CN107525901B - 微分溶出仪及药物制剂溶出一致性检测方法 - Google Patents
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Abstract
一种微分溶出仪及药物制剂溶出一致性检测方法，包括溶出装置、进样装置、采样装置及检测装置。溶出装置包括恒温加热槽、溶出容器、循环泵及搅拌机构，溶出容器设于恒温加热槽中，循环泵的两端连通于恒温加热槽的不同位置，搅拌机构与溶出容器连接；进样装置包括溶媒容器及恒流泵，恒流泵的两端分别与溶媒容器和预热管连通；采样装置用于采集溶出容器的出口端的溶出样品；检测装置包括摄像机构及样品检测机构，摄像机构用于记录溶出容器中药物的溶出情况，样品检测机构用于检测溶出样品的浓度。该微分溶出仪能更好地模拟胃肠道的生理蠕动、胃肠液的流体动力学特征和漏槽条件，因此能够建立体内外相关性，更真实地反映药物的内在质量特性。
Description
技术领域
本发明涉及药物溶出技术领域，特别是涉及一种微分溶出仪及药物制剂溶出一致性检测方法。
背景技术
作为一种药物特性的检查方法，溶出检查在药物制剂的仿制及批准后发生变更时的质量一致性评价等环节中发挥着重要的作用。常规的溶出方法有篮法、桨法、小杯法等。然而，这些常用的溶出方法如篮法和桨板法均采用“相同制剂不同药物使用不同条件达到相同的通用标准”这一基本模式，这种封闭的溶出系统存在不能模拟体内胃肠液的流体动力学特征、不能模拟药物在胃肠道内的动态转运过程和不同胃肠道部位的生理环境，导致药物制剂的体内外溶出行为不一致等缺陷。因此体外溶出检查往往不能够反映药物进入体内的实际溶出行为和吸收情况。体外溶出检查仅仅成为控制药物制剂的体外溶出一致性的标准，无法说明药物制剂的内在质量差异。而常规溶出模式的这种缺陷很可能导致药物制剂仿制和质量一致性检测的失败。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够较好地反映药物制剂体内实际溶出过程的微分溶出仪及药物制剂溶出一致性检测方法。
一种微分溶出仪，包括：
溶出装置，包括恒温加热槽、溶出容器、循环泵及搅拌机构，所述溶出容器设于所述恒温加热槽中以用于溶出药物，所述循环泵的两端连通于所述恒温加热槽的不同位置以用于使所述恒温加热槽中的加热介质循环流动，所述搅拌机构与所述溶出容器连接以用于搅动所述溶出容器中的溶媒；
进样装置，包括溶媒容器及恒流泵，所述恒流泵的两端分别与所述溶媒容器和所述溶出容器连通以用于将所述溶媒容器中的溶媒泵入所述溶出容器；
采样装置，用于采集所述溶出容器的出口端的溶出样品；
检测装置，包括摄像机构及至少一个样品检测机构，所述摄像机构用于记录所述溶出容器中药物的溶出情况，所述样品检测机构用于检测所述溶出样品的浓度。
上述微分溶出仪，恒温加热槽对溶出容器进行水浴等方式加热，循环泵促进了恒温加热槽中的水等加热介质的流动，避免恒温加热槽局部加热导致加热介质受热不均的问题，使得溶出容器受热均匀。如此保证溶出容器中的溶媒能保持在(37±0.5)℃，模拟体内胃肠道实际的温度；通过恒流泵将新鲜溶媒源源不断地通入溶出容器，药物在溶出容器中溶出的溶出液及时被带走，搅拌机构和恒流泵能够较好地模拟体内胃肠道的生理蠕动、胃肠液的流体动力学特征和漏槽条件。此外采集不同溶出时间的溶出样品，通过摄像机构监控和记录的药物的崩解或溶蚀等宏观溶出过程，并通过对于溶出样品的检测，实现对于药物溶出行为的微观分析。因此该微分溶出仪能够较好地反映药物制剂体内实际溶出过程，进而能够在体内外相关的基础上，较好地检测和反映药物制剂的内在质量特性。
在其中一个实施例中，所述恒温加热槽还设有盖体，所述盖体可转动连接于所述恒温加热槽，所述溶出容器固定连接于所述盖体的内壁上。
在其中一个实施例中，所述溶出装置还包括预热管，所述预热管设于所述恒温加热槽中，且所述预热管的两端分别连通于所述溶出容器的进口端和所述恒流泵，以用于给所述预热管内的介质传递热量。
在其中一个实施例中，所述溶出容器为多个，相应地，所述预热管及所述搅拌机构分别为多个，多个所述预热管分别与所述恒流泵连通。
在其中一个实施例中，所述溶媒容器为多个，多个所述溶媒容器分别与所述恒流泵连通；所述进样装置还包括进样阀，每个所述溶媒容器与所述恒流泵之间的管路上均设有所述进样阀。
一种药物制剂溶出一致性检测方法，包括以下步骤：
确定试验制剂的个性化溶出条件，具体包括以下步骤：将参比制剂采用上述微分溶出仪进行微分溶出，采集并检测不同溶出时间对应的溶出样品，得到所述参比制剂的溶出液浓度与溶出时间之间的微分溶出关系；根据其微分溶出关系，得到其累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出关系；获取所述参比制剂的体内吸收质量分数与体内吸收时间之间的体内吸收关系，并根据其体内吸收关系及累积溶出关系，得到其体内吸收关系与累积溶出关系之间的相似因子，且控制所述相似因子在50～100之间，则所述参比制剂进行微分溶出的条件即为所述试验制剂的个性化溶出条件；
在所述个性化溶出条件下对试验制剂进行微分溶出，采集并检测不同溶出时间溶出样品，得到所述试验制剂的溶出液浓度与溶出时间之间的微分溶出关系；再根据其微分溶出关系，得到其累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出关系；
根据所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系，得到所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系之间的相似因子。
上述药物制剂溶出一致性检测方法，采用上述微分溶出仪，更好地模拟和反映药物进入体内的实际溶出行为和吸收情况，通过摄像机构记录的溶出情况以及样品检测机构检测的溶出样品进行宏观及微观分析；并选用上述个性化溶出条件作为试验制剂质量评价的个性化溶出条件，进而检测试验制剂的体外溶出过程与参比制剂的体外溶出行为的一致性。因此通过对参比药物制定个性化的溶出条件，以期建立参比药物在体外溶出和体内吸收的体内外相关性，然后通过检测仿制药与原研药两制剂体外溶出行为的一致性，能够较好地反映药物制剂体内实际溶出过程，进而能够更真实地反映两制剂的内在质量差异；如此可为后续的生物等效研究提供数据支持，还可用于决策后续的研究方向，如重新进行制剂研究或控制生产因素的变更等。
