DE69430701T2 - Vorrichtung zur simulation des einflusses des lebenden organismus auf die formveraenderung; das zufalls- und aufloeseverhalten bzw. die wirkstoffabgabe einer pharmazeutischen darreichungsform - Google Patents

Description

• Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Simulation des Einflusses des lebenden Organismus auf die Formveränderung, das Zerfalls- und Auflösungsverhalten und die Wirkstoffabgabe einer pharmazeutischen Darreichungsform nach dem Oberbegriff von Patentanspruch 1.
• Pharmazeutische Darreichungsformen müssen an die physiologischen Bedingungen angepasst sein, die am oder im lebenden Organismus herrschen, beispielsweise auf der Haut oder im Gastrointestinaltrakt, um so gut wie möglich für den lebenden Organismus geeignet zu sein, beispielsweise hinsichtlich ihrer Auflösungsgeschwindigkeit und der Abgabegeschwindigkeit der Wirkstoffe. Zu diesem Zweck sind von Regierungskörperschaften häufig Analyseverfahren vorgeschrieben worden, die die echten physiologischen Bedingungen des lebenden Organismus so gut wie möglich reproduzieren und den Vergleich der unterschiedlichen Darreichungsformen ermöglichen sollen. Es sind zahlreiche Analysevorrichtungen bekannt, die diese Verfahren beachten und die die physiologischen Bedingungen, einschließlich der physikochemischen Bedingungen beispielsweise des Gastrointestinaltraktes simulieren und reproduzieren sollen. Für die Ermittlung des Zerfalls- und Auflösungsverhaltens fester oraler Darreichungsformen, beispielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln im Gastrointestinaltrakt sind Analysevorrichtungen entwickelt worden, die speziell Analysen in Übereinstimmung mit "United States Pharmacopoeia XXII, 1990" (USP) erlauben.
• Eine solche Analysevorrichtung, die dem USP (USP XXII, 1990, Seiten 1577-1583) entspricht, beruht auf dem Drahtkorbverfahren, das in USP vorgeschlagen wird. Die Testanordnung enthält ein zylindrisches Gefäß aus transparentem Material, bespielsweise Glas oder Plexiglas, das eine halbkugelige Basis hat. Innerhalb des Gefäßes ist ein Drahtkorb angeordnet, der an einer durch einen Motor drehbaren Welle befestigt ist. Die Welle und der daran angebrachte Drahtkorb werden vertikal verstellt, so dass der Abstand zwischen der Basis des Drahtkorbes und dem Boden des Gefäßes einstellbar ist. Um das Zerfalls- und Auflösungsverhalten einer oralen Darreichungsform zu analysieren, wird letztere innerhalb des Käfigs angeordnet und zusammen mit dem Käfig in das Gefäß abgesenkt, das beispielsweise synthetische Magen- oder Darmflüssigkeit enthält. Die Welle und mit ihr der Käfig werden dann durch den Motor mit der im Testverfahren angegebenen Geschwindigkeit gedreht. Die Drehung des Käfigs zusammen mit der darin enthaltenen Darreichungsform soll die Scherkräfte der Flüssigkeit simulieren, die auf die Darreichungsform im Gastrointestinaltrakt einwirken. Die Magen- oder Darmflüssigkeit im Gefäß kann kontinuierlich umgepumpt werden, damit die Wirkstoffkonzentration kontinuierlich unter Verwendung einer zugehörigen Analyseeinheit, beispielsweise einer spektroskopischen Analyseeinheit, bestimmt werden kann. Auf diese Weise kann die Wirkstofffreigabe durch die Darreichungsform in der Magen- oder Darmflüssigkeit über der Zeit bestimmt werden. Weil das Gefäß transparent ist, kann der Zerfall der festen Darreichungsform optisch entsprechend gewisser vorbestimmter Kriterien ermittelt werden. Insbesondere wird der Zustand der Darreichungsform periodisch optisch über relativ lange Zeiträume geprüft.
• Eine weitere bekannte Analysevorrichtung basiert auf dem Paddelverfahren, das in dem USP (USP XXII, 1990, Seiten 1577-1583) vorgeschlagen ist. Wie im Falle der oben zuvor beschriebenen Vorrichtung, enthält diese Analysevorrichtung ein zylindrisches Gefäß aus vorzugsweise transparentem Material mit einer halbkugeligen Basis. Eine motorgetriebene Welle ist am einen Ende mit Paddeln versehen, die in die Magen- oder Darmflüssigkeit im Gefäß eingetaucht sind. Die Welle wird wieder vertikal verstellt, um es zu ermöglichen, den Abstand zwischen den Paddeln und dem Boden des Gefäßes in Übereinstimmung mit den Spezifikationen einzustellen. Um die Darreichungsform zu prüfen, wird sie in die Flüssigkeit eingeführt. Falls notwendig, kann die Darreichungsform mit einem Teil aus Inertmaterial beschwert werden, um sie am Aufschwimmen zu hindern. Die Drehung der Paddel rührt die Flüssigkeit um und soll die Scherkräfte der auf die Darreichungsform im Gastrointestinaltrakt einwirkenden Flüssigkeit simulieren. Wie bei der zuvor beschriebenen Analysevorrichtung kann die Magen- oder Darmflüssigkeit im Gefäß kontinuierlich umgepumpt werden, damit die Wirkstoffkonzentration unter Verwendung einer zugehörigen Analyseeinheit kontinuierlich bestimmt werden kann, beispielsweise mit Hilfe einer spektroskopischen Analyseeinheit, und um so eine Wirkstofffreigabekurve der Darreichungsform über der Zeit zu erstellen, oder, wie bereits oben erwähnt, kann der Zerfall der Darreichungsform optisch beobachtet werden.
