ITRM20130163A1 - Dispositivi e metodo per testare film sottili e strisce - Google Patents

Description

“DISPOSITIVI E METODO PER TESTARE FILM SOTTILI E STRISCE†.

Stato dell’Arte dell’Invenzione

La presente invenzione si riferisce al settore delle metodologie per saggiare la dissoluzione usate nell’industria farmaceutica, in particolare ad una cella, una apparecchiatura, un sistema di dissoluzione e metodo della stessa per valutare il rilascio di sostanze attive da film sottili o strisce e più in particolare per saggiare la dissoluzione di film sottili orali (OTF) o strisce orali (OS).

Arte precedente

Nonostante l’enorme progresso nei sistemi di rilascio (delivery) di farmaci, la via orale à ̈ il più importante metodo di somministrazione per un effetto sistemico. Questo à ̈ dovuto a basso costo, facilità di somministrazione ed elevato livello di aderenza (compliance) del paziente. Tuttavia, a seconda del farmaco somministrato, possono essere ascritti alla via orale due principali tipi di svantaggi: il metabolismo del farmaco di primo passaggio nel fegato e l’eliminazione presistemica del farmaco nel tratto gastrointestinale (primo passaggio GI) possono ridurre la biodisponibilità effettiva ad un livello non accettabile, o anche distruggere il farmaco, come nel caso di ingredienti biologici attivi come proteine e peptidi; una rapida somministrazione di farmaci e agenti d’emergenza con un’azione a rapida insorgenza non può essere possibile [Vishwkarma D. K. et al., Journal of Global Pharma Technology. 2011; 3(1): 1-8, V. Hearnden et al, Advanced Drug Delivery Reviews 64 (2012) 16-28].

Le difficoltà associate alla rilascio parenterale e alla scarsa disponibilità del farmaco, assieme a sforzi sostanziali focalizzati al posizionamento di un farmaco o di un sistema di rilascio di farmaci in una particolare regione del corpo per periodi di tempo prolungati, hanno fornito l’incentivo per studiare vie alternative, come la mucosa oculare, nasale, rettale, buccale, sublinguale, vaginale e transdermica [Puratchikody et al. International Journal of Drug Delivery 3 (2011) 171-184, J.D. Smart / Advanced Drug Delivery Reviews 57 (2005) 1556-1568, E.A. Kharenko et al, Pharmaceutical Chemistry Journal Vol. 42, No. 7, 2008]. Simili in dimensione, forma e spessore ad un francobollo, i film sottili sono comparsi negli anni †̃90 e sono la forma di dosaggio orale solida più avanzata. Sviluppati dalla tecnologia dei cerotti cutanei, essi sono anche chiamati in letteratura “strisce†, “film dissolventi†e “film orodisperdibili†dall’Agenzia Europea dei Medicinali [M.D.N. Siddiqui, G. Garg and P. K. Sharma, Advances in Biological Research 5 (6): 291-303, 2011, E.M. Hoffmann, A. Breitenbach, J. Breitkreutz, Expert Opinion on Drug Delivery, March 2011, Vol. 8, No. 3, 299-316]. Progettati tipicamente per la somministrazione orale, con l’utilizzatore che posiziona la striscia sopra o sotto la lingua, essi possono essere usati in linea di principio per qualsiasi altro tessuto mucoso [Asane et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 34:1246-1266, 2008].

I film sottili orali (OTF) o le strisce orali (OS) sono film molto sottili di polimeri idrofili biodegradabili con uno spessore medio di 30-100 micron in cui viene caricato un ingrediente attivo per permettere la somministrazione orale attraverso la via buccale. Essi sono stati commercializzati per la prima volta negli anni ’90 principalmente per somministrare integratori nutrizionali o farmaci senza prescrizione medica. Più recentemente sono comparsi come farmaco con prescrizione medica. Per esempio, nel 2010 il farmaco noto con il nome generico Ondansetron à ̈ stato approvato nella forma di un film sottile dalla Amministrazione di Alimenti e Farmaci statunitense (US Food and Drug Administration). I film sottili orali (OTF) o le strisce orali (OS) rappresentano un recente sviluppo della via di somministrazione orale poiché essi si dissolvono rapidamente nella bocca e rilasciano velocemente nella cavità orale il farmaco caricato in cui l’adsorbimento avviene principalmente attraverso la mucosa buccale, sfruttando la via buccale. La somministrazione per mezzo di un film sottile orale (OTF) o strisce minimizza la perdita di agenti attivi poiché la loro assimilazione non richiede il transito attraverso il tratto gastrointestinale. Inoltre i film sottili orali (OTF) e le strisce orali (OS) possono essere somministrati facilmente a pazienti con disfagia o che presentano difficoltà ad ingoiare [Dixit R.P and Puthli S.P., 2009, Oral strip Technology: overview and potential future, Journal of Controlled Release 139,94-107; Bhyan B. et al, 2009, Orally fast dissolving films: innovations in formulation and technology, Intnl. J. Pharma. Sci. Rev. Res.,9(2),50-57].

La somministrazione per mezzo di film sottili o strisce, come ogni forma di somministrazione, richiede lo studio della dissoluzione degli ingredienti attivi, allo scopo di valutare quantitativamente, in vitro, il tempo, le concentrazioni e la forma caratteristici dei profili di rilascio. Sono comunemente impiegate misurazioni a un punto, due punti o complete del profilo di rilascio [DA, US. “Guidance for Industry: Dissolution testing of immediate-release solid oral dosage forms.†Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 1997].

Le misurazioni attendibili in vitro di rilascio di farmaci sono uno stadio essenziale per la comprensione della cinetica di assorbimento umana e, inoltre, per lo sviluppo di correlazioni matematiche in vitro - in vivo, che sono estremamente utili nella preparazione e valutazione dei farmaci. Inoltre, deve essere verificato un comportamento di dissoluzione riproducibile, allo scopo di valutare l’accuratezza della produzione industriale. Il saggio di rilascio può inoltre essere utile per migliorare gli aspetti di palatabilità.

