DE19725015C2 - Sinker zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft einen Sinker zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindig­ keit von Wirkstoffen aus Arzneizubereitungen, insbesondere aus festen pharma­ zeutischen Zubereitungen. Ein derartiger Sinker besteht grundsätzlich aus einem Probengefäß mit perforierten Wänden zur Aufnahme der zu untersuchenden Zube­ reitung, die in der Regel in Tabletten- oder Kapselform vorliegt.

Die Messung der Freisetzungsgeschwindigkeit erfolgt in der Weise, daß der Sinker mit der zu untersuchenden Zubereitung in eine Blattrührerapparatur gebracht wird und als Funktion der Zeit die Konzentration des freigesetzten Arzneistoffes in einer in der Blattrührerapparatur befindlichen Lösung gemessen wird. Derartige Freisetzungsuntersuchungen dienen im Rahmen der Qualitätskontrolle zur Über­ prüfung der Chargen-Homogenität und -Konformität. Darüber hinaus lassen sich anhand der in-vitro Freisetzungsergebnisse Rückschlüsse auf das in-vivo Frei­ setzungsverhalten der Zubereitungen ziehen. Für die Entwicklung neuer fester peroraler Arzneiformen ist die Wirkstofffreisetzungsprüfung somit zu einem uner­ läßlichen Hilfsmittel geworden. Bei der Zulassung von festen oralen Arzneiformen muß die Stabilität der pharmazeutischen Zubereitung auch bezüglich der Wirk­ stofffreisetzung nachgewiesen werden.

Sinker werden immer dann verwendet, wenn die Arzneiform zum Ankleben oder Aufschwimmen in dem Freisetzungsgefäß neigt.

Es sind Sinker bekannt, die die Form von relativ großen Zylindern besitzen und käfigartig aufgebaut sind. Der Prüfkörper, d. h. die zu untersuchende Kapsel oder Tablette, wird dabei nicht im Sinker fixiert und kann sich frei darin bewegen. Dies hat den Nachteil, daß der Prüfkörper abhängig von der Lage und der Ausrichtung des Sinkers und abhängig von der Lage des Prüfkörpers einem anderen Strömungsprofil ausgesetzt ist, so daß unter Umständen in nicht reproduzierbarer Weise unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten für die einzelnen Prüfkörper gemessen werden (systematische Fehler).

Ferner sind Sinker bekannt, die aus einer Drahthelix bestehen, in die die zu unter­ suchende Tablette oder Kapsel eingeschlossen ist.

Aus DE 33 25 739 C2 ist ein automatisches Zerfallszeit-Messgerät für die pharma­ zeutische Qualitäts- und Produktionskontrolle von Tabletten und Dragees bekannt. Es besteht aus einem korbartigen Gestell, das in einem mit einem Flüssigkeitsvolu­ men versehenen Becherglas angeordnet ist, und das zur senkrechten Halterung ei­ ner Anzahl von beidseitig offen ausgebildeten und mit ihren bodenseitigen Öffnungen auf einer siebplattenartig ausgebildeten Bodenplatte stehenden Glasröhren dient. Jede dieser Glasröhren nimmt einen Prüfling auf, der mittels eines in dem Glasroh­ rinnenraum liegenden Schwimmers abgedeckt ist. Außerdem gibt es eine An­ triebseinrichtung, die das Gestell mit den Glasröhren in dem Becherglas in vorge­ schriebenen Zeiteinheiten auf und ab bewegt. Die Bodenplatte des korbartigen Ge­ stells weist eine der Anzahl der aufzunehmenden Glasröhren entsprechende Anzahl von in etwa den Abmessung der bodenseitigen Öffnung der Glasröhren entspre­ chenden kreisförmigen Siebplatten als Standflächen für die Glasröhren auf. Jede Siebplatte wird aus zwei stromdurchflossenen, elektrodenbildenden Drahtgeflechts­ hälften gebildet, die unter Ausbildung eines eine geringe Breite aufweisenden Schüt­ zes in einem Abstand voneinander angeordnet sind. Jeder Schwimmer hat auf seiner den Drahtgeflechtshälften der Siebplatte zugekehrten Unterseite eine Kontaktplatte aus einer Platinfolie oder einem anderen die gleiche Wirkung erzielenden Werkstoff. Ein Mikroprozessor erfasst und wertet die unterschiedlichen Widerstände zwischen den unüberbrückten und den mittels der Kontaktplatte eines jeden Schwimmers ü­ berbrückten Drahtgeflechtshälften-Elektroden aus. Die Zerfallszeit wird dadurch au­ tomatisch gemessen, dass die Kontaktplatte des Schwimmers einen Kontakt zwi­ schen den beiden Siebplattenhälften herstellt, sobald der Prüfling komplett zerfallen ist.

