DE2504166C2

DE2504166C2 - Durchflußzelle zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen aus festen Darreichungsformen

Info

Publication number: DE2504166C2
Application number: DE19752504166
Authority: DE
Inventors: Hok Gwan 2080 Pinneberg Kwee; Baldur 2000 Hamburg Rauscher; Georg Dr. 2082 Moorrege Ulex
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1975-02-01
Filing date: 1975-02-01
Publication date: 1980-10-02
Also published as: DE2504166B1

Description

Die Wirksamkeil einer festen, oral anzuwendenden Arzneiform (Tabletten. Dragees. Kapseln. Granulata) hängt nicht nur von der molekularen Struktur und den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes ab. »ondern auch in hohem Maße von der Art und dem Aufbau der zur Verabreichung bestimmten Arzneiform. Voraussetzung für eine rasche und vollständige Resorption ist die schnelle und quantitative Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungsform.

Aufgrund dieser Erwägungen wurden in neuerer Zeit Verfahren und Vorrichtungen entwickelt, die es gestatten, die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ar/neiitoffen aus festen Darreichungsformen /u bestimmen, um daraus gegebenenfalls Schlüsse auf das Verhalten im menschlichen Körper /u ziehen.

Der Wert derartiger Wirkstofflösungsuntersuchungen liegt vor allem in der Möglichkeit, während der galenischcn Entwicklungsarbeiten beispielsweise den Einfluß von Hilfsstoffen und Herstellungsverfahren auf die l-reigabezeiten zu kontrollieren. Dadurch können Fehlentwicklungen durch Verwendung freigabebeeinflussender Hilfsstoffe oder ungünstiger Mengen weitgehend vermieden werden. Weiterhin sind Wirkstoffauflölungskurven /ur Kontrolle von Tabletten Fabnkdtions ansalzen und ihres Lagcrungsvcrlialicns geeignet. Auch zum Vergleich vcrschicdcncr~Priiparalc.mil gleichem Wirkstoff bieten sich derartige Untersuchungen an.

Die bekannten Verfahren, die Frcisclzungsgcschwindigkeit von Wirkstoffen aus Arzneiformen zu messen, kissen sich nach zwei unterschiedlichen Prinzipien ordnen.

Im »geschlossenen System« wird die Auflösungsgeschwindigkeit des freigesetzten Wirkstoffes in einem festgelegten Flüssigkeitsvolumen bestimmt. Die Nachteile dieses Systems liegen darin, daß von Substanzen mit geringer Löslichkeit schnell die Sättigungskonzentration erreicht sein kann und sich dadurch bedingt ein falsches Bild ergibt. Weiterhin besteht eine Abhängigkeil von der Bewegungsmechanik, die sich in einer ungleichmäßigen Verteilung des gelösten Stoffes in der

ίο Flüssigkeit äußern kann, was ebenfalls AnIaL zu Fehlergebnissen gibt. Darüber hinaus erleiden die Prüfobjekte durch die Rühr- oder Schüttelbewegungen, denen sie ausgesetzt sind, mehr oder weniger unkontrollierbare mechanische Beschädigungen, die die Reproduzierbarkeit der Prüfergebnisse gleichfalls ungünstig beeinflussen.

Im Gegensatz dazu wird im »offenen System« die Arzneiform ständig vom wirkstofffreien Lösungsmittel, das aus Wasser oder künstlichen Verdauungs^räften

2Q bestehen kann, angeströmt (Prinzip der ständigen Lösungsmittelerneuerung durch gleichmäßig fortlaufende Strömung). In dem abfließenden F.luat kann der pro Zeiteinheit in Lösung gegangene Wirkstoffanteil bestimmt werden. Dieses letztgenannte Prinzip wird am besten mit Hilfe einer Durchflußzelle realisiert.

Die in der Literatur beschriebenen Durchflußzellen basieren auf der Ausführungsform von Langenbucher (■) Pharm. Sei. 58, S. 1265-1272 [1969]), die von T i η g s t a d und Mitarbeitern modifiziert wurde. Auch die von M i 11 i ρ 0 r e vorgeschlagenen Durchfluß/eilen unterscheiden sich nicht grundsätzlich von der Langenbucher-Zelle.