在其中一个实施例中，根据所述参比制剂或试验制剂的微分溶出数据，得到其累积溶出分数与溶出时间之间的累积溶出关系的计算公式为：
其中，Fdis为所述参比制剂或所述试验制剂在ti时刻的累积溶出质量分数，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，ti为第i个溶出样品对应的溶出时间，ti-1为第i-1个溶出样品对应的溶出时间，Ci为第i个溶出样品的浓度，Ci-1为第i-1个溶出样品的浓度，Flowrate为溶媒的流速，dosage为药物制剂的剂量。
在其中一个实施例中，根据所述参比制剂的体内吸收质量分数与体内吸收时间之间的体内吸收关系及其累积溶出关系，得到其体内吸收关系与累积溶出关系之间的相似因子的计算公式为：
其中，f2 R为所述参比制剂的体内吸收关系与累积溶出关系之间的相似因子，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，Fabs为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的体内吸收质量分数，FRdis为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数。
在其中一个实施例中，根据所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系，得到所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系之间的相似因子的计算公式为：
其中，f2 T为所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系之间的相似因子，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，FTdis为试验制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数，FRdis为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数。
在其中一个实施例中，还包括所述个性化溶出条件的自检步骤，所述自检步骤包括以下步骤：以所述参比制剂的累积溶出分数为自变量，以对应时间点的参比制剂的体内吸收质量分数为应变量，进行线性回归分析，得到回归方程；比较所述回归方程的相关系数是否大于0.9；若所述回归方程的相关系数大于0.9，则所述参比制剂的体内溶出过程及体外溶出过程在所述个性化溶出条件下具有一致性。
附图说明
图1为一实施方式的微分溶出仪的结构图；
图2为现有替格瑞洛片参比制剂口服和静脉输注后的平均血药浓度曲线；
图3为从图2解析得到的替格瑞洛片参比制剂口服的体内平均累积吸收分数曲线及实施例1的替格瑞洛片参比制剂在不同个性化溶出条件下的累积溶出曲线；
图4为实施例1的R2批替格瑞洛片参比制剂的Fdis(％)-Fabs(％)的回归曲线和相关系数；
图5为实施例1的各片替格瑞洛片参比制剂及各片试验制剂的微分溶出曲线；
图6为实施例1的各片替格瑞洛片参比制剂及各片试验制剂的累积溶出曲线；
图7为实施例1的替格瑞洛片参比制剂和试验制剂的体外平均微分溶出曲线；
图8为实施例1的替格瑞洛片参比制剂和试验制剂的体外平均累积溶出曲线；
图9为实施例1的替格瑞洛片参比制剂和试验制剂的生物等效性研究得到的平均血药浓度曲线；
图10为现有硝苯地平缓释片参比制剂口服后的平均血药浓度曲线；
图11为从图10解析得到的硝苯地平缓释片参比制剂的体内平均累积吸收分数曲线；
图12为实施例2的硝苯地平缓释片参比制剂在不同个性化溶出条件下的累积溶出曲线；
图13为实施例2的各片硝苯地平缓释片参比制剂的微分溶出曲线及其平均微分溶出曲线；
图14为实施例2的各片硝苯地平缓释片参比制剂的累积溶出曲线及其平均累积溶出曲线；
图15为实施例2的T1批试验制剂的微分溶出曲线及累积溶出曲线；
图16为实施例2的T2批试验制剂的微分溶出曲线及累积溶出曲线；
图17为实施例2的T1批试验制剂的平均微分溶出曲线及平均累积溶出曲线；
图18为实施例2的T2批试验制剂的平均微分溶出曲线及平均累积溶出曲线。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
参照图1，一实施方式的微分溶出仪10，包括溶出装置100、进样装置200、采样装置300及检测装置(图未标)。
溶出装置100包括恒温加热槽110、溶出容器120、循环泵130及搅拌机构140。溶出容器120设于恒温加热槽110中以用于溶媒溶出药物。循环泵130的两端连通于恒温加热槽110的不同位置以用于使恒温加热槽110中的加热介质循环流动。
搅拌机构140与溶出容器120连接以用于搅动溶出容器120中的溶媒。
进样装置200包括溶媒容器210及恒流泵220，恒流泵220的两端分别与溶媒容器210和溶出容器120连通以用于将溶媒容器210中的溶媒泵入溶出容器120。
采样装置300用于采集溶出容器120的出口端的溶出样品。
检测装置包括摄像机构410及至少一个样品检测机构420。摄像机构410用于记录溶出容器120中药物的溶出情况，该样品检测机构420用于检测溶出样品的浓度。
上述微分溶出仪10，恒温加热槽110对溶出容器120进行水浴等方式加热，循环泵130促进了恒温加热槽110中的水等加热介质的流动，避免恒温加热槽110局部加热导致加热介质受热不均的问题，使得溶出容器120受热均匀。如此保证溶出容器120中的溶媒能保持在(37±0.5)℃，模拟体内胃肠道实际的温度，进而提高了溶出的可靠性；通过恒流泵220将溶媒源源不断地通入溶出容器120，药物在溶出容器120中溶出的溶出液及时被带走，搅拌机构140和恒流泵220能够较好地模拟体内的胃肠道的生理蠕动、胃肠液的流体动力学特征和漏槽条件。通过摄像机构410监控和记录的药物的崩解或溶蚀等宏观溶出过程，并通过对于溶出样品的检测，实现对于药物溶出行为的微观分析。因此该微分溶出仪能够较好地反映药物制剂体内实际溶出过程，进而能够在体内外相关的基础上，较好地检测和反映药物制剂的内在质量特性。