US 4,879,917 offenbart eine vollautomatische Vorrichtung zur Messung der Zerfalls­ rate von pharmazeutischen Produkten. Die Vorrichtung enthält ein Gestell mit Gefä­ ßen zur Auflösung der Prüflinge in einer Flüssigkeit. Mit jedem einzelnen Gefäß ist ein Sammelrohr verbunden über das die Flüssigkeit aus den Gefäßen zur weiteren Analyse abgezogen werden kann. In jedem Gefäß befindet sich ein Rührer bestehend aus Rührschaft und Rührblättern. Oberhalb des Gestells befindet sich ein Antrieb für die Rührer in den Gefäßen. Der Rührschaft ist hohl und die Rührblätter weisen radi­ ale Kanäle ausgehend vom hohlen Rührschaft auf, die in Außenöffnungen der Rühr­ blätter enden. Durch den hohlen Schaft und die Kanäle kann Reinigungsmittel gelei­ tet werden zur automatischen Reinigung der Gefäße.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Reproduzierbarkeit bei der Wirk­ stofffreisetzungsprüfung von oralen Arzneizubereitungen in einer Blattrührer­ apparatur zu verbessern.

Diese Aufgabe wird bei einem auf einem Probengefäß mit perforierten Wänden beruhenden Sinker erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Probengefäß aus zwei zusammensteckbaren, sich zu einem Hohlkörper ergänzenden und mit Durch­ brüchen versehenen Schalenteilen besteht.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Hohlkörper kugel- oder ellipsoidförmig gestaltet. Dementsprechend bestehen die sich ergänzenden Schalen­ teile dann aus Kugel- oder Ellipsoidkalotten mit Durchbrüchen.

Vorzugsweise sind die Durchbrüche in der Kugel- oder Ellipsoidoberfläche symmetrisch zur Äquatorebene angebracht.

Gemäß einer speziellen Ausführung sind die Durchbrüche einerseits an den Pol­ kappen und andererseits rosettenförmig an zwei gegenüberliegenden Kleinkreisen der Kugel- oder Ellipsoidoberfläche angeordnet.

Vorteilhaft ist im Inneren der Hohlkugel eine käfigartige Halterung zur Fixierung einer Tablette oder Kapsel angeordnet.

Der Käfig zur Halterung der Tablette oder Kapsel besteht zweckmäßig aus einem mäanderförmig gebogenen, die Tablette oder Kapsel umschließenden Ring, der an den Scheitelpunkten der mäanderförmigen Schleifen an einem sternförmigen Träger befestigt ist.

Durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Sinkers kann die Reproduzierbar­ keit der Wirkstofffreisetzungsprüfung von oralen Arzneizubereitungen in einer Blattrührerapparatur deutlich verbessert werden. Untersuchungen haben gezeigt, daß die Verbesserung der Reproduzierbarkeit auf einer gleichmäßigen Anströmung des Prüfkörpers von dem Freisetzungsmedium (Lösung) beruht. Maßgebend für diesen Vorteil ist die rollende Bewegung des Sinkers am Boden des Frei­ setzungsgefäßes und die definierte Positionierung des Prüfkörpers im Sinker.

Im folgenden wird ein Ausführungsbeispiel der Erfindung anhand von Zeich­ nungen und Ausführungsbeispielen näher beschrieben.

Es zeigen

Fig. 1 schematisch eine Blattrührerapparatur

Fig. 2 einen aus zwei Kugelschalenkalotten zusammengesetzten Kugelsinker

Fig. 3 eine Daraufsicht auf die obere Kugelschalenkalotte

Fig. 4 eine Seitenansicht der oberen Kugelschalenkalotte

Fig. 5 eine Daraufsicht der unteren Kugelschalenkalotte und

Fig. 6 eine Seitenansicht der unteren Kugelschalenkalotte.

Die Blattrührerapparatur besteht aus einem Meßgefäß 1 und dem Blattrührer 3. In das Meßgefäß 1 wird ein Freisetzungsmedium (Meßlösung) 2 eingefüllt. Nach Temperierung auf 37°C wird die zu untersuchende Arzneizubereitung in das Probengefäß bzw. den Sinker 4 gebracht. Die Arzneizubereitung hat im Regelfall die Form einer Kapsel oder Tablette. Während des Freisetzungstests befindet sich der Sinker 4 am Boden des Meßgefässes 1. Der Sinker 4, der hier die Gestalt einer Kugel hat, wird durch die vom Blattrührer 3 hervorgerufenen Strömungen in eine rollende Bewegung versetzt. Der Sinker kann aber auch eine andere geometrische Form, z. B. Ellipsoid- oder Eiform aufweisen.