Il saggio di dissoluzione à ̈ impiegato comunemente per valutare in vitro il rilascio di farmaci da forme di dosaggio solide e liquide ed à ̈ uno stadio obbligatorio nelle procedure di controllo di qualità e Ricerca e Sviluppo nelle industrie farmaceutiche [In vitro dissolution testing for oral dosage forms, Particles Science, Technical brief 2010, vol.5; Siewert M et al., 2003, FIP/AAPS Guidelines for Dissolution/In Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage Forms, Dissolution Technologies].

Per esempio, la Farmacopea degli Stati Uniti d’America identifica i seguenti saggi e apparecchiature convenzionali: apparecchiatura 1 della USP (cestello (basket)), apparecchiatura 2 della USP (paletta (paddle)), apparecchiatura 3 della USP (cilindri alternati (reciprocating cylinders)), apparecchiatura 4 della USP (cella a flusso continuo (flow-through-cell)), apparecchiatura 5 della USP (paletta su disco (paddle-over-disk)), apparecchiatura 6 della USP (cilindro) e apparecchiatura 7 della USP (supporti alternati (reciprocating holders)). Per esempio, compresse a rilascio immediato, a rilascio modificato e a rilascio prolungato sono normalmente saggiate con l’apparecchiatura 2 della USP (paletta), mentre le capsule e le compresse flottanti sono normalmente saggiate con l’apparecchiatura 1 della USP (cestelli) [The United States Pharmacopeia Convention, (701) Disintegration, Revision Bulletin Official August 1, 2008]. Le apparecchiature 1-2-3-4 della USP riproducono le condizioni di flusso idrodinamiche nello stomaco, d’altra parte le apparecchiature 5-6-7 della USP riproducono il rilascio nel trasporto transdermico.

L’apparecchiatura 1 della USP (cestelli) à ̈ stata impiegata per saggi di dissoluzione di film a rapida dissoluzione orale (OFDF) [Bhyan B. et al, 2009, Orally fast dissolving films: innovations in formulation and technology, Intnl. J. Pharma. Sci. Rev. Res., 9(2),50-57].

L’apparecchiatura 2 della USP à ̈ la più usata nei saggi convenzionali ed à ̈ applicata anche al saggio della velocità di dissoluzione di film orali [Jayjock E. et al, Determination of Fast Dissolve Oral Film Dissolution Rate via Conductivity, Annual meeting and Exposition of the American Association of Pharmaceutical Scientists, November 6-10 2005; Bhyan B. et al, 2009, Orally fast dissolving films: innovations in formulation and technology, Intnl. J. Pharma. Sci. Rev. Res., 9(2),50-57; Arya. A et al., 2010, Fast dissolving oral films: an innovative drug delivery system and dosage form, Int. J. ChemTech Res., 2(1), 576-583]. Nonostante la sua popolarità, recentemente l’apparecchiatura 2 della USP à ̈ stata interamente criticata per la sua mancanza di attendibilità delle condizioni idrodinamiche [Kukura et al., 2004, Shear distribution and variability in the USP Apparatus 2 under turbulent conditions, International Journal of Pharmaceutics 279, 9–17].

Mumntaz A.M. e Ch’ng H.-S. “Design of a dissolution apparatus suitable for in situ release study of triamcinolone acetonide from bioadhesive buccal tablets†, 1995, Intl. J.Pharmaceutics, 121, 129-139, descrivono una apparecchiatura di dissoluzione per valutare il rilascio di un farmaco e le proprietà bioadesive di compresse buccali costituita da una cella di dissoluzione e un assieme esterno, in cui la cella di dissoluzione à ̈ fabbricata da un tubo semi-circolare, di 9 cm di lunghezza e 3 cm di diametro, un condotto di ingresso à ̈ attaccato ad una estremità della cella e un altro condotto di uscita à ̈ attaccato all’estremità opposta, mentre l’assieme esterno à ̈ di Perspex e una piattaforma regolabile à ̈ attaccata alla parte esterna di detto assieme per permettere la regolazione dell’angolo di riposo della cella. La compressa buccale da saggiare à ̈ posta su una superficie leggermente bagnata costituita da una membrana derivata da sacche di pollo fresche fissata ad un vetrino. La membrana à ̈ necessaria per mantenere la compressa in posizione, nonostante sia riportato il distacco e sia dipendente dalla bagnatura. Un peso di 20 g à ̈ posto sulla compressa per permettere l’adesione sulla membrana. Il flusso del mezzo di dissoluzione à ̈ regolato ad una velocità di flusso costante di 4 ml/min a temperatura controllata, simulando la saliva nella bocca. Il posizionamento instabile e non riproducibile del campione, unito alla complessità del sistema di regolazione dell’angolo, rende questa apparecchiatura difficilmente applicabile per saggi convenzionali.

La Domanda di Brevetto Europeo n. 02257350 descrive una apparecchiatura per il saggio di dissoluzione buccale in cui à ̈ saggiato un campione in un mezzo di dissoluzione che simula la saliva, comprendente una cella con mezzi di miscelazione per il campione e il mezzo di rilascio, un’alimentazione del mezzo di rilascio che può essere fatto passare in maniera continua nella cella, mezzi per rimuovere qualsiasi particella solida non disciolta di piccole dimensioni dal campione, mezzi di analisi degli effluenti e mezzi di controllo della temperatura della cella. Detta apparecchiatura definisce la quantità di farmaco che si dissolve durante il passaggio attraverso la bocca e pertanto predice l’intensità del sapore, rendendola idonea per valutare il mascheramento del sapore.

Jayjock E. et al, Determination of Fast Dissolve Oral Film Dissolution Rate via Conductivity, Annual meeting and Exposition of the American Association of Pharmaceutical Scientists, November 6-10 2005 descrivono un apparato che comprende un motore agitante a velocità variabile, una bilancia analitica, un becher a forma bassa, un girante, una pala, una sonda di conduttività, un sostegno dell’apparato di laboratorio, un nastro trasparente biadesivo, un sostegno esterno con pinza (clip) per trattenere la sonda di conduttività, forbici e un cronometro o orologio in cui il film sottile da saggiare à ̈ adeso al nastro trasparente biadesivo. Detto dispositivo permette di ottenere un profilo di dissoluzione per mezzo di un metodo di conduttività che riproduce la sensazione tattile del film nella bocca. Detto dispositivo permette di ottenere un controllo ad alta risoluzione della dissoluzione di film orali a rapida dissoluzione misurando la conduttività del mezzo di dissoluzione, e può verosimilmente fornire alcune informazioni circa la qualità dell’esperienza del consumatore.