• In einem Artikel im International Journal of Pharmaceutics, 95 (1993), 67-75, 1993, Elsevier Science Publishers B.V. wird vorgeschlagen, zur verbesserten Simulation der physiologischen Bedingungen im Gastrointestinaltrakt eine Analysevorrichtung auf der Grundlage des Paddelverfahrens durch Hinzufügen einer Anzahl kleiner Polystyrolkügelchen zu der Magen- oder Darmflüssigkeit im Gefäß anzupassen. Die Polystyrolkügelchen haben einen Durchmesser von 6,35 mm. Bei den beschriebenen Tests wurden bis zu 4000 Kügelchen hinzugefügt. Angeblich hat man bei den Versuchen eine relativ gute Übereinstimmung zwischen den Messergebnissen und in Tierversuchen erzielten Ergebnissen ermittelt.
• Eine Broschüre von SOTAX AG, 4008 Basel, Schweiz, beschreibt eine SOTAX-Tablettenzerfallstestvorrichtung. die es ermöglicht, die Zerfallsfähigkeit von Tabletten, Kapseln oder Drageekernen in einer Weise zu ermitteln, die dem USP entspricht. Die Testvorrichtung enthält mehrere Teströhren aus transparentem Material (Glas, Plexiglas), die oben offen und unten durch ein Drahtgitter verschlossen sind. Mehrere Teströhren werden zusammen in einen Korbrahmen geordnet, der an seiner Mittenwelle von einer galgenförmigen Hubvorrichtung herabhängt. Der Korbrahmen, der die Teströhren enthält, wird in ein zylindrisches Gefäß eingetaucht, das beispielsweise Magen- oder Darmflüssigkeit enthält, die in einem temperaturgeregelten Wärmebad angeordnet sein kann. Die Hubvorrichtung ist durch eine Stange mit einer motorgetriebenen Exzentervorrichtung verbunden, die in einem Gehäuse angeordnet ist. Mittels der Stange wird die Drehung der Exzentervorrichtung in eine auf- und abgehende Bewegung des Korbrahmens umgewandelt. In dieser bekannten Vorrichtung wird das physiologische Verhalten des Gastrointestinaltraktes durch die gesteuerte Auf- und Abbewegung des die Teströhren enthaltenden Korbrahmens simuliert. Das Eintauchen der festen Darreichungsformen, die auf dem Drahtsieb liegen, das die unteren Enden der Röhren verschließt, kann gleichzeitig beeinflusst werden. Es ist auch möglich, die Eintauchhäufigkeit zu variieren, die gewöhnlich fest ist. Dieses ermöglicht die mehr oder weniger periodische Eintauchen und das Aufschwimmen der Darreichungsform zur Oberfläche, das in dem zu simulierenden Gastrointestinaltrakt stattfindet. Der Test zur Ermittlung des Zerfallsverhaltens wird wiederum beispielsweise visuell in Übereinstimmung mit speziellen vorgeschriebenen Zerfallskriterien ausgeführt, die entsprechend der Darreichungsform variieren. Das Auflösungsverhalten und die Wirkstoffabgabe kann wieder beispielsweise durch Spektroskopie bestimmt werden, wobei eine weitere Analyseeinheit verwendet wird, die an der Vorrichtung angebracht ist.
• Obgleich die Wirkung der Scherkräfte der Testflüssigkeit auf die zu prüfende Darreichungsform relativ gut bei Verwendung solcher bekannter Analysevorrichtungen angenähert werden kann und die gemessenen Ergebnisse auch relativ gut beispielsweise mit Ergebnissen übereinstimmen, die man durch Tierversuche erhält, zeigen die bekannten Vorrichtungen doch noch mehrere Nachteile, die einer Verbesserung bedürfen. Bekanntlich finden mehr oder weniger häufige Kontraktionen im Gastrointestinaltrakt statt. Im Magen, und in geringerem Ausmaß auch im Darm, sind Darreichungsformen nicht nur den Scherkräften der Flüssigkeit ausgesetzt, sondern auch den Druck- und Knetwirkungen durch die Wände des Magens und/oder des Darms und/oder den Druckwellen in der Magen- und/oder Darmflüssigkeit. Solche Druck- und Knetvorgänge haben einen nicht zu vernachlässigenden Einfluss auf die Auflösungsgeschwindigkeit einer Darreichungsform. Es sind diese wahren Druck- und Knetvorgänge beispielsweise im Gastrointestinaltrakt, die durch die bekannten Analysevorrichtungen nicht simuliert werden können. Der Versuch, solche Vorgänge durch die Hinzufügung einer Vielzahl kleiner Kügelchen zu simulieren, scheint nach allem ziemlich weit von den echten Bedingungen entfernt zu sein. Das Verhalten neuer Darreichungsformen, wie beispielsweise Wirkstoffabgabesäckchen, die sich im Körper ausdehnen, kannn bei Verwendung bekannter Analysevorrichtungen nur mit Schwierigkeiten, und auch dann nicht vollständig, charakterisiert werden. Insbesondere ist es erwünscht, dass auch die Änderung ihrer Gestalt und ihres Volumens im Gastrointestinaltrakt geprüft wird. Weiterhin besteht ein allgemeiner Wunsch nach einer Testvorrichtung, die in der Lage ist, die Wirkungen von Druck- und Knetvorgängen auf eine pharmazeutische Darreichungsform außerhalb des Körpers, beispielsweise auf transdermale Systeme, Intrauterinimplantate oder Suppositorien, ophthalmologische Implantate und Inlays oder in der Veterinärmedizin zu simulieren.
• Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem besteht daher darin, solche Nachteile der bekannten Analysevorrichtungen zu beseitigen. Es wird eine Analysevorrichtung angegeben, die es ermöglicht, sowohl die Scherkräfte der Flüssigkeit und die Druck- und Knetwirkungen des lebenden Organismus nicht allein, aber besonders im Darmtrakt zu simulieren. Zusätzlich soll die Analysevorrichtung die Vorbedingungen zur Charakterisierung von Darreichungsformen automatisch auf der Grundlage ihrer Gestalts- und Volumenänderungen angeben.