具体地，摄像机构410可拍摄并记录溶出容器120中药物溶出的照片和/或视频。具体地，摄像机构410可拍摄并记录溶出容器120中药物何时崩解以及崩解的过程等。
进一步地，恒温加热槽110与循环泵130的两个连接处位于恒温加热槽110的相对位置，以使恒温加热槽110中的加热介质最大量地进行循环，受热更加均匀。
具体地，恒温加热槽110为管式加热循环水浴槽。更具体地，恒温加热槽110还包括加热器160，加热器160设于循环泵130与恒温加热槽110连通的管路外部，以用于加热该管路中的溶出介质并保持恒温状态。更具体地，加热器160包覆于该管路外部。
在其中一个实施例中，恒温加热槽110还设有盖体(图未示)。盖体可转动连接于恒温加热槽110，溶出容器120固定连接于盖体的内壁上。盖体可避免粉尘或光照对药物溶出的影响。结束或者开始溶出时，打开盖体带动溶出容器120至恒温加热槽110的水浴液面以上，方便溶出容器120进行拆卸清洗和加药操作。更具体地，恒温加热槽110中设有温度检测装置111以用于获取温度。具体地，温度检测装置111为温度传感器或温度计
在其中一个实施例中，溶出装置100还包括预热管150。预热管150设于恒温加热槽110中，预热管150的两端分别连通于溶出容器120的进口端和恒流泵220以用于给预热管150内的溶媒传递热量。如此预热管150可将恒温加热槽110中水等加热介质的热量传递给待进入溶出容器120的溶媒以使溶媒预热，如此更好地保证溶出容器120中的溶媒能保持在(37±0.5)℃，模拟体内胃肠道实际的温度。具体地，预热管150为螺旋结构的金属管。更具体地，预热管150为不锈钢管。
具体地，溶出容器120的容积为2～30mL，模拟体内胃肠道内胃肠液体积。
具体地，溶出容器120的主体为圆柱形结构。且主体的两端为朝外凸设的锥形结构。溶出容器120的进口端及出口端分别设于该锥形结构上。溶出容器120内的两锥形结构与主体交界处分别设有过滤板，且过滤板与锥形结构中设有若干球体，用于改变溶媒的流动状态，避免溶媒流速过大时溶媒在溶出容器120中形成湍流，而使湍流在球体的作用下转化为层流以更接近体内胃肠道内胃肠液的流动状态，且减小了管路的死体积。具体地，球体为聚四氟乙烯微球。
具体地，溶出容器120的主体内的中部设有网架。网架用于将药物悬空放置。具体地，药物的密度大于溶媒时，药物置于网架的上方；药物的密度小于溶媒时，药物置于网架的下方。
进一步地，溶出容器120为多个，相应地，预热管150及搅拌机构140分别为多个，多个预热管150分别与恒流泵220连通。如此解决了原来的溶出仪均是单路试验导致平行溶出试验的误差大的问题，该微分溶出仪10可满足同一药物平行进行多组试验的需要，进一步保证多路溶出的一致性。更进一步地，多个溶出容器120、多个预热管150以及多个搅拌机构140均设于同一恒温加热槽110中。
具体地在本实施例中，溶出容器120为4个。可理解，溶出容器120的数量可根据需要设置。具体地，恒流泵220为多流路恒流泵220。如此，通过同一泵源的多流路的恒流泵220，使得经过多个溶出容器120的流量容易控制，避免了多流路之间的流量难以控制导致溶出误差大和线性差的问题，确保了单路或多路同时工作溶出均压均流，使被测样品中的药物均匀释放，进而保证了溶出检查的准确性。
更具体地，恒流泵220为流量型恒流泵220，除具备基本型功能之外，还具有流量显示及流量校正等功能。
进一步地，溶出装置100还包括调压阀及流量调节器。调压阀及流量调节器均设于恒流泵220与溶出容器120之间的管路上，以用于控制溶媒的压力及流速。具体地，调压阀及流量调节器均设于恒流泵220与预热管150之间的管路上。
更进一步地，溶出装置100还包括流量计170。流量计170设于溶出容器120的出口端的管路上，可用于监控溶出液的流速，特别是用于多组平行检测时调控溶出过程。
具体地，溶出容器120的进口端和出口端位于竖直方向，能够给溶出介质提供竖直方向运动的动力。在其中一个实施例中，搅拌机构140能够带动溶出容器120中的溶出介质在水平方向运动，如此从水平和竖直方向搅拌溶媒，促进溶媒运动，使得溶出样品均匀，且避免了药物粘附在溶出容器120的侧壁上，保证溶出一致性。
进一步地，搅拌机构140包括搅拌泵及循环管路。搅拌泵的两端通过循环管路连通于溶出容器120的侧壁上的不同位置，以使溶媒在溶出容器内能够在两个不同位置之间产生流动，且由于溶出容器120的径向尺寸较大，因此在该搅拌泵的作用下，溶媒在循环管路通过该两个位置循环时产生的流动更大。
在其中一个实施例中，进样装置200还包括除气装置230。除气装置230用于对待进入溶出容器120的溶媒进行除气。
除气装置230可为超声除气机或除气滤头。具体地，在本申请中除气装置230为多个。超声除气机与溶媒容器210连通以用于对溶媒容器210中的溶媒除气，以避免气泡对于药物溶出产生影响。具体地，超声除气机的数量与溶媒容器210的数量对应设置。进一步地，溶媒容器210与恒流泵220之间的管路上还设有除气滤头，以除去气管路中的气泡，防止气泡进入恒流泵220。更进一步地，恒流泵220与预热管150之间的管路上也设有除气滤头。
进一步地，进样装置200还包括进样阀240，进样阀240设于溶媒容器210与恒流泵220之间的管路上。溶媒容器210为多个，多个溶媒容器210分别与恒流泵220连通，且每个溶媒容器210与恒流泵220之间的管路上均设有进样阀240。如此通过控制进样阀240控制溶媒容器210与恒流泵220的连通，也可适用于不同溶媒之间的快速切换。
在其中一个实施例中，采样装置300包括三通阀310、样品采集器320及溶出液收集器(图未示)。三通阀310一端与溶出容器120的出口端连通，一端与样品采集器320连通以用于采集溶出容器120的出口端的溶出液，一端与溶出液收集器连通以用于收集除样品外的溶出液。进一步地，在样品采集器320之前还设有精滤器340，用于过滤掉发生了崩解但并未溶出的药物大颗粒。更进一步地，精滤器340设于三通阀310与流量计170之间的管路上。