La possibilità di distinguere i tassi di dissoluzione di film sottili usando apparecchiature omologate à ̈ stata discussa da Sievens-Figueroa L. et al, 2012, “Using USP I and USP IV for discriminating dissolution of nano- and microparticle-loaded pharmaceutical stripfilms†, AAPS PharmSciTech., 13(4),1473-82, mediante il confronto dell’apparecchiatura a cestello USP1 e a cella a flusso continuo USP4. Nell’apparecchiatura a cestello USP1, durante la rotazione del cestello, la striscia-film si muove in maniera casuale all’interno del cestello o può anche aderire alla parete del cestello, risultando in una velocità di deformazione (strain rate) incontrollata sul film e pertanto sulle particelle di farmaco. Questo produce effetti negativi sul trasferimento di massa (che controlla la dissoluzione). La cella a flusso continuo USP4 preserva il posizionamento della strisciafilm, ma il comportamento di dissoluzione à ̈ altamente influenzato dalla posizione e dal modello del film nella cella come previsto dalla differente idrodinamica. Le velocità di dissoluzione riportate sono completamente differenti per ciascun modello.

Adrover A. e Pedacchia A., 2013, “Mass transfer through laminar boundary layer in microchannels with non uniform cross section: the effect of wall shape and curvature†Intnl. J. Heat and Mass Transfer, 60, 624-631 suggeriscono, da un punto di vista teorico fisico-matematico, che la conoscenza della microfluidica può essere applicata al rilascio di farmaci da film orali. Viene proposto un modello matematico puramente teorico per la convezione e diffusione in sezione trasversale generica, ma non à ̈ descritto un realizzative set-up.

L’apparecchiatura di saggio nota nell’arte precedente comprende camere di dissoluzione in contenitori di diversi cm^3 contenenti parti meccaniche, come mezzi di miscelazione e/o agitazione, sfere o porta-campioni. I film sottili o strisce da saggiare sono posizionati in un numero di posizioni e configurazioni differenti usando mezzi di fissaggio come colla o membrane adesive.

La cella e il sistema di dissoluzione della presente invenzione comprendono un canale con un volume operativo di una frazione di centimetro cubo, connesso a due vasche di compenso di alcuni millimetri cubi. Pertanto la cella e l’apparecchiatura hanno un volume di dissoluzione molto più piccolo. La cella e l’apparecchiatura della presente invenzione operano rigorosamente in condizioni di flusso laminare tra due piastre, non in condizioni di contenitori agitati, pertanto il tempo di ritenzione à ̈ di frazioni di minuti o meno, a seconda della velocità di flusso stabilita, anche se quest’ultima à ̈ bassa. Inoltre, la camera di dissoluzione à ̈ vuota e le condizioni di flusso desiderate sono ottenute mediante il flusso continuo e la geometria piccola.

Nella cella e nell’apparecchiatura della presente invenzione vi à ̈ un unico allestimento (set-up) possibile per il posizionamento del film che impedisce completamente la fluttuazione ed il distacco. La cella e l’apparecchiatura della presente invenzione possono essere totalmente trasparenti o opzionalmente possono avere una regione trasparente, ampia quanto desiderato, con un cammino ottico per l’analisi spettrofotometrica molto più breve rispetto alle celle di dissoluzione usuali.

Il problema tecnico della presente invenzione à ̈ di superare gli inconvenienti dei dispositivi e dei metodi già esistenti usati per il saggio di dissoluzione di un film sottile o striscia.

La maggior parte dei dispositivi di saggio di dissoluzione noti sono stati originariamente progettati per riprodurre le condizioni di dissoluzione nello stomaco.

I dispositivi dell’arte precedente hanno un tempo di ritenzione molto più lungo all’interno del contenitore o, altrimenti, velocità di flusso improbabili.

Nelle apparecchiature note il film può essere posto in un numero di posizioni e configurazioni differenti, portando ad una infinità di risultati di dissoluzione completamente differenti [Sievens-Figueroa L. et al, 2012, “Using USP I and USP IV for discriminating dissolution rates of nano- and microparticle-loaded pharmaceutical stripfilms†, AAPS PharmSciTech., 13(4),1473-82].

Le apparecchiature note sono esposte a frequenti insuccessi dei saggi quando operano su film sottili.

Tutte i possibili posizionamenti del film nei dispositivi sono instabili, Ã ̈ richiesta la colla per mantenere il film saldo, pertanto, sono altamente previsti distacco e fluttuazione del film casuali indesiderati [Karen et. al., American Journal PharmTech Research 2012; 2(3), Udhan Ravindra Radhakisan et al, International Research Journal Of Pharmacy, 2012, 3 (9)].

Quando si saggiano film sottili orali o strisce orali deve essere tenuto a mente che la fluidodinamica della saliva nella bocca à ̈ caratterizzata da condizioni di flusso laminare e tangenziale, continua rimozione del fluido, rilascio a gradiente di molecole attive, tempi di ritenzione brevi, basse velocità di flusso e piccoli volumi.

Come già descritto, le apparecchiature note nell’arte per eseguire il saggio di dissoluzione non possono avere piccoli volumi, poiché richiedono un volume minimo del contenitore (numerosi cm^3) per posizionare in esso mezzi meccanici di miscelazione, sfere e/o porta-campione. Pertanto, per ottenere tempi di ritenzione brevi devono essere fissate velocità di flusso elevate. Dette elevate velocità di flusso inducono una sollecitazione tale sulla superficie del film, che à ̈ improbabile che avvenga alle velocità di flusso naturalmente presenti nella bocca. I presenti inventori, allo scopo di superare gli inconvenienti dell’arte precedente, hanno progettato una nuova cella di dissoluzione, ottenendo una specifica apparecchiatura di dissoluzione in cui le condizioni di flusso laminare possono essere ottenute facilmente e in maniera regolare.