• All diese und weitere, damit verbundene Probleme werden durch eine Vorrichtung zur Simulation des Einflusses des lebenden Organismus auf die Formveränderung, das Zerfalls- und Auflösungsverhalten und die Wirkstoffabgabe einer pharmazeutischen Darreichungsform gelöst, die die kennzeichnenden Merkmale von Patentanspruch 1 aufweist. Die Erfindung gibt insbesondere eine Vorrichtung zur Simulation des Einflusses des lebenden Organismus, beispielsweise des Gastrointestinaltraktes, auf die Formveränderung, das Zerfalls- und Auflösungsverhalten und die Wirkstoffabgabe einer pharmazeutischen Darreichungsform an, enthaltend einen becherförmigen Behälter zur Aufnahme eines Testmediums, beispielsweise einer synthetischen Magen- oder Darmflüssigkeit, und einer pharmazeutischen Darreichungsform und einer Rührvorrichtung für das Testmedium, die von einem galgenförmigen Ausleger herabhängt. Die Rührvorrichtung kann periodisch in und aus dem Becher bewegt werden, vorzugsweise vertikal. Die vertikal auf- und abgehende Rührvorrichtung enthält ein kolbenförmiges, drehbares Kopfteil, das an einer Kolbenstange angeordnet ist und das mit Durchgangsöffnungen für das Testmedium versehen ist und dessen Distanz zum Behälterboden periodisch in Übereinstimmung mit der periodisch auf- und abgehenden Bewegung der Rührvorrichtung verändert werden kann. Durch Bewegung der Rührvorrichtung auf und ab einerseits können die Strömungsbedingungen des Testmediums im Gastrointestinaltrakt erhalten werden, und andererseits können gleichzeitig die Kontraktionen desselben, die durch Peristaltik und die sich ergebenden Druck- und Knetwirkungen auf die pharmazeutische Darreichungsform verursacht werden, simuliert werden.
• Der galgenförmige Ausleger ist vorzugsweise durch eine Stange mit einer motorgetriebenen Exzentervorrichtung, einer Kurbelwelle oder dgl., derart verbunden, dass die Drehbewegung der Exzentervorrichtung in eine periodische, auf- und abgehende Bewegung des galgenförmigen Auslegers umgewandelt werden kann. Die Periodizität der Hubbewegung wird somit sichergestellt und sehr einfach geregelt.
• Weil die Frequenz der vertikalen Auf- und Abbewegung geregelt und eingestellt werden kann, beispielsweise von null Hüben pro Minute auf bis zu 60 Hübe pro Minute, können unterschiedliche Bereiche des Gastrointestinaltraktes sehr gut simuliert werden. Es ist auf diese Weise auch möglich, die unterschiedlichen Aktivitäten des Gastrointestinalbereichs zu unterschiedlichen Tageszeiten beispielsweise während Schlaf- und Wachphasen, zu reproduzieren.
• In einer speziell bevorzugten Variante der Testvorrichtung ist diese mit einer vorzugsweise pneumatischen Hubvorrichtung ausgerüstet, die es ermöglicht, den galgenförmigen Ausleger so anzuheben, dass ohne Rücksicht auf die spezielle Position der Exzentervorrichtung die Rührvorrichtung angehoben ist und keinen Druck auf die Darreichungsform ausübt. Somit können Perioden vollständiger Ruhe, beispielsweise des Gastrointestinaltraktes, reproduziert werden. Es ist selbstverständlich auch möglich sicherzustellen, dass die Rührvorrichtung ständig einen einstellbaren Druck auf die Darreichungsform ausübt, um somit den permanenten Druck des lebenden Organismus auf die Darreichungsform zu simulieren. Die Masse der Kolbenstange und des Kopfteils ist vorzugswseise einstellbar, so dass der Druck, den das Kopfteil ausübt, wenn es auf der Darreichungsform aufsitzt, zwischen etwa 5 mN/cm² und etwa 500 N/cm² liegt. Die Aktivität unterschiedlicher Bereiche des Gastrointestinalbereiches kann somit noch genauer simuliert werden.
• Weil ein mit Durchgangsöffnungen für das Testmedium versehener Zwischenboden in dem Behälter angeordnet ist und als eine Unterlage für die Darreichungsform dient, und weil der Abstand zwischen dem Zwischenboden und dem Behälterboden einstellbar ist, können die erforderliche Hublänge und daher die Bewegungsgeschwindigkeit der Rührvorrichtung verändert werden.
• Ein besonders breiter Bereich möglicher Verwendungen für die Vorrichtung, die speziell auf das Problem der Erfindung anwendbar sind, wird durch die Aufhängung der mit dem Kopfteil verbundenen Kolbenstange an dem galgenförmigen Ausleger geschaffen, die so gestaltet ist, dass die Kolbenstange vertikal gegenüber dem Ausleger verstellbar ist. Bei dieser Anordnung verläuft die Kolbenstange vorzugsweise frei durch eine Bohrung in dem galgenförmigen Ausleger, so dass ihre Abwärtsbewegung allein durch Schwerkraft hervorgerufen und durch den galgenförmigen Ausleger gebremst wird. Die Tatsache, dass die Kolbenstange frei durch die Bohrung verläuft, ermöglicht eine Fortsetzung der Abwärtsbewegung des galgenförmigen Auslegers, wenn das Kopfteil auf der Darreichungsform oder dem Becherboden oder dem Zwischenboden zum Aufsitzen gelangt. Außerdem ist die Kolbenstange an ihrem vom Kopfteil fernen Ende mit einem Anschlag versehen, so dass sie bei der Aufwärtsbewegung des galgenförmigen Auslegers von diesem mitgenommen wird. Wenn die Kolbenstange auch mit einem Längenmesser verbunden ist, der beispielsweise aus einer Schnur besteht, die am rückwärtigen Ende der Kolbenstange angebracht ist und mit einem Schiebepotentiometer verbunden ist, dann kann die Vertikalverstellung der Kolbenstange gegenüber dem galgenförmigen Ausleger sehr einfach gemessen werden.
