JPH09501238A

JPH09501238A - 医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置

Info

Publication number: JPH09501238A
Application number: JP7506191A
Authority: JP
Inventors: ジンライヒ，イェル; ボスハード，クリスチャン
Original assignee: チバ−カイギーアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1993-08-06
Filing date: 1994-07-28
Publication date: 1997-02-04
Anticipated expiration: 2018-06-30
Also published as: CA2167196A1; JP3421770B2; DE69430701D1; US5827984A; AU7533494A; EP0712490A1; EP0712490B1; WO1995004923A1; DE69430701T2; ATE218205T1

Abstract

(57)【要約】医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置は、試験媒体（Ｐ）〔例えば合成胃液又は合成腸液〕及び医薬投与成形品（Ｄ）を収納するためのビーカー型容器（２１）、並びに試験媒体（Ｐ）のための、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）から吊り下げられた攪拌装置（２３）からなる。攪拌装置（２３）は、周期的に且つ好ましくは垂直に、ビーカー（２１）に出入りして動き得る。垂直に往復する攪拌装置（２３）は、ピストンロッド（２５）に配置されたピストン形状のヘッド部分（２４）を含み、ヘッド部分（２４）には、試験媒体（Ｐ）のための貫通孔が設けられており、そして、容器の床からのヘッド部分（２４）の距離は、攪拌装置（２３）の周期的な往復移動に基づいて周期的に変化し得る。

Description

【発明の詳細な説明】医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置技術分野本発明は、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置に関するものである。背景技術医薬投与成形品は、例えばそれらの溶解速度及び有効成分放出速度に関して、生体に可能な限り良く適合させるために、生体上又は生体内で（例えば皮膚上又は胃腸管内で）普遍的な生理学的条件に適合されるべきである。前記目的のために、生体の真の生理学的条件を可能な限り似せて再現し、且つ異なる投与成形品を比較することを意図した推奨分析方法が、政府によりしばしば提唱された。基本的に前記方法を採用し、そして、例えば胃腸管の生理学的（それ故、物理−化学的条件を含む）条件を真似し且つ再現することを意図した種々の分析装置が知られている。胃腸管内の固体の経口投与成形品（例えばタブレット，糖衣錠及びカプセル）の崩壊挙動及び溶解挙動を決定するために、分析装置、とりわけ、“ 合衆国薬局方ＸＸII，１９９０年”（ＵＳＰ）に基づく分析を可能にする分析装置が発展した。ＵＳＰ（ＵＳＰＸＸII，１９９０年，第１５７７〜１５８３頁）に合致する分析装置の一つは、ＵＳＰで提唱されたワイヤーバスケット法(wire-basket met hod)に基づいている。試験装置は、半球状の基部を有する透明材料（例えば、ガラス又はプレキシガラス）製の円筒状容器からなる。容器の内側には、モーターにより回転可能なシャフトに留められたワイヤーバスケットが存在する。シャフト及びシャフトに留められたワイヤーバスケットは垂直に移動可能であり、その結果、ワイヤーバスケットの基部と容器の床との間の距離は調整可能である。経口投与成形品の崩壊挙動及び溶解挙動を分析するために、経口投与成形品はケージの内側に配置され、次いで、ケージと一緒に容器（これは、例えば、合成胃液又は合成腸液を含む）内に降下される。シャフト及びシャフトと一緒になったケージは、次いで、前記試験方法において特定された速度で、モーターにより回転される。内部に含まれる投与成形品と一緒になったケージの回転は、胃腸管内の投与成形品に対して作用する液体の剪断力をシミュレーションすることを意図している。容器内の胃液又は腸液は、接続された分析ユニット（例えば、分光学的分析ユニット）を使用して有効成分濃度を連続的に決定するために、連続的にポンプで循環され得る。これにより、胃液又は腸液内の投与成形品による有効成分の放出が決定され得る。