L’oggetto della presente invenzione opera con piccoli volumi e basse velocità di flusso, pertanto il tempo di ritenzione risultante à ̈ breve e le condizioni di flusso sono laminari. Il posizionamento del film e la geometria del canale implementano il flusso tangenziale.

Non sono richiesti dispositivi di miscelazione meccanica per influenzare il flusso dei fluidi poiché condizioni non-stagnanti e flusso laminare sono ottenuti unicamente grazie alla forma geometrica degli oggetti della presente invenzione e alle adeguate velocità di flusso.

Inoltre, non vi à ̈ necessità di un porta-campione dato che nella cella della presente invenzione il film sottile o striscia à ̈ trattenuto saldamente durante la dissoluzione, in una disposizione controllata, dalla geometria stessa. Il film sottile o striscia à ̈ posto nella cella e, quando essa viene chiusa, una parte di area predeterminata del film diventa una superficie del canale di dissoluzione. Pertanto, i distacchi e la fluttuazione non prevedibili e dannosi dei dispositivi esistenti sono evitati.

Oltre all’analisi del mezzo di dissoluzione in uscita, quando il dispositivo à ̈ costituito da materiale trasparente o à ̈ presente almeno una finestra in materiale trasparente, viene eseguita un’analisi locale sul film durante la dissoluzione per mezzo della spettrofotometria o di altre tecniche.

Oggetto dell’Invenzione

Il problema tecnico di cui sopra à ̈ stato risolto fornendo la cella e l’apparecchiatura ed il metodo oggetto della presente invenzione.

È un oggetto della presente invenzione una cella comprendente:

a) una piastra superiore (1) avente una faccia superiore (3) e una faccia inferiore (2) con due canali (4) dalla faccia superiore (3) alla faccia inferiore (2) che terminano sulla faccia inferiore (2) in due vasche (5) in cui uno funge da ingresso (4’) e l’altro funge da uscita (4’’);

b) una piastra inferiore (6);

c) un foglio (7) di materiale leggermente deformabile e spessore noto, inserito tra le piastre (1) e (6), in cui à ̈ ritagliata una fessura (slit) rettangolare, profonda quanto lo spessore dello stesso foglio e le sue estremità si sovrappongono parzialmente con le due vasche (5);

d) Una camera di dissoluzione (8) tra la faccia inferiore (2) della piastra superiore (1) e la piastra inferiore (6), che coincide con la fessura rettangolare nel foglio (7);

È un ulteriore oggetto della presente invenzione una apparecchiatura che comprende la cella della presente invenzione, giunti di connessione in corrispondenza dell’uscita di ciascun canale circolare (4), un sistema di chiusura, un sistema di supporto, un sistema di isolamento termico.

Un altro oggetto della presente invenzione à ̈ un sistema di dissoluzione che comprende l’apparecchiatura della presente invenzione, una pompa di alimentazione, un serbatoio che alimenta la pompa di alimentazione, dispositivi di misurazione e mezzi per controllare la temperatura.

È un ulteriore oggetto della presente invenzione un metodo per saggiare un film sottile o striscia comprendente i seguenti stadi:

a) inserire il campione di film sottile o striscia da saggiare, che comprende almeno un ingrediente attivo, nella camera di dissoluzione della cella in modo tale che l’area esposta sia uguale all’area della fessura nel foglio (7);

b) alimentare un mezzo di dissoluzione a temperatura controllata dal serbatoio mediante la pompa di alimentazione attraverso il canale di ingresso (4’) e la vasca (5);

c) mettere a contatto in maniera continua il mezzo di dissoluzione con il film sottile o striscia nella camera di dissoluzione (8) in condizioni di flusso laminare e tangenziale;

d) analizzare il mezzo di dissoluzione che esce dal canale di uscita (4’’) in cui à ̈ disciolto l’ingrediente attivo per mezzo di un dispositivo di misurazione;

Alternativamente nello stadio d) la dissoluzione à ̈ analizzata localmente in linea (online) sul film nella cella per mezzo di tecniche ottiche o di spettrometria, se viene creato un cammino trasparente nella cella, o

opzionalmente nello stadio d) la dissoluzione à ̈ anche analizzata localmente online sul film nella cella per mezzo di tecniche ottiche o di spettrometria, se viene creato un cammino trasparente nella cella.

Ulteriori peculiarità della presente invenzione saranno chiare dalla seguente descrizione dettagliata con riferimenti agli esempi sperimentali e alle figure annesse.

Breve descrizione delle figure

La Figura 1 mostra una prospettiva del dispositivo.

La Figura 2 mostra una prospettiva della cella.

La Figura 3 mostra una sezione della cella.

La Figura 4 riporta il profilo di concentrazione del metilarancio espresso dalla concentrazione (% in peso) nel tempo.

La Figura 5 riporta il profilo di concentrazione dell’Acetaminofene (paracetamolo) espresso dalla concentrazione (% in peso) nel tempo.

La Figura 6 riporta il rilascio cumulativo (%) dell’Acetaminofene (paracetamolo) nel tempo.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

Definizioni

Nel significato della presente invenzione, ingrediente attivo significa qualsiasi composto chimico, composto farmaceutico, composto nutraceutico, ingrediente attivo, sostanza eccipiente il cui comportamento di rilascio deve essere misurato. La sostanza eccipiente può essere sostanze traccianti o rinfrescanti dell’alito.

Nel significato della presente invenzione, film sottili o strisce significa film sottili costituiti da polimeri biocompatibili e caricati con ingredienti attivi, che possono essere utilizzati per il rilascio del farmaco attraverso i tessuti mucosi. I termini film sottili e strisce sono sinonimi.

Nel significato della presente invenzione, film sottili orali o strisce orali significa film da somministrare nella cavità orale.