• Um die Änderung der Gestalt der Darreichungsform zu erfassen, ist es vorteilhaft, wenn wenigstens das kolbenförmige Kopfteil so gestaltet ist, dass wenn es auf der Darreichungsform aufsitzt, es dessen Umfangsränder berührt. Wenn der Längenmesser, beispielsweise das Potentiometer, mit einer Rechnereinheit verbunden ist, können die gemessenen Längen der Verstellung der Kolbenstange gegenüber dem galgenförmigen Ausleger in Änderungen des Volumens, der Breite oder der Dicke der sich zersetzenden und/oder im Testmedium auflösenden Darreichungsform umgewandelt werden. Beispielsweise kann auf diese Weise die Volumenzunahme einer sich ausdehnenden Darreichungsform sehr genau bestimmt werden.
• Weil das kolbenförmige Kopfteil während der hin- und hergehenden Bewegung um die Kolbenstange gedreht werden kann, die als Achse wirkt, kann die Rührwirkung in der Flüssigkeit weiter verbessert werden. Es ist besonders vorteilhaft, wenn die Kolbenstange an ihrem Umfang mit einem Gewinde versehen ist und der galgenförmige Ausleger eine Gewindebohrung aufweist, von der die Kolbenstange aufgenommen ist, so dass während der Auf- und Abbewegung des galgenförmigen Auslegers die Kolbenstange dreht, bis der Anschlag, der an dem Ende der Kolbenstange angebracht ist, das fern dem Kopfteil liegt, auf dem Ausleger aufsitzt.
• Um die Wahl zu haben, das Testmedium auf einer gewünschten oder vorgeschriebenen Temperatur zu halten, die so gut wie möglich der Temperatur in dem speziellen Teil des zu simulierenden Körpers entspricht, ist der becherförmige Behälter vorzugsweise in einem temperaturgeregelten Wärmebad angeordnet.
• Um eine mögliche Verdampfung des Testmediums bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen von etwa 32ºC bis 38ºC, zu verhindern, ist der becherförmige Behälter vorzugsweise mit einem abnehmbaren Deckel versehen, der eine Durchgangsöffnung für die Kolbenstange hat.
• Um Serientests auszuführen, ist es vorteilhaft, dass mehrere, vorzugsweise wenigstens zwei Rührvorrichtungen von einem galgenförmigen Ausleger herabhängen, die in eine entsprechende Anzahl becherförmiger Behälter auf und ab bewegt werden können, die das Testmedium und die auf den Zwischenböden angeordneten Darreichungsformen enthalten. Die Kapazität der Vorrichtung kann weiter gesteigert werden, wenn mehrere galgenförmige Ausleger, von denen Rührvorrichtungen herabhängen und mehrere becherförmige Behälter, deren Zahl der der Rührvorrichtungen entspricht, vorgesehen sind. Solche Serientests sind nicht lediglich auf das Zerfalls- und Auflösungsverhalten verschiedener Darreichungsformen beschränkt. Es ist auch möglich, chemische und biologische Prozesse, die dabei eine Rolle spielen, gleichzeitig zu testen, beispielsweise indem Enzyme, Salze, Säuren und dgl. in die verschiedenen Behälter hinzugegeben werden.
• Die Vorrichtung gemäß der Erfindung zum Simulieren der physiologischen Bedingungen wird vorzugsweise in einem Analysesystem zum Ermitteln des Zerfallsverhaltens und/oder des Auflösungsverhaltens und der Wirkstoffabgabe von pharmazeutischen Darreichungsformen verwendet. In diesem System ist eine Analyseeinheit, beispielsweise eine spektroskopische Analyseeinheit, mit der Simulationsvorrichtung verbunden, um vorzugsweise kontinuierlich die Wirkstoffkonzentration in einem Testmedium zu ermitteln. Auf diese Weise ist es möglich, die Veränderung im Volumen oder der Breite und/oder der Dicke einer Darreichungsform kontinuierlich zu ermitteln und die Wirkstoffabgabe, die Energieabsorption und den Fortgang chemischer oder biologischer Prozesse parallel dazu zu erfassen. Das Analysesystem gemäß der Erfindung kann dazu verwendet werden, Tabletten, Dragees, Kapseln, transdermale Systeme, Intrauterineinlagen, Suppositorien, ophthalmologische Inlays oder Implantate oder Vorrichtungen zur Verwendung in der Veterinärmedizin zu testen und in ihren Eigenschaften zu bestimmen.
• Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf mehrere Varianten mit all ihren zugehörigen Details erläutert, die für die Erfindung wichtig sind, wobei auf die schematischen Zeichnungen Bezug genommen wird. In den Zeichnungen sind gleiche Komponenten in jedem Falle mit gleichen Bezugszeichen versehen.
• Fig. 1 ist ein Blockschaltbild eines Analysesystems zur Ermittlung der Formänderung, des Zerfalls- und Auflösungsverhaltens und der Wirkstoffabgabe einer pharmazeutischen Darreichungsform,
• Fig. 2 zeigt eine Testvorrichtung gemäß der Erfindung, und
• Fig. 3 und 4 zeigen zwei Varianten der Testvorrichtung gemäß der Erfindung mit der Rührvorrichtung in zwei unterschiedlichen Stellungen.