Der Langenbucher-Zelle und ihren Varianten gemeinsam ist eine laminare Umströmung des Prüfmate-

it rials (Pulver. Granulat. Tablette. Kapsel. Dragee).

Die Langenbucher-Zelle als solche besteht aus einem zylinderförmigen Gefäß aus durchsichtigem Material, das an einem Ende mit einer Eintrittsöffnung und am anderen, entgegengesetzten Ende mit einer Austrittsöffnung für das Lösungsmittel versehen r! und in seinem Inneren zwei im Abstand voneinander angeordnete auswechselbare Siebeinsätze aufweist. Zur Durchführung der Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit wird das Lösungsmittel mittels einer Pumpe kontinuierlieh mit konstanter Strömungsgeschwindigkeit (meist) von unten durch du /eile geleitet. Zwecks Erzielung einer gleichmäßigen laminaren Strömung in der Zelle und /ur Vermeidung unerwünschter Wirbelbildungen. die ein Mitreißen ungelöster Teikhen bewirken wurden.

wird auf der unteren Siebplatte zusätzlich eine Schicht e/nes f-iltrierhilfsmittels angeordnet, die vorzugsweise aus einer Schicht Glasperlen von etwa I mm Durchmesser besteht. Die /u prüfende Ar/neiform. /. B. eine Tablette, befindet sich in einem besonderen Probenraum /wischen den beiden Siebplatten auf der als Filtnerhilfsmittel dienenden Glasperlschicht oberhalb der unteren Siebplatte. Sie gibt ihren Wirkstoff nach und nach an das Strömungsmedium ab Das »beladcne« Lösungsmittel wird entweder in festgeleg-

(10 ter Menge pro Zeiteinheit aufgefangen und der Wirksloffgchalt bestimmt oder direkt durch eine DurchfluDküvctte eines Spckiralfotometcrs geleitet und ■ dort die Lösungskurvc aufgezeichnet.

In der Praxis hat sich gezeigt, daß die Auflösung des

(>S Priifgulcs b/.w. die Freigabe eines Wirkstoffes in einer Durchflußzelle nach dem Prinzip »Langenbucher« ungleichmäßig erfolgt, Der ungleichmäßige und häufig auch Unvollständige Transport von gelöstem Wirkstoff

wird offensichtlich dadurch verursacht, daß noch nicht gelöste Partikelchen den Transport behindern. Das gleiche gilt für unlösliche und quellende Hilfsstoffteile bei Granulaten und Tabletten. Die laminare Strömung kann nicht verhindern, daß Teile des Prüfgutes zusammenkleben und sich so der Einwirkung des Strömungsmediums entziehen. Erst nach mechanischer Erschütterung der Zelle, beispielsweise durch Klopfen, werden wieder Partikel zur Losung freigegeben. Jedoch backt bereits nach kurzer Zeit die Prüfsubstanz bzw. die to Tablette wieder zusammen, so daß sich erneut das Bild einer unvollkommenen Auflösung zeigt.

Aufgabe der Erfindung war daher die Entwicklung einer Durchflußzelle zur Ermittlung der Auflösungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen, die die zuvor aufgezeigten Nachteile der Langenbucher-Zelle bei deren Verwendung für den gleichen Zweck nicht aufweist und die es gestattet, Wirkstoff-Freigabe-Untersuchungen an festen Dan eichungsformen, insbesondere an Granulaten und Tabletten, mit gut reproduzierbaren Ergebnissen durchzuführen, ohne die bei Verwendung der bekannten Zellen beobachtete Verklebung der Prüfsubstanz befürchten zu müssen.

Aus der Erkenntnis, daß das »Laminarströmungsprinzip« nach Langenbucher nicht zu optimalen Ergebnissen führt, wurde erfindungsgemäß eine Durchflußzelle entwickelt, deren Probenraum durch seine geometrische Form eine ständig schwach turbulente Strömung gewährleistet und bei der sich das Prüfgut dem Strömungsmedium nicht entziehen kann.