Nel significato della presente invenzione, flusso a scorrimento laminare (laminar creeping flow) significa un flusso di fluido in cui gli effetti inerziali sono trascurabili e il profilo della velocità sulla sezione del canale à ̈ parabolico.

Nel significato della presente invenzione, flusso tangenziale significa un flusso di fluido che à ̈ tangente ad una superficie.

Nel significato della presente invenzione, mezzo di rilascio e solvente sono sinonimi e significano il mezzo liquido che à ̈ a contatto con il film sottile e nel quale viene rilasciato l’ingrediente attivo.

Nel significato della presente invenzione, tempo di ritenzione indica il tempo di permanenza di riferimento di un fluido in un certo volume. Il tempo di ritenzione può essere espresso dal rapporto del volume della camera di dissoluzione sulla velocità di flusso.

Nel significato della presente invenzione, vasca di compenso significa un volume in cui il flusso del fluido à ̈ regolato a flusso laminare.

Nel significato della presente invenzione, materiale inerte significa un materiale che à ̈ chimicamente inerte, vale a dire non reagisce con il mezzo di rilascio o solvente o mezzo liquido né con il film sottile o striscia, né à ̈ disciolto dal film/striscia o dal mezzo liquido. Il materiale inerte può essere materiale metallico, materiale ceramico, materiale polimerico, materiale composito o una miscela degli stessi.

Nel significato della presente invenzione materiale leggermente deformabile significa un materiale che può essere compresso mediante pressione, semplicemente variando leggermente il suo spessore.

Nel significato della presente invenzione camera di dissoluzione significa il volume in cui il mezzo di dissoluzione entra in contatto con il film e ha luogo la dissoluzione.

Nel significato della presente invenzione, cella significa l’oggetto in cui à ̈ posta la striscia campione, sono ottenute le condizioni di flusso laminare e ha luogo la dissoluzione. Essa comprende camera di dissoluzione e vasche di compenso.

Nel significato della presente invenzione apparecchiatura significa la cella e i suoi accessori.

Nel significato della presente invenzione sistemi di dissoluzione significa un allestimento (set-up) completo per eseguire il saggio di dissoluzione.

Nel significato della presente invenzione un cammino ottico à ̈ una distanza che le onde elettromagnetiche (UV, Vis, IR, ecc.) possono attraversare.

La cella della presente invenzione comprende:

una piastra superiore (1) avente una faccia superiore (3) e una faccia inferiore (2) con due canali (4) dalla faccia superiore (3) alla faccia inferiore (2) che terminano sulla faccia inferiore (2) in due vasche (5) in cui uno funge da ingresso (4’) e l’altro funge da uscita (4’’); una piastra inferiore (6); un foglio (7) in materiale leggermente deformabile e spessore noto, inserito tra le piastre (1) e (6), in cui à ̈ ritagliata una fessura rettangolare, profonda quanto lo spessore del foglio stesso e le sue estremità si sovrappongono parzialmente con le due vasche (5); una camera di dissoluzione (8) tra la faccia inferiore (2) della piastra superiore (1) e la piastra inferiore (5), che coincide con la fessura rettangolare nel foglio (7).

Preferibilmente la piastra superiore (1) e la piastra inferiore (6) sono in materiale inerte, in maniera maggiormente preferibile il materiale inerte à ̈ un materiale scelto dal gruppo costituito da materiale metallico ceramico, materiale polimerico, materiale composito o una miscela degli stessi.

In maniera massimamente preferibile la piastra superiore e la piastra inferiore sono fatte di materiale polimerico.

Opzionalmente almeno una della piastra superiore (1) e della piastra inferiore (6) o entrambe ha una finestra.

La finestra à ̈ di materiale trasparente preferibilmente scelto dal gruppo costituito da materiale ceramico, materiale polimerico, materiale composito o una miscela degli stessi.

In maniera maggiormente preferibile la finestra à ̈ costituita da un materiale trasparente scelto dal gruppo costituito da vetro, quarzo, policarbonato.

È ottenuto un cammino ottico trasparente, da una piastra all’altra, che passa attraverso la fessura nel foglio.

Opzionalmente, almeno una della piastra superiore (1) e della piastra inferiore (6) o entrambe à ̈ in materiale trasparente, preferibilmente scelto dal gruppo costituito da materiale ceramico, materiale polimerico, materiale composito o una miscela degli stessi, più preferibilmente scelto dal gruppo costituito da vetro, quarzo, policarbonato.

Preferibilmente il foglio leggermente deformabile (7) à ̈ costituito da un materiale inerte, in maniera maggiormente preferibilmente à ̈ costituito da Teflon.

Preferibilmente l’altezza della camera di dissoluzione (8), che corrisponde allo spessore del foglio (7), à ̈ tra 100 µm e 1 cm.

Preferibilmente la velocità di flusso laminare all’interno della camera di dissoluzione (8) à ̈ tra 0,01 e 20 ml/min.

L’apparecchiatura della presente invenzione comprende:

una piastra superiore (1) avente una faccia superiore (3) e una faccia inferiore (2) con due canali (4) dalla faccia superiore (3) alla faccia inferiore (2) che terminano sulla faccia inferiore (2) in due vasche (5) in cui uno funge da ingresso (4’) e l’altro funge da uscita (4’’); una piastra inferiore (6); un foglio (7) di materiale leggermente deformabile e spessore noto, inserito tra le piastre (1) e (6), in cui à ̈ ritagliata una fessura rettangolare, profonda quanto lo spessore del foglio stesso e le sue estremità si sovrappongono parzialmente con le due vasche; una camera di dissoluzione (8) tra la faccia inferiore (2) della piastra superiore (1) e la piastra inferiore (5), che coincide con la fessura rettangolare nel foglio (7); giunti di connessione in corrispondenza della sommità di ciascun canale circolare (4); un sistema di chiusura; un sistema di supporto; un sistema di isolamento termico.

Un sistema di dissoluzione comprende almeno un’apparecchiatura e una pompa di alimentazione; un serbatoio che alimenta la pompa di alimentazione; dispositivi di misurazione e mezzi per controllare la temperatura.