• Fig. 1 ist ein Blockschaltbild eines Analysesystems zum Untersuchen des Zerfalls- und Auflösungsverhaltens und/oder der Wirkstoffabgabe einer vorzugsweise festen pharmazeutischen Darreichungsform. Es ist in der Vergangenheit vor allem an Testdarreichungsformen, wie Tabletten oder Dragees, verwendet worden. Aufgrund der Ausgestaltung der Testvorrichtungen mussten solche Tests im wesentlichen auf die Wirkung der Scherkräfte einer Körperflüssigkeit, in der die Darreichungsform angeordnet war, beschränkt werden. Die Analysevorrichtung als Ganze hat in Fig. 1 das Bezugszeichen 1. Sie enthält eine Testvorrichtung 2 für die pharmazeutische Darreichungsform und eine damit verbundene Analysevorrichtung 4, beispielsweise ein Spektrometer. Eine Pumpvorrichtung 3 pumpt ein Testmedium, beispielsweise eine Körperflüssigkeit, wie Magen- oder Darmflüssigkeit, von der Testvorrichtung 2 über eine Leitung 7 zur Analyseeinheit 4. Von dort kehrt das Testmedium über eine Leitung 8 zur Testvorrichtung 2 zurück. Die Testvorrichtung 2 und die Analysevorrichtung 4 sind über digitale 9 und analoge 10 Daten- und/oder Steuerleitungen mit einer Rechnereinheit 6 verbunden. Ein Analogverstärker 5 dient der Verstärkung von Analogsignalen. Unter Verwendung der Rechnereinheit 6 können Steuerbefehle an die angeschlossenen Vorrichtungen übermittelt und die gemessenen Daten ausgewertet werden.
• Die wesentliche Neuerung eines Analysesystems dieser Art, die es auch erlaubt, bei anderen Arten von Darreichungsformen, beispielsweise sich ausdehnenden Darreichungsformen, transdermalen Systemen, Intrauterineinlagen oder Suppositorien, ophthalmologischen Implantaten oder Inlays oder Vorrichtungen in der Veterinärmedizin, charakteristische Eigenschaften zu ermitteln oder die Auswirkungen des lebenden Organismus auf solche zu testenden Darreichungsformen zu erfassen, besteht in der erfindungsgemäßen Entwicklung der Testvorrichtung 2.
• Fig. 2 zeigt eine erste Ausführungsform einer Testvorrichtung 2 gemäß der Erfindung. Sie hat einen becherförmigen Behälter 2 zur Aufnahme eines Testmediums P, z. B. einer synthetischen Magen- oder Darmflüssigkeit, und einer pharmazeutischen Darreichungsform D und einer Rührvorrichtung 23 für das Testmedium P, die von einem galgenförmigen Ausleger 22 herabhängt. Die Rührvorrichtung 23 kann periodisch in und aus dem Becher 21 bewegt werden, vorzugsweise vertikal, wie durch den Doppelpfeil V angegeben. Die vertikal auf- und abgehende Rührvorrichtung 23 enthält ein kolbenförmiges Kopfteil 24, das an einer Kolbenstange 25 angeordnet und mit Durchgangsöffnungen 241 (Fig. 3) für das Testmedium P versehen ist; der Abstand des Kopfteils vom Behälterboden 211 (Fig. 3) kann in Übereinstimmung mit der periodisch hin- und hergehenden Bewegung der Rührvorrichtung 23 verändert werden. Auf diese Weise ist es durch Auf- und Abbewegung der Rührvorrichtung 23 einerseits möglich, die Strömungsbedingungen des Testmediums P zu beeinflussen und beispielsweise solche des Gastrointestinaltraktes zu reproduzieren, und andererseits gleichzeitig die Druck- und Kneteinflüsse auf die Darreichungsform D zu simulieren. Auf diese Weise können beispielsweise die Kontraktionen des Gastrointestinaltraktes, die durch die Peristaltik hervorgerufen werden, reproduziert werden.
• Die Simulationsmöglichkeiten sind jedoch nicht allein auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt. Die Tatsache, dass die Darreichungsform D der Druck- und Knetwirkung durch die Rührvorrichtung 23 unterworfen werden kann, bedeutet, dass die Auswirkungen anderer Teile des Körpers, beispielsweise auf Suppositorien, Intrauterineinlagen oder auf ophthalmologische Implantate oder Inlays, ebenfalls getestet werden kann. Es ist auch möglich, beispielsweise die Wirkstoffabgabe durch ein transdermales System unter Druck- und Kneteinflüssen zu verfolgen.
• Wie in der Zeichnung gezeigt, ist der galgenförmige Ausleger 22 über eine Stange 27 mit einer Exzentervorrichtung 28, einer Kurbelwelle oder dgl., verbunden, die durch einen Elektromotor 29 angetrieben ist. Auf diese Weise wird die Drehbewegung der Exzentervorrichtung 28 in eine periodische, vertikal auf- und abgehende Bewegung V des galgenförmigen Auslegers 22 und daher der Rührvorrichtung 23 umgewandelt. Auf diese Weise wird die Periodizität der Hubbewegung sichergestellt, und die Hubfrequenz und die Geschwindigkeit der Hubbewegung können sehr gut beeinflusst werden. Ein Teil des Auslegers 22, die Stange 27, die Exzentervorrichtung 28 und der Antriebsmotor 29 sowie weitere Steuer- und Regelvorrichtungen, die ggf. benötigt werden, sind vorzugsweise in einem Gehäuse 20 untergebracht.
• Die Frequenz der vertikal auf- und abgehenden Bewegung V kann vorzugsweise geregelt werden und ist vorzugsweise einstellbar, beispielsweise von null Hüben pro Minute auf bis zu 60 Hübe pro Minute. Auf diese Weise können beispielsweise unterschiedliche Bereiche des Gastrointestinaltraktes oder andere Bereiche des lebenden Organismus individuell simuliert werden. Dies ermöglicht es auch, die unterschiedliche Aktivität des lebenden Organismus zu verschiedenen Tageszeiten, beispielsweise während Schlaf- und Wachphasen, zu berücksichtigen.