前記容器は透明なので、固体の投与成形品の崩壊は、特定の予め決定された評価法に基づいて目視的に決定され得る。特に、投与成形品の状態は、比較的長時間にわたって周期的に目視的に評価される。別の公知の分析装置は、ＵＳＰ（ＵＳＰＸＸII，１９９０年，第１５７７〜１５８３頁）で提唱されたパドル法(paddle method)に基づいている。前記本文中に記載された装置の場合の如く、この装置は、好ましくは透明材料製で且つ半球状の基部を有する円筒状容器からなる。モーター駆動シャフトが、容器内の胃液又は腸液に浸漬されたパドルの一端部に設けられている。前記シャフトも垂直に移動可能であり、パドルと容器の床との間の距離は本明細書に基づいて調整可能である。試験するために、投与成形品を前記液体に投入する。必要であれば、浮上することを避けるために、不活性材料の一片と共に固体の投与成形品を秤量してよい。パドルの回転は前記液体を攪拌し、そして、胃腸管内の投与成形品に作用する前記液体の剪断力をシミュレーションすることが意図される。前記本文中に記載された分析装置の場合の如く、容器内の胃液又は腸液は、接続された分析ユニット（例えば、分光学的分析ユニット）を使用して有効成分濃度を連続的に決定し、且つそれ故、経時的な投与成形品の有効成分放出曲線を求めるために、連続的にポンプで循環され得、又は、既に上記した如く、投与成形品の崩壊は目視的に観察され得る。文献インターナショナルジャーナルオブパルマシューティクス（Intern ational Journal of Pharmaceut ics)，９５（１９９３），６７〜７５，１９９３，エルセヴィアーサイエンスパブリッシャーズビー．ヴイ．（Elsevier Science Publishers B．V.）において、胃腸管内の生理学的条件の改良されたシュミレーションに対して、容器内の胃液又は腸液に多数の小さなポリスチレンビーズを添加することにより、パドル法に基づく分析装置を適合させることが提唱されている。このポリスチレンビーズは６．３５ｍｍの直径を有している。記載された試験においては、４０００個までのビーズが添加された。実験において、測定結果と動物実験結果との間に比較的良好な一致が見出されたことが記載されている。スイス国，４００８バーゼル，ソタックス(SOTAX)社のパンフレットには、ソタックス−タブレット崩壊試験装置が記載されており、この試験装置は、タブレット，カプセル又は糖衣錠コアの崩壊性をＵＳＰに基づく方法で測定することができる。前記試験装置は、透明材料（ガラス，プレキシガラス）からなる多数の試験管を含み、この試験管は先端部が開口し且つワイヤーメッシュにより底部が閉鎖されている。多数の試験管はバスケットフレーム内に一緒に集められており、バスケットフレームは、吊るし台形状の昇降装置からバスケットフレームの中央軸により吊り下げられている。試験管を含むバスケットフレームは、温度制御された加熱浴内に配置され得る円筒状容器（例えば、胃液又は腸液を含む）に浸漬される。前記昇降装置は、ロッドにより、ハウジングの内側に配置されたモーター駆動される偏心装置に接続されている。ロッドの手段により、偏心装置の回転はバスケットフレームの垂直往復移動に変換される。前記の公知の装置において、胃腸管の生理学的挙動は、試験管を含むバスケットフレームの制御された垂直往復移動によりシミュレーションされる。試験管の底端部を閉鎖しているワイヤーメッシュ上に置かれた固体の投与成形品の浸漬を、同時に制御することができる。浸漬の回数（これは通常、固定されている）を変えることも可能である。これで、近似すべき胃腸管内で起こる投与成形品の表面のほぼ周期的な発現及び浮上が行われる。胃腸管の挙動を決定するための試験が、例えば、投与成形品に基づいて変わる特定の予め決められた崩壊評価に基づいて、再度行われる。溶解挙動及び有効成分放出は、例えば、前記装置に接続された別の装置を使用した分光学的手段により、再度決定され得る。試験すべき投与成形品に対する試験液の剪断力の作用は前記の公知の分析装置を使用して比較的良く近似され得、且つ測定された結果も、例えば、動物実験の手段により得られた結果と比較的良く相関するけれども、それにもかかわらず、公知の装置は、改良すべき多数の不都合な事柄を示す。公知の如く、ほぼ周期的な接触が胃腸管内で起こる。胃内で、次いで皮膚延長により腸内でも、投与成形品は前記液体の剪断力のみならずに、胃壁及び／又は腸壁よる圧力及び混練、並びに／或いは胃液及び／又は腸液内の圧力波動にも付される。前記の圧力及び混練は、投与成形品の溶解速度に関して少なからざる効果を有する。例えば胃腸管における、前記の非常な圧力及び混練工程は、公知の分析装置によりシミュレーションされ得ない。多数の小さなビーズを添加することにより前記工程をシミュレーションする試みは、真の条件からはむしろ全く掛け離れたと思われる。