Preferibilmente due o più apparecchiature sono assemblate all’interno di un sistema di dissoluzione.

Preferibilmente la piastra superiore (1) e la piastra inferiore (6) sono di un materiale inerte, più preferibilmente sono di un materiale scelto dal gruppo costituito da materiale metallico ceramico, materiale polimerico, materiale composito o una miscela degli stessi.

In maniera massimamente preferibile la piastra superiore e la piastra inferiore sono composte da materiale polimerico.

Opzionalmente almeno una della piastra superiore (1) e della piastra inferiore (6) o entrambe ha una finestra.

La finestra à ̈ in materiale trasparente preferibilmente scelto dal gruppo costituito da materiale ceramico, materiale polimerico, materiale composito o una miscela degli stessi.

In maniera maggiormente preferibile la finestra à ̈ costituita da vetro, quarzo, policarbonato.

Se entrambe le piastre sono trasparenti o entrambe hanno una finestra trasparente, viene ottenuto un cammino ottico trasparente, da una piastra all’altra, che passa attraverso la fessura nel foglio.

Opzionalmente, almeno una della piastra superiore (1) e della piastra inferiore (6) o entrambe à ̈ in materiale trasparente, preferibilmente scelto dal gruppo costituito da materiale ceramico, materiale polimerico, materiale composito o una miscela degli stessi, più preferibilmente scelto dal gruppo costituito da vetro, quarzo, policarbonato.

Preferibilmente il foglio leggermente deformabile (7) Ã ̈ costituito da un materiale inerte, in maniera maggiormente preferibile il foglio leggermente deformabile (7) Ã ̈ fatto di Teflon.

Preferibilmente l’altezza della camera di dissoluzione (8) à ̈ tra 100 µm e 1 cm.

Preferibilmente la velocità di flusso laminare all’interno della camera di dissoluzione (8) à ̈ tra 0,01 e 20 ml/min.

Preferibilmente la velocità media del fluido all’interno della camera di dissoluzione (8) à ̈ da 0,001 cm/min a 5 cm/min.

I dispositivi di misurazione sono qualsiasi dispositivo per un’analisi in linea (on-line) del flusso in uscita e quando la piastra superiore e la piastra inferiore hanno ciascuna un dispositivo di misurazione a finestra per l’analisi locale à ̈ preferibilmente uno spettrofotometro.

Preferibilmente la dimensione complessiva della cella oggetto della presente invenzione varia da 3 cm x 2,2 cm x 0,5 cm a 25 cm x 35 cm x 7 cm.

Preferibilmente il volume della camera di dissoluzione (8) varia da 0,1 mm x 2 cm x 0,5 cm a 10 mm x 4 cm x 5 cm.

Preferibilmente le vasche di compenso hanno dimensioni nell’intervallo da 1 mm x 0,1 mm x 5 mm a 2 cm x 5 mm x 4 cm.

Preferibilmente la piastra superiore (1) e la piastra inferiore (6) hanno dimensioni complessive che variano da 1 cm x 3 cm x 2,2 cm a 25 cm x 35 cm x 7 cm.

Per mezzo di dette cella e apparecchiatura può essere eseguito un metodo per saggiare la velocità di dissoluzione degli ingredienti attivi in film sottili o strisce che comprende i seguenti stadi:

a) Inserire il campione di film sottile o striscia da saggiare, che comprende almeno un ingrediente attivo, nella camera di dissoluzione (8) della cella in cui l’area esposta à ̈ uguale all’area della fessura nel foglio (7);

b) Alimentare un mezzo di dissoluzione a temperatura controllata dal serbatoio mediante la pompa di alimentazione attraverso il canale di ingresso (4’) e la vasca;

c) Mettere a contatto in maniera continua il mezzo di dissoluzione con il film sottile o striscia nella camera di dissoluzione (8) in condizioni di flusso laminare e tangenziale;

d) Analizzare il mezzo di dissoluzione che esce dal canale di uscita (4’’) in cui à ̈ disciolto l’ingrediente attivo per mezzo di un dispositivo di misurazione;

Alternativamente o opzionalmente nello stadio d) la dissoluzione à ̈ analizzata localmente in linea (online) sul film nella cella per mezzo di tecniche ottiche o di spettrometria.

Preferibilmente nello stadio b) la temperatura à ̈ 30-40°C, in maniera massimamente preferibile 35-38°C.

Preferibilmente nello stadio c) la velocità di flusso à ̈ 0,01-20 ml/min.

Preferibilmente nello stadio c) la velocità media del fluido all’interno della camera di dissoluzione (8) à ̈ da 0,001 cm/min a 10 cm/min.

Preferibilmente nello stadio d) il mezzo di dissoluzione à ̈ analizzato in linea (online) per mezzo di uno spettrofotometro, fuori dalla cella.

Alternativamente il mezzo di dissoluzione può anche essere prelevato in maniera discontinua e analizzato all’esterno della cella.

La persona esperta nell’arte deciderà facilmente la durata corretta del saggio, che dipende dal campione e dalla velocità di flusso. Un esempio di tempo di riferimento à ̈ 30 minuti.