溶媒源源不断地从溶媒容器210进入溶出容器120溶解药物，再通过三通阀310，从样品采集器320采样，将其他的溶出液收集于溶出液收集器，以实现微分溶出仪的开环工作方式，即溶出介质的单向流动。开环式工作模式不限定溶媒体积，溶出液只有一小部分被用于溶出分析。开环式一般用于溶出介质体积较大或常规的片剂和胶囊剂的溶出。
进一步地，在其他实施例中，溶出液收集器还可通过动力泵与溶媒容器210连通，以使溶出液收集器中的溶出液进一步用于药物溶出，形成闭环式工作方式。闭环式一般用于溶出介质体积较小或一些新型制剂，比如粉末剂、载药支架、植入剂、颗粒剂、栓剂等。开环式和闭环式两种工作模式的取样方式相同。
进一步地，采样装置300还包括样品座330，样品座330用于支撑样品采集器320。
在其中一个实施例中，检测装置还包括照明机构。照明机构设于恒温加热槽110中且用于照射溶出容器120。特别适用于设有盖体的恒温加热槽110，以便于摄像机构410摄像或者观察溶出容器120中药物的溶出情况。具体在本实施例中，照明机构设于摄像机构410上，照明机构与摄像机构410一体化。
具体在本实施例中，样品检测机构420为紫外分光光度计。可理解在其他实施例中，样品检测机构420可为多个，样品检测机构420可为荧光检测器、电化学检测器或蒸发光散射检测器。
在其中一个实施例中，上述微分溶出仪10还包括控制机构(图未示)。控制机构与溶出装置100、进样装置200、采样装置300及检测装置分别连接，且用于溶出装置100的个性化溶出条件、进样装置200的进样、采用装置的采样以及检测装置的检测的自动化控制。
特别地，上述微分溶出仪10特别适用于试验制剂的溶出研究和其与原研制剂的溶出行为一致性评估和检测。
本发明还提供了一实施方式的药物制剂溶出一致性检测方法，包括以下步骤S1～S4。
步骤S1：确定试验制剂的个性化溶出条件。具体地，步骤S1包括以下步骤S11～S13。
步骤S11、将参比制剂采用上述微分溶出仪进行微分溶出，采集并检测不同溶出时间对应的溶出样品，得到参比制剂的溶出液浓度与溶出时间之间的微分溶出关系。
其中，参比制剂包括原研制剂以及生产设备和地点等生产因素变更前的药物制剂产品。试验制剂包括仿制制剂以及生产设备和地点等生产因素变更后的药物制剂产品。
具体地，参比制剂的溶出液浓度可通过紫外分光光度计等检测装置检测得到。具体地，参比制剂的溶出液浓度与溶出时间之间的微分溶出关系可通过绘制相应的微分溶出曲线表示。
步骤S12、根据参比制剂的微分溶出关系，得到参比制剂的累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出关系。
具体地，步骤S12的计算公式(一)为：
其中，Fdis为参比制剂在ti时刻的累积溶出质量分数，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，ti为第i个溶出样品对应的溶出时间，ti-1为第i-1个溶出样品对应的溶出时间，Ci为第i个溶出样品的浓度，Ci-1为第i-1个溶出样品的浓度，Flowrate为溶媒的流速，dosage为药物制剂的剂量。
步骤S13、获取参比制剂的体内吸收分数-时间数据，根据参比制剂的体内吸收关系及累积溶出关系，得到参比制剂的体内吸收关系与累积溶出关系之间的相似因子，且控制相似因子在50～100之间，则参比制剂进行微分溶出的条件即为试验制剂的个性化溶出条件。
具体地，个性化溶出条件包括溶出所用的溶媒及其浓度，溶媒的流速以及溶出时所述恒温加热槽的加热温度等。
具体地，步骤S13的计算公式(二)为：
其中，f2 R为参比制剂的体内吸收关系与累积溶出关系之间的相似因子，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，Fabs为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的体内吸收质量分数，FRdis为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数。
在上述个性化溶出条件，参比制剂的体内吸收曲线与累积溶出曲线之间的相似因子在50～100之间，则说明参比制剂的体内溶出过程及体外溶出过程具有一致性。因此选用上述个性化溶出条件作为试验制剂的个性化溶出条件，进一步检测试验制剂的体外溶出过程与参比制剂的体外溶出过程的一致性。该溶出情况可为后续进一步的生物等效研究提供数据支持。
在其中一个实施例中，还包括个性化溶出条件的自检步骤，以进行体内外相关性的验证。具体地，该自检步骤包括以下步骤：以参比制剂的累积溶出分数为自变量，以对应时间点的参比制剂的体内吸收质量分数为应变量，进行线性回归分析，得到回归方程；比较回归方程的相关系数是否大于0.9。
若回归方程的相关系数大于0.9，则参比制剂的体内溶出过程及体外溶出过程在该个性化溶出条件下具有一致性。若回归方程的相关系数不大于0.9，则参比制剂的体内溶出过程及体外溶出过程在该个性化溶出条件下不具有一致性，需要调整个性化溶出条件。
步骤S2：将试验制剂采用上述微分溶出仪在上述个性化溶出条件进行微分溶出，采集并检测不同溶出时间对应的溶出样品，得到试验制剂的溶出液浓度与溶出时间之间的微分溶出关系。
具体地，试验制剂的溶出液浓度可通过紫外分光光度计、HPLC或其他合适的方法测试得到。具体地，试验制剂的溶出液浓度与溶出时间之间的微分溶出关系可通过绘制相应的微分溶出曲线表示。
步骤S3：再根据试验制剂的微分溶出关系，得到试验制剂的累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出关系。
具体地，步骤S3的计算公式与公式(一)相同，为：
其中，Fdis为试验制剂在ti时刻的累积溶出质量分数，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，ti为第i个溶出样品对应的溶出时间，ti-1为第i-1个溶出样品对应的溶出时间，Ci为第i个溶出样品的浓度，Ci-1为第i-1个溶出样品的浓度，Flowrate为溶媒的流速，dosage为药物制剂的剂量。
具体地，试验制剂的累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出关系也可通过绘制相应的累积溶出曲线表示。
步骤S4：根据参比制剂的累积溶出关系及试验制剂的累积溶出关系，得到参比制剂的累积溶出关系及试验制剂的累积溶出关系之间的相似因子。