体内に伸びる有効成分放出袋のような新規な投与成形品の挙動は、公知の分析装置を使用する場合には、困難を伴ってのみ特徴付けされ得、且つこの場合でさえも完全ではない。特に、胃腸管内における投与成形品の形状及び容積の変化を調べることも望ましい。更に、体外、例えば経皮的系，子宮内インプラント若しくは坐剤，眼科学的インプラント及びインレーにおける、又は獣医学の薬剤における、医薬投与成形品に与える圧力及び混練の効果をシミュレーションすることが可能な試験装置に対する一般的な要望がある。本発明の下に横たわる問題は、それ故、従来技術の分析装置の前記不利益を軽減することである。前記液体の剪断力、並びに生体の圧力効果及び混練効果の両方が、単独ではなしに、しかし特に、胃腸管内において、シミュレーションされ得る分析装置が提案されるべきである。加えて、前記分析装置は、形状及び容積に関する投与成形品の変化に基づき自動的に投与成形品を特徴付けするための前提条件を提供すべきである。発明の開示前記の、及び他の関連する全ての問題は、本請求項１の特徴を有する、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置により解決される。本発明は特に、試験媒体（例えば、合成胃液又は合成腸液）及び医薬投与成形品を収納するためのビーカー型容器、並びに試験媒体のための、吊るし台形状の張り出し支柱から吊り下げられた攪拌装置（２３）からなる、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体（例えば、胃腸管）の効果をシミュレーションするための装置を提供する。攪拌装置は、好ましくは垂直に、周期的にビーカー（２１）に出入りして動き得る。垂直に往復する攪拌装置は、ピストンロッドに配置されたピストン形状のヘッド部分を含み、ヘッド部分には、試験媒体のための貫通孔が設けられており、そして、容器の床からのヘッド部分の距離は、攪拌装置の周期的な往復移動に基づいて周期的に変化し得る。それ故、攪拌装置を上下に動かすことにより、一方では、胃腸管内の試験媒体の流動条件を得ることができ、そして他方では、同時に、蠕動により生じる胃腸管の収縮、並びにその結果生じる医薬投与成形品に対する圧力効果及び混練効果をシミュレーションすることができる。吊るし台形状の張り出し支柱は、好ましくは、ロッドの手段により、モーター駆動される偏心装置，クランクシャフト又は同種のものに接続され、それにより、偏心装置の回転運動は、吊るし台形状の張り出し支柱の周期的な垂直往復移動に変換され得る。前記昇降運動の周期は、それ故、保証されており且つ非常に容易に制御され得る。垂直往復移動の回数は、例えば１分間当たりゼロストロークから多くは１分間当たり６０ストロークまで制御され得るので、胃腸管の異なる領域が非常に容易にシミュレーションされ得る。これにより、一日の異なる異なる時間の、例えば睡眠中の及び仕事中の、胃腸領域の異なる活性を再現することも可能である。本試験装置の特に好ましい変形において、本試験装置には、好ましくは吊るし台形状の張り出し支柱を上昇させることができる空気作動の昇降装置が備えられており、その結果、偏心装置の特定位置に係わらず、攪拌装置は上昇され、そして投与成形品に全く圧力を及ぼさない。それ故、例えば胃腸管の、完全な休止期間が再現され得る。勿論、この場合、投与成形品に与える生体の永続的な圧力をシミュレーションするために、攪拌装置が投与成形品に調整された圧力を永続的に与えることを保証することも可能である。ピストンロッドとヘッド部分との質量は、好ましくは調整可能であり、その結果、ヘッド部分が与える圧力は、ヘッド部分が投与成形品上で休止する場合に、約５ｍＮ／ｃｍ²ないし約５００ｍＮ／ｃｍ²である。胃腸管の異なる領域の活性は、それ故、更に一層正確にシミュレーションされ得る。試験媒体のための貫通孔が設けられた中間基材が容器内に配置され且つ投与成形品のための支持体として機能するので、並びに、中間基材と容器の床との間の距離は調整可能なので、ストロークの必要な長さ、及びこの場合の攪拌装置の移動速度は変化され得る。本発明の問題にとりわけ有用な装置のための潜在的用途の特に広い範囲は、ヘッド部分に接続され吊るし台形状の張り出し支柱から吊り下げられ、それにより、吊るし台形状の張り出し支柱に対して垂直に移動可能であるピストンロッドにより創成される。前記配置において、ピストンロッドは好ましくは、ピストンロッドの下方への移動は自重によってのみ生じ、且つピストンロッドは吊るし台形状の張り出し支柱により停止されるように、吊るし台形状の張り出し支柱内の孔を通って移動可能に貫通している。ピストンロッドが孔を通って移動可能に貫通しているという事実は、ヘッド部分が投与成形品上で又はビーカーの床上で又は基材上で休止する場合、吊るし台形状の張り出し支柱の更に下方への移動を可能にする。