• Es ist für die Testvorrichtung 2, wie in Fig. 2 gezeigt, speziell vorteilhaft; wenn sie mit einer vorzugsweise pneumatischen Hubvorrichtung 41 versehen ist, die es ermöglicht, den galgenförmigen Ausleger 22 anzuheben. Die Rührvorrichtung 23 kann somit ohne Rücksicht auf die spezielle Stellung der Exzentervorrichtung 28 angehoben werden mit der Folge, dass das Kopfteil 24 keinerlei Druck auf die Darreichungsform D ausübt. Dieses ermöglicht es, Perioden vollständiger Ruhe, beispielsweise des Gastrointestinaltraktes, zu reproduzieren. Selbstverständlich kann die pneumatische Hubvorrichtung 41 auch so aufgebaut sein, dass die Rührvorrichtung 23 abwärts gedrückt werden kann, um somit einen ständigen, vorzugsweise einstellbaren Druck auf die Darreichungsform D auszuüben. Es ist somit möglich, die Ausübung eines ständigen Drucks einer spezifischen Größe durch den lebenden Organismus auf die Darreichungsform D zu simulieren.
• Um die Option zu verschaffen, das Testmedium P auf einer gewünschten oder vorgeschriebenen Temperatur zu halten, die so gut wie möglich der Temperatur in dem speziellen Teil des zu simulierenden Körpers entspricht, ist der becherförmige Behälter 21 in einem äußeren Behälter 42 (Fig. 3) angeordnet, der ein temperaturgeregeltes Wärmebad T aufnimmt (Fig. 3). Zu diesem Zweck kann jener Teil des Gehäuses 20, der als die Fläche dient, auf der der temperaturgeregelte Behälter 42 steht, eine Heizplatte aufweisen, die mit einer Temperaturregelvorrichtung verbunden ist, die die Temperatur des Wärmebades T überwacht und die Wärmeabgabe der Heizplatte nach Bedarf regelt.
• Die Fig. 3 und 4 zeigen zwei Varianten der Testvorrichtung 22 gemäß der Erfindung, die einen speziell breiten Bereich möglicher Einsätze ermöglichen. Bei jenen Varianten hängt die Kolbenstange 25, die mit dem Kopfteil 24 verbunden ist, von dem galgenförmigen Ausleger 22 in einer Weise herab, dass sie relativ dazu vertikal verstellbar ist, wie durch den Doppelpfeil X gezeigt. Bei dieser Anordnung läuft die Kolbenstange 25 vorzugsweise frei durch eine Bohrung 40 in dem galgenförmigen Ausleger 22, so dass ihre Abwärtsbewegung allein durch Schwerkraft hervorgerufen und durch den galgenförmigen Ausleger 22 gebremst wird. Die Tatsache, dass die Kolbenstange 25 frei durch die Bohrung 40 laufen kann, ermöglicht eine Fortsetzung der Abwärtsbewegung des galgenförmigen Auslegers 22, wenn das Kopfteil 24 auf die Darreichungsform D aufläuft, die im dargestellten Fall ein sich ausdehnendes Wirkstoff freigebendes Säckchen ist, oder auf den Becherboden 211 aufsitzt. An seinem, dem Kopfteil 24 fernen Ende, ist die Kolbenstange 25 mit einem Anschlag 30 versehen, so dass sie bei der Aufwärtsbewegung des galgenförmigen Auslegers 22 von diesem mitgenommen wird.
• Gemäß den Zeichnungen ist die Kolbenstange 25 mit einem Längenmesser verbunden, der beispielsweise aus einer Schnur 33 besteht, die am rückwärtigen Ende der Kolbenstange 25 befestigt ist und über Umlenkrollen 34, 35 mit einem Dreh- oder Gleitpotentiometer 38 verbunden ist, das eine Schnurtrommel 36 aufweist. Ein Gegengewicht 37 spannt die Schnur 33. Auf diese Weise kann die vertikale Verstellung X der Kolbenstange 25 gegenüber dem galgenförmigen Ausleger 22 mit Hilfe des Potentiometers 38 gemessen werden. Die Formänderung der fraglichen Darreichungsform D kann aus der vertikalen Verstellung der Kolbenstange 25 abgeleitet werden.
• Wie in den Fig. 3 und 4 gezeigt, ist der Becher 21 vorzugsweise mit einem Zwischenboden 26 versehen, der mit Durchgangsöffnungen 261 für das Testmedium P versehen ist. Der Zwischenboden ist beispielsweise eine Art Siebplatte aus Glas oder Plexiglas. Die Höhe des Zwischenbodens 26 gegenüber dem Becherboden 211 ist vorzugsweise einstellbar. Zu diesem Zweck ruht er beispielsweise aus teleskopisch ausziehbaren Füßen 262. Die Darreichungsform D liegt in diesem Falle auf dem Zwischenboden 26 und/oder kann zwischen diesem Boden und dem Kopfteil 24 eingeklemmt sein. Auf diese Weise können die notwendige Hublänge und daher die Geschwindigkeit der Rührvorrichtung 23 sehr einfach verändert werden.
• Die Masse der Kolbenstange 25 und des Kopfteils 24 sind vorzugsweise derart einstellbar, dass der Druck, den das Kopfteil 24 auf die Darreichungsform D ausübt, wenn er darauf zu liegen kommt, zwischen etwa 5 mN/cm² und etwa 500 N/cm² liegt. Beispielsweise können für diesen Zweck kleine Platten 31 unterschiedlichen Gewichts einfach auf der Kolbenstange 25 im Bereich des Anschlags 30 angeordnet werden. Dieses ermöglicht es, die Aktivität unterschiedlicher Bereiche des lebenden Organismus, beispielsweise im Gastrointestinaltrakt, noch genauer zu simulieren.