具体地，步骤S4的计算公式为：
其中，f2 T为参比制剂的累积溶出关系及试验制剂的累积溶出关系之间的相似因子，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，FTdis为试验制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数，FRdis为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数。
在其中一个实施例中，步骤S2将试验制剂在个性化溶出条件进行微分溶出的步骤平行进行多组，采集并检测不同溶出时间对应的溶出样品以得到各溶出时间对应的溶出样品的平均浓度，得到试验制剂的平均溶出液浓度与溶出时间之间的平均微分溶出关系。相应地，步骤S3再根据其平均微分溶出关系，得到其平均累积溶出质量分数与溶出时间之间的平均累积溶出关系。步骤S4根据参比制剂的累积溶出关系及试验制剂的平均累积溶出关系，得到参比制剂的累积溶出关系及试验制剂的平均累积溶出关系之间的相似因子。可理解，相类似地，研药物制剂的累积溶出关系也可为平均累积溶出关系。
上述药物制剂溶出一致性检测方法，采用上述微分溶出仪，更好地模拟和反映药物进入体内的实际溶出行为和吸收情况，通过摄像机构记录的溶出情况以及样品检测机构检测的溶出样品进行宏观及微观全面分析；并选用上述个性化溶出条件作为试验制剂的个性化溶出条件，进而检测和评价仿制制剂体外溶出行为与原研制剂体外溶出行为的一致性。因此通过对参比药物制定个性化的溶出条件，以期建立参比药物在体外溶出和体内吸收的体内外相关性，然后通过检测仿制药与原研药两制剂体外溶出行为的一致性，能够较好地反映药物制剂体内实际溶出过程，进而能够更真实地反映两制剂的内在质量差异；如此可为后续的生物等效研究提供数据支持，还可用于决策后续的研究方向，如重新进行制剂研究或控制生产因素的变更等。
以下为具体实施例。
实施例1
替格瑞洛片试验制剂的溶出一致性检测方法。
参比制剂为阿斯利康制药有限公司生产的替格瑞洛片。替格瑞洛片是一种BCS系统Ⅳ类药物的口服普通制剂，假设该制剂的体内吸收过程相对快于溶出过程，即符合“溶出限速”，理论上可以建立体内外相关性。参比制剂和试验制剂的基本信息见表1。
表1 参比制剂和试验制剂的基本信息
根据通过人体生物利用度研究方法，获取了替格瑞洛片参比制剂(分两批，分别为R1批和R2批)口服和静脉注射后体内的平均血药浓度数据如附图2所示，其中口服的剂量为90mg；注射的剂量为15mg，注射时间为30min。其中，本实施例中，R1批用于确定试验制剂的个性化溶出条件，即用于构建体内外相关性；R2批用于验证体内外相关性。再使用DAS 2.0软件对参比制剂口服给药和静脉注射后的血药浓度数据进行房室模型拟合，得出其符合二室模型，因此，选用Loo-Riegelman法解析得到替格瑞洛片参比制剂(R1批)的体内吸收质量分数Fabs(％)与体内吸收时间数据，如表2所示。
表2 口服替格瑞洛片参比制剂(90mg)后人体平均累积吸收分数
确定试验制剂的个性化溶出条件。以替格瑞洛片参比制剂的体内吸收质量分数数据作为个性化溶出标准，调节微分溶出仪的相关参数，使替格瑞洛片参比制剂在不同的个性化溶出条件下溶出(表3)，比较替格瑞洛片参比制剂在不同个性化溶出条件下的溶出情况。溶出样本采样点：0min、2min、4min、6min、8min、10min、15min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h；取样后立即用0.22um的微孔滤膜(尼龙膜)滤过，使用Q5000超微量紫外分光光度计(Quawell，美国)在300nm波长处检测样品。由于该实验选用了微分溶出仪器的开放式工作模式，得到的是药物的微分溶出曲线，为便于溶出曲线的比较，采用数值积分法通过公式(一)将微分溶出曲线转换为累积溶出曲线。
采用计算公式(二)计算相似因子f2 R来评价替格瑞洛片参比制剂的累积溶出曲线与体内吸收质量分数曲线的一致性。
替格瑞洛片参比制剂在如表3所示的个性化溶出条件S1、S2、S3、S4下的累积溶出曲线和体内吸收曲线，见图3。计算替格瑞洛片参比制剂在每个个性化溶出条件下的累积溶出曲线与体内吸收曲线的相似度，得出在个性化溶出条件S1、S2、S3、S4下，相似因子f2 R值分别为19.08、29.12、49.08、57.46。确定个性化溶出条件S4作为替格瑞洛片试验制剂的体外个性化微分个性化溶出条件。
表3 替格瑞洛片参比制剂不同的个性化溶出条件
其中，以0.20％(w/v)Tween80溶液为例，0.20％(w/v)Tween80溶液为质量体积为0.20％的吐温水溶液。
体内外相关性的验证：以上述替格瑞洛片参比制剂的累积溶出分数Fdis(％)为自变量，以对应时间点的参比制剂(R2批)口服的血药浓度数据解析得到体内吸收质量分数Fabs(％)为应变量，进行线性回归分析，得到图4所示的回归方程。Fabs(％)＝1.2908*Fdis(％)-8.3595。R2＝0.9945。查相关系数的临界值表发现，该回归关系的相关系数大于临界值0.9，说明在该个性化溶出条件下替格瑞洛片参比制剂的体内溶出过程及体外溶出过程具有一致性。
在上述个性化溶出条件S4下将替格瑞洛片参比制剂在个性化溶出条件进行微分溶出的步骤平行进行6组，采集并检测不同溶出时间对应的溶出样品，得到6组溶出样品的微分溶出曲线如图5a及累积溶出曲线如6a所示。进而得到各溶出时间对应的溶出样品的平均浓度，得到替格瑞洛片参比制剂的平均溶出液浓度与溶出时间之间的平均微分溶出曲线如图7所示。相应地，步骤S3再根据其平均微分溶出曲线，得到其平均累积溶出质量分数与溶出时间之间的平均累积溶出曲线如图8。
在上述个性化溶出条件S4下将试验制剂在个性化溶出条件进行微分溶出的步骤平行进行6组，采集并检测不同溶出时间对应的溶出样品，得到6组溶出样品的微分溶出曲线如图5b及累积溶出曲线如6b所示。进而得到各溶出时间对应的溶出样品的平均浓度，得到试验制剂的平均溶出液浓度与溶出时间之间的平均微分溶出曲线如图7所示。相应地，步骤S3再根据其平均微分溶出曲线通过公式(一)，得到其平均累积溶出质量分数与溶出时间之间的平均累积溶出曲线如图8。