加えて、ヘッド部分から遠位のピストンロッドの端部に支持台が設けられており、それにより、ピストンロッドは、吊るし台形状の張り出し支柱が上方に移動する間のみ運搬される。ピストンロッドが更に長さ測定器（これは例えば、ピストンロッドの後端部に接続されたねじ山からなり、そして、滑り電位差計に接続されている）にも接続されている場合は、吊るし台形状の張り出し支柱に対するピストンロッドの垂直移動は、非常に容易に測定され得る。投与成形品の形状変化を特徴付けるために、少なくともピストン形状のヘッド部分が投与成形品上で休止する場合に、前記ヘッド部分は投与成形品の球状エッジ部に接触するように成形されていることが都合が良い。長さ測定器（例えば、電位差計）がコンピューターユニットに接続されている場合には、吊るし台形状の張り出し支柱に対するピストンロッドの測定された移動長さは、試験媒体内で崩壊し及び／又は溶解している投与成形品の容積，幅又は厚さに関する変化に変換され得る。例えば、このようにして、膨張する投与成形品の容積の増加が非常に正確に決定され得る。ピストン形状のヘッド部分はピストンロッドの回りを回転され得るので、ピストンロッドは、このピストンロッドの往復移動の間、軸として機能し、前記液体の攪拌は更に改良され得る。ピストンロッドの外周面にはねじ山が設けられ、そして、吊るし台形状の張り出し支柱はねじを切られた孔を有し、ピストンロッドは孔を貫通しており、それにより、吊るし台形状の張り出し支柱の往復移動の間、ピストンロッドは、ヘッド部分から遠位のピストンロッドの端部に配置された支持台が張り出し支柱上で休止するまで回転する場合は、特に都合が良い。所望の又は所定の温度（これは、シミュレーションすべき体の特定部分の温度に可能な限り相当させる）で試験媒体を保持するためのオプションを持つために、ビーカー形状の容器は好ましくは、温度制御された加熱浴内に配置される。高められた温度（例えば、約３２℃ないし約３８℃の温度）での試験媒体の起こり得る蒸発を妨げるために、ビーカー形状の容器（２１）には好ましくは、ピストンロッドのための貫通孔を有する着脱可能な蓋が備えられている。連続試験を行うためには、吊るし台形状の張り出し支柱から吊り下げられた幾つかの、好ましくは少なくとも２個の、攪拌装置が存在し、攪拌装置は、試験媒体及び中間基材上に配置された投与成形品を含む相当数のビーカー形状の容器に対して上昇及び下降され得ることが都合が良い。本装置の能力は、吊るし台形状の張り出し支柱から吊り下げられた攪拌装置、及び攪拌装置の数に相当する数のビーカー形状の容器を有する多数の吊るし台形状の張り出し支柱を設けることにより更に増加され得る。前記の連続試験は、異なる投与成形品の崩壊挙動及び溶解挙動のみに限定されない。前記の連続試験は、例えば、種々の容器に酵素，塩，酸及び同種のものを添加することにより、同時に試験すべき内部法則を示す化学的及び生物学的工程のためにも使用可能である。生理学的条件をシミュレーションするための本発明の装置は、医薬投与成形品の崩壊挙動及び／又は溶解挙動、並びに有効成分放出をシミュレーションするための分析系に好ましくは使用される。前記系において、分析ユニット（例えば、分光学的分析ユニット）は、試験媒体中の有効成分濃度を好ましくは連続的に決定するためのシミュレーション装置に接続されている。これにより、本発明の装置は、決定すべき投与成形品の容積又は幅及び／又は厚さの変化に対して、及び有効成分の放出に対して、並びにこれらと同時に検出すべき化学的又は生物学的工程のエネルギー吸収及び推移に、連続的に使用可能である。本発明の分析系は、タブレット，糖衣錠，カプセル，経皮的系，子宮内インレー(intrauterine in lay)，坐剤，眼科学的インレー(ophthalmological inlay)若しくはインプラント (implant)，又は獣医学の薬剤を試験し且つ特徴付けするために使用され得る。本発明は、幾つかの変形と全ての前記変形の関連した細部（本発明において基本的である）を参照して、並びに模式図を参照して、以下に詳細に説明される。図中、同一部材は、各場合において同一の参照数を与えられる。図面の簡単な説明図１は、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出を決定するための分析系の基本的なブロックダイアグラムを表わし、図２は、本発明の試験装置を表わし、そして図３及び図４は、二つの異なる態様における、攪拌装置を有する本発明の試験装置の二つの変形を表わす。発明を実施するための最良の形態図１は、固体の医薬投与成形品の崩壊挙動及び溶解挙動、及び／又は好ましくは、有効成分放出を試験するための分析系のブロックダイアグラムである。前記分析系は、投与成形品（例えば、糖衣錠）を試験するために、従来から使用されていた。