In una forma di realizzazione preferita il dispositivo à ̈ realizzato in due piastre rigide fatte di polimero acrilico, trasparenti e un foglio composto da Teflon in cui quattro fori di vite sono realizzati ai bordi delle piastre e del foglio e la cella à ̈ chiusa da una maschera metallica. La piastra inferiore à ̈ liscia e piana. Attraverso la piastra superiore sono stati perforati due canali circolari di 2 mm di diametro. Su una faccia, i canali terminano in due vasche rettangolari progettate per stabilire condizioni di flusso laminare adeguate. La prima coppia vasca-canale funge da ingresso e volumi di connessione, mentre l’altra, in maniera simmetrica, da uscita e volumi di connessione. Il dispositivo può funzionare sia orizzontalmente o verticalmente. Due giunti di connessione sono posti in corrispondenza dell’uscita dei canali cilindrici. La camera di dissoluzione à ̈ ottenuta mediante l’inserimento di un foglio, in cui à ̈ ritagliata una fessura rettangolare, profonda quanto lo spessore del foglio stesso e le sue estremità si sovrappongono parzialmente con le due vasche, à ̈ inserito tra le due piastre. Le estremità della fessura rettangolare si sovrappongono con le estremità delle vasche. Se le piastre, foglio e striscia orale sono stretti assieme, viene ottenuto un singolo volume libero, da un canale cilindrico all’altro, passando su un’area dell’OS uguale all’area della fessura. Il sistema à ̈ reso a tenuta stagna attraverso il foglio stesso. Il dispositivo può essere aperto facilmente e l’OS sostituita. Misurazioni significative sono vasche di circa 2 cm x 0,5 cm x 2 mm, lo spazio tra le vasche di circa 2,7 cm, la cella totale di circa 6 cm x 5 cm x 4 cm, lo spessore del foglio 2 mm, fessura nel foglio di circa 3,1 cm x 1,8 cm. L’altezza della camera di dissoluzione à ̈ uguale allo spessore del foglio e può essere facilmente variata sostituendo il foglio stesso. Un intervallo probabile à ̈ 300 Î1⁄4m - 5 mm. Il dispositivo à ̈ connesso ad un pompa volumetrica e ad uno spettrofotometro UV-vis. I saggi sono stati corsi nell’intervallo di 0,1-10 ml/min, per consentire un flusso regolare, a scorrimento laminare. La velocità di flusso à ̈ stabilita mediante la velocità di rotazione della pompa. L’area esposta al mezzo di dissoluzione à ̈ costante e nota in anticipo, dato che le strisce sono strette dalla geometria stessa e l’area esposta à ̈ uguale all’area della fessura. Il processo di dissoluzione può essere controllato facilmente attraverso le piastre trasparenti.

Esempi

Viene riportato il saggio di rilascio del tracciante.

Esempio 1. Preparazione del campione; soluzione.

È stato usato l’HMPC K15M come polimero filmogeno.

Come tracciante, à ̈ stato utilizzato il metilarancio. L’HPMC K15M à ̈ stato disciolto in acqua distillata a 85°C in 2% in peso, con agitazione vigorosa. La soluzione à ̈ stata deaerata in leggero sottovuoto a 40°C per un giorno e poi lasciata raffreddare a temperatura ambiente.

Il metilarancio come materiale grezzo era in soluzione acquosa all’1% in peso.

Esempio 2. Preparazione del campione: film.

Le soluzioni acquose di HPMC K15M e metilarancio dell’esempio 1 sono state miscelate in un rapporto di 2,5:1, con miscelazione vigorosa. La soluzione ottenuta à ̈ stata deaerata in leggero sottovuoto a 40°C per un giorno e poi colata su una piastra Petri, per preparare film mediante una tecnica di soluzione di colata. I film sono stati essiccati a temperatura ambiente e tagliati. Nel film anidro, il metilarancio à ̈ l’1,9% in peso e l’acqua può essere considerata assente.

Esempio 3. Saggio di dissoluzione

Un campione preparato come nell’esempio 2, media 8 mg e spessore medio 30+5 µm, à ̈ stato posto nel dispositivo di dissoluzione come spiegato sopra. Il saggio à ̈ stato corso a temperatura ambiente per 30 minuti. Il mezzo di dissoluzione era acqua distillata. La concentrazione della soluzione in uscita à ̈ stata misurata in maniera continua mediante uno spettrofotometro UV-vis. La velocità di flusso era di 1 ml/min.

La Fig.4 riporta la concentrazione misurata come funzione del tempo. La curva mostra un picco di concentrazione e un decadimento asintotico a zero, come può essere previsto da un esperto nell’arte.

Esempio 4. Preparazione del campione: soluzione

L’HMPC K15M à ̈ stato impiegato come polimero filmogeno.

L’acetaminofene (paracetamolo) à ̈ stato utilizzato come sostanza attiva.

L’HPMC K15M à ̈ stato disciolto in acqua distillata a 85°C e 2% in peso, con agitazione vigorosa. La soluzione à ̈ stata deaerata in leggero sottovuoto a 40°C per un giorno e poi lasciata raffreddare a temperatura ambiente.

L’acetaminofene (paracetamolo) à ̈ stato disciolto in acqua, formando una soluzione all’1% in peso.

Esempio 5. Preparazione del campione: film.

Le soluzioni acquose di HPMC K15M e Acetaminofene (paracetamolo) dell’esempio 4 sono state miscelate in un rapporto di 4:1, con miscelazione vigorosa. La soluzione ottenuta à ̈ stata deaerata in leggero sottovuoto a 40°C per un giorno e poi colata su una piastra Petri, per preparare film mediante una tecnica di soluzione di colata. La soluzione à ̈ stata colata con una clearance di 50 mil. I film sono stati essiccati a temperatura ambiente e tagliati. Nel film anidro, l’Acetaminofene (paracetamolo) à ̈ il 9% in peso e l’acqua può essere considerata assente.

Esempio 6. Saggio di dissoluzione

Il campione preparato come nell’esempio 5, peso medio 3,5 mg e spessore medio 17+-3 µm. Temperatura ambiente. Il mezzo di dissoluzione era acqua distillata. La concentrazione della soluzione in uscita à ̈ stata misurata in maniera continua con uno spettrofotometro UV-vis per 30 minuti. La velocità di flusso era di 1 ml/min.

La Fig. 5 riporta la concentrazione misurata di Acetaminofene (paracetamolo) come funzione del tempo. La curva mostra un picco di concentrazione e un decadimento asintotico a zero, come può essere previsto da un esperto nell’arte. La Fig.6 à ̈ la curva integrale della % di Rilascio di massa totale di Acetaminofene (paracetamolo) contro il tempo.