图8的替格瑞洛片参比制剂的平均累积溶出曲线及试验制剂的平均累积溶出曲线通过公式(二)，采用相似因子法评价两制剂体外溶出行为的相似性。计算两制剂在个性化溶出条件下累积溶出曲线的相似性(见表4)和平均累积溶出曲线的相似性(f2 T＝60.71)得出，在上述个性化溶出条件S4下替格瑞洛片参比制剂与试验制剂的体外溶出行为具有一致性。
表-4 各替格瑞洛片参比制剂和试验制剂的累积溶出曲线间的相似因子
其中，以Ref.1和Test.1为例，分别表示第一组替格瑞洛片参比制剂和第一组试验制剂。
从表4可知，试验制剂和替格瑞洛片参比制剂之间的相似因子均大于50，两制剂的溶出特性具有相似性。
因此说明该试验制剂与替格瑞洛片参比制剂体在上述个性化溶出条件下的体外溶出具有一致性，因此说明试验制剂与替格瑞洛片参比制剂体在该个性化溶出条件下具有体内外相关性，个性化溶出研究的实验结果可以为生物等效性研究提供积极地数据支持。
替格瑞洛片参比制剂与试验制剂生物等效性研究：依据GCP要求，招募24名健康志愿受试者。采用三制剂(R、T1、T2)、四周期(R、R、T1、T2)、交叉试验设计，每周期单次口服给药,周期间的洗脱期为7天。依次在0h、0.25h、0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、4.0h，依次类推，直至48h采集血样，用LC-MS/MS法测定血浆中替格瑞洛的浓度(见图9)。根据每个受试者的个体血药浓度和相应的取样时间数据，使用WinNonlin软件，采用非房室模型计算替格瑞洛的药动学参数。
统计分析和生物等效性评价：与药物暴露相关的主要药动学参数Cmax和AUC经对数转换后以多因素方差分析(ANOVA)进行显著性检验，然后用双单侧t检验、计算90％置信区间评价等效性，次要参数Tmax采用非参数检验的统计分析方法来评价等效性。比较试验制剂与替格瑞洛片参比制剂的主要药动学参数AUC和Cmax，当试验制剂与替格瑞洛片参比制剂AUC0-t和Cmax几何均值比的90％置信区间在80.00％-125.00％等效区间内，Tmax没有差异或者差异没有临床意义，则判断为试验制剂与替格瑞洛片参比制剂的生物等效。
对试验制剂(T1)与替格瑞洛片参比制剂(R)所得替格瑞洛的Tmax值经Mann-Whitney U非参数检验，结果表明：Tmax在不同制剂间差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。对试验制剂(T2)与替格瑞洛片参比制剂(R)所得替格瑞洛的Tmax值经Mann-Whitney U非参数检验，结果表明：Tmax在不同制剂间差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。
90％置信区间结果：使用WinNonlin 6.1软件的Bioequivalence模块根据双单侧t检验的统计量计算所得的22例受试者服用试验制剂(T1)后替格瑞洛LnCmax、LnAUClast和LnAUCinf的90％可信区间分别为90.67％-113.76％、90.83％-104.66％和89.21％-103.62％，把握度分别为0.9447、0.9993和0.9986(表7)。把握度(power)均>0.8，其中试验制剂(T1)LnCmax、LnAUClast和LnAUCinf均落在参比制剂的80.00％-125.00％的范围内。同法计算所得的23例受试者服用试验制剂(T2)后替格瑞洛LnCmax、LnAUClast和LnAUCinf的90％可信区间分别为80.78％-102.80％、90.90％-102.54％和89.02％-101.19％，把握度分别为0.9213、0.9999和0.9998(表8)。把握度(power)均>0.8，其中试验制剂(T2)LnCmax、LnAUClast和LnAUCinf均落在参比制剂的80.00％-125.00％的范围内。
综上；替格瑞洛片参比制剂与试验制剂之间具有生物等效性，与上述药物制剂溶出一致性检测方法的结论一致，说明基于上述微分溶出仪的药物制剂溶出一致性检测方法可以为制剂间生物等效性评价提供积极的数据支持。
表5 R和T1替格瑞洛片Tmax的Mann-Whitney U检验结果
表6 R和T2替格瑞洛片Tmax的Mann-Whitney U检验结果
表7 R和T1替格瑞洛片LnCmax和LnAUC双单侧t-检验及90％置信区间
接受标准：下限t≥80％、上限≤125.0；T＝试验制剂(90mg/片，国内某药企生产)；R＝替格瑞洛片参比制剂(90mg/片，阿斯利康制药有限公司生产)
接受标准：下限t≥80％、上限≤125.0；T＝试验制剂(90mg/片，国内某药企生产)；R＝替格瑞洛片参比制剂(90mg/片，阿斯利康制药有限公司生产)
表8 R和T2替格瑞洛片LnCmax和LnAUC双单侧t-检验及90％置信区间
接受标准：下限t≥80％、上限≤125.0；T＝试验制剂(90mg/片，国内某药企生产)；R＝替格瑞洛片参比制剂(90mg/片，阿斯利康制药有限公司生产)
接受标准：下限t≥80％、上限≤125.0；T＝试验制剂(90mg/片，国内某药企生产)；R＝替格瑞洛片参比制剂(90mg/片，阿斯利康制药有限公司生产)
实施例2
硝苯地平缓释片试验制剂的溶出一致性检测方法。参比制剂为拜耳药品股份有限公司生产的硝苯地平缓释片。
表9 参比制剂和试验制剂的基本信息
根据传统方法，获取了口服剂量为20mg的硝苯地平缓释片参比制剂的平均血药曲线数据如图10。选用一室模型依赖的反卷积分法解析得到硝苯地平缓释片参比制剂的体内吸收质量分数(Fabs％)与体内吸收时间之间的体内吸收关系，如表10所示，绘制的体内吸收曲线如图11所示。
表10 口服硝苯地平缓释片(20mg)参比制剂后人体平均累积吸收分数