• Um die Formänderung einer Darreichungsform D zu erfassen, ist es vorteilhaft, wenn wenigstens das kolbenförmige Kopfteil 24 so gestaltet ist, dass wenn es auf der Darreichungsform D zur Auflage gelangt, es deren Umfangsränder berührt. Das Kopfteil 24 hat beispielsweise etwa halbkugelige oder konische Gestalt. Die Gestalt des Zwischenbodens kann ebenfalls so gewählt sein, dass es die Gestalt des Kopfteils ergänzt, wenn seine Gestalt von der einer ebenen Platte abweicht. Wenn das Kopfteil 24 auf der Darreichungsform D aufsitzt, verstellt sich die Kolbenstange 25 gegenüber dem galgenförmigen Ausleger 22. Die Verstelllänge wird durch den Längenmesser erfasst. Die gemessenen Verstelllängen der Kolbenstange 25 gegenüber dem galgenförmigen Ausleger 22 werden von der Rechnereinheit 6 in Änderungen des Volumens, der Breite oder der Dicke der Darreichungsform umgewandelt, die in dem Testmedium ihre Form ändert, sich ausdehnt, zerfällt und/oder auflöst. Auf diese Weise kann beispielsweise die Volumenvergrößerung einer sich ausdehnenden Darreichungsform sehr genau ermittelt werden.
• In der Variante der in Fig. 4 gezeigten Testvorrichtung, ist die Kolbenstange 25 wenigstens an ihrem dem Kopfteil 24 fernen Ende mit einem Außengewinde 39 versehen. Die Bohrung in dem galgenförmigen Ausleger 22 ist mit einem dazu passenden Innengewinde versehen. Als Folge davon wird die Kolbenstange 25, die durch die Bohrung 40 verläuft, bei der Auf- und Abbewegung des galgenförmigen Auslegers 22 gedreht (Pfeil R), bis der Anschlag 30, der an dem dem Kopfteil 24 fernen Ende der Kolbenstange 25 befestigt ist, auf dem Ausleger 22 aufsitzt. Weil wegen seiner Auf- und Abbewegung das kolbenförmige Kopfteil 24 um die Kolbenstange 25 drehen kann, die als eine Achse wirkt, kann die Rührbewegung im Testmedium P weiter verbessert werden.
• Um eine mögliche Verdampfung des Testmediums P bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen von etwa 32ºC bis 38ºC zu verhindern, ist der becherförmige Behälter 21 vorzugsweise mit einem abnehmbaren Deckel 32 versehen, der eine Durchgangsöffnung für die Kolbenstange 25 hat.
• Zur Ausführung von Serientests ist es vorteilhaft, wenn mehrere, vorzugsweise wenigstens zwei Rührvorrichtungen 23 von einem galgenförmigen Ausleger 22 herabhängen, wobei die Rührvorrichtungen in eine entsprechende Anzahl becherförmiger Behälter 21 auf und ab bewegbar sind, die das Testmedium P und Darreichungsformen D enthalten, die auf den Becherböden 211 oder auf den Zwischenböden 26 angeordnet sind. Die Kapazität der Vorrichtung 2 kann weiter gesteigert werden, wenn mehrere galgenförmige Ausleger 22 vorgesehen sind, die von innen herabhängende Rührvorrichtungen 23 haben und eine der Anzahl der Rührvorrichtungen 23 entsprechende Anzahl becherförmiger Behälter 21 vorhanden sind. Solche Testserien sind nicht lediglich auf Formänderungen oder das Zerfalls- und Auflösungsverhalten verschiedener Darreichungsformen D beschränkt. Es ist auch möglich, chemische und biologische Prozesse, die dabei eine Rolle spielen, zu untersuchen, indem beispielsweise Enzyme, Salze, Säuren und dgl. in die verschiedenen Behälter hinzugefügt werden.
• Die Vorrichtung 2 nach der Erfindung zum Simulieren der physiologischen Bedingungen wird vorzugsweise in einem Analysesystem zum Ermitteln der Formänderung, des Zerfallverhaltens und/oder des Auflösungsverhaltens und der Wirkstoffabgabe von pharmazeutischen Darreichungsformen verwendet. In diesem System ist eine Analyseeinheit 4, beispielsweise eine spektroskopische Analyseeinheit, mit der Simulationsvorrichtung 2 verbunden, um vorzugsweise ununterbrochen die Wirkstoffkonzentration in einem Testmedium zu ermitteln. Auf diese Weise ist es möglich, die Änderung im Volumen oder der Breite und/oder der Dicke einer Darreichungsform kontinuierlich zu erfassen und parallel dazu die Wirkstoffabgabe, die Energieabsorption und den Fortgang chemischer oder biologischer Prozesse zu erfassen. Das Analysesystem gemäß der Erfindung kann zum Prüfen und zum Charakterisieren von Tabletten, Dragees, Kapseln, transdermalen Systemen, Intrauterineinlagen, Suppositiorien, ophthalmologischen Inlays oder Implantaten oder Vorrichtungen zur Verwendung in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Claims (19)

1. Vorrichtung zur Simulation des Einflusses des lebenden Organismus auf die Formveränderung, das Zerfalls- und Auflösungsverhalten und die Wirkstoffabgabe einer pharmazeutischen Darreichungsform, enthaltend einen becherförmigen Behälter (21) zur Aufnahme eines Testmediums (P), beispielsweise eines synthetischen Gastro- oder Intestinalfluides, und einer pharmazeutischen Darreichungsform (D) und eine Rührvorrichtung (23) für das Testmedium (P), die von einem galgenförmigen Ausleger (22) herabhängt und die periodisch vertikal in und aus dem Becher (21) bewegt werden kann, wobei die vertikal auf und ab gehende Rührvorrichtung (23) ein kolbenförmiges, drehbares Kopfteil (24) aufweist, das an einer Kolbenstange (25) angeordnet und um diese drehbar ist und das mit Durchgangsöffnungen (241) für das Testmedium (p) versehen ist, wobei der Abstand desselben vom Behälterboden (211) periodisch in Übereinstimmung der periodisch auf und ab gehenden Bewegung der Rührvorrichtung (23) geändert werden kann.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der galgenförmige Ausleger durch eine Stange (27) mit einer motorgetriebenen Exzentervorrichtung (28) derart verbunden ist, daß die Drehbewegung der Exzentervorrichtung (28) in eine periodische, auf und ab gehende Bewegung (V) des galgenförmigen Auslegers (22) umgesetzt werden kann.