Claims (29)

1. Rivendicazioni 1) Cella comprendente una piastra superiore (1) avente una faccia superiore (3) e una faccia inferiore (2) con due canali (4) dalla faccia superiore (3) alla faccia inferiore (2) che terminano sulla faccia inferiore (2) in due vasche (5) in cui uno funge da ingresso (4’) e l’altro funge da uscita (4’’), una piastra inferiore (6), un foglio (7) in materiale leggermente deformabile e spessore noto, inserito tra le piastre (1) e (6), in cui à ̈ ritagliata una fessura rettangolare, profonda quanto lo spessore del foglio stesso, e le sue estremità si sovrappongono parzialmente con le due vasche; una camera di dissoluzione (8) tra la faccia inferiore (2) della piastra superiore (1) e la piastra inferiore (6), che coincide con la fessura rettangolare nel foglio (7).
2. 2) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui la piastra superiore (1) e piastra inferiore (6) sono di un materiale inerte.
3. 3) Cella secondo la rivendicazione 2 in cui il materiale inerte à ̈ scelto dal gruppo costituito da materiale metallico ceramico, materiale polimerico, materiale composito o miscela degli stessi.
4. 4) Cella secondo la rivendicazione 3 in cui il materiale inerte à ̈ materiale polimerico.
5. 5) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui almeno una della piastra superiore (1) e della piastra inferiore (6) o entrambe ha una finestra.
6. 6) Cella secondo la rivendicazione 5 in cui la finestra à ̈ in materiale trasparente.
7. 7) Cella secondo la rivendicazione 6 in cui il materiale trasparente à ̈ scelto dal gruppo costituito da materiale ceramico, materiale polimerico, materiale composito o miscela degli stessi.
8. 8) Cella secondo la rivendicazione 7 in cui il materiale trasparente à ̈ scelto dal gruppo costituito da: vetro, quarzo, policarbonato.
9. 9) Cella secondo la rivendicazione 1 o 5 in cui almeno una della piastra superiore (1) e della piastra inferiore (6) o entrambe à ̈ in materiale trasparente.
10. 10) Cella secondo la rivendicazione 9 in cui il materiale trasparente à ̈ scelto dal gruppo costituito da materiale ceramico, materiale polimerico, materiale composito o miscela degli stessi.
11. 11) Cella secondo la rivendicazione 10 in cui il materiale trasparente à ̈ scelto dal gruppo costituito da vetro, quarzo, policarbonato.
12. 12) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui il foglio leggermente deformabile (7) Ã ̈ fatto di un materiale inerte.
13. 13) Cella secondo la rivendicazione 12 in cui il materiale inerte à ̈ Teflon.
14. 14) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui l’altezza della camera di dissoluzione (8), che corrisponde allo spessore del foglio (7), à ̈ tra 100 µm e 1 cm.
15. 15) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui la velocità di flusso laminare all’interno della camera di dissoluzione (8) à ̈ tra 0,01 e 20 ml/min.
16. 16) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui la velocità media del fluido all’interno della camera di dissoluzione (8) à ̈ da 0,001 cm/min a 5 cm/min.
17. 17) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui la dimensione complessiva di detta cella varia da 3 cm x 2,2 cm x 0,5 cm a 25 cm x 35 cm x 7 cm.
18. 18) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui il volume della camera di dissoluzione (8) varia da 0,1 mm x 2 cm x 0,5 cm a 10 mm x 4 cm x 5 cm.
19. 19) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui le vasche di compenso hanno dimensioni nell’intervallo da 1 mm x 0,1 mm x 5 mm a 2 cm x 5 mm x 4 cm.
20. 20) Cella secondo la rivendicazione 1 in cui la piastra superiore (1) e la piastra inferiore (6) hanno dimensioni complessive che variano da 1 cm x 3 cm x 2,2 cm a 25 cm x 35 cm x 7 cm.
21. 21) Apparecchiatura comprendente la cella secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-20 e giunti di connessione in corrispondenza della sommità di ciascun canale circolare (4), un sistema di chiusura, un sistema di supporto, un sistema di isolamento termico.
22. 22) Sistema di dissoluzione comprendente almeno un’apparecchiatura secondo la rivendicazione 21 e una pompa di alimentazione, un serbatoio che alimenta la pompa di alimentazione, dispositivi di misurazione e mezzi per controllare la temperatura.
23. 23) Metodo per saggiare la velocità di dissoluzione di ingredienti attivi in film sottili o strisce comprendente i seguenti stadi: a) inserire il campione di film sottile o striscia da saggiare che comprende almeno un ingrediente attivo nella camera di dissoluzione (8) della cella in cui l’area esposta à ̈ uguale all’area della fessura nel foglio (7); b) alimentare un mezzo di dissoluzione a temperatura controllata dal serbatoio mediante la pompa di alimentazione attraverso il canale di ingresso (4’) e la vasca; c) mettere a contatto in maniera continua il mezzo di dissoluzione con il film sottile o striscia nella camera di dissoluzione (8) in condizioni di flusso laminare e tangenziale; d) analizzare il mezzo di dissoluzione che esce dal canale di uscita (4’’) in cui à ̈ disciolto l’ingrediente attivo per mezzo di un dispositivo di misurazione.
24. 24) Metodo secondo la rivendicazione 23 in cui alternativamente o opzionalmente nello stadio d) la dissoluzione à ̈ analizzata localmente in linea (online) sul film nella cella per mezzo di tecniche ottiche o spettrometriche.
25. 25) Metodo secondo la rivendicazione 23 in cui nello stadio b) la temperatura à ̈ 30-40°C.
26. 26) Metodo secondo la rivendicazione 25 in cui nello stadio b) la temperatura à ̈ in maniera massimamente preferibile 35-38°C.
27. 27) Metodo secondo la rivendicazione 23 in cui nello stadio c) la velocità di flusso à ̈ 0,01-20 ml/min.
28. 28) Metodo secondo la rivendicazione 23 in cui nello stadio c) la velocità media del fluido all’interno della camera di dissoluzione (8) à ̈ da 0,001 cm/min a 10 cm/min.
29. 29) Metodo secondo la rivendicazione 23 in cui nello stadio d) il mezzo di dissoluzione à ̈ analizzato in linea (online) per mezzo di uno spettrofotometro, fuori dalla cella o il mezzo di dissoluzione à ̈ prelevato in maniera discontinua e analizzato all’esterno della cella.