确定试验制剂的个性化溶出条件。硝苯地平缓释片为BCSⅡ类药物的缓释制剂，其体内吸收符合溶出限速，因此体内溶出曲线等价于吸收曲线。以参比制剂的体内吸收质量分数为溶出标准，选择十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液作为溶出介质。配制不同质量浓度的SDS溶液，硝苯地平缓释片参比制剂在表11所示的个性化溶出条件S5、S6、S7(表11)下的累积溶出曲线和体内吸收曲线，见图12。取样周期：10h，取样点：0、5、12、20、30、45min、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10h，取样后立即用0.22um的微孔滤膜(尼龙膜)滤过。用UV-2600紫外可见分光光度计(SHIMADZU，日本)在338nm波长下检测溶出样本，通过随行标准曲线计算硝苯地平的浓度。该药物制剂在体内的溶出和吸收主要发生在0-4h，4-10h内药物的溶出量相对较少。因此，摸索个性化溶出条件分0-4h、4-10h两个阶段进行。其他操作和数据处理方法同实施例1。
表11 硝苯地平缓释片参比制剂的个性化溶出条件
S5、S6：第一溶出阶段(0-4h)S7：第一、二溶出阶段(0-10h)
其中，以1％(w/v)SDS溶液为例，1％(w/v)SDS溶液为质量体积为1％的SDS水溶液。
将药物分两个阶段进行溶出。首先摸索药物在第一阶段(0-4h)内的个性化溶出条件，之后再摸索第二阶段(4-10h)的个性化溶出条件。在S5个性化溶出条件(0-4h)下硝苯地平缓释片参比制剂的累积溶出曲线与人体平均累积吸收分数曲线不具有一致性(f2＝40.5)。在S6个性化溶出条件(0-4h)下，硝苯地平缓释片参比制剂的累积溶出曲线与体内吸收曲线具有明显的一致性(f2＝92.32)，因此，确定S6为参比制剂0-4h内的个性化溶出条件。由于药物在4-10h内的溶出量相对较少，在4h后，改用0.1％(w/v)SDS作为溶媒，依次以1ml/min和0.5ml/min两种速度梯度继续对药物进行溶出(个性化溶出条件S7)。在S7个性化溶出条件(0-10h)下，参比制剂的累积溶出曲线与人体平均吸收分数曲线具有明显的相似性(f2＝82.26)。确定个性化溶出条件S7作为硝苯地平缓释片参比制剂的体外个性化微分个性化溶出条件。
体内外相关性的验证：以上述硝苯地平缓释片参比制剂的累积溶出分数Fdis(％)为自变量，以对应时间点的体内吸收质量分数Fabs(％)为应变量，进行线性回归分析，得到的回归方程的相关系数为0.9951。查相关系数的临界值表，发现该回归分析的相关系数大于临界值0.9，说明在该个性化溶出条件下硝苯地平缓释片参比制剂的体内溶出过程及体外溶出过程具有一致性。
参比制剂和试验制剂体外溶出行为的比较研究：在个性化溶出条件S3下分别对硝苯地平缓释片参比制剂(共6片)和试验制剂(共12片进行溶出研究，分两次实验进行，每次溶出6片药，以下用T1批、T2批分别表示)进行溶出研究。
得到各片硝苯地平缓释片参比制剂的微分溶出曲线以及6片的平均微分溶出曲线，分别如图13a及图13b所示。且在图12中给出了体内吸收曲线以及其与平均微分溶出曲线的相似因子为83.6。得到各片硝苯地平缓释片参比制剂的累积溶出曲线以及6片的平均累积溶出曲线，分别如图14a及图14b所示。
得到T1批试验制剂的微分溶出曲线和累积溶出曲线，分别如图15a及图15b所示。得到T2批试验制剂的微分溶出曲线和累积溶出曲线，分别如图16a及图16b所示。
得到T1批试验制剂的平均微分溶出曲线和硝苯地平缓释片参比制剂的平均微分溶出曲线，如图17a所示。进一步得到T1批试验制剂的平均累积溶出曲线和硝苯地平缓释片参比制剂的平均累积微分溶出曲线，如图17b所示，并得到相似因子为44.03。得到T2批试验制剂的平均微分溶出曲线和硝苯地平缓释片参比制剂的平均微分溶出曲线，如图18a所示。进一步得到T2批试验制剂的平均累积溶出曲线和硝苯地平缓释片参比制剂的平均累积微分溶出曲线，如图18b所示，并得到相似因子为40.10。因此，试验制剂和苯地平缓释片参比制剂的平均累积释放曲线不具有一致性。
表12 各硝苯地平缓释片参比制剂和试验制剂累积溶出曲线间的相似因子
结果发现绝大部分试验制剂和硝苯地平缓释片参比制剂之间不具有一致性。溶出实验结论和下一步研究方向：根据微分溶出仪记录的溶出情况以及上述检测方法得到的数据，在个性化微分溶出过程中，通过摄像机构及样品检测机构检测的结果说明，硝苯地平缓释片参比制剂很快发生了崩解，试验制剂的崩解过程非常缓慢。从微分溶出曲线分析，试验制剂的溶出峰值低于硝苯地平缓释片参比制剂，但在峰值以后的2-10h内，试验制剂有一个平缓低速的释放过程。因此试验制剂与硝苯地平缓释片参比制剂的释放机制存在差异。相比于参比制剂，试验制剂累积释放曲线的标准偏差值较大，曲线间变异度很大、重合性差。说明试验制剂的内在质量较差，批内溶出重现性不好。综上：试验制剂和硝苯地平缓释片参比制剂的体外溶出行为不一致。也就是说，试验制剂与硝苯地平缓释片参比制剂很有可能不具有生物等效性，试验制剂的仿制研发是失败的，制剂研究者应该重新研究参比制剂的处方和工艺，调整功能性辅料的用量等制剂因素，直至两者的累积溶出曲线具有一致性。
另附上本发明的缩略词解释表，如表13所示。
表13
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
确定试验制剂的个性化溶出条件，具体包括以下步骤：将参比制剂采用微分溶出仪进行微分溶出，采集并检测不同溶出时间对应的溶出样品，得到所述参比制剂的溶出液浓度与溶出时间之间的微分溶出关系；根据其微分溶出关系，得到其累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出关系；获取所述参比制剂的体内吸收质量分数与体内吸收时间之间的体内吸收关系，并根据其体内吸收关系及累积溶出关系，得到其体内吸收关系与累积溶出关系之间的相似因子，且控制所述相似因子大于或等于50，则所述参比制剂进行微分溶出的条件即为所述试验制剂的个性化溶出条件；
将所述试验制剂采用微分溶出仪在所述个性化溶出条件进行微分溶出，采集并检测不同溶出时间对应的溶出样品，得到所述试验制剂的溶出液浓度与溶出时间之间的微分溶出关系；再根据其微分溶出关系，得到其累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出关系；
根据所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系，得到所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系之间的相似因子；