試験装置の設計に応じて、前記試験は、体液（この中に、投与成形品が配置された）の剪断力の効果に基本的に限定されていた。前記分析装置は全体として、図１中の参照数１で表わす。前記分析装置は、医薬投与成形品のための試験装置２、及び試験装置２に接続された分析装置４（例えば、分光計）を含む。ポンプ装置３は、試験媒体（例えば、胃液又は腸液のような体液）を試験装置２からライン７を経由して分析ユニット４にポンプ輸送する。分析ユニット４から、試験媒体は、ライン８を経由して試験装置２に戻る。試験装置２と分析装置４とは、デジタル制御ライン９及び／又はアナログ制御ライン１０を経由してコンピューターユニット６に接続されている。アナログ増幅器５は、アナログ信号を増幅するために使用される。コンピューターユニット６を使用して、制御命令は接続された装置に送られ得、且つ測定されたデーターは評価され得る。他の種類の投与成形品、例えば、特徴付けるべき膨張性投与成形品，経皮的系，子宮内インレー若しくは坐剤，眼科学的インレー及びインプラント(implant)，又は獣医学の薬剤、或いは試験すべき前記投与成形品に与える生体の効果に適用可能な前記種類の分析装置の実質的な革新性は、試験装置２の本発明の発展からなる。図２は、本発明の試験装置２の第一の態様を示す。これは、試験媒体Ｐ（例えば、合成胃液又は合成腸液）、及び医薬投与成形品Ｄ、及び吊るし台形状の張り出し支柱２２から吊り下げられた、試験媒体Ｐのための攪拌装置２３を収納するためのビーカー形状の容器２１を有している。攪拌装置２３は、二重矢印Ｖにより示される如く、周期的に、好ましくは垂直に、ビーカー２１に出入り可能である。垂直に往復移動する攪拌装置２３は、試験媒体Ｐのための、ピストンロッド２５上に配置され且つ貫通孔２４１が設けられたピストン形状のヘッド部分２４（図３）を含む；容器の床２１１からのヘッド部分２４の距離（図３）は、攪拌装置２３の周期的な往復移動に基づいて周期的に変化され得る。これにより、攪拌装置２３を往復移動させることにより、一方では、試験媒体Ｐの流動条件に影響を及ぼすこと（例えば、胃腸管の流動条件を再現すること）が、そして、他方では、同時に投与成形品に対する圧力及び混練の影響をシミュレーションすることが可能である。これにより、例えば、蠕動により生じる胃腸管の収縮を再現することができる。しかしながら、前記シミュレーションの可能性は、胃腸管のみに限定されない。体の他の部分の効果、例えば、坐剤，子宮内インレーに関する、又は、眼科学的インプラント若しくはインレーに関する効果を意味する攪拌装置２３により、投与成形品Ｄが圧力及び混練作用に付され得るという事実も検査され得る。例えば、圧力及び混練の影響下での経皮系により、有効成分の放出を追跡することも可能である。図面に示される如く、吊るし台形状の張り出し支柱２２はロッド２７を経由して、電気モーター２９により駆動される偏心装置２８，クランクシャフト又は同種のものに接続されている。このようにして、偏心装置２８の回転運動は、吊るし台形状の張り出し支柱２２の、及びここから攪拌装置２３の、周期的な垂直往復移動Ｖに変換される。このようにして、昇降移動の周期性は保証され、そして、昇降移動のストローク回数及び速度は非常に良く制御することができる。張り出し支柱２２の部分，ロッド２７，偏心装置２８及び駆動装置２９、並びに必要とされ得る他の制御及び調整装置は、好ましくは、ハウジング２０に収納される。垂直往復移動Ｖの回数は、例えば１分間当たりゼロストロークから多くは１分間当たり６０ストロークまで好ましくは制御され得、そして好ましくは調整され得る。このようにして、例えば、生体の胃腸管又は他の領域の異なる領域は、個々にシミュレーションされ得る。この事は、一日の異なる異なる時間の、例えば睡眠中の及び仕事中の、生体の異なる活性を考慮することも可能にする。図２に示される如く、好ましくは吊るし台形状の張り出し支柱を上昇させることができる空気作動の昇降装置４１を備えることは、試験装置２にとってとりわけ都合が良い。攪拌装置２３は、それ故、偏心装置２８の特定位置に係わらず上昇され得、その結果、ヘッド部分２４は投与成形品Ｄに如何なる圧力も及ぼさない。この事は、胃腸管の例において、完全な休止期間が再現されることを可能にする。勿論、ここで攪拌装置２３が、投与成形品Ｄに永続的な好ましくは調整された圧力を与えるために押し下げられ得るように、空気作動の昇降装置４１が構成されてもよい。それ故、投与成形品Ｄに与えられる生体による特定強度の永続的な圧力の発現をシミュレーションすることが可能である。所望の又は所定の温度（これは、シミュレーションすべき体の特定部分の温度に可能な限り相当させる）で試験媒体Ｐを保持するためのオプションを持つために、ビーカー形状の容器２１は、温度制御された加熱浴Ｔを有する外側容器４２内に配置される（図３）。