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, bei der die Frequenz der vertikal auf und ab gehenden Bewegung (V) geregelt und von null Hüben pro Minute auf bis zu 60 Hüben pro Minute eingestellt werden kann.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, der die Kolbenstange (25) , die mit dem Kopfteil (24) verbunden ist, von dem galgenförmigen Ausleger (22) so herabhängt, daß sie diesem gegenüber vertikal verstellbar ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, bei der die Kolbenstange frei durch eine Bohrung (40) in dem galgenförmigen Ausleger (22) verläuft, so daß ihre Abwärtsbewegung allein durch Schwerkraft verursacht und durch den galgenförmigen Ausleger (22) abgebremst wird und daß dann, wenn das Kopfteil (24) auf der Darreichungsform (D) oder auf dem Becherboden (211) aufsitzt, sie eine weitere Abwärtsbewegung des galgenförmigen Auslegers (22) ermöglicht, und wobei die Kolbenstange an ihrer dem Kopfteil (24) fernen Ende mit einem Anschlag (30) versehen ist, so daß sie während der Aufwärtsbewegung des galgenförmigen Auslegers (22) mitgenommen wird.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, die eine pneumatische Hubvorrichtung (41) enthält, die es dem galgenförmigen Ausleger (22) ermöglicht, ohne Rücksicht auf die Lage der Exzentervorrichtung (28) angehoben zu werden mit der Folge, daß das Kopfteil (24) angehoben und zuverlässig außer Berührung mit der Darreichungsform (D) gebracht werden kann.

7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Masse der Kolbenstange (25) und des Kopfteils (24) derart verändert werden kann, daß der durch das Kopfteil (24) beim Aufsitzen auf die Darreichungsform (D) ausgeübte Druck zwischen 5 mN/cm² und 500 N/cm² liegt.

8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der in dem Becher (21) ein Zwischenboden (26) angeordnet ist, der mit Durchgangsöffnungen (261) für das Testmedium (P) versehen ist und als Unterlage für die Darreichungsform (D) dient, und wobei der Abstand zwischen dem Zwischenboden (26) und dem Becherboden (211) einstellbar ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, bei der die Kolbenstange (25) mit einem Längenmeßgerät (33-38) verbunden ist, vermittels dessen die Vertikalverstellung (X) der Kolbenstange (25) gegenüber dem galgenförmigen Ausleger (22) ermittelt werden kann.

10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der wenigstens das Kopfteil (24) derart gestaltet ist, daß wenn es auf der Darreichungsform (D) aufsitzt, es dessen Umfangsränder berührt.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, bei der das Längenmeßgerät (33-38) mit einer Rechnereinheit (6) verbunden ist, mittels der die gemessenen Längen (X) der Verstellung der Kolbenstange (25) gegenüber dem galgenförmigen Ausleger (22) in Volumenänderungen, in die Breite oder Dicke einer Darreichungsform (D) umgesetzt werden kann, die sich in dem Testmedium (P) ausdehnt, zersetzt und/oder auflöst.

12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Kopfteil (24) um die Kolbenstange (25) gedreht wird, die während ihrer auf und ab gehenden Bewegung (V) als Achse wirkt.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der die Kolbenstange (25) an ihrem Umfang mit einem Gewinde (39) versehen ist und der galgenförmige Ausleger (22) eine Gewindebohrung (40) hat, durch die die Kolbenstange (25) verläuft, so daß sie während der auf und ab gehenden Bewegung (V) des galgenförmigen Auslegers (22) dreht, bis der Anschlag (30), der an dem Kopfteil (24) fernen Ende angeordnet ist, auf dem Ausleger (22) aufsitzt.

14. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der becherförmige Behälter (21) in einem temperaturgeregelten Heizbad (T) angeordnet ist.

15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der becherförmige Behälter (21) mit einem abnehmbaren Deckel (32) versehen ist, der eine Durchgangsöffnung für die Kolbenstange (25) hat.

16. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der von dem galgenförmigen Ausleger (22) wenigstens zwei Rührvorrichtungen (23) herabhängen, die in einer entsprechenden Anzahl becherförmiger Behälter (21) auf und ab bewegt werden können, die das Testmedium (P) und Darreichungsformen (D) enthalten, die auf den Becherböden (211) oder auf den Zwischenböden (26) angeordnet sind.

17. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der mehrere galgenförmige Auslager (22) mit von ihnen herabhängenden Rührvorrichtungen (23) und eine der Zahl der Rührvorrichtungen (23) entsprechende Zahl von becherförmigen Behältern (21) vorgesehen sind.

18. Analysesystem zum Bestimmen der Formänderung, des Zersetzungsverhaltents und/oder des Auflösungsverhaltens und der Wirkstoffabgabe von pharmatzeutischen Darreichungsformen (D), enthaltend eine Analysevorrichtung (2) zur Simulation des Einflusses des lebenden Organismus und eine zugehörige Analyseeinheit (4) zur kontinuierlichen Bestimmung der Wirkstoffkonzentration in einem Testmedium (P), wobei die Analysevorrichtung (2) eine Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 ist.

19. Analysesystem nach Anspruch 17, bei dem Tabletten, Dragees, Kapseln, Transdermasysteme, Intrauterineinlagen, Suppositorien, ophtalmologische Einlagen oder Implantate oder Vorrichtungen zur Verwendung in der Veterinärmedizin getestet und in ihren Eigenschaften bestimmt werden können.