樣本溶解出之物質之濃度。
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