前記目的のために、温度制御された容器４２が立つ表面として役立つハウジング２０のその部分は、温度制御装置に接続された加熱板を有してよく、前記温度制御装置は、加熱浴Ｔの温度を監視し、且つ必要な場合は、加熱板の熱出力を制御する。図３及び４は、特に広範囲の実際の使用を可能にする本発明の試験装置２の二つの変形を示す。これらの変形において、ヘッド部分２４に接続されたピストンロッド２５は、二重矢印Ｘで示される如く、吊るし台形状の張り出し支柱２２に対して垂直に移動され得るように、吊るし台形状の張り出し支柱２２から吊り下げられている。前記配置において、ピストンロッド２５の下方への移動が自重によってのみ生じ、且つピストンロッド２５が吊るし台形状の張り出し支柱２２により停止されるように、ピストンロッド２５は好ましくは、吊るし台形状の張り出し支柱２２内の孔４０を通って移動可能に貫通している。ピストンロッド２５が孔４０を通って移動可能に貫通しているという事実は、ヘッド部分２４が投与成形品Ｄ上で又はビーカーの床２１１上で休止する場合（本説明の場合のヘッド部分２４は、膨張性の有効成分放出袋である）、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）の更なる下方への移動を可能にする。ヘッド部分２４から遠位のピストンロッド２５の端部に支持台３０が設けられており、それにより、ピストンロッド２５は、吊るし台形状の張り出し支柱２２が上方に移動する間のみ運搬される。図面において、ピストンロッド２５は長さ測定器に接続されており、長さ測定器は、例えば、ピストンロッドの後端部に接続されたコード３３からなり、且つ偏向ローラー３４，３５を経由して、コードドラム３６を有する回転又は滑り電位差計３８に接続されている。釣合い重り３７は、コード３３を引っ張るために役立つ。このようにして、吊るし台形状の張り出し支柱２２に対するピストンロッド２５の垂直移動Ｘは、電位差計３８の手段により測定され得る。問題の投与成形品Ｄの形状変化は、ピストンロッド２５の垂直移動から推論され得る。図３及び４に示される如く、ビーカー２１には好ましくは、試験媒体Ｐのための貫通孔２６１が設けられた中間基材２６が備えられている。中間基材は、例えば、ガラス又はプレキシガラス製の篩板(sieve plate)タイプである。ビーカーの床２１１からの中間基材２６の高さは好ましくは調整可能である。前記目的のために、例えば、中間基材２６は、望遠鏡的な延長性脚２６２上に支持される。この場合の投与成形品Ｄは、中間基材２６上に横たわっていてもよく、及び／又は中間基材２６とヘッド部分２４との間に挟持されていてもよい。このようにして、必要とされるストローク長さ、及びここから、攪拌装置２３の速度は、非常に容易に変化され得る。ピストンロッド２５とヘッド部分２４との質量は、好ましくは変更することができ、その結果、ヘッド部分２４により加えられる圧力は、ヘッド部分２４が投与成形品Ｄ上で休止する場合に、約５ｍＮ／ｃｍ²ないし約５００ｍＮ／ｃｍ²である。例えば、前記目的のために、異なる重量の小さな板３１が、支持台３０の領域内のピストンロッド２５上に配置されていてよい。この事は、生体の異なる領域（例えば、胃腸管領域）の活性を更に一層正確にシミュレーションすることを可能にする。投与成形品Ｄの形状変化を特徴付けるために、少なくともピストン形状のヘッド部分２４が投与成形品Ｄ上で休止する場合に、前記ヘッド部分２４は投与成形品の球状エッジ部に接触するように成形されていることが都合が良い。ヘッド部分２４は、例えば、ほぼ半球状又は円錐形状である。中間基板の形状も、中間基板の形状が平板以外のものである場合には、ヘッド部分の形状にほぼ適合するように作られてよい。ヘッド部分２４が投与成形品Ｄ上で休止する場合に、ピストンロッド２５は吊るし台形状の張り出し支柱２２に対して移動する。移動長さは長さ測定器により検出される。吊るし台形状の張り出し支柱２２に対するピストンロッド２５の測定された移動長さは、試験媒体内で変形し、膨張し、崩壊し及び／又は溶解している投与成形品の容積，幅又は厚さに関する変化に変換される。このようにして、例えば、膨張する投与成形品の容積増加が非常に正確に決定され得る。図４に示された試験装置の変形において、ピストンロッド２５には、少なくともヘッド部分２４からのピストンロッド２５の遠位端に、外部ねじ山３９が設けられている。吊るし台形状の張り出し支柱２２内の孔４０には、相当するねじ山が同様に設けられている。結果として、孔４０を貫通しているピストンロッド２５は、吊るし台形状の張り出し支柱２２の往復移動の間、ヘッド部分２４から遠位のピストンロッド２５の端部に配置された支持台３０が張り出し支柱２２上で休止するまで回転される（矢印Ｒ）。