Die Erfindung bezieht sich somit auf eine Durchflußzelle zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen aus festen Darreichungsformen bestehend aus einem zylinderförmigen Gefäß, das an einem Ende mit einer Eintrittsöffnung und am entgegengesetzten Ende mit einer Austrittsöffnung für das Lösungsmittel versehen ist und in seinem Innern zwei im Abstand voneinander angeordnete auswechselbare Siebeinsätze, eine zwischen diesen befindliche Schicht eines Filtrierhilfsmitlels sowie einen Raum zur Aufnahme de· zu prüfenden Probe (Probenraum) aufweist, und ist dadurch gekennzeichnet, daß das Gefäß eine konische, sich zur Eintrittsöffnung hin verengende Form aufweist, die Filtrierhilfsmittelschicht zusammen mit den beiden Siebeinsätzen oberhalb des Probenraumes angeordnet ist und der konisch ausgebildete Probenraum sich unmittelbar über der Ein. rittsöffnung für das Lösungsmittel befindet.

Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemaßen Durchfluß/eile sind in den Patentansprüchen 2 und 3 beschrieben.

Bei der Durchführung der Bestimmung in analoger Weise wie un'.er Verwendung der Langenbucher-Zelle. d. h. beim kontinuierlichen Durchleiten des Lösungsmittels mit konstanter Strömungsgeschwindigkeit durch die Zelle mittels einer Pumpe, wird durch die konische Form des Probenraumes gemäß der Erfindung im unteren Bereich der Zelle die größte Strömungsgeschwindigkeit er/ielt. Oberhalb der Eintrittsöffnung entstehen Turbulenzen, die eine ständige Bewegung des fto Prufmatenals gewährleisten und ein Zusammenkleben von Teilchen verhindern, Die Partikel des Prüfmaterials werden durch das Strömungsmedium anfangs beschleunigt, verlangsamen ihre Geschwindigkeit in der Entspannungszörie Unterhalb des über dein Probenraum f>5 befindlichen Siebbereiches und fallen dann wieder in den Bereich größerer Strömungsgeschwindigkeit zurück. Die Partikel befinjürt sich somit lh ständig kreisender Bewegung.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in der Zeichnung schematisch dargestellt. In dem dargestellten Beispiel bedeuten: E die Eintrittsöffnung für das wirkstofffreie Lösungsmittel, A die Austriltsöffnung für das »beladene« Lösungsmittel, 1 und 2 die beiden im Abstand voneinander angeordneten auswechselbaren Siebplatten, 3 die Schicht eines Filtrierhilfsmittels, die vorzugsweise aus Glasperlen mit einem Durchmesser von etwa I mm besteht, und 4 den konisch ausgebildeten Probenraum unmittelbar über der Eintrittsöffnung £7ür das Lösungsmittel, der der Aufnahme des Probengutes dient.

Zur Durchführung der Bestimmung wird die Durchflußzelle vorzugsweise so in einem Stativ befestigt, daß sich die Eintrittsöffnung E für das Lösungsmittel senkrecht unten befinde¹.. Diese Eintrittsöffnung wird alsdann durch einen Schlauch mit einer Pumpe, beispielsweise einer Schlauchpumpe, verbunden, mittels der das Lösungsmittel aus einem Vorratsgefäß kontinuierlich und mit konstanter Geschwindigkeit in die Zelle gepumpt wird, wo es nach Eintritt in di\_ /eile das in dem Probenraum befindliche Probengut ständig umspült. Dabei soll die Durchflußgeschwindigkeit des Lösungsmittels zweckmäßig 10 bis 140 ml/min und vorzugsv. -"ise 20 bis 60 ml/min betragen. Die optimale Durcbflußgeschwindigkeit ist von den Löslichkeitseigenschaften des jeweiligen Probengutes abhängig. Das mit dem gelösten Wirkstoff »beladene« Lösungsmittel (Eluat) wird entweder durch die Austrittsöffnung A der Durchflußzelle unmittelbar zu einer Durchlaulküvutte eines Spektralfotometers geleitet und dort die Lösungskurve automatisch aufgezeichnet, oder es kann eine fraktionierte Bestimmung des in Lösung gegangenen Wirkstoffes in der Weise durchgeführt werden, daß eine Eluat-Entnahme zunächst nach jeweils 1 Minute bis zur 10. Minute und dann nach der 13., 16.. 20., 25. und 30. Minute vorgenommen wird, in den einzelnen Fraktionen der Gehalt an Wirkstoff in bekannter Weise bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse alsdann in Form einer Summenkurve aufgezeichnet werden.