Die Fig. 2 bis 6 zeigen den Aufbau des Kugelsinkers. Gemäß Fig. 2 ist der Sinker aus zwei sich ergänzenden, symmetrischen Hohlkugelschalen 5 und 6 zu­ sammengesetzt. Die Kugelschalenkalotten entsprechen also bei dieser Ausführung den beiden Halbkugelschalen 5 und 6. Auf Kleinkreisen der Kugelschalen sind symmetrisch zur Äquatorlinie 7 jeweils 6 Durchbrüche 8 angebracht. Zwei weitere Durchbrüche 9 befinden sich an den Polkappen. Im Inneren der aus den Kugelschalenhäften 5 und 6 zusammengesetzten Hohlkugel ist eine Halterung 10 für die zu untersuchende Tablette oder Kapsel angebracht.

Aus Fig. 3 und 4 ist noch einmal die Anordnung der Durchbrüche 8 und 9 ersichtlich. Im Oberteil der Kugelschalenhälfte 7 ist ein Drahtstern 11 befestigt, der einen Teil der Halterung 10 für den Prüfkörper (Tablette oder Kapsel) bildet. Am Äquator besitzt die Kugelschalenhälfte 7 einen Kragen 12 mit vermindertem Durchmesser, der so bemessen ist, daß die beiden Kugelschalenhäften 5 und 6 formschlüssig zusammengesteckt werden können.

Gemäß Fig. 5 ist in der unteren Kugelschalenhälfte ein aus Draht gebogener mäanderförmiger Ring 13 eingebaut. Die mäanderförmigen Drahtschleifen 14 sind aus Fig. 6 ersichtlich. An ihren Scheitelpunkten sind die mäanderförmigen Draht­ schleifen mit einem Basisdrahtstern 15 verlötet oder verschweißt. Dieser Draht­ stern bildet den Boden der Halterung 10. Wenn die obere Kugelhälfte auf die untere Kugelhälfte aufgesteckt wird, schließt der Drahtstern 11 den durch die mäanderförmigen Schleifen 14 umschlossenen Ringraum dachförmig ab. Der untere Drahtstern 15 dient also als Boden und der obere Drahtstern 11 als ab­ schließender Deckel für die käfigartige Probenhalterung 10. Die zu untersuchende Tablette wird in der käfigartigen Halterung durch die mäanderförmigen Draht­ bügel 14 federnd festgeklemmt und dadurch in der Halterung fixiert. Die gesamte Probenhalterung 10 (Käfig) wird zweckmäßig aus einem magnetischen Material, z. B. aus Nickeldraht, gefertigt, was die automatische Herausnahme des Sinkers aus dem Freisetzungsgefäß 1 ermöglicht.

Zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit wird also zunächst die zu unter­ suchende Tablette in die Halterung, d. h. in den von den mäanderförmigen Draht­ schleifen 14 umschlossenen zylindrischen Raum, eingelegt und durch Andrücken in der Halterung in der unteren Kugelschalenhälfte fixiert. Dann wird die obere Kugelschalenhälfte auf die untere Hälfte aufgesetzt und beide Hälften zusammen­ gedrückt, wobei der Kragen 12 an der oberen Kugelhälfte und eine entsprechende Hinterschneidung 16 an der unteren Kugelschalenhälfte eine festhaftende Steckver­ bindung gewährleisten. Der Sinker (Probengefäß) 4 mit dem darin befindlichen Prüfkörper ist nun für die Messung bereit und kann in die Blattrührerapparatur gebracht werden.

Claims (6)

1. Sinker zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Wirkstoffen aus Arzneizubereitungen, insbesondere von festen pharmazeutischen Zube­ reitungen, in einer Blattrührerapparatur (1, 2, 3), bestehend aus einem Probengefäß (4) mit perforierten Wänden zur Aufnahme der zu untersuchenden Arzneizubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß das Probengefäß (4) aus zwei zusammensteckbaren, sich zu einem Hohlkörper ergänzenden und mit Durchbrüchen (8, 9) versehenen Schalenteilen (5, 6) besteht.

2. Sinker nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlkörper kugel- oder ellipsoidförmig ist und die sich ergänzenden Schalenteile (5, 6) aus Kugel- oder Ellipsoidkalotten bestehen.

3. Sinker nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Durch­ brüche (8, 9) in den Kugel- oder Ellipsoidkalotten symmetrisch zur Äquatorebene des kugel- oder ellipsoidförmigen Hohlkörpers angeordnet sind.

4. Sinker nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Durch­ brüche (8, 9) einerseits an den Polkappen und andererseits rosettenförmig auf zwei gegenüberliegenden Kleinkreisen der Kugel- oder Ellipsoid­ oberfläche angeordnet sind.

5. Sinker nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß im Inneren des Hohlkörpers eine käfigartige Halterung (10) zur Fixierung einer Tablette oder Kapsel angeordnet ist.

6. Sinker nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Käfig (10) zur Halterung der Tablette oder Kapsel aus einem mäanderförmig gebogenen, die Tablette oder Kapsel umschließenden Ring (13) besteht, der an den Scheitelpunkten der mäanderförmigen Schleifen an einem sternförmigen Träger (15) befestigt ist.