ピストン形状のヘッド部分２４はピストンロッド２５の回りを回転され得るので、ピストンロッド２５は、ピストンロッド２５の往復移動Ｖの間、軸として機能し、試験媒体Ｐの攪拌は更に改良され得る。高められた温度（例えば、約３２℃ないし３８℃の温度）での試験媒体の起こり得る蒸発を妨げるために、ビーカー形状の容器２１には好ましくは、ピストンロッド２５のための貫通孔を有する着脱可能な蓋３２が備えられている。連続試験を行うためには、吊るし台形状の張り出し支柱２２から吊り下げられた幾つかの、好ましくは少なくとも２個の、攪拌装置２３が存在し、攪拌装置２３は、試験媒体Ｐ及び中間基材２６上に配置された投与成形品Ｄを含む相当数のビーカー形状の容器２１に対して往復様式で移動され得ることが都合が良い。装置２の能力は、吊るし台形状の張り出し支柱２２から吊り下げられた攪拌装置２３、及び攪拌装置２３の数に相当する数のビーカー形状の容器２１を有する多数の吊るし台形状の張り出し支柱２２を設けることにより更に増加され得る。前記の連続試験は、異なる投与成形品Ｄの形状変化、又は崩壊挙動及び溶解挙動のみに限定されない。前記の連続試験は、例えば、種々の容器に酵素，塩，酸及び同種のものを添加することにより、同時に試験すべき内部法則を示す化学的及び生物学的工程のためにも使用可能である。生理学的条件をシミュレーションするための装置２は、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び／又は溶解挙動、並びに有効成分放出をシミュレーションするための分析系に使用されることが好ましい。前記系において、分析ユニット４（例えば、分光学的分析ユニット）は、試験媒体中の有効成分濃度を好ましくは連続的に決定するためのシミュレーション装置２に接続されている。これにより、投与成形品の容積又は幅及び／又は厚さの変化、並びに有効成分の放出、これらと同時に検出すべき化学的又は生物学的工程のエネルギー吸収及び推移、を連続的に決定することが可能である。本発明の分析系は、タブレット，糖衣錠，カプセル，経皮的系，子宮内インレー，坐剤，眼科学的インレー若しくはインプラント，又は獣医学の薬剤を試験し且つ特徴付けするために使用され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．試験媒体（Ｐ）、例えば合成胃液又は合成腸液、及び医薬投与成形品（Ｄ）を収納するためのビーカー型容器（２１）、並びに試験媒体（Ｐ）のための、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）から吊り下げられた攪拌装置（２３）からなる、医薬投与成形品の形状変化、崩壊挙動及び溶解挙動、並びに有効成分放出に与える生体の効果をシミュレーションするための装置であって、攪拌装置（２３）は、好ましくは垂直に、周期的にビーカー（２１）に出入りして動き得、この場合、垂直に往復する攪拌装置（２３）は、ピストンロッド（２５）に配置されたピストン形状のヘッド部分（２４）を含み、ヘッド部分（２４）には、試験媒体（Ｐ）のための貫通孔（２４１）が設けられており、そして、容器の床（２１１）からのヘッド部分（２４）の距離は、攪拌装置（２３）の周期的な往復移動に基づいて周期的に変化し得る装置。２．吊るし台形状の張り出し支柱（２２）が、ロッド（２７）の手段により、好ましくはモーター駆動される偏心装置（２８）又は同種装置に接続され、それにより、偏心装置（２８）の回転運動は、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）の周期的な垂直往復移動（Ｖ）に変換され得る請求項１記載の装置。３．垂直往復移動（Ｖ）の回数が、例えば１分間当たりゼロストロークから多くは１分間当たり６０ストロークまで制御され得且つ調整され得る請求項２記載の装置。４．ヘッド部分（２４）に接続されたピストンロッド（２５）が、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）に対して垂直に移動され得るように吊るし台形状の張り出し支柱（２２）から吊り下げられている請求項２又は３記載の装置。５．ピストンロッド（２５）の下方への移動が自重によってのみ生じ、且つピストンロッド（２５）が吊るし台形状の張り出し支柱（２２）により停止され、又、ヘッド部分（２４）が投与成形品（Ｄ）上で又はビーカーの床（２１１）上で休止する場合、ヘッド部分（２４）は吊るし台形状の張り出し支柱（２２）の更なる下方への移動を可能にするように、ピストンロッド（２５）が吊るし台形状の張り出し支柱（２２）内の孔（４０）を通って移動可能に貫通しており、ヘッド部分（２４）から遠位のピストンロッド（２５）の端部に支持台（３０）が設けられており、それにより、ピストンロッド（２５）は、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）が上方に移動する間のみ運搬される請求項４記載の装置。