Zw-cks Beobachtung des Zerfalls der Ar/neiform und des Auflösungsverhaltens besteht die konisch zulaufende zylinderförmige Durchlaufzelle vorzugsweise aus einem durchsichtigen Material, insbesondere aus einem durchsichtigen Kunststoff, wie Poljmethylmethacrylat. oder aus Glas.

Bevorzugt ist der konisch ausgebildete Probenraum 4 als auswechselbares Ein/elteil gestaltet, das mit der eigentlichen Zelle paßgerecht lösbar verbunden werden kann, beispielsweise durch Schliffe. Durch unterschiedliche Abmessungen kann die Größe des Probenraumes variiert und damit durch Wahl von Einzelstücken unterschiedlicher Größe und unterschiedlichen Fassungsvermögens der Probenraum dem Volumen des Prüfgutes angepaßt werden. Darüber hinaus bestellt auch die Möglichkeit, die gesamte Durehflnß/elie in der Weise zu gestalten, daß sie aus mehreren (beispielsweise aus 6) ineinandersetzbaren Einzelteilen besteht, die durch geeignete Schliffe oder Schraubverbindungen miteinander verbunden und zur Reinigung leicht wieder auseinandergenommen werden können.

Als je nach dem Prüfgüt auswechselbare S'iebeirisätze können dünne Siebe Unterschiedlichen Materials mit unterschiedlicher Feinheit und Maschehzahi verwendet werden. Als unlerer Siebeinsatz (2) hat sich ein V2A^Sieb 0,040 mm als besonders geeignet erwiesen.

Unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Durch-

flußzellc durchgeführte Untersuchungen haben gezeigt, daß diese ÖurchflußzeÜe: auf Unterschiede in den Rezepturen gut anspricht und zur Ermittlung der Auflösungsgeschwindigkeit von Arzneisloffen aus festen Darreichungsformen ausgezeichnet geeignet ist.

Mit einer erfindungsgcinäßeri Durchflußzelle durchgeführte Vcrglcichsversuchc haben gegenüber der Larigcribuchcr^Zeile eine eindeutige Überlegenheit erge-> bcn.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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Claims

Patentansprüche:

1. Durchflußzelle zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen aus festen Darreichungsformen, bestehend aus einem zylinderförmigen Gefäß, das an einem Ende mit einer Eintrittsöffnung und am entgegengesetzten Ende mit einer Austrittsöffnung für das Lösungsmittel versehen ist und in seinem Innern zwei im Abstand voneinander angeordnete auswechselbare Siebeinsätze, eine zwischen diesen befindliche Schicht eines Filirierhilfsmittels sowie einen Raum zur Aufnahme der zu prüfenden Probe (Probenraum) aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß das Gefäß eine konische, sich zur Eintrittsöffnung hin verengende Form aufweist, die Filtrierhilfsmittelschicht (3) zusammen mit den beiden Siebeinsätzen (1, 2) oberhalb des Probenraumes (4) angeordnet ist und der konisch ausgebildete Probenraum (4) sich unmittelbar iib:r der Eintrittsöffnung (E) für das Lösungsmitte! befindet.

2. Durchflußzelle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das konisch zulaufende zylinderförmigc Gefäß aus einem durchsichtigen Material, insbesondere aus einem durchsichtigen Kunststoff oder aus Glas, besteht.

3. Durchfluß/eile nach einem der Ansprüche I oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß der konisch ausgebildete Probenraum (4) als auswechselbares Ein/eltcil gestaltet ist, das mit dem eigentlichen Gefäß oder se^:icn Teilen paßgerecht und lösbar verbunden werden kann.