根据所述参比制剂或所述试验制剂的微分溶出关系，得到其累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出关系的计算公式为：
其中，Fdis为所述参比制剂或所述试验制剂在ti时刻的累积溶出质量分数，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，ti为第i个溶出样品对应的溶出时间，ti-1为第i-1个溶出样品对应的溶出时间，Ci为第i个溶出样品的浓度，Ci-1为第i-1个溶出样品的浓度，Flowrate为溶媒的流速，dosage为药物制剂的剂量；
根据所述参比制剂的体内吸收质量分数与体内吸收时间之间的关系及其累积溶出关系，得到其体内吸收关系与累积溶出关系之间的相似因子的计算公式为：
其中，f2 R为所述参比制剂的体内吸收关系与累积溶出关系之间的相似因子，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，Fabs为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的体内吸收质量分数，FRdis为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数；
所述微分溶出仪，包括：
溶出装置，包括恒温加热槽、溶出容器、循环泵及搅拌机构，所述溶出容器设于所述恒温加热槽中以用于溶出药物，所述循环泵的两端连通于所述恒温加热槽的不同位置以用于使所述恒温加热槽中的加热介质循环流动，所述搅拌机构与所述溶出容器连接以用于搅动所述溶出容器中的溶媒；
进样装置，包括溶媒容器及恒流泵，所述恒流泵的两端分别与所述溶媒容器和所述溶出容器连通以用于将所述溶媒容器中的溶媒泵入所述溶出容器；
采样装置，用于采集所述溶出容器的出口端的溶出样品；
检测装置，包括摄像机构及至少一个样品检测机构，所述摄像机构用于记录所述溶出容器中药物的溶出情况，所述样品检测机构用于检测所述溶出样品。
2.如权利要求1所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，根据所述参比制剂的累积溶出分数及所述试验制剂的累积溶出关系，得到所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系之间的相似因子的计算公式为：
其中，f2 T为所述参比制剂的累积溶出关系及所述试验制剂的累积溶出关系之间的相似因子，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，FTdis为试验制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数，FRdis为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数。
3.如权利要求1～2任一项所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，还包括所述个性化溶出条件的自检步骤，所述自检步骤包括以下步骤：以所述参比制剂的累积溶出分数为自变量，以对应时间点的参比制剂的体内吸收质量分数为应变量，进行线性回归分析，得到回归方程；比较所述回归方程的相关系数是否大于0.9；若所述回归方程的相关系数大于0.9，则所述参比制剂的体内溶出过程及体外溶出过程在所述个性化溶出条件下具有一致性。
4.如权利要求1所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，所述恒温加热槽还设有盖体，所述盖体可转动连接于所述恒温加热槽，所述溶出容器固定连接于所述盖体的内壁上。
5.如权利要求1所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，所述溶出装置还包括预热管，所述预热管设于所述恒温加热槽中，且所述预热管的两端分别连通于所述溶出容器的进口端和所述恒流泵，以用于给所述预热管内的介质传递热量。
6.如权利要求5所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，所述溶出容器为多个，相应地，所述预热管及所述搅拌机构分别为多个，多个所述预热管分别与所述恒流泵连通。
7.如权利要求1～2、4～6任一项所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，所述溶媒容器为多个，多个所述溶媒容器分别与所述恒流泵连通；所述进样装置还包括进样阀，每个所述溶媒容器与所述恒流泵之间的管路上均设有所述进样阀。
8.如权利要求1～2、4～6任一项所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，所述溶出容器的进口端和出口端位于竖直方向，能够给溶出介质提供竖直方向运动的动力；所述搅拌机构能够带动所述溶出容器中的溶出介质在水平方向运动。
9.如权利要求1～2、4～6任一项所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，所述搅拌机构包括搅拌泵及循环管路，所述搅拌泵的两端通过所述循环管路连通于所述溶出容器的侧壁上的不同位置。
10.如权利要求1～2、4～6任一项所述的药物制剂溶出一致性检测方法，其特征在于，所述微分溶出仪还包括控制机构；所述控制机构与所述溶出装置、所述进样装置、所述采样装置及所述检测装置分别连接，且用于所述溶出装置的个性化溶出条件、所述进样装置的进样、所述采样装置的采样以及所述检测装置的检测的自动化控制。
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| 不同厂家甲硝唑片溶出曲线相似性考察;施春阳;杜佳敏;汪梦蝶;陈金利;叶志伟;方建国;王文清;;医药导报(第08期) * |
| 国产硝苯地平缓释片的体外溶出度和虚拟生物等效性研究;孙晓迪;张伟;胡爽;刘建芳;;中国药师(第05期) * |
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