６．好ましくは空気昇降装置（４１）を含み、空気昇降装置（４１）は、偏心装置（２８）の位置に係わらず吊るし台形状の張り出し支柱（２２）を上昇させることができ、その結果、ヘッド部分（２４）は、上昇され且つ投与成形品（Ｄ）との接触を確実に外され得る請求項２ないし５のうちの何れか一つに記載の装置。７．ピストンロッド（２５）とヘッド部分（２４）との質量を変更することができ、その結果、ヘッド部分（２４）により加えられる圧力は、ヘッド部分（２４）が投与成形品（Ｄ）上で休止する場合に、約５ｍＮ／ｃｍ²ないし約５００ｍＮ／ｃｍ²である請求項１ないし６のうちの何れか一つに記載の装置。８．ビーカー（２１）内に中間基材（２６）が配置され、中間基材（２６）には試験媒体（Ｐ）のための貫通孔（２６１）が設けられ且つ中間基材（２６）は投与成形品（Ｄ）のための支持体として役立ち、そしてこの場合、中間基材（２６）とビーカーの床（２１１）との間の距離は調整可能である請求項１ないし７のうちの何れか一つに記載の装置。９．ピストンロッド（２５）が、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）に対するピストンロッド（２５）の垂直移動（Ｘ）が決定され得る長さ測定器（３３〜３８）に接続されている請求項４ないし８のうちの何れか一つに記載の装置。１０．少なくともピストン形状のヘッド部分（２４）が投与成形品（Ｄ）上で休止する場合に、該ヘッド部分（２４）は投与成形品（Ｄ）の球状エッジ部に接触するように成形されている請求項１ないし９のうちの何れか一つに記載の装置。１１．長さ測定器（３３〜３８）が、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）に対するピストンロッド（２５）の測定された移動長さ（Ｘ）が、試験媒体（Ｐ）内で膨張し、崩壊し及び／又は溶解している投与成形品（Ｄ）の容積，幅又は厚さに関する変化に変換され得るコンピューターユニット（６）に接続されている請求項９又は１０記載の装置。１２．ピストン形状のヘッド部分（２４）が、ピストンロッド（２５）の回りを回転され得、ピストンロッド（２５）は、ピストンロッド（２５）の往復移動（Ｖ）の間、軸として機能する請求項１ないし１１のうちの何れか一つに記載の装置。１３．ピストンロッド（２５）の外周面にはねじ山（３９）が設けられ、そして、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）はねじを切られた孔（４０）を有し、ピストンロッド（２５）は孔（４０）を貫通しており、それにより、吊るし台形状の張り出し支柱（２２）の往復移動（Ｖ）の間、ピストンロッド（２５）は、ヘッド部分（２４）から遠位のピストンロッド（２５）の端部に配置された支持台（３０）が張り出し支柱（２２）上で休止するまで回転する請求項１２記載の装置。１４．ビーカー形状の容器（２１）が温度制御された加熱浴（４２，Ｔ）内に配置されている請求項１ないし１３のうちの何れか一つに記載の装置。１５．ビーカー形状の容器（２１）に、ピストンロッド（２５）のための貫通孔を有する着脱可能な蓋（３２）が備えられている請求項１ないし１４のうちの何れか一つに記載の装置。１６．吊るし台形状の張り出し支柱（２２）から吊り下げられた幾つかの、好ましくは少なくとも２個の、攪拌装置（２３）が存在し、攪拌装置（２３）は、試験媒体（Ｐ）及びビーカーの床（２１１）上又は中間基材（２６）上に配置された投与成形品（Ｄ）を含む相当数のビーカー形状の容器（２１）に対して上昇及び下降され得る請求項１ないし１５のうちの何れか一つに記載の装置。１７．吊るし台形状の張り出し支柱（２２）から吊り下げられた攪拌装置（２３）、及び攪拌装置（２３）の数に相当する数のビーカー形状の容器（２１）を有する多数の吊るし台形状の張り出し支柱（２２）が設けられている請求項１ないし１６のうちの何れか一つに記載の装置。１８．医薬投与成形品（Ｄ）の形状変化、崩壊挙動及び／又は溶解挙動、並びに有効成分放出を決定するための分析装置であって、生体の効果をシミュレーションするための分析装置（２）と、試験媒体（Ｐ）内の有効成分濃度を好ましくは連続的に決定するための接続分析ユニット（４）、例えば分光学的分析ユニット、とからなり、分析装置（２）は請求項１ないし１６のうちの何れか一つに記載の装置である分析装置。１９．タブレット，糖衣錠，カプセル，経皮的系，子宮内インレー(intrauterine inlay)，坐剤，眼科学的インレー(ophthalmological inlay)若しくはインプラント(implant)，又は獣医学の薬剤に関して使用するための装置が試験され得且つ特徴付けされ得る請求項１８記載の分析装置。